Radovan Malý, Jiří Masopust Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných

Radovan Malý, Jiří Masopust

Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných

Radovan Malý, Jiří Masopust „Zájem lidské společnosti o duševně nemocného osciluje mezi dvěma póly i dnes: od posměchu přes soucit ke strachu, přičemž se tento laický postoj přenáší jistou měrou i do lékařských kruhů v jejich poměru k psychiatrům.“ (Hanzlíček, 1959)

Poděkování Autoři práce velice děkují doc. MUDr. Ladislavu Hosákovi, Ph.D., za spolupráci a podporu při realizaci práce. Za statistické vyhodnocení dat z vlastního projektu ANTRE patří velký dík Mgr. Janu Bažantovi. Za spolupráci na projektu ANTRE děkujeme MUDr. Kateřině Konupčíkové, Ludmile Bitnerové, Ivaně Horáčkové, Janě Blahové, MUDr. Ditě Kalnické, MUDr. ing. Aleši Urbanovi, Ph.D., RNDr. Ctiradu Andrýsovi, Ph.D., Mgr. Iloně Fátorové a prim. MUDr. Janu Kolomazníkovi. Poděkování patří vedení I. interní kliniky prof. MUDr. Janu Vojáčkovi, DrSc., a vedení Psychiatrické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové prof. MUDr. Janu Libigerovi, CSc., a prim. MUDr. Ivanu Tůmovi, CSc., za podmínky k uskutečnění projektů.

Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných

Obsah

Radovan Malý, Jiří Masopust Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných Vyloučení odpovědnosti Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace uvedené v knize odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých či nepřímých škod. Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez písemného souhlasu vydavatele.

Autoři: MUDr. Radovan Malý, Ph.D. I. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Jiří Masopust, Ph.D. Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové Recenzenti: Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. Centrální hematologické laboratoře VFN Praha Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha

Kniha vznikla za podpory výzkumných záměrů MZO 00179906 a MSM 0021620816.

© Radovan Malý, Jiří Masopust, 2010 Cover © Renata Brtnická, 2010 © Mladá fronta a. s., 2010 Vydalo nakladatelství Mladá fronta a. s., Mezi Vodami 1952/9 143 00 Praha 4, www.mf.cz ISBN 978-80-204-2240-8

I.

Úvod do problematiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

II. Schizofrenie a její léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1. Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . 4. Léčba schizofrenie . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik 6. Rozvoj psychofarmakoterapie a změna spektra nežádoucích účinků . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

13 13 14 16 21

. . . . . . . . . . 21

III. Morbidita a mortalita pacientů se schizofrenií . . . . . . . . . 23 1. Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění 2.1 Schizofrenie a obezita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Schizofrenie a kouření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Schizofrenie a dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Schizofrenie a arteriální hypertenze . . . . . . . . . . . . 2.5 Schizofrenie a metabolický syndrom . . . . . . . . . . . . 3. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění – vlastní data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými duševními poruchami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Schizofrenie, antipsychotika a kardiometabolické riziko . . . . 5.1 Schizofrenie, antipsychotika a riziko diabetu mellitu . . . 5.2 Schizofrenie a jiné endokrinní abnormality . . . . . . . . 5.3 Schizofrenie a srdeční autonomní dysfunkce . . . . . . . . 5.4 Antipsychotika ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Stanovení kardiovaskulárního rizika – SCORE . . . . . . . . 7. Vodítka pro sledování kardiometabolických parametrů u nemocných schizofrenií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Možnosti prevence kardiovaskulárního a metabolického rizika u nemocných schizofrenií . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . .

. . . . . . .

. . . . . . .

23 24 24 25 25 25 26

. . . 27 . . . . .

. . . . .

. . . . .

28 29 29 30 31

. . . 31 . . . 32 . . . 33 . . . 35 7

ŽILNÍ TROMBÓZA A PLICNÍ EMBOLIE U PSYCHIATRICKÝCH NEMOCNÝCH

OBSAH

IV. Žilní trombóza a plicní embolie (žilní tromboembolická nemoc – TEN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 1. Epidemiologie, morbidita a mortalita žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie . . . . . . . . . 3. Trombofilní stavy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Trombofilní stavy – definice a rozdělení . . . . . . . . . . . . 3.2 Epidemiologie trombofilních stavů . . . . . . . . . . . . . . 4. Přehled znalostí o laboratorních a klinických rizikových faktorech žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Laboratorní rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci . . 4.1.1 APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C . . 4.1.2 Mutace protrombinu (faktoru II) 20210 G/A . . . . . . 4.1.3 Deficit antitrombinu (AT) . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.4 Deficit proteinu C (PC) . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.5 Deficit proteinu S (PS) . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.6 Abnormality fibrinogenu (dysfibrinogenemie) . . . . . 4.1.7 Aktivace destiček . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.7.1 Syndrom lepivých destiček . . . . . . . . . . . 4.1.7.2 Hyperprolaktinemie . . . . . . . . . . . . . . 4.1.8 Antifosfolipidový syndrom (APS) . . . . . . . . . . . . 4.1.9 Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy) . . . . . . . . 4.1.10 Vysoká hladina faktoru VIII (F VIII) . . . . . . . . . 4.1.11 Abnormality fibrinolýzy . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.12 Vysoká hladina faktoru IX (F IX) . . . . . . . . . . . 4.1.13 Vysoká hladina faktoru XI (F XI) . . . . . . . . . . . 4.1.14 Endoteliální dysfunkce, solubilní P-selektin, hsCRP ve vztahu k trombóze . . . . . . . . . . . . . 4.2 Klinické rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci . . . 4.2.1 Anamnéza TEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.2 Imobilizace a economy class syndrom . . . . . . . . . . 4.2.3 Operace a trauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.4 Perorální antikoncepce . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.5 Hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy, HRT) . . . . . . . . . 4.2.6 Ovariální hyperstimulace . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.7 Těhotenství a šestinedělí . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.8 Obezita a metabolický syndrom . . . . . . . . . . . . . 4.2.9 Malignita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

. . . . .

37 39 43 43 46

. . . . . . . . . . . . . . . . .

47 47 47 48 49 49 49 50 50 50 50 52 55 56 57 57 58

. . . . . .

58 61 61 61 62 63

. . . . .

63 64 64 65 67

4.2.10 Mayův-Thurnerův syndrom (syndrom komprese pánevní žíly) . . . . . . . . . 4.2.11 Věk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.12 Chronická zánětlivá střevní onemocnění . . . . . . 4.2.13 Systémová onemocnění pojiva . . . . . . . . . . . 4.2.14 Kouření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.15 Cévní mozková příhoda . . . . . . . . . . . . . . 4.2.16 Akutní infekce a sepse . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.17 Respirační onemocnění . . . . . . . . . . . . . . 4.2.18 Chronická žilní insuficience a kmenové varixy žil dolních končetin . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Klinické projevy a diagnostika žilní trombózy a plicní embolie 6. Léčba a prevence žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . 6.1 Léčba plicní embolie a žilní trombózy . . . . . . . . . . . 6.2 Prevence žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . . . . 7. Základní principy hemostázy a koagulace . . . . . . . . . . . 7.1 Hemostáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Systém koagulační . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V.

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

68 68 69 69 69 70 70 71

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

71 71 74 74 75 76 76 77

Antipsychotika a žilní tromboembolická nemoc . . . . . . . . 80

1. Farmakoepidemiologické údaje . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Vlastní epidemiologická data o užívání antipsychotik u nemocných s žilní tromboembolickou nemocí . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc . . . . . . . . . . . . . 4. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc – vlastní zkušenosti . . . 5. Olanzapin a žilní tromboembolická nemoc – kazuistická série . . . 6. Biologické mechanismy vzniku žilní tromboembolické nemoci při léčbě antipsychotiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 80 . . . .

82 86 88 90

. 94

VI. Riziko žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů . . . . . . . . . 100 1. Úvod do problematiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Problémy v diagnostice žilní tromboembolické nemoci u psychiatrických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů . . . . 4. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů – vlastní zkušenosti z praxe . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 100 . . . . 101 . . . . 102

. . . . 105 9

5. Možnosti prevence u hospitalizovaných psychiatrických nemocných – diskuse k tématu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 6. Kazuistika z praxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 VII. Vlastní projekt ANTRE (ANtipsychotika, TRombóza, Embolie) . . . . . . . . . . . . . 112 1. Představení projektu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 2. Výsledky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 3. Shrnutí a závěry prospektivního sledování ANTRE . . . . . . . . . 133 VIII. Souhrn a doporučení pro praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 IX. Seznam použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 X.

Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

10

I Úvod do problematiky Schizofrenie je závažné psychotické onemocnění, které začíná obvykle v mladém věku. Chronický průběh vede často k invalidizaci. Schizofrenní porucha je spojena s vysokou komorbiditou somatickými poruchami, které jsou spolu se suicidii příčinou zvýšené mortality těchto nemocných. Proto je schizofrenie nazývána „život zkracujícím onemocněním“ (Leucht et al., 2007). S rozvojem psychofarmakoterapie se mění cíle léčby. Při hodnocení celkové úspěšnosti terapie se vedle účinnosti na psychopatologii více než dříve soustředíme na kvalitu života nemocných, subjektivní prožívání antipsychotické terapie a schopnost sociálního fungování. Klademe větší důraz na bezpečnost a snášenlivost antipsychotické léčby. Proto jsou pozorně sledovány kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně zvýšeného rizika žilní tromboembolické nemoci (TEN). Hluboká žilní trombóza a plicní embolizace, které lze zahrnout pod společný termín žilní tromboembolická nemoc, jsou významným zdravotním problémem s potenciálně fatálními následky. Často postihují mladé jedince. Žilní tromboembolická nemoc patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově rozvinuté části světa. Výrazně v těchto parametrech převyšuje akutní infarkt myokardu a cévní mozkové příhody (Rosendaal, 1997). Proto jsou zaváděny účinné preventivní strategie a odbornými společnostmi jsou vypracovávány doporučené léčebné postupy založené na výsledcích klinických studií. S rizikem TEN byli dosud spojováni zejména jedinci s úrazy a operacemi na dolních končetinách, nemocní intenzivně léčení na onkologii, pacientky v těhotenství a šestinedělí, ale také ležící nemocní na interních a neurologických odděleních. Předkládaná publikace upozorňuje, že riziko patologického krevního srážení je i u nemocných se závažnými duševními poruchami, zejména schizofrenií. Riziko se zvyšuje při hospitalizaci, imobilizaci a při léčbě antipsychotiky. Dalšími nepříznivými faktory jsou tlumivá farmakoterapie, životní styl se špatnou životosprávou a nedostatkem pohybu, obezita či dehydratace. Diagnostika TEN bývá u psychiatrických nemocných v důsledku sedace i imobilizace nebo kvůli projevům choroby obtížná. Nerozpoznaná TEN může 11


mít při poměrně časté plicní embolii fatální následky. Výskyt TEN zhoršuje morbiditu a kvalitu života psychiatrických nemocných. V akutním psychotickém stavu nebo při nedostatečné adherenci může být ztíženo provádění optimální antitrombotické léčby. Schizofrenie a žilní tromboembolická nemoc. Dvě závažná a potenciálně život ohrožující onemocnění, která často postihují mladé jedince. Nálezy studií v posledním desetiletí ukazují, že se nezřídka vyskytují společně. Biologické mechanismy vysvětlující vztah mezi psychózou, antipsychotickou léčbou a žilním tromboembolismem jsou zatím známy pouze částečně. Po přečtení Hanzlíčkova zamyšlení (viz citát v úvodu) se můžeme ptát, jak odlišná je situace nyní, po půlstoletí. Pacienti s diagnózou schizofrenie mají nižší dostupnost zdravotní péče. Méně často než obecná populace jsou vyšetřováni a jsou jim prováděna vyšetření (Roberts et al., 2007). Zdrženlivý postoj lékařů somatických oborů k nemocným schizofrenií mívá kořeny v předsudcích či ojedinělých špatných zkušenostech. Odráží se zde stigmatizující stereotyp duševně nemocného, tedy ustálená lidová představa o nespolehlivých a nevyzpytatelných „šílencích“ (Libiger, 2004; Sartorius a Schulze, 2005). Přitom třeba data o nonadherenci k léčbě u nemocných schizofrenií, hypertenzí či diabetem se příliš neliší. Přestože doporučení sledování tělesných parametrů je součástí recentních vodítek pro léčbu schizofrenního onemocnění, psychiatry v praxi běžně prováděno není. K zavádění nových vodítek dochází se značným zpožděním, mnohdy na úkor kvality péče. Jako nejčastější důvod je uváděn nedostatek času a finančních prostředků. Při sledování tělesných parametrů a kardiovaskulárního rizika včetně TEN u pacientů s duševní poruchou se jeví jako ideální mezioborová spolupráce psychiatrů s praktickými lékaři, internisty a dalšími specialisty. Ta může výrazně zlepšit zdravotní péči o pacienty se závažnými duševními poruchami a snížit alarmující ukazatele morbidity a mortality. Při tom se neobejdeme bez vzájemné informovanosti o uvedených poruchách, respektu k oboru a jeho představitelům a schopnosti domluvy o společných problémech. K tomu by měla sloužit i tato kniha.

II Schizofrenie a její léčba1 1. Úvod Schizofrenie je závažná a chronická psychotická porucha postihující přibližně 1 % populace (Freedman, 2003). Onemocnění začíná obvykle v mladém věku, u mužů nejčastěji ve věku 15–25 let, u žen pak mezi 25.–35. rokem. Incidence je 2–4 případy na 10 000 osob ročně u obou pohlaví. Podle údajů WHO (Světová zdravotnická organizace) schizofrenie figuruje mezi sedmi nejvíce invalidizujícími nemocemi u lidí ve věku 20–45 let. V tomto ohledu převyšuje diabetes, HIV a kardiovaskulární onemocnění (Leucht et al., 2007). V důsledku onemocnění často dochází k významnému funkčnímu postižení, snižuje se kvalita života nemocných a míra pracovní neschopnosti je vysoká. Schizofrenie je celoživotní onemocnění, proto je nezbytné při léčbě zvažovat nejen účinnost, ale i bezpečnost a ekonomiku (Seifertová et al., 2008).

2. Etiopatogeneze Etiopatogeneticky se jedná o multifaktoriální onemocnění. Není známa jediná vysvětlující příčina vzniku schizofrenie. Různorodost etiologických stavů vede k představě o existenci více poruch – tzv. skupina schizofrenií. Existují hypotézy genetické, infekční, biochemické, zahrnující metabolismus lipidů, imunitní mechanismy či selhání psychologických obranných procesů a zhroucení mezilidské komunikace (Libiger, 2004). Z genetického hlediska se jedná 1) Kapitola obsahuje základní informace zejména pro lékaře nepsychiatry. Podrobnější popis onemocnění a léčby lze nalézt v recentních knihách, např. Höschl C, Libiger J, Švestka J. Psychiatrie. Druhé, doplněné a opravené vydání. Tigis: Praha 2004; 696–708, nebo Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D, Praško J, Horáček J, Höschl C. Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy České neuropsychofarmakologické společnosti. 2. revidované vydání. Medical Tribune CZ: Praha 2008; 79–101, nebo Kasper S, Papadimitriou GN, eds. Schizophrenia. Biopsychosocial approaches and current challenges. 2nd edition. Informa Healthcare: London 2009; 386.

12

13


o polygenní typ dědičnosti. Přijímán je model vulnerability a stresu. Podle něj dochází k interakci genetické dispozice s vnějšími vlivy. Při určité konstelaci vlivů prostředí dochází k expresi projevů choroby. Různá penetrance a expresivita genetické vlohy je příčinou rozmanitosti jejího projevu ve fenotypu a tím i příznaků psychózy. Přes některé modifikace je stále platná dopaminergní hypotéza schizofrenního onemocnění. Důležitá je zejména denzita postsynaptických D2 receptorů a deficit dopaminu v prefrontální kůře. Uplatňuje se zde model poměru signál : šum. Při zvýšeném dopaminergním přenosu se poměr zvyšuje, při depleci dopaminu naopak snižuje (Horáček et al., 2006; Seifertová et al., 2008). Roli hrají i další neurotransmitery (serotonin, glutamát). Při vzniku symptomů se nejedná o projevy dysfunkce jednoho neurotransmiterového systému, ale o dysregulaci více systémů (Assadi et al., 2009). Dlouhodobě byly diskutovány dvě velké teorie vzniku schizofrenie. Tradiční je pojetí schizofrenie jako neurodegenerativního onemocnění. Předpokládaný je začátek v mladém věku s postupnou deteriorací psychických funkcí. Neurovývojové pojetí předpokládá vznik lokální nespecifické poruchy (příčinou je např. genetická dispozice, infekce matky v těhotenství, porodní komplikace, malnutrice) mozku v časných stadiích vývoje zakládající vlohu k onemocnění a ovlivňující zrání mozku. Podle tohoto konceptu by měly být velmi záhy detekovatelné fyziologické, biochemické, kognitivní a psychologické odchylky. Základní poruchou u schizofrenie je narušení procesu zpracování informací. Neurovývojové koncepty rozpojení (diskonekce) mezi prefrontální mozkovou kůrou a limbickým systémem, nerovnováha mezi oběma hemisférami a také rozpojení mezi dorzolaterální prefrontální kůrou a horním spánkovým závitem do jisté míry vysvětlují dosud známé poznatky (Weinberger a Lipska 1995; Crow, 1999; Libiger, 2004).

3. Klinický obraz a diagnostika Pro diagnostiku schizofrenie neexistuje žádná specifická metoda laboratorní, zobrazovací ani testová. Nálezy těchto vyšetření nám mohou v diagnostickém rozhodování částečně pomoci. Stanovení diagnózy provádíme na základě psychiatrického vyšetření, pozorování projevů jedince a zhodnocení anamnestických dat (včetně nezávislé referenční anamnézy od lidí z okolí pacienta). Diagnostická kritéria schizofrenie podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) jsou uvedena v tabulce 1. V diferenciální diagnostice připadá v úvahu porucha nálady, toxická psychóza nebo některé poruchy osobnosti. Z organicky podmíněných psychotických stavů se může jednat o řadu neurologických a jiných somatických onemocnění. 14

SCHIZOFRENIE A JEJÍ LÉČBA

Tab. 1 Výzkumná kritéria pro schizofrenii (F20) (paranoidní, hebefrenní, katatonní a nediferencovaný typ) podle MKN-10 (1996) Po většinu času během epizody psychotického onemocnění trvající alespoň jeden měsíc (anebo během delší doby po většinu dní) musí být přítomny následující syndromy, symptomy a znaky: Alespoň jeden ze skupiny a) až d) a) slyšení vlastních myšlenek, vkládání nebo odnímání myšlenek, vysílání myšlenek b) bludy kontrolovanosti, ovlivňování nebo prožitky pasivity, které se jasně vztahují k pohybům těla nebo končetin či ke specifickým myšlenkám, jednání nebo cítění, bludné vnímání c) halucinované hlasy průběžně komentující chování pacienta nebo o něm mezi sebou rozmlouvající či jiné typy halucinovaných hlasů přicházejících z určité části těla d) trvalé bludy jiného druhu, které jsou v dané kultuře nepatřičné nebo nepřijatelné (např. schopnost ovlivňovat počasí, spojení s bytostmi z jiného světa) Nebo alespoň dva ze skupiny e) až h) e) přetrvávající halucinace v kterékoliv formě vyskytující se denně po dobu alespoň jednoho měsíce, jsou-li doprovázeny bludy (které mohou být prchavé nebo neúplně formulované) bez jasného afektivního obsahu nebo jsou-li doprovázeny přetrvávajícími megalomanickým představami f ) neologismy, zárazy nebo vkládání jiného obsahu do toku myšlenek a z nich vyplývající inkoherence nebo irelevantní řeč g) katatonní příznaky – vzrušenost, nástavy, flexibilitas cerea (vosková ohebnost), negativismus, mutismus, stupor h) negativní příznaky – výrazná apatie, ochuzení řeči a oploštělost nebo nepřiměřenost emočních reakcí (musí být jasné, že se nejedná o projevy deprese nebo antipsychotické medikace)

Psychopatologie schizofrenie je velmi mnohotvárná. Příznaky jsou variabilně uskupeny a liší se nejen mezi různými jedinci, ale často také u každého pacienta v průběhu onemocnění. Změny se týkají řady oblastí lidské psychiky – myšlení, vnímání, emocí i chování. Rozlišujeme několik skupin příznaků: pozitivní, negativní, kognitivní a afektivní. Halucinace (poruchy vnímání), bludy a dezorganizace (poruchy myšlení) patří mezi pozitivní příznaky. Apatie, sociální stažení, ztráta motivace, ochuzení řeči a projevu či plochá emotivita jsou příznaky negativní. Kognitivní symptomy zahrnují narušení paměti, pozornosti a exekutivních (řídících) schopností. Depresi řadíme mezi afektivní příznaky. Je častá po odeznění psychotické ataky. Kolem 10 % nemocných schizofrenií spáchá sebevraždu. 15


Podle charakteristických příznaků bylo vyčleněno několik subtypů schizofrenního onemocnění. Nejčastější je paranoidní schizofrenie s paranoidně-persekučními bludy a sluchovými halucinacemi komentujícími chování nemocného. Hebefrenní subtyp se vyznačuje přítomností bezcílného, neúčelného a nepředvídatelného jednání s řadou bizarností a poruchou myšlení vedoucí k nesouvislé nebo inkoherentní mluvě. U katatonní schizofrenie dominují poruchy hybnosti. Může se jednat o zvýšenou motorickou aktivitu až neklid, nebo naopak sníženou hybnost až stupor. Tyto stavy se mohou střídat. U nediferencované schizofrenie jsou splněna obecná kritéria, ale v klinickém obraze nepřevažují příznaky žádného z uvedených subtypů. Simplexní schizofrenie se projevuje postupnou změnou chování, sociálním stažením, rozvojem negativních příznaků a celkovým úpadkem sociální, školní nebo pracovní výkonnosti. Průběh onemocnění může být chronický, v atakách s postupným defektem nebo se stabilním defektem či v atakách s remisemi.

Tab. 2 Přehled antipsychotik první generace

4. Léčba schizofrenie

Bazální AP mají silný sedativní účinek a dávkují se ve stovkách miligramů. Relativně méně blokují D2 receptory a působení na histaminových, cholinergních a alfa-adrenergních receptorech je příčinou odpovídajících nežádoucích účinků. Incizivní AP dávkujeme v jednotkách miligramů. Silná blokáda D2 receptorů mj. způsobuje výrazné extrapyramidové projevy (parkinsonské příznaky, dystonie, akatizie). Ostatní receptory blokují minimálně. Dalšími nežádoucími účinky APG jsou hyperprolaktinemie, anticholinergní účinky, antihistaminové příznaky, adrenolytické účinky, kardiovaskulární komplikace (ortostatická hypotenze, tachykardie, prodloužení QTc intervalu na EKG), krevní dyskrazie, hepatotoxické projevy či epileptogenní účinek. Antipsychotika druhé generace oproti starším preparátům blokují D2 a D3 receptory extrastriatálně selektivně. Obsazenost D2 receptorů ve striatu v rozmezí 40–60 % znamená antipsychotický účinek, což platí pro všechna AP. Při obsazenosti nad 80 % se již objevují extrapyramidové příznaky. Celkově jsou ADG vysoce účinná a ve srovnání s první generací lépe snášená. V současné době jsou to léky první volby v terapii psychóz.

Léčba schizofrenie je komplexní. Farmakoterapie by měla být v určité fázi onemocnění doplněna psychosociálními intervencemi (psychoterapie, nácvik sociálních dovedností, trénink kognitivních schopností, psychoedukace). Základním lékem pro terapii psychóz jsou antipsychotika (AP). Podstatou jejich působení je blokáda postsynaptických dopaminových D2/D3 receptorů v mezolimbické (vede k redukci pozitivních příznaků), mezokortikální (může vést ke zhoršení negativních a kognitivních příznaků), nigrostriatální (extrapyramidové projevy) a tuberoinfundibulární (hyperprolaktinemie) oblasti se současnou blokádou presynaptických D2/D3 zakončení a po zhruba 12 týdnech depolarizační blokáda dopaminového systému. Časné zahájení terapie antipsychotikem snižuje pravděpodobnost přechodu do chronicity, perzistence psychopatologie a rozvoje kognitivního postižení (Švestka, 2004). V současné době tuto skupinu léků dělíme na antipsychotika první generace (APG) (klasická) a druhé generace (ADG) (atypická). Přehled antipsychotik první generace je uveden v tabulce 2.

16


Chemická skupina

Generické označení

Sedativní (bazální, nízkopotentní) antipsychotika fenothiaziny

chlorpromazin, methotrimeprazin, thioridazin, periciazin

thioxanteny

chlorprothixen, cisklopenthixol Incizivní (vysokopotentní) antipsychotika

fenothiaziny

perfenazin, prochlorperazin, flufenazin, trifluoperazin

thioxanteny

flupentixol

butyrofenony

haloperidol, melperon

difenylbutylpiperidiny

pimozid, fluspirilen, penfluridol

perathiepiny

oxyprotepin

17



Tab. 3 Rozdělení antipsychotik druhé generace podle mechanismu účinku a jejich receptorový profil (upraveno podle Švestka, 2004) Blokáda receptorů

Farmakodynamický účinek

Chemická skupina

D2

selektivní antagonisté dopaminových D2/D3 receptorů

benzamidy: amisulprid sulpirid

++ ++

antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů (SDA)

benzisoxazoly: ziprasidon iloperidon sertindol risperidon

++ ++ ++ ++

multireceptoroví antagonisté (MARTA)

dibenzodiazepiny: quetiapin zotepin olanzapin klozapin

dualisté dopaminových D2/D3 a antagonisté serotoninových aripiprazol 5-HT2 receptorů

Tab. 4 Souhrn nežádoucích účinků antipsychotik druhé generace a haloperidolu (upraveno podle ADA et al., 2004; Češková, 2004; Newcomer, 2005; Falkai et al., 2006; Seifertová et al., 2008)

5-HT2

+ + + +

+ ++ ++ +

+ + + +

+

+

α1

+ + + + + + + +

H1

+ + + + +

HmotLipidy Glukóza PRL nost

M

+

D2 – dopaminové, 5-HT2 – serotoninové S2, 1 – alfa-adrenergní, H1 – histaminové, M – muskarinové receptory

EPS/ TD

HypoSedace tenze

Klozapin1

+++

+++

+++

0

0

0

+++

+++

Olanzapin

+++

+++

+++

0/+

(+)

0/+

+

+

Quetiapin

++

++

++

0

(+)

0

++

++

Zotepin

++

?

?

++

?

++

+

+

Risperidon

++

++

++

+++

(+)

+ / ++

+

+

Ziprasidon

0/+

0

0

+

+

0/+

0

0/+

Sertindol

+

0?

0?

0/+

+

0

0/+

0/+

Aripiprazol3

0

0

0

0

0?

0

0

0/+

Amisulprid

+

0

0

+++

(+)

++

0

++

Haloperidol

+

(+)

(+)

+++

+

+++

++

+++

2

+ + ++

QTc

0 = žádné, (+) = občasné – nemusí se lišit od placeba, + = mírné, ++ = střední, +++ = časté, ? = nedostatek nebo nejednoznačnost dat EPS – extrapyramidové nežádoucí účinky, TD – tardivní dyskineze, QTc – korigovaný QT interval 1 vyšší riziko vzniku agranulocytózy, záchvatů, myokarditidy a kardiomyopatie 2 může vést ke snížení objemu ejakulátu 3 může se přechodně objevit nauzea a bolest hlavy

Při výskytu vedlejších nežádoucích účinků antipsychotické léčby často postačí snížit dávku léku nebo užít medikaci korigující nežádoucí projevy (např. biperiden u extrapyramidových příznaků). V některých případech se nevyhneme nutnosti změnit antipsychotikum za jiné, ke konkrétnímu účinku šetrnější (tabulka 5). K tomuto kroku lze přistoupit po pečlivém zvážení poměru rizika ponechání současného stavu a změny antipsychotika.

18

19


Tab. 5 Doporučení pro změnu antipsychotika z důvodu špatné snášenlivosti (upraveno podle Taylor et al., 2007) Nežádoucí účinek Akutní extrapyramidové příznaky

aripiprazol olanzapin quetiapin

Dyslipidemie

amisulprid aripiprazol ziprasidon

Porucha glukózové tolerance

Hyperprolaktinemie

Posturální hypotenze

20

Doporučené antipsychotikum

Další možnost klozapin risperidon (<6 mg/denně) ziprasidon sertindol

risperidon

aripiprazol olanzapin quetiapin

klozapin ziprasidon sertindol

amisulprid aripiprazol haloperidol sulpirid aripiprazol

Sedace

amisulprid aripiprazol haloperidol risperidon sulpirid

5. Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik Při léčbě antipsychotiky se vedle málo závažné ortostatické hypotenze a sinusové tachykardie můžeme méně často setkat s život ohrožujícími nežádoucími účinky (tabulka 6). V knize se dále budeme zabývat žilní tromboembolickou nemocí při léčbě antipsychotiky. Tab. 6 Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik (podle Buckley a Sanders, 2000; Švestka, 2004)

amisulprid aripiprazol ziprasidon

Prodloužení QTc intervalu


olanzapin

Nežádoucí účinek

Mechanismus vzniku

Ortostatická hypotenze, sinusová tachykardie

blokáda 1, H1 a M2 receptorů

Prodloužení QTc intervalu na EKG, komorové tachyarytmie

narušená depolarizace

Náhlá srdeční smrt

arytmie

Snížená variabilita tepové frekvence

blokáda M2, zvýšený tonus sympatiku, katecholaminy

Žilní tromboembolická nemoc

sedace, obezita, aktivace koagulace, krevních destiček a antifosfolipidových protilátek

Myokarditida, perikarditida, kardiomyopatie

imunologické reakce

6. Rozvoj psychofarmakoterapie a změna spektra nežádoucích účinků

Sexuální dysfunkce

aripiprazol quetiapin

Tardivní dyskineze

klozapin

aripiprazol olanzapin quetiapin risperidon (<6 mg/denně)

Nárůst hmotnosti

amisulprid aripiprazol haloperidol ziprasidon

quetiapin risperidon

Dlouhodobé podávání antipsychotik je základem pro udržení stabilizovaného stavu u nemocných schizofrenií. Rozvoj psychofarmakoterapie umožňuje účinněji ovlivňovat příznaky a průběh závažných duševních poruch. Většina nemocných je schopna žít mimo psychiatrické léčebny a s větším či menším úspěchem se zapojit do života společnosti. Úspěch farmakoterapie je vyvážen rizikem nežádoucích účinků podávaných léků. Ty se v posledních letech změnily, a proto je třeba přesunout pozornost jinam než v minulosti. Léčba antipsychotiky první generace byla provázena extrapyramidovými nežádoucími účinky. V současnosti jsou používána převážně novější antipsychotika druhé generace. Mají srovnatelnou účinnost v léčbě pozitivních příznaků

21


schizofrenního onemocnění a s jejich léčbou je obvykle spojeno i zlepšení negativních, afektivních a kognitivních symptomů. Zavedení ADG v 90. letech 20. století bylo spojeno se zlepšením kvality života nemocných a snížením rizika relapsu (Leucht et al., 2003a, Leucht et al., 2003b; Awad a Voruganti, 2004; Mohr, 2007). Významně nižší byl výskyt neurologických nežádoucích účinků. Některé velké studie, jako CATIE a CUtLASS (Lieberman et al., 2005; Jones et al., 2006), později zpochybnily klinickou superioritu ADG nad APG. V současné době je zřejmé, že dělení antipsychotik na generace je do jisté míry umělé a jedná se o výrazně heterogenní skupiny. Při hodnocení léčby je kladen důraz zejména na celkovou úspěšnost léčby, kvalitu života nemocných a jejich subjektivní spokojenost s léčbou. Také proto je pozornost věnovaná nežádoucím účinkům systematičtější. Všímáme si tak dříve trochu zanedbávaných nežádoucích účinků – metabolických příznaků, sedace či některých kardiovaskulárních účinků včetně tromboembolických komplikací.

III Morbidita a mortalita pacientů se schizofrenií 1. Úvod Délka života nemocných schizofrenií je ve srovnání se zbytkem populace o 20 % kratší (průměrný věk 61 let oproti 76 v běžné populaci). Celková mortalita je 1,5–4krát vyšší než v obecné populaci. Asi 40 % úmrtnosti jde na vrub nepřirozeným příčinám, jako jsou suicidia a nehody. „Přirozené příčiny“ – tělesná onemocnění – tvoří zbývajících 60 % (Brown, 1997). Komorbidita se somatickou poruchou pak vede k výskytu dvou závažných onemocnění současně (schizofrenie a např. diabetes mellitus nebo ischemická choroba srdeční). Somatické problémy nejen zvyšují mortalitu, ale také snižují kvalitu života nemocných. U pacientů se schizofrenií je oproti běžné populaci vyšší morbidita a mortalita somatickými poruchami2 (Daumit et al., 2006; Leucht et al., 2007). Vedle genetických předpokladů se uplatňuje životní styl pacientů s chronickým duševním onemocněním společně s vlivem antipsychotické terapie. Nemocnost a úmrtnost se navíc zvyšují v posledních letech, ačkoliv máme k dispozici modernější preparáty – antipsychotika druhé generace (ADG) (Saha et al., 2007). Kohortová retrospektivní studie Tiihonena et al. (2009) přes zjevné metodologické nedostatky (De Hert et al., 2010) ukázala, že ADG nemusí být hlavní příčinou zvýšené mortality schizofreniků. Ve sledovaném období vzrostl podíl užívání ADG oproti starším preparátům ze 13 na 64 %. Pacienti užívající antipsychotika měli nižší mortalitu z jakékoliv příčiny než nemocní neléčení. Oproti očekávání byla s nejnižším rizikem mortality (celkové, z důvodu suicidia i z důvodu ICHS) spojena léčba klozapinem. Výsledky analýzy mortalitních studií 2) Tyto údaje se do jisté míry týkají také pacientů s dalšími závažnými duševními poruchami. Zejména u bipolární afektivní poruchy je rovněž vysoký výskyt somatické komorbidity. Antipsychotika druhé generace navíc postupně získávají registraci pro léčbu mánie, ale i deprese a udržovací terapii bipolární poruchy.

22

23


(Weinmann et al., 2009) nebyly jednoznačné. Ve třech studiích byla mortalita vyšší u pacientů užívajících antipsychotika, ve třech studiích tomu bylo naopak.

2. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění Více než dvakrát častěji tito pacienti umírají v důsledku kardiovaskulárních onemocnění (KVO) (Joukamaa et al., 2006). Dvě třetiny pacientů se schizofrenií umírají na ICHS (ve srovnání s přibližně polovinou obecné populace) (Seeman, 2007). Na rozdíl od normální populace kardiovaskulární mortalita schizofreniků nadále stoupá (Ösby et al., 2000). KVO vznikají v důsledku výskytu více rizikových faktorů. Ovlivnitelné jsou obezita, kouření, hypertenze a dyslipidemie (tabulka 7 a 8).

2.1 Schizofrenie a obezita Obezita se vyskytuje u 42 % nemocných schizofrenií oproti 27 % v obecné populaci (Allison et al., 1999). Obezita je podle epidemiologických studií spojena s ischemickou chorobou srdeční, diabetem, osteoartrózou, dušností, syndromem spánkové apnoe a cholelitiázou. Obézní lidé častěji onemocní kolorektálním karcinomem a nádory prsu a endometria. Důležitá je zejména abdominální (centrální) obezita. Intraabdominální tuk je dynamický endokrinní orgán, kde adipocyty, monocyty, mikrofágy a další imunokompetentní buňky produkují řadu adipokinů (zánětlivých a imunitních mediátorů). Jedná se především o tumor nekrotizující faktor alfa (TNF) a leptin. Tento adipocytární hormon má zásadní úlohu v regulaci energetické homeostázy. Produkce uvedených působků vede k dysbalanci buněčné aktivity v endotelu cév. Důsledkem je prokoagulační a prozánětlivý stav s rozvojem aterosklerózy a rizikem vzniku trombózy, hypertenze, dyslipidemie a diabetu (Phillips a Prins, 2008) (obrázek 1). Obezita nemá jen tělesné důsledky. Nemocní s výrazným vzestupem hmotnosti při léčbě mají nižší sebehodnocení, jsou změnou tělesných parametrů stigmatizováni, klesá jejich kvalita života a snižuje se adherence (Czobor et al., 2002; Weiden et al., 2004).

24

MORBIDITA A MORTALITA PACIENTŮ SE SCHIZOFRENIÍ

2.2 Schizofrenie a kouření Kouří 75–92 % pacientů, což je 2–2,5krát více než zdraví lidé (Levander et al., 2007). Kouření je spojeno nejen s KVO, karcinomem plic a respiračními onemocněními, ale také indukuje jaterní enzymy. Snížení plazmatické koncentrace některých antipsychotik potom vede k navyšování dávek pro dosažení terapeutického efektu (von Hausswolff-Juhlin et al., 2009).

2.3 Schizofrenie a dyslipidemie Dyslipidemie může mít u nemocných schizofrenií souvislost se zvyšováním hmotnosti. Hypertriglyceridemie a hypercholesterolemie se ale objevují i bez závislosti na hmotnostním přírůstku. Riziko vzniku dyslipidemie je u nemocných schizofrenií oproti běžné populaci asi pětinásobné (Newcomer, 2007). V důsledku inzulinové rezistence vznikající hyperinzulinemie narušuje lipidový metabolismus. Projevem může být zvýšená hladina triglyceridů, LDL (low density lipoproteins) cholesterolu a snížená hladina HDL (high density lipoproteins) cholesterolu. Tyto abnormality jsou časným projevem inzulinové rezistence, někdy zjištěným dříve než hyperglykemie (Masand et al., 2005).

2.4 Schizofrenie a arteriální hypertenze Prevalence arteriální hypertenze u nemocných schizofrenií je odhadována na 18 % (Newcomer, 2007). Výskyt diabetu mellitu 2. typu je u psychotických nemocných také zvýšený (10,8–14,9 %). Rizikovými faktory jsou především rodinná anamnéza výskytu diabetu, dyslipidemie, nedostatek pohybu, obezita a také podávání některých antipsychotik, zejména klozapinu a olanzapinu (Dixon et al., 2000; Sernyak et al., 2002; Osborn et al., 2008). Tab. 7 Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění Ovlivnitelné

Neovlivnitelné

Kouření Obezita Nedostatek pohybu Diabetes mellitus Vysoká hladina cholesterolu Hypertenze

Věk Pohlaví Srdeční onemocnění v rodinné anamnéze

25



Tab. 8 Výskyt ovlivnitelných kardiovaskulárních rizikových faktorů u pacientů se schizofrenií (upraveno podle Newcomer, 2007; De Hert et al., 2009b) Ovlivnitelné rizikové faktory

Odhad prevalence Relativní riziko rizikových faktorů (%) (oproti celkové populaci)

Obezita Kouření Diabetes mellitus Hypertenze Dyslipidemie

45–55 50–80 10–15 19–58 25–69

1,5–2 2–3 2 2–3 ≤5

Obr. 1 Faktory související se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (upraveno podle Dunn a Grant, 2005) dyslipidemie hyperinzulinemie inzulinová rezistence

protrombogenní faktory

endoteliální dysfunkce

zvýšený krevní tlak

viscerální obezita

zánět

syndromu je významným prediktorem vzniku KVO a diabetu a mortality na KVO (De Hert et al., 2009a). U pacientů s diagnózou schizofrenie se MS vyskytuje více než dvakrát častěji než v obecné populaci (40–60 % vs. 27 %) (McEvoy et al., 2005; De Hert et al., 2006). Přes široké užívání jednotky MS v klinické a výzkumné praxi schází důkazy k objasnění patogeneze MS a jeho významu jako rizikového faktoru pro vznik KVO. Pro řadu odborníků je pojem MS nadále kontroverzní. Proto je výhodnější zaměřit se na všechny kardiovaskulární rizikové faktory bez ohledu na to, zda jsou seskupeny podle kritérií MS či nikoliv (Gale, 2005; Kahn et al., 2005).

3. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění – vlastní data V našem souboru 108 nemocných schizofrenií sledovaných v ambulanci pro léčbu psychóz jsme zjišťovali prevalenci výskytu somatických onemocnění a kardiovaskulárních rizikových faktorů (tabulka 9). Jednalo se o nemocné dlouhodobě léčené antipsychotiky druhé generace, převážně v monoterapii. V tomto souboru mělo 15 % pacientů (n = 16) vysoké riziko fatální kardiovaskulární příhody v příštích 10 letech podle systému SCORE (Cífková et al., 2005). Kromě tyreopatie byl výskyt jednotlivých poruch významně vyšší než v souboru schizofrenních žen (n = 433) (Švestka et al., 2007). Tab. 9 Výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů a vybraných somatických onemocnění v souboru nemocných schizofrenií sledovaných v ambulanci pro léčbu psychóz Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové (průřezová analýza – říjen 2008) Kouření

2.5 Schizofrenie a metabolický syndrom Metabolický syndrom (MS) chápeme jako komplex poruch metabolismu zahrnující abdominální obezitu, vysoký krevní tlak, poruchu glukózové tolerance (případně inzulinovou rezistenci), aterogenní dyslipidemii a prozánětlivý a protrombotický stav (Eckel et al., 2005). Nejnovější kritéria MS stanovila International Diabetes Federation (IDF) (Zimmet et al., 2005). Základním kritériem je abdominální obezita. Přítomnost metabolického 26

HN

DM

KVO

DysliTyreoObezita pidemie patie

Muži (n = 66)

65 % 20 % 15 % 9% 61 % 27 % 3% (n = 45) (n = 13) (n = 10) (n = 6) (n = 40) (n = 18) (n = 2)

Ženy (n = 42)

19 % (n = 8)

16 % (n = 7)

21 % (n = 9)

TEN 2% (n = 2)

2% 50 % 40 % 24 % 1% (n = 1) (n = 21) (n = 17) (n = 10) (n = 1)

Celkem 47 % 19 % 18 % 7% 57 % 32 % 11 % 3% (n = 108) (n = 51) (n = 20) (n = 19) (n = 7) (n = 61) (n = 35) (n = 12) (n = 3) DM – diabetes mellitus, HN – arteriální hypertenze, KVO – kardiovaskulární onemocnění, TEN – tromboembolická nemoc v anamnéze

27


4. Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými duševními poruchami Jednou z příčin vysoké morbidity a mortality je životní styl dlouhodobě léčených pacientů charakterizovaný nedostatkem pohybu a cvičení s nevhodnými dietními návyky (McCreadie, 2003). Přibližně 35 % nemocných schizofrenií v určitém období nadužívá alkohol (Goldman, 1999). Roli hrají také přetrvávající (zejména negativní) symptomy onemocnění. Například apatie může způsobit obezitu, čímž se ještě sníží schopnost a vůle nemocného k fyzické aktivitě. Nedostatečná spolupráce nemocných při léčbě také přispívá ke zhoršení somatických problémů. Problematická je ale též dostupnost zdravotní péče pro pacienty se závažnou duševní poruchou. Nemocní schizofrenií jsou méně často vyšetřováni a léčeni pro tělesné obtíže než obecná populace (Simon et al., 2005; Roberts et al., 2007). Nezřídka jsou léčeni pro somatické poruchy až při ohrožení na životě (Munck-Jorgensen et al., 2000). Také antipsychotika se ukazují jako Tab. 10 Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými duševními poruchami (upraveno podle Masand et al., 2005) Oblast

Rizikové faktory/situace

Souvislost se základním onemocněním

příznaky onemocnění snížená kritičnost, nedostatek náhledu přímé riziko vzniku DM?

Souvislost s léčbou

neurologické příznaky nárůst tělesné hmotnosti diabetes mellitus hyperlipidemie hyperprolaktinemie kardiovaskulární onemocnění

Souvislost s chováním a životním stylem nemocného

abúzus návykových látek kouření nedostatek pohybu špatná výživa

Souvislost se systémem lékařské péče nepravidelnost péče nedostatečná spolupráce ošetřujících lékařů malá informovanost zdravotníků předsudky DM – diabetes mellitus

28


další rizikový faktor, který může přispět ke vzniku nebo zhoršení některých kardiovaskulárních, metabolických či endokrinních poruch. Pokud jsou antipsychotika podávána v kombinaci, riziko úmrtí se podle některých studií zvyšuje (Waddington et al., 1998; Joukamaa et al., 2006). Souhrn příčin vysoké úmrtnosti a nemocnosti pacientů se závažnými duševními poruchami je uveden v tabulce 10.

5. Schizofrenie, antipsychotika a kardiometabolické riziko 5.1 Schizofrenie, antipsychotika a riziko diabetu mellitu Je otázkou, co je u nemocných schizofrenií primárním problémem: zda již existující zvýšené kardiometabolické riziko u nemocných se závažnými duševními poruchami, nebo léčba antipsychotiky druhé generace. Užívání ADG v léčbě schizofrenie totiž spadá do období významného nárůstu nadváhy a obezity v populaci celosvětově. Hovoří se dokonce o epidemii diabetu mellitu 2. typu (DM2). Tento trend se týká i lidí s duševními poruchami, u kterých je navíc nezdravý životní styl častější. Již Kraepelin si všiml odchylek v potravním chování a časté přítomnosti obezity u schizofreniků. Porucha glukózové tolerance se objevovala u nemocných schizofrenií ve zvýšené míře již před zavedením ADG, dokonce i před nástupem antipsychotické léčby vůbec. Svědčí o tom práce z 20. let 20. století u pacientů s dementia praecox (Raphael a Parsons, 1921; Lorenz, 1922; Kasanin, 1926; Braceland et al., 1945; Anders a Švestka, 2004). V literatuře je též zmínka o vlivu fenothiazinů na hladinu krevního cukru (Charaten a Barlett, 1955). Příbuzní nemocných schizofrenií prvního stupně mají častěji DM2 (19–30 %) než běžná populace (Mukherjee et al., 1989). Thakore (2005) považuje diagnózu schizofrenie za propojenou s dědičným rizikem pro DM2. Nález některých studií potvrzují úvahy o environmentálních či genetických predispozicích k diabetu u nemocných schizofrenií. Nízká porodní hmotnost se vyskytuje u pacientů s pozdějším rozvojem DM2 i schizofrenie (Holt et al., 2005). Studie pomocí vyšetření CT ukázala třikrát více intraabdominálního tuku u schizofreniků bez léčby ve srovnání s odpovídajícími kontrolními subjekty. Při následné šestiměsíční léčbě olanzapinem nebo risperidonem se zásoby viscerálního tuku nezvýšily, přestože vzrostl BMI (Thakore et al., 2002; Ryan et al., 2004a). Ve skupině dosud neléčených pacientů se schizofrenií byla oproti kontrolní skupině významně vyšší prevalence poruchy glukózové tolerance, vyšší 29


hladiny inzulinu, kortisolu a glukózy a nižší inzulinová senzitivita měřená HOMA3 (Homeostasis Model Assessment) indexem (Ryan et al., 2003). Ve studii Suvisaariho et al. (2007) byl významně zvětšený obvod pasu, hyperglykemie a vysoké hladiny TAG (triglyceridů) u schizofrenních nemocných. Autoři se domnívají, že složky metabolického syndromu jsou spojeny s psychózami nezávisle na léčbě antipsychotiky a podávání APG tento stav dále zhoršuje. Ve skupině 38 dosud neléčených pacientů s první epizodou byla nalezena vyšší prevalence porušené glukózové tolerance oproti zdravým dobrovolníkům stejného věku a pohlaví (Spelman et al., 2007). Naopak Sengupta et al. (2008) nenašli u pacientů s první epizodou schizofrenie před antipsychotickou léčbou zvýšený výskyt prekursorů DM (hyperglykemie, porucha glukózové tolerance, inzulinová rezistence), změny ve funkci beta-buněk pankreatu ani lipidogramu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. V recentní studii měli zdraví dobrovolníci vyšší hmotnost, BMI, hladinu celkového a LDL cholesterolu než pacienti s první atakou psychózy před nasazením AP (Verma et al., 2009). Pro souvislost výskytu DM2 a jiných metabolických abnormit s podávanými antipsychotiky by svědčil i vysoký podíl reverzibilních případů po vysazení či změně AP (Libiger, 2005).

5.2 Schizofrenie a jiné endokrinní abnormality Také dlouhodobý stres může souviset s metabolickou nestabilitou nemocných schizofrenií. Biologickým korelátem stresu je chronická aktivace hypothalamo-pituito-adrenální (HPA) osy vedoucí k její hyperaktivitě, způsobené zvýšenou sekrecí kortikoliberinu (CRF – corticotropin releasing factor), cytokinů (IL-6) nebo poruchou zpětné vazby při rezistenci glukokortikoidních receptorů vedoucí k hyperkortisolemii. U pacientů se schizofrenií byly nalezeny zvýšené hladiny CRF a kortisolu svědčící pro hyperaktivitu HPA osy (Hellewell, 1999; Ryan 2004b). CRF má vedle své centrální role v mozku vliv na autonomní vegetativní systém, kde stimuluje výdej mediátorů sympatiku. Adrenalin a noradrenalin ovlivněním betaadrenergních receptorů způsobují zvýšení srdeční frekvence a kontraktility myokardu společně se snížením variability srdečního rytmu (HRV – heart rate variability). Uvedené změny byly popsány u pacientů s depresí (Kitzlerová a Anders, 2007).

3) HOMA – matematický model k určování inzulinové rezistence.

30


5.3 Schizofrenie a srdeční autonomní dysfunkce U pacientů se schizofrenií byla zjištěna srdeční autonomní dysfunkce – narušení rovnováhy tonu sympatiku a parasympatiku. Projevuje se narušeným tonem nervus vagus a zesílením sympatické modulace. Tím se zvyšuje riziko ventrikulárních arytmií. Bär et al. (2009) vyšetřovali příbuzné prvního stupně nemocných schizofrenií. Zjistili stejné změny jako u pacientů, jen v mírnější formě. Patrný byl pokles vagové modulace srdečního rytmu a snížení baroreflexové senzitivity.4

5.4 Antipsychotika ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním Podávání antipsychotik může vést k obezitě, dyslipidemii, diabetu mellitu nebo hyperleptinemii (Melkersson a Dahl, 2004). Přehledně jsou nežádoucí účinky ADG uvedeny v tabulce 4. Problémem je zejména nárůst hmotnosti spojený s podáváním většiny antipsychotik. Obezita je považována za nezávislý rizikový faktor zvýšené morbidity a mortality vedoucí k rozvoji dalších kardiometabolických rizik, jako je dyslipidemie a hypertenze. Pacienti ve studii CATIE měli 10leté riziko úmrtí na KVO různé v závislosti na užívané medikaci, přičemž nejvyšší bylo při léčbě olanzapinem (Daumit et al., 2008). Oproti zdravým kontrolám bylo toto riziko významně vyšší (Goff et al., 2005). Vzniku KVO a předčasnému úmrtí při léčbě antipsychotiky předchází dlouhá cesta. Na jejím počátku může být zvýšená chuť k jídlu způsobená farmaky, vedoucí k obezitě. Pokračováním pak jsou klinické (kardiovaskulární a metabolické) důsledky obezity. Na počátku cesty může být také antipsychotiky přímo indukovaná aterogenní dyslipidemie zahrnující vysoké hladiny TAG a snížené HDL i v případech, kdy nedochází k nárůstu hmotnosti nebo obezitě. Tento stav je spojen s inzulinovou rezistencí. U pacientů s genetickou vulnerabilitou může hyperinzulinemie způsobená inzulinovou rezistencí vést k poškození pankreatických beta-buněk, prediabetu a diabetu 2. typu. Tato cesta se kříží s „cestou obezity“, která je hlavním rizikovým faktorem metabolických poruch. Přítomnost diabetu znamená zvýšené riziko KVO a předčasného úmrtí.

4) Srdeční baroreflex je zapojen do kontroly modulace sympatické a parasympatické aktivity.

31


Při léčbě některými antipsychotiky dochází ke zvyšování hmotnosti při blokádě histaminových H1 receptorů vedoucí ke zvýšení chuti k jídlu cestou centra sytosti v hypothalamu a aktivací hypothalamické AMP kinázy. Blokáda serotoninových 5-HT2C receptorů vede ke zvýšenému příjmu potravy s následkem obezity a hyperinzulinemie. Kombinovaná silná blokáda H1 a 5-HT2C receptorů vysvětluje nárůst hmotnosti při léčbě klozapinem a olanzapinem. U léků s výrazně nižším antagonismem 5-HT2C při zachování blokády H1 receptorů (chlorpromazin) může být nárůst hmotnosti nižší. Dalším důsledkem nárůstu hmotnosti při antipsychotické léčbě může být zvýšená buněčná lipogeneze vlivem enzymů důležitých pro syntézu mastných kyselin (Vik-Mo et al., 2008). Receptorový podklad pro dyslipidemii a inzulinovou rezistenci ale nebyl dosud identifikován. Částečně se může jednat o důsledek obezity. Existují data svědčící pro výskyt hypertriglyceridemie a inzulinové rezistence i bez hmotnostního nárůstu při léčbě některými antipsychotiky. V některých případech dochází k rychlému vzestupu hladiny triglyceridů po nasazení antipsychotika s rychlým poklesem krátce po vysazení. Dosud nebyl zjištěn farmakologický mechanismus zodpovědný za tyto rychlé změny. Jev by podporoval hypotézu o vazbě některých AP na receptor „X“ v tukové tkáni, játrech a kosterních svalech (možná i mozku) vedoucí k inzulinové rezistenci u některých pacientů. Diskutována je hypotetická role muskarinových M3 cholinergních receptorů v beta-buňkách pankreatu při vzniku život ohrožujících komplikací – diabetické ketoacidózy (DKA) a hyperglykemického hyperosmolárního syndromu (HHS). Inzulinová sekrece a glukózová homeostáza jsou regulovány parasympatickými cholinergními neurony ovlivněním postsynaptických M3 receptorů na beta-buňkách. Jejich obsazení antipsychotikem (klozapin, olanzapin) může vést ke snížení uvolňování inzulinu. Zvažován je i přímý toxický účinek antipsychotik na pankreatické beta-buňky (Stahl et al., 2009; Jin et al., 2002; Houseknecht et al., 2005; Ader et al., 2005). Množí se také zprávy o vztahu antipsychotické terapie a žilní tromboembolické nemoci. Jedná se o jev málo častý, ale život ohrožující (Hägg a Spigset, 2002). Podrobně se žilní tromboembolické nemoci a jejímu vztahu ke schizofrenii a antipsychotické léčbě věnujeme dále.

6. Stanovení kardiovaskulárního rizika – SCORE Pro zhodnocení rizika rozvoje kardiovaskulárního onemocnění byly vypracovány různé multifaktoriální modely. V Evropě je pro použití v praxi doporučován model a tabulky rizika SCORE (Systematic Coronary Risk Eva32


luation) (Conroy et al., 2003). Dosazením příslušných hodnot (krevní tlak, hladiny cholesterolu, kuřák  nekuřák) do barevných nomogramů odhadneme pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v následujících 10 letech (obrázek 2). Za vysoké riziko je považována hodnota > 5 % (tzn. pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v následujících 10 letech je > 5 %). Obr. 2 Systém SCORE (podle Cífková et al., 2005)

7. Vodítka pro sledování kardiometabolických parametrů u nemocných schizofrenií Laboratorní i fyzikální vyšetření je třeba provést před nasazením antipsychotika a dále nemocného sledovat v průběhu dlouhodobé terapie. Všechna nová vodítka pro léčbu schizofrenie by měla obsahovat jednoduchá a prakticky zaměřená doporučení pro sledování tělesného zdraví. Nezbytná je spolupráce praktických lékařů (NICE, 2008). V České republice vycházíme z doporučených postupů klinické praxe Psychiatrické společnosti ČLS JEP (Češková et al., 2006) a České neuropsychofarmakologické společnosti (Seifertová et al., 2008). Ve světě existuje řada vodítek pro monitorování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky. Nejnovější doporučení pro zlepšení péče o tělesné zdraví pacientů se závažnou duševní poruchou vydala 33


Evropská psychiatrická asociace (EPA) s podporou kardiologů a diabetologů (De Hert et al., 2009b). Obsahuje jednotlivé kroky, jak postupovat v monitorování rizikových faktorů a patologických stavů. Základní sledované parametry ukazuje tabulka 11. V běžné praxi je sledování tělesných parametrů psychiatry nadále nedostatečné bez ohledu na zavádění nových doporučení do praxe (Haupt et al., 2009; Morrato et al., 2010). Tab. 11 Základní sledované anamnestické údaje a vyšetření v rámci prevence KVO a diabetu u nemocných schizofrenií (upraveno podle De Hert et al., 2009b) Osobní a rodinná anamnéza: KVO, diabetes mellitus (DM), dyslipidemie, hypertenze, náhlá srdeční smrt ve věku <40 let v rodině Kouření Hmotnost, obvod pasu, BMI Laboratorní vyšetření:

 glykemie nalačno  celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy nalačno

Krevní tlak, pulz (ev. poslechové vyšetření hrudníku) EKG Vyšetření jsou prováděna před započetím antipsychotické léčby, při fyziologických hodnotách opakovat po 6 a 12 týdnech léčby, dále 1 ročně. V případě patologických hodnot a vysokého kardiometabolického rizika je doporučeno další postup konzultovat s příslušným specialistou. BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, HDL – high density lipoprotein, LDL – low density lipoprotein cholesterol, KVO – kardiovaskulární onemocnění

Ke sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky lze v praxi využít internetový modul www.apsafety.eu. Systém vedle odborných informací z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií a vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik nabízí možnost vytvoření databáze pacientů. Jednoduše tak lze identifikovat rizikové pacienty a získat informace o dalším postupu (více viz s. 137).

34


8. Možnosti prevence kardiovaskulárního a metabolického rizika u nemocných schizofrenií Preventivní opatření jsou účinná, pokud jsou zaměřena na pacienty s nejvyšším kardiovaskulárním a metabolickým rizikem (tabulka 12). Přínosná je spolupráce s praktickými lékaři a v případě potřeby specialisty (internisty, kardiology, endokrinology, obezitology). Volbu antipsychotika je třeba individualizovat se zohledněním somatické anamnézy nemocného a možného rizika (tabulka 13). Při samotné léčbě je prospěšné užít nejnižší účinnou dávku antipsychotika, a pokud je to možné, vyhýbat se polypragmazii. Psychosociální intervence zahrnující edukaci o zdravém životním stylu, stejně jako spolupráce s rodinou, jsou součástí komplexní léčby psychóz. Tab. 12 Rizikoví pacienti a možnosti prevence Stavy spojené s vysokým rizikem – indikované k internímu vyšetření

Možnosti prevence kardiometabolického rizika

 přítomnost KVO  přítomnost DM  riziko podle SCORE > 5 %  výrazná obezita (BMI > 35)  vysoké izolované hodnoty:

 edukace o zdravém životním stylu  stop kouření  změna frekvence monitorování parametrů  indikace vyšetření specialistou (kardiolog, obezitolog, diabetolog)  specifická léčba (antihypertenziva, statiny, antidiabetika)  změna antipsychotika za „metabolicky šetrné“

cholesterol > 8 mmol/l LDL > 6 mmol/l TK: 180/110 mmHg

BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, KVO – kardiovaskulární onemocnění, LDL – low density lipoprotein cholesterol

35


Tab. 13 Riziko kardiometabolické/dyslipidemie/diabetu při léčbě jednotlivými ADG (podle Stahl et al., 2009) Antipsychotikum Konsenzus expertů

CATIE

FDA

Klozapin

výrazné riziko

N. A.

varování (DM)

Olanzapin

výrazné riziko

výrazné riziko

varování (DM)

Risperidon

jasně neprokázané riziko střední riziko

varování (DM)

Quetiapin

jasně neprokázané riziko výrazné riziko

varování (DM)

Ziprasidon

nedostatek dat

nízké riziko

varování (DM)

Aripiprazol

nedostatek dat

N. A.

varování (DM)

CATIE – Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, N. A. – lék nebyl v časných fázích studie CATIE zkoumán, FDA – US Food and Drug Administration, DM – diabetes mellitus

IV Žilní trombóza a plicní embolie (žilní tromboembolická nemoc – TEN) 1. Epidemiologie, morbidita a mortalita žilní tromboembolické nemoci Žilní tromboembolická nemoc (zkratka TEN, popř. žilní TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu stejně jako plicní embolii, představuje časté a nákladné onemocnění, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky. Až 60–70 % případů TEN je v souvislosti s hospitalizací. V USA u bílé populace je podle Olmsted study (1966–1990) četnost 114–117/100 000 obyvatel. To představuje asi 249 000 onemocnění v USA za rok u bílé populace. U Afroameričanů je roční výskyt 27 000 onemocnění (Malý et al., 2009). Pokud by se použily statistické údaje z registrů ve Francii, Švédsku, Velké Británii, Německu, Itálii a Španělsku o úmrtí na žilní tromboembolickou nemoc, potom statistickou extrapolací na všechny země Evropské unie by každoroční zátěž žilní tromboembolickou nemocí byla obrovská. Představovaly by 684 019 případů žilní trombózy a 434 732 případů plicní embolie, přičemž riziko úmrtí na plicní embolii by představovalo 543 454 úmrtí na tromboembolickou nemoc za rok. Což je možné porovnat s ročními čísly evropské úmrtnosti na AIDS (5800 případů), rakovinu prsu (86 000 případů) či úmrtí při dopravních nehodách (53 000 případů). Podle údajů Hospital Episode Statistics database Health and Social Care Information centre (HES) byla pouze u 7 % nemocných, tj. u 38 882 pacientů, tromboembolická nemoc za jejich života prokázána a také léčena. U 34 % nemocných, tj. 185 276 osob, byla plicní embolie náhlá a fatální a u 59 % případů, tj. 319 298 nemocných, šlo o nepoznanou plicní embolii (Malý et al., 2009; Cohen et al., 2007). Výskyt tromboembolické nemoci v populaci České republiky není přesně znám. Roční výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie činí podle

36

37


směrnic Evropské kardiologické společnosti z roku 2000 1,0 až 0,5 případu na 1000 osob. Převedeno na Českou republiku bychom za předpokladu podobného výskytu mohli odhadovat výskyt na zhruba 10 000 plicních embolií ročně. Přesné epidemiologické studie používající stejnou metodiku ale chybějí. Navíc skutečný výskyt bude patrně podstatně vyšší, protože nedávné studie používající systematické vyšetření plicního scanu u všech nemocných s akutní hlubokou žilní trombózou překvapivě ukázaly, že výskyt němých plicních embolií u těchto nemocných činil 40–50 % (Widimský a Malý, 2005). Výskyt první ataky symptomatické TEN, standardizovaný na věk a pohlaví, činí 71–113 osob/100 000 obyvatel v USA a exponenciálně stoupá s věkem, zejména po 40. roce věku (White, 2003). Zatímco u osob mladších 15 let činí výskyt méně než 5 osob na 100 000, ve věku 80 let činí již zhruba 500 na 100 000 (0,5 %). Ve věkové skupině 25–35 let se vyskytuje zhruba 30 žilních TEN na 100 000 osob, ve věkové skupině 70–79 let pak zhruba 300–500 žilních TEN na 100 000 osob (White, 2003). Pokud bychom předpokládali výskyt TEN v České republice stejný jako v USA, pak by to značilo roční výskyt nově zjištěných žilních TEN 7100 až 11 300 (Widimský a Malý, 2005). Za idiopatickou (spontánní) žilní TEN považuje White (2003) takovou, která není provázena maligním onemocněním, nenásleduje po předchozím traumatu nebo operaci či imobilizaci nemocného. Heit a spol. (2002) udávají výskyt idiopatických žilních TEN 26 %, 59 % je způsobeno imobilizací nebo pobytem v léčebnách pro dlouhodobě nemocné, 12 % po traumatu a zbytek připadá chronickému onemocnění (např. cévní mozkové příhodě, centrálním žilním linkám nebo pacemakerům). Data Whitea (2003) udávají výskyt idiopatické žilní TEN 41 %, 18 % malignitám, 23 % pooperačním stavům, 15 % hospitalizaci pro interní onemocnění a 2 % stavům po traumatech. Lze tedy shrnout, že výskyt idiopatické žilní TEN se bude pohybovat patrně mezi 26 až 47 %. Existují jen limitovaná data týkající se ekonomických nákladů TEN. Dobesh (2009) v recentní publikaci odhaduje cenu za péči úvodní fáze žilní trombózy v rozmezí 7712–10 804 amerických dolarů ($), respektive 9566– 16,644 $ pro iniciální léčbu plicní embolie. Cena terapie TEN u pacientů s malignitou přesahuje 20 000 $. Celkově je odhadováno, že na přímé náklady léčby TEN musí být ročně vynaloženy v USA 3–4 miliardy $ (de Lissovoy, 2001; Dranitsaris et al., 2004).

38

ŽILNÍ TROMBÓZA A PLICNÍ EMBOLIE (ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC — TEN)

2. Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie Rizikové faktory žilní TEN můžeme dělit na fyziologické (těhotenství a šestinedělí, vyšší věk) a patofyziologické (zánět, malignita, trauma), klinické a laboratorní nebo na vrozené a získané (Rosendaal, 1999a; Kearon, 2001). Mezi vrozené faktory patří mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficit antitrombinu, deficity proteinu C a proteinu S, dysfibrinogenemie (tabulka 14). Tab. 14 Vrozené rizikové faktory žilní TEN  mutace faktoru V Leiden  mutace protrombinu (20210 G/A)  deficit proteinu C  deficit proteinu S  deficit antitrombinu  dysfibrinogenemie Mezi získané rizikové faktory patří zejména vyšší věk, těhotenství a šestinedělí, hormonální terapie, trauma, imobilizace, hospitalizace, velké chirurgické a ortopedické operace, malignity, myeloproliferativní onemocnění, nefrotický syndrom, jaterní onemocnění, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), antifosfolipidový syndrom, osobní anamnéza TEN a také terapie antipsychotiky a zvýšená aktivace krevních destiček (tabulka 15). Tab. 15 Získané rizikové faktory žilní TEN  hormonální terapie (perorální antikoncepce, hormonální substituční terapie, ovariální hyperstimulace)  těhotenství  šestinedělí  hospitalizace  imobilizace  antifosfolipidový syndrom  trauma, velké chirurgické a ortopedické operace  předchozí anamnéza TEN  malignita, myeloproliferativní stavy  vyšší věk  trombocytóza, zvýšená aktivace destiček  terapie antipsychotiky  kouření

39


Třetí skupinu rizikových faktorů je možno označit jako neurčené/smíšené (hyperhomocysteinemie, vysoká hladina F VIII, APC rezistence při absenci faktoru V Leiden, abnormality tPA, PAI-1, plazminogenu, deficit heparinového kofaktoru II, vysoká hladina faktorů IX, XI, deficit TAFI a faktoru XII) (tabulka 16). Tab. 16 Rizikové faktory žilní TEN – neurčené/smíšené  hyperhomocysteinemie  vysoká hladina faktoru VIII  APC rezistence při absenci faktoru V Leiden  vysoká hladina faktoru XI  vysoká hladina faktoru IX  abnormality fibrinolýzy  deficit TFPI  deficit heparinového kofaktoru II*  nedostatek faktoru XII* * velmi zřídka se vyskytující, APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C, TFPI – inhibitor cesty tkáňového faktoru

Další skupinu tvoří klinické stavy, které bývají spojeny s žilní TEN, ale jejich kauzalita není zřejmá nebo se v nich výše uvedené rizikové faktory prolínají (obezita, metabolický syndrom, prolongované cestování, tzv. economy class syndrom, paroxysmální noční hemoglobinurie, heparinem indukovaná trombocytopenie, krevní skupina non 0, systémová onemocnění pojiva, závažná zánětlivá onemocnění včetně sepse, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba atd.) (tabulka 17). Tab. 17 Klinické stavy spojené s žilní TEN  obezita, metabolický syndrom  prolongované cestování (economy class syndrom)  Mayův-Thurnerův syndrom  kmenové varixy dolních končetin  heparinem indukovaná trombocytopenie  paroxysmální noční hemoglobinurie  diseminovaná intravaskulární koagulace  krevní skupina non 0  etnikum  systémová onemocnění pojiva (SLE)  steroidní terapie  závažná zánětlivá onemocnění včetně sepse  Crohnova choroba, ulcerózní kolitida 40


Jednotlivé rizikové faktory žilní trombózy mají odlišné klinické „dopady“ na daného jednotlivce, popřípadě trvalého nositele, pokud budeme hovořit o vrozených příčinách. Rizikové faktory mají totiž různé relativní riziko TEN v závislosti na jeho četnosti v populaci a u nemocných nebo na typu závažnosti defektu ve vazbě na typ genotypu (heterozygot/homozygot). Navíc riziko trombóz výrazně stoupá při kombinaci jednotlivých faktorů, protože se poměry rizik nesčítají, ale násobí (tabulka 18, 19). Tab. 18 Relativní riziko TEN spojené s přítomností vrozených nebo získaných rizikových faktorů (Alhenc-Gelas et al., 2001) Genotyp

Poměr rizik (OR*)

bez TEN

–

1

mutace F II 20210 G/A

heterozygot

3–5

heterozygot

5–10

homozygot

50–80

dvojitý heterozygot

10–40

heterozygot

5–10

homozygot

>100

heterozygot

10–40

homozygot

letální**

mutace FV Leiden FV Leiden + další vrozený rizikový faktor deficit PC/PS deficit AT F VIII >150 %

5–6

hyperhomocysteinemie > 18 mol/l

2–3

lupus anticoagulans

8–10

antikardiolipinové protilátky

2–3

* přibližné hodnoty (sumarizovány z literárních dat) ** vyjma varianty II. typu IIBS PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin, TEN – tromboembolická nemoc

41



Tab. 19 Riziko TEN při získaném rizikovém faktoru (podle Leiden Thrombophilia Study) (Rosendaal, 1999) Rizikový faktor

Pacienti (%)

Kontroly (%)

Poměr rizik (OR)

Operace

85 (18)

17 (3,6)

5,9

Hospitalizace

59 (12)

6 (1,3)

11,1

Imobilizace

17 (3,6)

2 (0,4)

8,9

Těhotenství

8 (5,0)

2 (1,3)

4,2

Šestinedělí

13 (8,2)

1 (0,6)

14,1

109 (70)

65 (38)

3,8

Perorální antikoncepce

hospitalizace (bez operace), imobilizace (ne v nemocnici) > 13 dní

I když u mladých dospělých hrají rizikové faktory vzniku TEN kvalitativně stejnou roli jako v pozdějším věku, některé rizikové faktory, jako například užívání hormonální antikoncepce, těhotenství a šestinedělí, jsou pro mladý věk specifické. Kromě „klasických“ rizikových faktorů (operace, imobilizace, trauma, malignita, vyšší věk) se u mladých mnohem častěji uplatňují vrozené abnormality hemostázy (rezistence na aktivovaný protein C v důsledku mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficity antitrombinu, proteinů C a S atd.) (tabulka 20). Tab. 20 Rizikové faktory TEN v závislosti na věku (podle Leiden Thrombophilia Study) (Rosendaal, 1997) <40 let Rizikový faktor

>50 let

případy kontroly případy kontroly (n = 160) % (n = 161) % (n = 127) % (n = 124) %

Operace/hospitalizace

30

5,6

24,4

4,8

FV Leiden

23,1

3,7

18,1

3,2

F II 20210 G/A

6,9

3,7

4,7

2,4

Deficity PC/PS/AT

8,8

2,5

3,9

0,8

F VIII > 150 %

25

11,8

48

29,8

Hyperhomocysteinemie > 18,5 mol/l

11,2

10,6

24,4

12,2

PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin

42

Rizikové faktory žilní trombózy u mladých osob často označujeme pojmem „trombofilní“. V praxi i ve světové literatuře se vědomě zaměňují termíny trombofilie a hyperkoagulace (v anglosaské literatuře „the hypercoagulable states“). Někteří autoři termínem trombofilie mají na mysli jen vrozenou trombofilii.

3. Trombofilní stavy 3.1 Trombofilní stavy – definice a rozdělení Trombofilní stavy (z řeckého filein – mít rád) podle Britské komise pro standardy v hematologii (British Committee for Standards in Haematology, 1990) představují poruchu hemostatického systému, kdy je jeho rovnováha posunuta na stranu trombózy. Ačkoliv bylo v poslední době popsáno mnoho nových trombofilních stavů, ukazuje se, že existuje řada jedinců, kteří jsou nositeli některého znaku predisponujícího k trombóze, a přesto jsou asymptomatičtí a trombózu nikdy v životě neprodělají. Na druhé straně přes velkou škálu rozšiřujících se znalostí o abnormalitách, které zvyšují sklon k trombóze, detailní diagnostické laboratorní testy selhávají u téměř 50 % jedinců, kteří prodělali trombózu. Podle Lensena a spolupracovníků (Lensen et al., 1996) mají jedinci s laboratorně prokázaným trombofilním stavem a pozitivní rodinnou anamnézou vyšší riziko tromboembolie nežli jedinci s trombofilním defektem, ale bez rodinné anamnézy žilního tromboembolismu. Z klinického pohledu jsou trombofilní stavy charakterizovány žilními trombózami před 45. rokem věku (včetně trombóz u novorozence), opakovanými (hlavně spontánními) žilními trombózami, trombózami po triviální provokaci (např. cestování, těhotenství, estrogenní terapie), tepennými trombózami před 35. rokem věku bez známek přítomnosti arteriální choroby. Trombofilní stavy jsou dále typické jasnou rodinnou anamnézou tromboembolismu, trombózou v nezvyklé lokalizaci (trombóza porty, dolní duté žíly, mezenterické a slezinné žíly), opakovaně předčasně ukončenou graviditou s vyloučením jiných příčin, opakovanými povrchovými flebitidami (více než 5 příhod), vzácně kumarinovou nekrózou kůže a novorozeneckou purpurou fulminans. Z pohledu fylogeneze člověk před relativně krátkým časovým úsekem umíral převážně na nedostatek potravy a z nutnosti fyzicky bránit svoji holou existenci. Proto byl z hlediska hemostázy ohrožen krvácením a nyní, kdy v poměrně krátkém čase došlo k zásadní změně životních podmínek a stylu života, se lidský organismus nestačil na tyto změny adaptovat. Lidský orga43


nismus je stále „naprogramován“ na riziko krvácení, a proto jsou obranné mechanismy proti hyperkoagulaci poměrně méně vyvinuty. Hemostáza je integrální součástí obranného repertoáru živých organismů. Již zmiňované změny v životním stylu představovaly příliš prudkou poruchu rovnováhy pro adaptaci na novou situaci – situaci nadbytku. V Evropě nejčastější geneticky podmíněné mutace (faktoru V Leiden a faktoru II protrombinu 2010A), které před více než 30 000 lety přinášely svým nositelů evoluční výhody ve formě menšího krvácení při boji a porodu, se stávají v dnešním světě spíše závažnou hrozbou pro své nositele, zvláště pokud se přidruží s dalšími rizikovými faktory (například hormonální antikoncepce, terapie antipsychotiky). Trombofilní stavy jsou výsledkem interakce faktorů genetických s faktory zevního prostředí. Pokud u daného pacienta je v popředí etiopatogeneze genetická dispozice, pak hovoříme o dědičné trombofilii, jestliže ale převažuje vliv zevních faktorů, potom stav hodnotíme jako převážně získaný hyperkoagulační stav. K hyperkoagulační příhodě může obecně dojít vždy, je-li přítomno alespoň jedno z pravidel Virchowovy triády (zpomalení toku krve, zvýšená srážlivost krve, porucha cévní stěny) (obrázek 3). Z Virchowovy triády můžeme poté odvodit rizikové faktory žilní trombózy, protože u každého faktoru nalezneme nejméně jeden znak výše uvedené triády. Četnost trombotických příhod rapidně narůstá s kumulací jednotlivých rizikových faktorů. Obr. 3 Schéma Virchowovy triády

44


Hyperkoagulací v užším slova smyslu rozumíme zvýšenou tendenci ke srážení tekuté (proteinové) fáze. Termín trombofilie bychom měli přesněji používat k označení obecné tendence k zvýšené pohotovosti celého systému hemostázy, tj. nejenom aktivace kaskádových systémů (koagulační, fibrinolytické, komplementové a kalikrein-kininogenové kaskády), ale i složek celulárních (trombocyty, endotelie, leukocyty, přestavba cévní stěny). V pozadí hyperkoagulace v užším slova smyslu pak nacházíme zpravidla pokles aktivity inhibitorů, vzestup aktivity koagulačních faktorů a/nebo snížení aktivity fibrinolytického potenciálu či kombinaci jmenovaných mechanismů (Novotný, 2000). Trombofilní stavy se mohou rozdělovat podobně jako rizikové faktory žilní trombózy (tabulky 14–16). Kvasnička (2003) rozděluje žilní trombofilie podle jejich známé příčiny: 1. Trombofilie při zvýšené koncentraci koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy a) primární (genetické příčiny)  zvýšení protrombinu  zvýšení faktoru VIII  zvýšení faktoru IX  zvýšení faktoru XI  zvýšení fibrinogenu  zvýšení PAI b) sekundární příčiny  těhotenství  zánět  maligní nádorové bujení 2. Trombofilie při porušené regulaci hemokoagulace a) při nedostatku inhibitorů  deficit antitrombinu  deficit proteinu C  deficit proteinu S  deficit inhibitoru cesty tkáňového faktoru b) při rezistenci koagulačních faktorů vůči účinku aktivovaného inhibitoru koagulace  APC rezistence (mutace FV) c) při dysfunkci receptoru pro inhibitor koagulace  dysfunkce receptoru pro protein C (EPCR) 3. Trombofilie při dysfunkci nebo nedostatku některých koagulačních faktorů  dysfibrinogenemie  nedostatek faktoru XIII  nedostatek faktoru XII (Hagemanova faktoru) 45


4. Trombofilie při selhání aktivace fibrinolýzy – t-PA 5. Trombofilie při metabolických poruchách  hyperhomocysteinemie  zvýšení koncentrace lipoproteinu(a) 6. Autoimunitní trombofilie v žilním systému  antifosfolipidový syndrom


Tab. 22 Předpokládaná prevalence vrozených trombofilních stavů u zdravé evropské populace a u nemocných s první epizodou žilního tromboembolismu (Kearon, 2001) Mutace FV Leiden Deficit Deficit Deficit Mutace FII PC PS AT heterozygoti homozygoti 20210G/A Normální populace

3.2 Epidemiologie trombofilních stavů Trombofilní stavy patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově rozvinuté části světa. Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000 případů za rok představuje TEN nejčastější formu trombózy a výrazně převyšuje morbiditní data pro akutní infarkt myokardu a cévní mozkové příhody (tabulka 21).

0,3 % 0,3 % 0,04 %

4%

0,05 %

2%

Neselektovaní nemocní s první TEN

3%

3%

1%

16 %

1,5 %

5%

Relativní riziko první TEN

10

10

25

4

30

2,5

PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin, TEN – tromboembolická nemoc

Tab. 21 Incidence a mortalita TEN na 100 000 osob za rok (Rosendaal, 1997) Věk

Incidence

Mortalita

0–14

0,6

15–24

20,2

0,3

25–39

39,3

0,4

40–54

74,2

1,1

0

Výskyt jednotlivých vrozených trombofilních stavů je značně vázán geografickým rozdělením. Například nejčastější známá vrozená příčina žilní TEN mutace FV Leiden se vyskytuje nejvíce ve státech severní Evropy, mutace protrombinu naopak v jižní Evropě (Rosendaal et al., 1998). Naproti tomu mutace FV Leiden nebyla prokázána u domorodého obyvatelstva v Asii, Oceánii, Africe a u amerických indiánů (Rees et al., 1995). Prevalence deficitů antitrombinu, deficitu proteinu C a proteinu S je v normální populaci i u osob s první epizodou TEN velmi nízká, ale jejich přítomnost významně zvyšuje riziko trombózy (tabulka 22).

46

4. Přehled znalostí o laboratorních a klinických rizikových faktorech žilní tromboembolické nemoci 4.1 Laboratorní rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci 4.1.1 APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C Porucha antikoagulačního působení aktivovaného proteinu C (APC) byla jako příčina trombofilie objevena v roce 1993 Dahlbäckem a spolupracovníky (Dahlbäck et al., 1993). Rezistence na APC – APC rezistence (APC-R) byla definována jako abnormálně nízká antikoagulační odpověď plazmy na přidání exogenního APC (plazma normálních osob reaguje na přidání exogenního APC prodloužením doby srážení). Dědičná APC rezistence je způsobena mutací genu pro faktor V, která se podle místa objevu nazývá leidenská. APC rezistence u FV Leiden je způsobena bodovou mutací genu pro faktor V (lokalizovaný na 1. chromozomu), kdy dochází k záměně guaninu za adenin v nukleotidové poloze 1391. Tato záměna nukleotidů má za následek substituci argininu (Arg; R) glutaminem (Gln; Q) v kodonu 506 řetězce 47


faktoru V, v jednom z rozhodujících míst jeho štěpení APC. Mutovaný faktor V (FV Leiden – FV R506Q) je rezistentní vůči štěpení aktivovaným PC. Inaktivace FV Leiden probíhá desetkrát pomaleji než normálního faktoru Va (Bertina et al., 1994). FV Leiden je zodpovědný za 90–95 % případů APC-R. Heterozygotní výskyt mutace FV Leiden jeví značnou geografickou závislost. V holandské populaci byla zjištěna prevalence 2 %, ve Švédsku 7 % (Bertina et al., 1995; Dahlbäck, 1995). V Evropě je obecně vyšší v severní části kontinentu s výjimkou některých středomořských států (Kypr, Řecko). Ve východočeské oblasti prokázal Dulíček a spolupracovníci FV Leiden u 1,6 % dárců krve (Dulíček et al., 1996). Naproti tomu FV Leiden nebyl prokázán u domorodého obyvatelstva v Asii, Oceánii, Africe a u amerických indiánů (Rees et al., 1995). APC rezistence se projevuje sklonem k žilním, méně často k arteriálním trombózám. U osob s leidenskou mutací FV však k jejich spontánnímu vzniku většinou nedojde. U heterozygotů FV Leiden vzniká až 7 vyšší relativní riziko hluboké žilní trombózy a 4–5 větší relativní riziko její rekurence, u homozygotů až 80 (Rosendaal, 1995). U osob s heterozygotní formou dochází k trombózám často jen tehdy, když se k tomuto defektu přidruží i další rizika. Těmi jsou například pooperační stavy s imobilizací, léčba estrogeny, těhotenství a obezita. Se získanou APC-R se setkáváme v těhotenství, u obézních, při terapii estrogeny, při zvýšené hladině fibrinogenu, faktoru VIII a cholesterolu, v přítomnosti lupus anticoagulans a u řady dalších stavů (Tosetto et al., 1997). APC-R bez průkazu FV Leiden je spojena s mírným rizikem vzniku TEN (relativní riziko 2) (Rodeghiero a Tosetto, 1999).


4.1.3 Deficit antitrombinu (AT) Dědičně podmíněný deficit antitrombinu byl poprvé popsán Egebergem v roce 1965 (Egeberg, 1965). Deficit AT je vzácný. U zdravé populace je prevalence I. typu deficitu 0,02 % (Tait et al., 1994). U pacientů s hlubokou žilní trombózou je deficit AT nacházen asi v 0,5–1 % případů (Heijboer et al., 1990; Mateo et al., 1997). Deficit AT zvyšuje riziko TEN 5 (Koster et al., 1995a), ale relativní riziko TEN je 25–50násobné (Rosendaal, 1999), a bývá spojen se závažným průběhem tromboembolické nemoci, která často postihuje nemocné před 25. rokem života (Thaler a Lechner, 1981).

4.1.4 Deficit proteinu C (PC) Kongenitální deficit PC spojený s žilním tromboembolismem byl poprvé popsán Griffinem a spol. v roce 1981 (Griffin et al., 1981). Fenotypově rozlišujeme 2 typy deficitů PC. Typ I má snížený antigen i funkční aktivitu, typ II má sníženou aktivitu a normální antigenicitu. Heterozygotní, klinicky němá forma deficitu PC (dominantní) se vyskytuje u zdravé populace v prevalenci 1/16 000–1/36 000 (Cooper a Tuddenham, 1994). Asymptomatická recesivní forma, která způsobuje heterozygotní deficit PC, je udávána v prevalenci do 1/200 u zdravých jedinců (Miletich et al., 1987). Prevalence deficitu PC mezi nemocnými s žilním tromboembolismem je okolo 3 % (Koster et al., 1995a; Mateo et al., 1997; Heijboer et al., 1990), s relativním rizikem TEN pro jedince s deficitem PC 10–15násobným. Podle studií v rodinách s deficitem PC se prokázalo vysoké riziko trombózy pro nositele deficitu s manifestací trombózy v mladém věku (Allaart et al., 1993).

4.1.2 Mutace protrombinu (faktoru II) 20210 G/A 4.1.5 Deficit proteinu S (PS) Bodová mutace v 3´-UTR (v nepřepisované oblasti) mRNA protrombinu (20210 GA) u postižených jedinců vyvolá zvýšení produkce protrombinu (130 %), a tím i větší dispozici ke srážení krve (Port et al., 1996). Tato mutace se vyskytuje v evropské populaci kolem 2 % s geografickou variací s vyšší frekvencí výskytu v jižní Evropě než severní (Rosendaal et al., 1998). Mutace protrombinu 20210G/A je nalézána ve vysoké frekvenci (18 %) u vybraných jedinců z trombofilních rodin a v 6,2 % u neselektovaných nemocných s první žilní trombózou. Heterozygotní nositelé této mutace mají asi trojnásobně větší riziko trombózy než jedinci bez mutace (Poort et al., 1996). Zvýšený výskyt mutace protrombinu G20210A je popisován také u idiopatických trombóz porty a cerebrovaskulárních mozkových příhod (Chamouard et al., 1999; De Stefano et al., 1998). 48

Kongenitální deficit PS byl poprvé popsán Schwarzem a spol. v roce 1984 (Schwarz et al., 1984). Hladiny PS jsou mírně vyšší u mužů než u žen. V těhotenství hladina PS fyziologicky postupně klesá (Clark et al., 1998), s nejnižší hladinou v době porodu. Nižší hladiny PS jsou rovněž u žen užívajících estrogenní perorální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii (Comp et al., 1986; Malm et al., 1988). Se získaným deficitem PS se dále setkáváme při onemocnění jater, u DIC, při zánětlivých onemocněních a sepsi, v přítomnosti inhibitorů, u antifosfolipidového syndromu. Prevalence deficitu PS v běžné populaci není známa. Předpokládá se, že nejlepším způsobem, jak stanovit deficit PS, je měření antigenu volného PS (Faioni, 1997). Nízké hladiny antigenu volného PS jsou nalézány u nemocných 49


s TEN okolo 3 % a mezi 1,3–2,1 % u kontrol (Koster et al., 1995a; Faioni et al., 1997). Nízká hladina volného PS tedy představuje pouze mírné riziko žilní TEN, zvyšující riziko jen asi dvojnásobně.

4.1.6 Abnormality fibrinogenu (dysfibrinogenemie) U dysfibrinogenemií spojených s trombofilií je změna molekuly fibrinogenu v oblasti C terminálních částí A a  řetezců nebo v oblasti N terminální části řetezce B. Výskyt dysfibrinogenemií je v populaci velmi nízký (0,8 %), je většinou omezen jen na členy rodiny probanda, ale výrazně zvyšuje výskyt trombózy v šestinedělí nebo je spojen se ztrátami plodu (Haverkate a Samama, 1995). Zvýšené hladiny fibrinogenu nalézáme v těhotenství, při zánětu, u maligních procesů, v pooperačním průběhu.

4.1.7 Aktivace destiček 4.1.7.1 Syndrom lepivých destiček Syndrom lepivých destiček (sticky platelet syndrome – SPS) je autosomálně dominantní onemocnění destiček charakterizované arteriálními a žilními tromboembolickými příhodami. SPS se vyznačuje hyperagregabilitou destiček v plazmě bohaté na destičky za přítomnosti adenosindifosfátu (ADP) a adrenalinu (typ I), samotného adrenalinu (typ II) nebo samotného ADP (typ III). Klinicky se SPS projevuje u pacientů s nestabilní anginou pectoris, akutním infarktem myokardu, tranzientními ischemickými atakami, iktem, trombózou sítnice, trombózou periferních arterií a žilním tromboembolismem. SPS se preferenčně vyskytuje u pacientů s nevysvětlitelnými trombózami zejména v arteriálním řečišti, které bývají v souvislosti s emočním stresem. Léčebně jsou podávány malé dávky kyseliny acetylsalicylové (80–100 mg), které normalizují hyperagregaci a upravují klinické symptomy (Bick, 1998; Mammen, 1999). 4.1.7.2 Hyperprolaktinemie Přesný mechanismus vlivu zvýšených hladin prolaktinu v patogenezi trombózy nebyl dosud uspokojivě objasněn, nicméně prolaktin je považován za jeden z faktorů, které vedou ke zvýšené agregaci destiček (Wallaschofski et al., 2001; Wallaschofski et al., 2003a; Wallaschofski et al., 2004; Urban et al., 2007). Hypotéza o vlivu prolaktinu na vznik tromboembolické nemoci byla odvozena od pozorování zvýšeného výskytu žilních tromboembolických komplikací během těhotenství a laktace. Wallaschofski se spolupracovníky na základě klinických pozorování stanovili hypotézu, že zvýšená hladina prolaktinu je zahrnuta v procesu aktivace 50


destiček. Ve své studii sledovali těhotné ženy, pacienty s tumorem hypofýzy (s normální nebo zvýšenou hladinou prolaktinu) a zdravé kontroly. Navíc testovali aktivaci a agregaci destiček in vitro. Na základě výsledků této studie dospěli autoři k závěru, že prolaktin může být fyziologickým kofaktorem rovnováhy koagulace během těhotenství a může vysvětlit vyšší riziko žilních tromboembolických komplikací v období kolem porodu (Wallaschofski et al., 2001). U pacientů s hyperprolaktinemií navozenou antipsychotiky byla zjištěna statisticky významně vyšší stimulace destiček oproti kontrolám s hladinami prolaktinu v normě. Hladiny prolaktinu významně korelovaly s ADP-stimulovanou expresí markeru aktivace destiček P-selektinu (Wallaschofski et al., 2003b). Mechanismus působení prolaktinu na proces agregace destiček popsal Wallaschofski (2003a). Vysoké dávky prolaktinu potencují ADP-stimulo-

Obr. 4 Model zobrazující možné mechanismy a fyziologické důsledky působení prolaktinu v krevních destičkách (upraveno podle Wallaschofski 2003a; Urban et al., 2007)

AC – adenylátcykláza, ADP – adenosindifosfát, cAMP – cyklický adenosinmonofosfát, DAG – 1,2-diacylglycerol, Gq, Gi – G-proteiny, JAK – Janus kinázy, MLC – myosinový lehký řetězec, MLCK – MLC kináza, PKC – proteinkináza C, PLC – fosfolipáza C, PRL – prolaktin, STAT – transduktor a aktivátor transkripce, VASP-P – vazodilátorem stimulovaný fosfoprotein

51


vanou agregaci destiček, ale samotný prolaktin agregaci neovlivňuje, navíc nepotencuje trombinem nebo kolagenem stimulovanou agregaci. Analogicky jako ADP P2Y12 receptor je aktivace alfa-2-adrenergního receptoru spojena s Gi proteinem, zatímco serotonin je analogicky jako ADP P2Y1 receptor spojen s aktivací Gq proteinu. Prolaktin a adrenalin samostatně nevedou k agregaci destiček, ale jejich kombinace ano. Serotonin samotný vede ke slabé agregaci destiček a ve spojení s prolaktinem se agregace nezvyšuje. Kombinace serotoninu a adrenalinu vede ke kompletní agregaci destiček, z čehož vyplývá, že prolaktin má vztah k Gq. Změna tvaru destiček je indukována prostřednictvím Gq proteinů. Ke změně tvaru vede jenom serotonin, nikoli prolaktin. To znamená, že prolaktinové receptory nejsou přímo spojeny s Gq proteiny, ale uplatňují se až v dalších dějích. Potenciálním místem účinku signálu z prolaktinových receptorů je proteinkináza C, která je jedním z klíčových enzymů v kaskádě dějů spojených s Gq proteinem. Prolaktinové receptory jsou nekinázové a k jejich aktivaci je třeba s receptorem spojených kináz, tzv. Janus kináz. K aktivaci destiček přispívá prolaktin rovněž aditivním efektem při fosforylaci proteinkinázy C. Předpokládané mechanismy účinku prolaktinu na funkci krevních destiček ukazuje obrázek 4. V další práci Wallaschofski et al. (2004) prokázali významný vliv hyperprolaktinemie na expresi P-selektinu ve srovnání s dalším potenciálním kofaktorem trombogeneze leptinem.

4.1.8 Antifosfolipidový syndrom (APS) Termín APS byl poprvé použit v souvislosti s hyperkoagulací a antifosfolipidovými protilátkami Hughesem a Harrisem v roce 1986 (Hughes et al., 1986). Z hlediska psychóz a léčby antipsychotiky je důležitým etiopatogenetickým činitelem TEN přítomnost antifosfolipidových protilátek. Antifosfolipidový syndrom je charakterizován přítomností venózních, arteriálních i mikrocirkulačních trombóz, rekurentních předčasně ukončených těhotenství a trombocytopenie v přítomnosti antifosfolipidových protilátek (APA) (diagnostická kritéria viz tabulka 23). Může být onemocněním vznikajícím bez jiné zjistitelné příčiny, pak jde o primární antifosfolipidový syndrom. Přítomnost APA a uvedených klinických manifestací může provázet i řadu revmatických (převážně systémové onemocnění pojiva), nádorových a infekčních onemocnění či jiných stavů (např. léky indukované). V tomto případě hovoříme o sekundárním APS. Antifosfolipidové protilátky (APA) jsou protilátky proti plazmatickým proteinům (fosfolipid-dependentní) vázaným na negativně nabitý, nejčas52


těji fosfolipidový povrch. Jde o velmi nehomogenní skupinu protilátek, které různě významně a různým způsobem zasahují do procesu krevního srážení a výsledkem tohoto působení zpravidla bývá trombofilie. Trombóza (žilní a/nebo arteriální), makrotrombóza nebo mikrotrombotizace v nejrůznějších orgánech jsou pak zodpovědné za převážnou většinu klinických projevů APS. Z klinického pohledu a pro potřeby diagnostiky je třeba rozlišovat: a) antikardiolipinové protilátky (ACLA) Jsou prokazovány v séru metodou ELISA, použitý antigen je kardiolipin. Rozdělujeme je dále na ACLA typ A, které zasahují do fosfolipid dependentních koagulačních testů, a ACLA typ B – fosfolipid, které dependentní koagulační testy neovlivňují. b) protilátky typu lupus anticoagulans (LA) Prokazují se na základě své schopnosti prodlužovat fosfolipid dependentní koagulační testy. Jsou děleny na antiß2-glykoprotein I protilátky a vlastní LA protilátky (jako cílový antigen převážně rozeznávají protrombin). ACLA se vyskytují mnohem častěji než LA, a to v poměru 5–6 : 1. APA jsou nalézány mezi 1–5 % i u mladých zdravých osob, jejich prevalence stoupá s věkem, zejména u starších osob s koexistujícím chronickým onemocněním. V průřezových studiích bylo prokázáno dvojnásobné zvýšení rizika TEN v přítomnosti ACLA a 5–10násobné při průkazu LA. Prospektivní práce zjistily, že APA jsou spojeny s dvojnásobně zvýšeným rizikem recidivy TEN po vysazení antikoagulační terapie (Buliková et al., 2009). Pro diagnózu je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria. Kritéria uvedená v tabulce 23 určují, za jakých podmínek může být diagnóza APS stanovena. Mezinárodní konsenzus navíc určuje časové rozhraní mezi klinickou manifestací a průkazem autoprotilátek připouštějící kauzální souvislost, a tudíž diagnózu APS. Je to nejméně 12 týdnů (umožňující opakovaný průkaz protilátky) a nejvíce 5 let. Je taktéž doporučeno rozlišovat případy, u nichž je nebo není zjištěn další rizikový faktor klinické manifestace. Experti se navíc shodli v názoru, že je účelné rozlišovat mezi nemocnými skupiny, podle nichž byla stanovena laboratorní diagnóza antifosfolipidového syndromu. Kombinovaný průkaz různých antifosfolipidových protilátek má totiž vyšší asociaci s trombotickými komplikacemi (tabulka 24).

53


Tab. 23 Revidovaná kritéria antifosfolipidového syndromu (Miyakis et al., 2006)

Tab. 24 Podskupiny antifosfolipidového syndromu podle laboratorních kritérií (Miyakis et al., 2006)

Klinická kritéria

Skupina I

Trombóza

Skupina IIa izolovaný průkaz lupus anticoagulans

Porucha těhotenství

jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či orgánu; je prokázána objektivními validovanými kritérii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v 10. nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních abnormit matky a po vyloučení chromozomálních abnormit rodičů

je přítomno více než jedno laboratorní kritérium v jakékoli kombinaci

Skupina IIb izolovaná přítomnost antikardiolipinových protilátek Skupina IIc izolovaná přítomnost protilátek proti 2-glykoproteinu I

Široké klinické spektrum manifestace antifosfolipidových protilátek lze rozdělit do několika poměrně ucelených oblastí (tabulka 25). Riziko trombózy závisí na typu antifosfolipidové protilátky, resp. jejich kombinací. Nejvyšší riziko komplikací se zdá být spojeno s kombinovaným výskytem LA a ACLA IgG a/nebo anti2-GPI IgG (Buliková et al., 2009). Tab. 25 Klinické spektrum manifestací antifosfolipidových protilátek (Erkan a Lockshin, 2006) asymptomatická přítomnost antifosfolipidových protilátek

Laboratorní kritéria

antifosfolipidový syndrom s cévní manifestací

LA

„katastrofický“ antifosfolipidový syndrom

ACLA

antiβ2-GP I

je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu, ve středním a vysokém titru (tj. >40 GPL či MPL nebo >99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů, je měřen standardizovaným typem metody ELISA je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu (titr >99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu

ACLA – antikardiolipinové protilátky; anti2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I; ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech); GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG; LA – lupus anticoagulans; MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM

54


antifosfolipidový syndrom s výlučně gestační manifestací asymptomatická pozitivita antifosfolipidových protilátek s netrombogenní manifestací

4.1.9 Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy) V roce 1969 provedl McCully klinická pozorování spojující zvýšené koncentrace homocysteinu v plazmě s cévními chorobami. V posmrtné analýze poprvé popsal přítomnost závažné arteriální trombózy a aterosklerózy u dvou dětí se zvýšenou koncentrací homocysteinu v séru a hyperhomocysteinurií (McCully, 1969). Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy) je definována jako hladina plazmatického nebo sérového homocysteinu nad 95. percentilem ve skupině zdravých jedinců. Normální hladina homocysteinu v plazmě je 5–15 mol/l, při MHHcy jsou hodnoty v rozmezí 15–30 mol/l. MHHcy je nezávislým rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční, žilní tromboembolické nemoci a cévní mozkové příhody (Boushey et al., 1995). MHHcy s hladinou převyšující 18,5 mol/l je spojena s 2–2,5násobným

55


zvýšením rizika žilní trombózy a 3–4násobným zvýšením rizika při hodnotách nad 20 mol/l (den Heijer et al., 1996; Simioni et al., 1996). Ve skupině pacientů s žilní trombózou mladších 40 let se MHHcy vyskytuje v prevalenci 11–19 %. Ve věkově srovnatelné zdravé populaci je prevalence MHHcy 10,6 % (Falcon et al., 1994; Rosendaal 1997). MHHcy je výsledkem vrozených i získaných faktorů nebo jejich kombinací. Zvýšená hladina homocysteinu je popsána při sníženém příjmu folátů a vitaminu B6 a B12 (Kang et al., 1987; Ubbink et al., 1993), při chronické renální nedostatečnosti (Ueland et al., 2000), při terapii antikonvulzivy (karbamazepin, fenytoin), cytostatiky (methotrexát) (McCully 1996; Žák 2001), hladina homocysteinu stoupá s věkem. Nejčastější genetickou variantou, která může způsobit hyperhomocysteinemii, je termolabilní mutace enzymu 5,10-methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR C677T) (Frosst et al., 1995; Brattström et al., 1998). Homozygotní varianta mutace MTHFR C667T se v evropské populaci vyskytuje u 10–15 %, heterozygotní forma v 35–45 % (Frosst et al., 1995; Brattström et al., 1998). Izolovaný nález mutace MTHFR C677T dnes není považován za validní samostatné riziko TEN. Hyperhomocysteinemie má také vztah k některým nekardiovaskulárním onemocněním (Alzheimerova choroba, demence, poruchy kognitivních funkcí). Mateřská MHHcy je asociována s rekurentními spontánními aborty i abrupcemi placenty (Žák, 2001).

4.1.10 Vysoká hladina faktoru VIII (F VIII) Riziko TEN stoupá s hladinou F VIII. Jedinci s hladinou F VIII nad 150 IU/dl mají 3násobně vyšší riziko TEN než jedinci s hodnotou F VIII pod 150 IU/dl a 6násobně vyšší riziko ve srovnání s jedinci s hladinou F VIII pod 100 IU/dl (Koster et al., 1995b). Nemocní s hladinou F VIII 150 IU/dl mají 2,7násobně vyšší riziko TEN. Hodnoty F VIII nad 270 IU/dl zvyšují riziko žilní trombózy téměř 9, při hodnotě nad 300 IU/dl je toto riziko téměř 20násobné v porovnání s hodnotami pod 141 IU/dl (Wells et al., 2009). U mladých nemocných s TEN do 40 let byla v Leiden Thrombophilia Study prevalence vysoké hladiny faktoru VIII (nad 150 IU/dl) 25 % a u kontrol 11,8 % (Rosendaal, 1997). Celkově se vysoká hladina F VIII podílí na 16 % všech trombotických příhod (Rosendaal, 1999). F VIII není reaktant akutní fáze a etiologie jeho vysoké hladiny není přesně známa. Hladina F VIII stoupá s věkem. Je zde nalézána i určitá souvislost s krevním skupinovým systémem AB0. Jedinci s krevní skupinou 0 mají méně F VIII než jedinci s A, B nebo AB krevní skupinou. Ve studiích, kde byli sledováni rodinní příslušníci nemocných s TEN, bylo prokázáno, že vysoká hla56


dina F VIII se v rodinách vyskytuje ve zvýšeném procentu. Vysoké hladiny F VIII přetrvávaly nezávisle na akutní fázi a hladině von Willebrandova faktoru. Tato data podporují spekulace o vrozené příčině stavu (Kraaijenhagen et al., 2000; O’Donnel et al., 1999). Osoby s konstitučně zvýšenou hladinou F VIII měly za 2 roky po prodělané žilní trombóze a po vysazení antikoagulační léčby 37 % recidiv TEN (Kyrle et al., 2000). Fakta o přetrvávajících vyšších hodnotách F VIII jako prediktorech rekurence TEN potvrzují i data z recentních prací (Cosmi et al., 2008, Eischer et al., 2009).

4.1.11 Abnormality fibrinolýzy Jsou charakterizovány zvýšenými hodnotami inhibitoru plazminogenového aktivátoru (PAI-1), snížením plazminogenu a vyššími hladinami tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA). Zvýšenou hladinu PAI-1 nalézáme při horečce, v těhotenství, u zánětů, po infarktu myokardu, u obezity a diabetu. PAI-1 je důležitější inhibitor než PAI-2 (Malý a Pecka, 2003; Matýšková et al., 1999). Nemocní s poruchami fibrinolýzy mají častější arteriální postižení. Naopak Ridker a spol. (Ridker et al., 1992) v dlouhodobém sledování nenalezli rozdíly t-PA a PAI-1 mezi jedinci s žilní trombózou a zdravými. Snížená fibrinolytická aktivita, zejména v důsledku zvýšeného PAI-1, je spojena s pooperačním vznikem trombóz (Declerck et al., 1994). Primární zvýšení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu PAI-1 je nalézáno u jedinců s polymorfismem genu pro PAI-1: 4G/4G. Předpokládá se však, že tento polymorfismus je spjat jen s vyšší incidencí tepenných trombóz (Canavy et al., 2000).

4.1.12 Vysoká hladina faktoru IX (F IX) Podle Leiden Thrombophilia Study jsou osoby, které mají hladinu F IX vyšší než 1290 IU/l, ohroženy 2–3 více TEN než osoby s normální hladinou F IX (kolem 1030 IU/l). Toto riziko TEN je vyšší u žen a zvyšuje se i s věkem (nad 45 let). Při hladině F IX vyšší než 1500 IU/l je riziko TEN již 4,8násobné ve srovnání s normální hladinou F IX. F IX však na rozdíl od F VIII není reaktantem akutní fáze, takže jeho zvýšení nemůže být způsobeno zánětem, a je tedy podmíněno geneticky. Výskyt primárního zvýšení hladiny F IX (více než 1290 IU/l) se odhaduje u asi 10 % populace (van Hylckama Vlieg, 2000).

57


4.1.13 Vysoká hladina faktoru XI (F XI) Na základě Leiden Thrombophilia Study stanovením hladiny antigenu F IX bylo prokázáno, že hodnoty nad 90. percentilem pro běžnou populaci (121 %) zvyšují 2,2násobně riziko TEN. Podobné riziko (poměr rizik – odds ratio, OR: 2,0) zvýšené hladiny F IX bylo zjištěno i v recentní studii Cushmana a spol. (2009). Zvýšená hladina F XI je nezávislým rizikovým faktorem TEN a vyskytuje se u 10 % populace. Hladina F XI mírně stoupá s věkem (Meijers et al., 2000).

4.1.14 Endoteliální dysfunkce, solubilní P-selektin, hsCRP ve vztahu k trombóze Zánět endotelu a jeho dysfunkce jsou spojeny s trombogenezí a také aterogenezí. Funkci cévního endotelu narušují různé vlivy: vyšší krevní tlak, vysoká hladina glukózy, LDL (low density lipoprotein) cholesterol, hyperhomocysteinemie, kouření a další faktory (obrázek 5). Opakovaně byla zjištěna souvislost mezi inzulinovou rezistencí a endoteliální dysfunkcí. Vliv inzulinové rezistence na endoteliální dysfunkci zprostředkovává zánět. Zánět endotelu se projevuje vyššími hladinami cirkulujících cytoadhezivních molekul – selektinu E a P, integrinů i molekul ICAM (intercellular adhesion molecule) a VCAM (vascular cell adhesion molecule). V poslední době mnoho studií zkoumá úlohu cytoadhezivních molekul (jako je sP-selektin) v koagulaci krve a arteriální i žilní trombóze. Obr. 5 Hlavní složky v patogenezi žilní i arteriální trombózy

58


sP-selektin je transmembránový glykoprotein, který se nachází v alfa granulích destiček a uvnitř Weibelových-Palladeových endoteliálních buněk. Během buněčné aktivace se P-selektin přesouvá na povrch buněk, kde je jeho část uvolňována do plazmy v rozpustné formě (solubilní P-selektin; sP-selektin). P-selektin je zodpovědný za migraci a adhezi leukocytů ke stimulaci endoteliálních buněk a krevních destiček. P-selektin má důležitou roli ve spojení zánětu s trombózou a obecně se uplatňuje v patogenezi jak arteriální, tak žilní trombózy (Ay et al., 2007a). Vysoké koncentrace sP-selektinu byly prokázány ve studiích u nemocných s nestabilní anginou pectoris (Ikeda et al., 1995), aterosklerózou (Blann et al., 1995) a akutní ischemickou mozkovou příhodou (Nadar et al., 2004). Rovněž u pacientů s žilním tromboembolismem byly zaznamenány zvýšené hladiny sP-selektinu v době krátce po akutní příhodě (Smith et al., 1999; Rectenwald et al., 2005), ale i v odstupu několika měsíců (Blann et al., 2000). Ay et al. v recentní studii (2007b) sledovali hladiny sP-selektinu a jeho genovou variaci (P-selektin Thr715Pro varianta) ve skupině 116 jedinců s dokumentovanou opakovanou žilní trombózou a plicní embolií a nejméně jednou spontánní příhodou. Zvýšené koncentrace sP-selektinu byly ve spojení s žilním tromboembolismem a genotypem. Hladiny sP-selektinu byly nižší u jedinců s Thr715Pro variantou. Zvýšené koncentrace sP-selektinu u rekurentního žilního tromboembolismu byly rovněž prokázány i ve studii Kyrleho et al. (2007). Zvýšená exprese P-selektinu při hyperprolaktinemii indukované léčbou antipsychotiky je spojena s rizikem aktivace krevního srážení (Wallaschofski et al., 2001; Wallaschofski et al., 2003a; Wallaschofski et al., 2003b). Zvýšené hladiny cytoadhezivních molekul včetně sP-selektinu byly pozorovány u osob s nadváhou a kombinovanou dyslipidemií (Kvasnička et al., 2001). U pacientů s projevy metabolického syndromu byly pozorovány vyšší hladiny prozánětlivých cytokinů, např. TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa), IL-6 (interleukin-6) a IL-1 (interleukin-1). Zmíněné látky jsou produkovány zejména v monocytech a hrají důležitou spojovací úlohu mezi obezitou, inzulinovou rezistencí a sníženou fibrinolýzou. Tyto prozánětlivé cytokiny stimulují řadu tkání k tvorbě zánětlivých cytokinů, z nichž nejdůležitější je C-reaktivní protein (CRP). Nízké hladiny CRP stanovené senzitivní metodou, tj. hs (high sensitivity) CRP, jsou citlivým a spolehlivým markerem mírného cévního zánětu a také nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací u jedinců s metabolickým syndromem. Za referenční hladinu hsCRP s nízkým rizikem pro kardiovaskulární onemocnění (KVO) se považuje hodnota nižší než 1 mg/l, se středním rizikem hodnota 1–3 mg/l a vysokým rizikem hodnota větší než 3 mg/l. Nízké známky 59


zánětu jsou pozorovány u metabolického syndromu a aterosklerózy. Zánět může spustit koagulační kaskádu v arteriálním i žilním systému. C-reaktivní protein (CRP) je považován za ukazatel zánětu a v prospektivních studiích byla prokázána jeho role u infarktu myokardu a ischemické mozkové příhody (Ridker et al., 1997; Ridker et al., 1998). Některé studie prokázaly zvýšené hodnoty zánětlivých cytokinů u pacientů s žilní trombózou, ale není jasné, zda tato elevace markerů zánětu je příčinou, nebo následkem žilní trombózy (Fox a Kahn, 2005). Dvě prospektivní kohortové studie, které bohužel měly malý počet nemocných (101, resp. 159), nezjistily pozitivní korelaci mezi zvýšením CRP a následnou žilní trombózou (Ridker et al., 1997; Tsai et al., 2002). V recentní prospektivní populační studii Quist-Paulsena a kol. (2009) byly sledovány rizikové kardiovaskulární faktory u žilní trombózy. Byla hodnocena data 515 pacientů s první epizodou žilního tromboembolismu a 1505 odpovídajících kontrol. Bylo zjištěno silné spojení mezi vyššími hodnotami CRP a spontánní TEN. Tato závislost byla významná zejména v prvním roce od odběru krve. Kromě toho, že elevace CRP byla prediktorem následné TEN, bylo konstatováno, že nadváha a obezita zvyšují riziko TEN 1,5 až 2 a stejně tak je nezávislým rizikovým faktorem TEN výskyt infarktu myokardu do 60. roku života u příbuzných prvního stupně. Nebyla prokázána spojitost mezi TEN a hodnotou lipidů, glykemie, diabetem a kouřením. Rovněž ve velké prospektivní populační studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities; 10 505 jedinců) byla zvýšená hodnota CRP nezávislým rizikovým faktorem vzniku TEN, která byla spontánní nebo bez vazby s malignitou. Riziko TEN stoupalo s elevací CRP (Folsom et al., 2009). Glynn a spolupracovníci (2009) provedli studii zahrnující více než 17 000 pacientů se zvýšenou hladinou LDL cholesterolu nebo CRP (>2 mg/l). Porovnávali první výskyt TEN a kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo smrt z kardiovaskulárních příčin) ve skupině pacientů užívajících rosuvastatin a ve skupině bez léčby statinem. Skupina s rosuvastatinem měla významně nižší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Bylo zaznamenáno snížení rizika TEN o 43 % a redukce rizika kardiovaskulární příhody o 44 %. Endoteliální dysfunkce se známkami zánětu ve stěně arterií hraje zásadní úlohu v rozvoji mikroalbuminurie. Ta je známkou narušení glomerulů ledvin, ale je zároveň markerem vysokého rizika mikro- i makroangiopatických komplikací u osob s metabolickými příznaky a diabetem. Mikroalbuminurie je ukazatelem rizika kardiovaskulárního onemocnění i celkové mortality. Recentní studie ukazují, že mikroalbuminurie je nezávislým rizikovým faktorem rozvoje žilního tromboembolismu (Mahmoodi et al., 2009). Narušená 60


funkce endotelu cév je také projevem dysbalance hemostázy a projevuje se vyššími hladinami prokoagulačních faktorů, např. von Willebrandova faktoru, fibrinogenu, solubilního trombomodulinu a endotelinu-1.

4.2 Klinické rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci 4.2.1 Anamnéza TEN Trombóza a plicní embolie v anamnéze zvyšují rekurenci žilních tromboembolismů. Opakované epizody představují 1/4 až 1/3 epizod akutních TEN (Anderson et al., 1991; Oger, 2000). U nemocných, kteří prodělali spontánní žilní trombózu nebo mají žilní tromboembolismy v rodinné anamnéze, je vyšší četnost rekurencí nejčastěji pro skrytý vrozený trombofilní stav. Kearon a spolupracovníci (Kearon et al., 1999) léčili antikoagulačně nemocné s první epizodou TEN po dobu 3 měsíců a potom skupinu rozdělili tak, že polovina nemocných pokračovala v antikoagulační léčbě 24 měsíců a polovina užívala placebo. Rekurence žilní trombózy ve skupině s placebem byla 27,4 % za rok. Klinická anamnéza prodělané TEN výrazně zvyšuje riziko pooperační hluboké žilní trombózy. V řadě studií bylo multivariantní analýzou prokázáno, že pozitivní anamnéza TEN je nezávislým rizikovým faktorem (Flordal et al., 1995; Flordal et al., 1996).

4.2.2 Imobilizace a economy class syndrom Znehybnění na lůžku je dlouho známou příčinou žilní trombózy. Uplatňuje se u nemocných po iktech, u nemocných po úrazech, fixacích končetin a při nedostatku místa a pohybu pro dolní končetiny při cestě dopravním prostředkem na dlouhých cestách. Při těchto situacích je porušena funkce svalstva dolních končetin jako pumpy pro žilní průtok. V Leiden Thrombophilia Study byla četnost žilní trombózy u imobilizovaných nemocných 15,6 % a u chodících pouze 1,7 %. Imobilizace zvyšovala riziko trombózy asi 9krát (Rosendaal, 1999). Význam imobilizace pro vznik žilní trombózy je zjevný, ale obtížně se kvantifikuje, protože definice imobilizace jsou velmi rozdílné (Van der Meer et al., 1997). Od roku 1999 bylo publikováno několik studií zabývajících se vztahem cestování (hlavně v letecké dopravě) a TEN (Ferrari et al., 1999; Samama, 2000; Scurr et al., 2001), kde jednotliví autoři prokázali vzestup rizika hluboké žilní trombózy, popř. plicní embolie, po dlouhém cestování. Inci61


dence závažné plicní embolie v letecké dopravě se úměrně zvyšuje se vzdáleností, kterou osoby absolvují. Při cestování nad 5000 km je incidence 1,5 případu na 1 000 000 ve srovnání s 0,01 případu na 1 000 000 pasažérů cestujících méně než 5000 km. Incidence plicní embolie se dále zvyšuje na 4,8/1 000 000, pokud je vzdálenost delší než 10 000 km (Lapostolle et al., 2001). Podobně ten Wolde a spolupracovníci (ten Wolde et al., 2003) prokázali, že běžné cestování nezvyšuje riziko symptomatického žilního tromboembolismu. Riziko se může uplatňovat pouze při cestování delším než 6 hodin.

4.2.3 Operace a trauma Rizika trombózy po úrazech jsou podobná jako při závažných chirurgických výkonech. Největší rizika žilních tromboembolismů, mezi 50–60 %, jsou při úrazech hlavy, páteře a pánve. Vysoké riziko je i při zlomeninách dolních končetin. Patogenetickou roli zde hraje delší imobilizace a žilní stáza. Fatální plicní embolie se objevuje u nemocných se závažnými úrazy, bez profylaxe, od 0,5 do 2,0 %. Mnohočetná poranění představují významnější riziko. Riziko TEN zvyšují obecné faktory, jako je věk, centrální žilní katétry a imobilizace delší než 3 dny (Koster et al., 1995a). Rozsáhlé operace, zejména ortopedické a neurochirurgické i operace břišní a pánevní, patří mezi nejrizikovější faktory vzniku TEN. U ortopedických operací na dolních končetinách je riziko žilní trombózy mezi 30–50 % (Cohen et al., 1973). Vysoké riziko TEN je v břišní chirurgii – okolo 30 %, u gynekologických operací a urologických operací, především po otevřené prostatektomii. Na zvýšeném riziku TEN se podílí především aktivace koagulace, stáza, snížená fibrinolýza a poškození endotelu. Pro rozvoj TEN je důležité, zda dochází k poškození kostní dřeně, zda byl na dolní končetině založen turniket a jak například prokoagulačně interferuje cementová hmota při náhradách kyčelních kloubů. Riziko TEN u chirurgických a ortopedických nemocných vyplývá z typu chirurgického výkonu a ze základního onemocnění, věku nemocného a přidružených chorob. O riziku žilní trombózy dále rozhodují: typ a trvání chirurgického výkonu, ortopedický výkon, druh anestezie, mnohočetné trauma, pánevní nebo břišní operace. Riziko TEN dále zvyšují faktory, které závisí na stavu nemocného: varixy na dolních končetinách, předchozí TEN, malignita, vysoký věk (nad 70 let), obezita, pooperační a perioperační infekce, antikoncepce (perorální), stav hydratace, anamnéza srdečního infarktu a náhlé cévní příhody mozkové (Lin et el, 1998; Lindahl et al., 1999). 62


4.2.4 Perorální antikoncepce Podle řady studií současné užívání perorální antikoncepce zvyšuje riziko TEN 4–5 (Vandenbroucke et al., 1994; van Hylckama Vlieg, 2009). Nejsou rozdílné výsledky v četnosti trombotických komplikací mezi dávkováním 30 μg a 50 μg ethinylestradiolu a nejsou studie, které by jasně prokázaly, že kontraceptiva obsahující 20 μg ethinylestradiolu mají menší riziko TEN. V recentní studii MEGA byl analyzován vliv progestogenů v kombinovaných orálních preparátech na riziko TEN. Levonorgestrel zvyšoval riziko TEN téměř 4 v porovnání s ženami, které neužívaly perorální antikoncepci, zatímco riziko TEN pro gestogen bylo 5,6násobné, pro desogestrel 7,3násobné, 6,8násobné u cyproteronu a 6,3 vyšší pro drospirenon (van Hylckama Vlieg, 2009). U žen, které užívají perorální antikoncepci a jsou nositelky homozygotní mutace FV Leiden, se zvyšuje riziko žilní trombózy 35 (Daly et al., 1996; Dulíček et al., 2000). Perorální antikoncepce může zapříčinit i sekundární rezistenci na aktivovaný protein C bez přítomnosti mutace FV Leiden, může způsobit deficit proteinu S a antitrombinu. Význam užívání perorálních kontraceptiv pro zvyšování incidence žilních tromboembolismů závisí na prevalenci jejich užívání. Mladé ženy mají nízkou četnost žilních trombóz. Roční četnost žilní trombózy se pohybuje mezi 1–2 na 10 000 žen užívajících perorální antikoncepci a tvoří nejčastější příčinu žilních trombóz u mladých žen (Grodstein et al., 1996). V Nizozemsku více než 1/3 žen mezi 15–49 lety užívá antikoncepci, která je za příčinou poloviny až 2/3 všech tromboembolických příhod v této věkové skupině (Rosendaal, 1999a). Zajímavým poznatkem studií je skutečnost, že velikost rizika nestoupá s délkou užívání antikoncepce, ale trombotické komplikace se objevovaly ihned na začátku užívání tablet (Porter, 1982), popřípadě v prvních měsících nebo do 1 roku užívání (van Hylckama Vlieg, 2009; Rosendaal et al., 2001; Daly et al., 1996).

4.2.5 Hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy, HRT) HRT má snížit postmenopauzální výskyt osteoporózy, rozvoj kardiovaskulárních chorob, zejména srdečního infarktu. V roce 1996 byly dokončeny 3 studie, které prokázaly zvýšení rizika žilních tromboembolismů u žen užívajících HRT oproti ženám, které HRT neměly. Relativní riziko se pohybovalo mezi 2,1- a 3,6násobkem. Nebyly rozdíly ve způsobu užívání HRT (transdermálně, podkožně, perorálně) (Daly et al., 1996; Grodstein et al., 1996; Jick et al., 1996). Některé studie ukazují, že HRT je zatížena asi dvoj63


až čtyřnásobným rizikem žilní trombózy (Grady et al., 1997; Grady et al., 2000). Dávka estrogenů při této léčbě je velmi nízká, zpravidla do 5 μg, což prakticky vylučuje závislost trombózy na dávce estrogenů. Přesto je četnost žilní trombózy srovnatelná s četností u žen, které užívají perorální antikoncepci. Příčinou bude zřejmě vyšší věk žen, neboť četnost žilní trombózy u žen v premenopauze je významně nižší než u žen po klimakteriu (Grady et al., 2000). Současný výskyt pretrombotické dispozice (FV Leiden, mutace protrombinu 20210G/A) u žen užívajících HRT násobí relativní riziko vzniku žilní trombózy, ale i přispívá ke zvýšenému riziku srdečního infarktu (Malý a Dulíček, 2002; Hudeček et al., 1999).

4.2.6 Ovariální hyperstimulace Poměrně novým rizikovým faktorem TEN je asistovaná reprodukce při léčbě neplodnosti u žen, která vede k ovariální hyperstimulaci. Při ovariální hyperstimulaci (OHS) stoupají hladiny estradiolu 10násobně nad normální hodnoty. OHS je hyperkoagulační stav, který provází v 2–6 % in vitro fertilizaci. Polycystická ovaria patří mezi rizikové faktory OHS. Trombóza se v typickém případě objeví mezi 7.–10. týdnem gestace (Arya et al., 2001). Klinicky kromě hluboké žilní trombózy byly překvapivě ve vysokém procentu dokumentovány hluboké žilní trombózy horních končetin (60 %) a intrakraniální; 25 % žen mělo arteriální trombózu s predilekcí v mozkovém řečišti.

4.2.7 Těhotenství a šestinedělí Plicní embolie a žilní trombóza jsou jednou z hlavních příčin onemocnění a úmrtí v těhotenství a šestinedělí. Riziko žilní trombózy a plicní embolie je 10 větší u těhotných žen v porovnání s netěhotnými ženami stejného věku (Toglia a Wog, 1996). Incidence TEN v těhotenství a šestinedělí je 0,13– 0,85/1000 těhotenství (Kierkegaard, 1983; Treffers et al., 1983; Simpson et al., 2001). Těhotenství je spojeno se zřetelnou alterací koagulačních proteinů a fibrinolytického systému. Vrozené trombofilní stavy samozřejmě mnohonásobně zvyšují riziko TEN. Podle studie Leiden Thrombophilia Study je těhotenství spojeno se 4násobným rizikem a šestinedělí se 14násobným rizikem TEN (Kostner et al., 1995a). I další studie prokázaly 3–5násobně vyšší riziko pro TEN v šestinedělí v porovnání s těhotenstvím (Traffers et al., 1983; Kierkegaard, 1983). Vztaženo na jednotku času, pak podle Rosendaala je riziko TEN v šestinedělí až 20–30násobné (Rosendaal, 1997). V kontrastu McColl a spol. dokumentovali 2násobně vyšší riziko TEN ve prospěch těhotenství (McColl et al., 1997). Další rizikové fakto64


ry, který zvyšují riziko TEN v graviditě a šestinedělí, jsou: věk nad 35 let, porod sectio caesarea, BMI nad 25, gestace v době porodu pod 36. týden, onemocnění srdce, pozitivní rodinná či osobní anamnéza TEN, krevní skupina A a náhradní způsob kojení a perzistující trombofilní stav (Simpson et al., 2001).

4.2.8 Obezita a metabolický syndrom Abdominální obezita je získaným trombofilním stavem především pro snížení fibrinolytické aktivity a kapacity. Viscerální tuk produkuje ve zvýšené míře PAI-1 a vytváří tím nerovnováhu mezi produkcí tPA a PAI-1. Porucha fibrinolýzy se více uplatňuje ve zvýšené četnosti arteriálních trombóz. V žilním systému se tento faktor uplatňuje méně (Widimský a Malý, 2005). Ve studii případů a kontrol byla obezita, jako faktor nezávislý na pohlaví a věku, spojena s 2násobným zvýšením rizika hluboké žilní trombózy. Obezita korelovala s vyššími hladinami faktoru VIII a IX, ne však s hodnotami fibrinogenu. V kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce a BMI vyšším než 25 kg/m2 riziko žilní trombózy vzrostlo na 10násobné (Abdollahi et al., 2003). Souvislost mezi obezitou a vznikem TEN je tedy dobře známa. Severinsen a spol. prokázali (2009a), že všechny způsoby měření obezity (tělesná hmotnost, body mass index, měření obvodu pasů a boků nebo stanovení celkové hmoty tělesného tuku) jsou prediktorem TEN a tato asociace přetrvává i po přizpůsobení ke známým kardiovaskulárním rizikovým faktorům. Bylo zjištěno, že všechny typy obezity zvyšují riziko TEN, ale rozložení tělesného tuku hraje určitou, zatím nejasnou úlohu. Stanovení obvodu boků bylo prediktivním faktorem TEN u žen, zatímco u mužů byl vedoucím znakem obvod pasu, který nebyl prokázán ve skupině žen. Velká retrospektivní studie sledující více než 1100 pacientů po dobu 4 let od idiopatické žilní trombózy nebo embolie prokázala, že rekurence příhod je více u obézních osob; 60 % ze 168 nemocných s recidivou TEN mělo obezitu nebo nadváhu (Eichinger et al., 2008). Pravděpodobnost recidivy byla téměř dvojnásobná u obézních osob ve srovnání s jedinci s normální hmotností. V poslední době se řada studií a kontrol i prospektivních studií věnuje závislosti mezi žilní trombózou a metabolickým syndromem (Sucharda, 2009). Studie Agena a spol. (2006) byla první, která prokázala souvislost mezi spontánní žilní trombózou a metabolickým syndromem. Metabolický syndrom byl diagnostikován u 50,5 % pacientů s idiopatickou žilní trombózou a pouze u 34,6 % kontrol. Metabolický syndrom byl nezávislým rizikovým faktorem vzniku trombózy (OR: 1,94). Vztah k indexu tělesné hmotnosti 65


(body mass index – BMI) autoři nehodnotili, pouze zjistili nevýznamně větší výskyt osob s BMI vyšším než 29 (25 %). K podobným výsledkům dospěli také Ay a spol. (2007), kteří analyzovali soubor 116 pacientů s opakovanou TEN. Prokázali statisticky významný rozdíl v prevalenci metabolického syndromu, zvýšení triglyceridů, vyšší lačné glykemie a nízké hladiny HDL (high density lipoprotein) cholesterolu ve srovnání s kontrolami. Zatím největší soubory pacientů s žilním tromboembolismem a metabolickým syndromem byly prospektivně zkoumány v rámci studie HOPE-2, LITE a ve studii v norském Tromsø. Ray se spolupracovníky (2007) hodnotili data více než 5000 pacientů starších 55 let se symptomatickým kardiovaskulárním onemocněním a diabetem. Během 5letého sledování prodělalo žilní TEN 88 pacientů. Riziko metabolického syndromu pro vznik TEN bylo nízké a nepředstavovalo v této skupině pacientů významný rizikový faktor. Ve studii HOPE-2 však nebyla použita standardní definice metabolického syndromu podle ATP III (nebyly měřeny triacylglyceroly a také hodnoty krevního tlaku byly proti definicím IDF i ATP III vyšší), proto je výskyt metabolického syndromu nižší (Sucharda, 2009). V recentní studii LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), u více než 20 000 pacientů středního a vyššího věku po dobu 12 let, byl prospektivně sledován výskyt TEN ve vztahu k metabolickému syndromu podle kritérií ATP III (Steffen et al., 2009). Celkem 358 pacientů prodělalo žilní TEN (z toho 196 spontánní). Metabolický syndrom zvyšoval riziko všech žilních TEN i idiopatických příhod, ale pouze ve skupině mužů (hazard ratio 1,84, resp. 1,59). Toto spojení bylo nejvíce provázáno s abdominální obezitou, a to jak u mužů, tak i u žen. Ačkoliv v této studii obezita u obou pohlaví zvyšovala významně riziko TEN, metabolický syndrom nebo jeho složky nepředstavovaly významné rizikové faktory v etiologii vzniku TEN. Studie Tromsø poskytla údaje o složkách metabolického syndromu u více než 6000 dospělých osob v průběhu téměř 11letého sledování, ve kterém došlo k první tromboembolické příhodě u 194 pacientů (Borch et al., 2009). Přítomnost metabolického syndromu zde zvýšila riziko TEN o 65 %, přičemž klíčovou roli opět sehrála abdominální obezita. Na základě uvedených skutečností se zdá, že vztah mezi metabolickým syndromem a zvýšením rizika žilní TEN je prokázán, ačkoliv se ukazuje, že obezita hrála důležitější roli v etiologii. V rámci metabolického syndromu se etiologicky uplatňují prokoagulační stavy se zvýšenými koncentracemi PAI-1, fibrinogenu, faktorů VII a VIII (obrázek 6).

66


Obr. 6 Vztah viscerální obezity a protrombogenních faktorů (podle Dunn a Grant, 2005)

PAI-1 – inhibitor plazminogenového aktivátoru, vWF – von Willebrandův faktor, F – koagulační faktor, a – aktivovaný

4.2.9 Malignita Mezi prognosticky nejzávažnější získané rizikové faktory TEN patří nádorové onemocnění. Na vzniku trombu se při nádorovém onemocnění podílejí abnormality, které můžeme odvodit z Virchowovy triády: cévní poškození (invaze tumorem, endoteliální dysfunkce, dlouhodobé venózní katétry, poškození cytokiny, radiace a polékové poškození), stáza krve (komprese cévy tumorem) a hyperkoagulace (zvýšení fibrinogenu, snížení fibrinolytické kapacity a aktivity, aktivace destiček, vzestup nádorových prokoagulantů aktivujících faktor X a tkáňový faktor, antifosfolipidové protilátky) (Lip et al., 2002; Penka, 1997). Vztah mezi maligním nádorem a TEN poprvé popsal v roce 1865 Armand Trousseau (Trousseau, 1865). Přítomnost malignity zvyšuje riziko trombózy 7násobně ve srovnání s jedinci bez nádorového onemocnění (Goldberg et al., 1987). Podle studií se udává, že 10–20 % nemocných se známou malignitou má trombózu (Rosendaal, 1999; Otten a Prins, 2001).

67


4.2.10 Mayův-Thurnerův syndrom (syndrom komprese pánevní žíly) Hluboká žilní trombóza je 3–5 častější na levé dolní končetině než na pravé. Jednou z příčin je komprese levé společné pánevní žíly, která může být komprimována nejčastěji pravou společnou pánevní tepnou. Tato tepna intimně naléhá na levou společnou pánevní žílu a může ji často utlačovat proti tělu obratle s vytvořením vazivových synechií. Tak se může vytvořit hemodynamicky významná překážka odtoku žilní krve z končetiny a může dojít ke vzniku řady klinických symptomů s úzkým vztahem k hluboké žilní trombóze. Intimální změny jsou atributy chronické vibrační iritace žíly. Tento syndrom se nazývá Mayův-Thurnerův syndrom (Chochola et al., 2002). May a Thurner popsali v roce 1957 intimální změny žilní stěny – ostruhy. Tyto ostruhy našli 8 častěji v levé pánevní žíle než vpravo. Frekvenci těchto lézí u pitvaných osob popisují mezi 22–28 %, ale při nízké klinické symptomatice. Na tento syndrom by se mělo pomýšlet zejména u mladých, jinak zdravých žen, u kterých je přítomen chronický otok, většinou levé dolní končetiny, nebo u pacientů s trombózou v anamnéze, s probíhající nebo recidivující ileofemorální trombózou. Typickým obrazem je neadekvátní odpověď na konzervativní antikoagulační léčbu. Metodou volby v terapii hluboké žilní trombózy při Mayově-Thurnerově syndromu je endovaskulární léčba při kombinaci lokálního trombolytika a perkutánní transluminální angioplastiky (PTA), případně implantace stentu.

4.2.11 Věk Riziko trombózy významně stoupá s věkem. U osob do 40 let se předpokládá incidence tromboembolismů 1 na 10 000, u lidí nad 75 let se vyskytuje s četností 1 na 100 osob. Riziko symptomatické TEN stoupá s věkem exponenciálně – 1,9násobně za dekádu. Celková incidence TEN je ve věku do 40 let 0,03 %, v 60 letech 0,09 % a v 80 letech 0,26 % (Anderson et al., 1991; Nordström et al., 1992). Není zcela jasné, co nejvíce způsobuje závislost žilní trombózy a věku. Nejpravděpodobněji jde o kombinaci snížení mobility, poklesu svalového napětí, zvýšení morbidity a změn stěny cévní. K žilním tromboembolismům závislým na věku můžeme počítat i ty, které vznikly při hormonální terapii u postmenopauzálních žen. S věkem také stoupá koncentrace koagulačních faktorů, především faktoru VIII, II a IX (Andre et al., 1998).

68


4.2.12 Chronická zánětlivá střevní onemocnění Chronická zánětlivá střevní onemocnění jsou získanými trombofilními stavy, kde se uplatňuje vyšší aktivita krevních destiček a vyšší aktivita monocytově makrofágového systému. Monocytární aktivita má za následek výraznější expresi tkáňového faktoru, a tím aktivitu zevního systému aktivace hemostázy. U střevních zánětlivých onemocnění byly prokázány i nižší koncentrace inhibitorů hemostázy, především AT a PC, na kterých se snad podílí konzumpční mechanismus (Hudson et al., 1992; Weber et al., 1999). Riziko TEN u zánětlivých střevních onemocnění stoupá, pokud je přítomen vrozený trombofilní stav, nejčastěji mutace FV Leiden (Liebman et al., 1998).

4.2.13 Systémová onemocnění pojiva TEN se nejčastěji objevuje u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) – asi 10 %, a to zejména v souvislosti s průkazem antifosfolipidových protilátek (APA) a při terapii kortikoidy. Pokud má nemocný přítomný lupus anticoagulans, je TEN komplikací až v 50 %. Antifosfolipidový syndrom se může vyvinout u nemocných s APA a SLE i po 20 letech (Petri, 2000). Zvýšená tendence k TEN je popisována také u jedinců se sklerodermií, revmatoidní artritidou, polymyositidou, Sjögrenovým syndromem, Behcetovým syndromem (Bick a Baker, 1994). Negativní roli v etiopatogenezi TEN u těchto nemocí hraje jistě i prokoagulační efekt kortikoidů.

4.2.14 Kouření Vztah kouření a TEN sledovala recentně publikovaná rozsáhlá prospektivní studie Severinsenové a kol. (2009b), zahrnující 57 054 dánských mužů a žen ve věku 50 až 64 let. V průběhu 10 let bylo kromě užívání alkoholu, stanovení body mass indexu, sledování fyzické aktivity a hormonální substituční léčby u žen hodnoceno, zda je kouření nezávislým rizikovým faktorem žilní trombózy a plicní embolie. Bylo zjištěno, že aktivní kouření zvyšuje riziko žilní TEN s hodnotou hazard ratio (HR) 1,52 ve skupině žen, stejně tak i mužů s HR 1,32. Riziko kouření ve vztahu k TEN bylo závislé na dávce. Bývalí kuřáci měli stejné riziko jako nekuřáci. Prospektivní studie Goldhabera a spol. (1997) sledovala rizikové faktory plicní embolie u 112 822 žen ve věku 30–55 let, které neměly kardiovaskulární onemocnění. V průběhu 16 let sledování bylo mimo jiné zjištěno, že obezita a kouření jsou nezávislými prediktory plicní embolie. Obézní ženy (BMI > 29,0 kg/m2) měly vyšší riziko plicní embolie (relativní riziko 2,9), 69


stejně jako silné kuřačky. Současné kouření 25–34 cigaret denně představovalo relativní riziko plicní embolie 1,9. Při kouření více než 35 cigaret denně riziko stouplo na 3,3. Samotné kouření představuje mírné až střední riziko TEN. Riziko TEN výrazněji stoupá, pokud jsou přítomny významné rizikové faktory TEN, jako přítomnost mutace FV Leiden, mutace protrombinu 20210A a v kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce. V recentní rozsáhlé populační studii případů a kontrol MEGA (Pomp et al., 2009), zahrnující téměř 4000 pacientů ve věku 25–67 let, bylo prokázáno, že kuřáci a bývalí kuřáci mají mírně vyšší riziko TEN (OR: 1,43, resp. 1,23). Podobně jako v práci Goldhabera (1997) bylo zjištěno, že riziko TEN stoupá s počtem vykouřených cigaret. Pokud mladí aktivní kuřáci vykouřili více než 20 krabiček za rok, měli riziko TEN 4,3 ve srovnání s mladými nekuřáky. Ženy kuřačky užívající hormonální antikoncepci měly 8,8násobné riziko TEN. Přítomnost mutace FV Leiden nebo mutace protrombinu 20210A u aktivních kuřáků zvyšovala riziko TEN rovněž významně (OR: 5,0, resp. 6,0).

4.2.15 Cévní mozková příhoda Cévní mozková příhoda má řadu kombinujících se faktorů, které přispívají k větší četnosti tromboembolické nemoci. Patogeneticky působí stáza v paretické končetině, imobilita, věk, kanylace centrálních žil a zvýšení koncentrací fibrinogenu, faktoru VIII a dalších proteinových koagulačních faktorů (Van der Meer et al., 1997). Nemocní s mozkovou příhodou představují vysoké riziko TEN, s objektivně dokumentovanou žilní trombózou ve 20–50 %, pokud nebyla podávána prevence (Geerts et al., 2008).

70


endoteliální funkce spolu se zvýšeným uvolňováním inhibitorů fibrinolýzy, především inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1). Nemocní s nízkými koncentracemi inhibitorů při sepsi v kombinaci s imobilizací, centrálními žilními katétry a aktivací zánětlivých markérů mají četnější žilní tromboembolie (Widimský a Malý, 2005; Malý et al., 1997).

4.2.17 Respirační onemocnění Prevalence TEN u pacientů hospitalizovaných pro respirační onemocnění se pohybuje mezi 8–25 % (Fraisse F et al., 2000), zatímco post mortem studie ukazují, že přítomnost plicní embolie je ve 28–51 % případů u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (Prescott et al., 1981).

4.2.18 Chronická žilní insuficience a kmenové varixy žil dolních končetin Některé studie ukázaly, že přítomnost varixů na dolních končetinách není nezávislým rizikovým faktorem TEN (Alikhan et al., 2004; Goldhaber et al., 1983). Nicméně ve studii SIRIUS byla souvislost mezi žilní insuficiencí a TEN prokázána (OR: 4,5) (Samama, 2000). Také v dalších dvou studiích (PREVENT, MEDENOX) u hospitalizovaných pacientů pro akutní interní onemocnění se ukázalo, že přítomnost závažných varikózních žil zvyšuje riziko proximální žilní trombózy, a je tedy výhodné podávat u těchto jedinců tromboprofylaxi (Leizorovicz et al., 2004; Alikhan et al., 2003).

4.2.16 Akutní infekce a sepse

5. Klinické projevy a diagnostika žilní trombózy a plicní embolie

Výsledky studií u nechirugických nemocných ukazují, že frekvence TEN u pacientů s akutním infekčním onemocněním byla kolem 15 % a podle multivariantní analýzy byla akutní infekční onemocnění nezávislým rizikovým faktorem TEN (OR: 1,74) (Alikhan et al., 2004). Tato data odpovídají i údajům ze studie SIRIUS, kde byla infekční onemocnění zodpovědná za téměř 2násobné zvýšení rizika TEN (Samama, 2000). Sepse je provázena významným hyperkoagulačním stavem, který, kromě jiných důsledků, s sebou nese i významnější riziko žilní tromboembolie. Při sepsi dochází k aktivaci hemostázy více mechanismy. Nejznámější jsou mechanismy vyplývající z konzumpce inhibitorů hemostázy: antitrombinu, proteinu C a S a poruchy

Pro stanovení diagnózy hluboké žilní trombózy (HŽT) je třeba v anamnéze pátrat po přítomnosti stavů uplatňujících se v patogenezi (Virchowova triáda) (obrázek 3). Klinické známky hluboké žilní trombózy jsou řazeny podle frekvence výskytu: otok končetiny, bolest, dilatace žil, viditelný kolaterální oběh a změny barvy pokožky (Widimský a Malý, 2005) (obrázek 7). V diagnostice využíváme stanovení pravděpodobnosti onemocnění (anamnéza a klinické vyšetření), stanovení D-dimerů, duplexní sonografii a případně flebografie (MR-flebografie, CT-flebografie). V současné době doporučovaný algoritmus diagnózy žilní trombózy (Scarvelis a Wells, 2006) zařazuje stanovení klinické pravděpodobnosti onemocnění jako 71


Obr. 7 Akutní žilní trombóza ileofemoropopliteální pravé dolní končetiny u 62letého muže


Tab. 26 Nejčastější klinické příznaky akutní plicní embolie (podle Goldhaber et al., 1999) Symptomy Náhle vzniklá dušnost

82 %

Bolest na hrudi jakéhokoliv charakteru

49 %

Kašel

20 %

Synkopa

14 %

Hemoptýza

první krok. Pokud je klinicky nepravděpodobný nález provázen negativitou D-dimerů, je možné uzavřít vyšetření jako negativní. Pozitivita D-dimerů je ověřována duplexní sonografií a při chybějících známkách žilní trombózy bývá vyšetření uzavíráno jako negativní, v opačném případě je zahajována antikoagulační léčba. Nejčastějším příznakem plicní embolie je náhle vzniklá nebo náhle zhoršená klidová dušnost (vyskytuje se u 90–95 % pacientů). Méně časté jsou bolest a další příznaky5 (Goldhaber 1999) (tabulka 26). Důležité je rozpoznání žilní trombózy, neboť indikuje zahájení léčby i při chybění známek plicní embolie. Pro diagnostiku žilní trombózy je důležitá duplexní sonografie. Tachypnoe a tachykardie jsou nejčastějšími klinickými známkami plicní embolie. Na plicní embolii myslíme také při vzniku synkopy nebo náhle vzniklé hypotenze, často totiž značí masivní plicní embolii (Widimský a Malý, 2005; Widimský et al., 2008).

5) Klasická triáda symptomů plicní embolie uváděná v učebnicích (dušnost + bolest na hrudi + hemoptýza) se vyskytuje pouze u několika procent nemocných. Hemoptýza je totiž řídkým jevem, objevuje se většinou jen u nemocných s plicním infarktem.

72

Výskyt

7%

Pro stanovení klinické pravděpodobnosti plicní embolie je možné použít zjednodušený model podle Wellse et al. (2000). Na základě přiřazení bodů jednotlivým příznakům lze podle celkového součtu stanovit diagnózu plicní embolie s nízkou, střední až vysokou pravděpodobností. K diagnostice plicní embolie využíváme EKG, rtg hrudníku, echokardiografii, stanovení D-dimerů, stanovení krevních plynů, analýzu biomarkerů: srdeční troponin T, BNP (brain natriuretic peptide), NT-proBNP (prohormon pro BNP). Zásadní roli hrají zobrazovací metody, zejména spirální CT angiografie, ventilačněperfuzní scan, eventuálně perfuzní scan hodnocený spolu s rtg snímkem hrudníku, klasická plicní angiografie získaná srdeční katetrizací a digitální subtrakční angiografie. D-dimery jsou konečným výsledkem působení plazminu na fibrin. Plazmin jako proteolytický enzym štěpí nejen fibrin a fibrinogen, ale i faktor V, faktor VIII a protrombin. Štěpné produkty vzniklé štěpením fibrinogenu jsou fibrinogen degradační produkty (FDP), zatímco degradací definitivního, zpevněného fibrinu plazminem vznikají D-dimery. Stanovení D-dimerů v klinické praxi je užitečné k vyloučení diagnózy plicní embolie či žilní trombózy při ambulantním vyšetření, protože výsledek D-dimerů má vysokou negativní predikční hodnotu (Perrier et al., 1999). Pozitivita D-dimerů však provází všechny stavy, které jsou synonymem fibrinemie, např. záněty, nekrózy, nádorová onemocnění, infekce a podobně, což je důvodem jejich nízké specificity. Z těchto důvodů je diagnostická hodnota D-dimerů u hospitalizovaných nemocných velmi problematická. Stanovení D-dimerů se provádí jednak metodami ELISA a LIA, jednak aglutinací z plné krve a latex fixačními metodami. Metody ELISA mají velmi dobrou senzitivitu a průměrnou specificitu. Aglutinační testy z plné krve a latexové testy mají senzitivitu kolem 85 %, která neumožňuje jejich použití k vyloučení plicní embolie nebo žilní trombózy. Naopak rychlé ELISA testy ke stano73


vení D-dimerů jsou užitečné pro vyloučení plicní embolie a žilní trombózy u nemocných, kteří mají příznaky připomínající tuto diagnózu (Oger et al., 1998). Stanovení D-dimerů má hlavní význam při vyšetřování ambulantních hemodynamicky stabilních nemocných. U hospitalizovaných nemocných je jeho význam menší, protože značná část pacientů má pozitivní test z jiných důvodů (záněty, traumata, stavy po operaci atd.). Stanovení D-dimerů má omezenou hodnotu u nemocných s maligními onemocněními a u pacientů nad 80 let.

6. Léčba a prevence žilní tromboembolické nemoci 6.1 Léčba plicní embolie a žilní trombózy V léčbě plicní embolie se užívají perorální antikoagulancia (antivitaminy K – kumariny), nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární heparin (LMWH), pentasacharidy (fondaparinux) a trombolytika. Léčba plicní embolie může být aktivní (chirurgická embolektomie, trombolytická – celková x lokální), nebo pasivní – antikoagulační (UFH, LMWH). V rámci sekundární prevence se používají nejčastěji kumariny (warfarin). Indikací trombolýzy u plicní embolie je masivní plicní embolie, provázená kardiogenním šokem nebo hypotenzí (systolický tlak nižší než 90 mmHg) nebo projevy akutního pravostranného srdečního selhání či synkopou, větší plicní embolie u nemocných s omezenou kardiopulmonální rezervou, plicní embolie neustupující při léčbě heparinem a recidivující a narůstající plicní embolie. Léčba žilní trombózy může být také aktivní nebo pasivní. Mezi aktivní přístupy patří trombolytická léčba (celková nebo lokální), trombektomie (cévní chirurg, mechanická trombektomie katétrem). Skupina pasivní léčby žilní trombózy zahrnuje antikoagulační terapie – LMWH, UFH, přímé (dabigatran) a nepřímé (fondaparinux, idraparinux) inhibitory trombinu a inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban). LMWH je nadále na prvním místě v léčbě žilní trombózy. Způsoby a dávky LMWH nebo UFH jsou prakticky shodné jako u léčby plicní embolie. Léčba žilní trombózy obsahuje také pohybové režimy, kompresivní terapii končetin (kompresivní punčochy s graduovaným tlakem) a v úzce indikovaných případech také zavedení kaválního filtru. Trombolytická léčba žilní trombózy má výhody v porovnání s terapií hepariny v rychlejším rozpuštění trombu a úlevě od symptomů, menším poškození chlopní (snížení rizika chronické žilní nedostatečnosti). Trom74


bolytika mají výrazně lepší účinek než použití samotných antikoagulancií a dochází po nich mnohem více k zprůchodnění trombotických uzávěrů (asi 10krát častěji než při léčbě heparinem). Nevýhodou trombolytické léčby je mnohem větší počet kontraindikací než při antikoagulační léčbě. Trombolýza je doporučována především u osob mladšího věku, bez rizik krvácení a se závažným klinickým nálezem v důsledku vysoko zasahující trombózy (nad tříselný vaz), klinicky odpovídající nebo podobné obrazu flegmazie. Trombolýza žilní trombózy je také indikována při vysoko zasahující trombóze neustupující při obvyklé léčbě heparinem nebo závažné (včetně život ohrožující) plicní embolizaci (Widimský a Malý, 2005).

6.2 Prevence žilní tromboembolické nemoci Preventivní opatření můžeme rozdělit na nefarmakologickou (fyzikální metody) a farmakologickou profylaxi. Časné vstávání a časná rehabilitace nemocných po operacích snížily výskyt akutní žilní trombózy. Při malém riziku trombózy stačí v době, kdy nemocní nemohou chodit, cvičení (dorzální a plantární flexe nohou po dobu alespoň jedné minuty každou hodinu). Při malém a středním riziku mají význam elastické antitrombotické punčochy s malým tlakem (komprese nad kotníkem vleže okolo 20 mmHg). Nízkomolekulární heparin je účinnější a bezpečnější nežli nefrakcionovaný heparin, výhodou je podávání jen 1 denně podkožně (s. c.). Je provázen menším výskytem krvácivých komplikací. Mnoho hospitalizovaných nemocných má zvýšené riziko TEN a měli by mít adekvátní farmakologickou profylaxi. Účinnost farmakologické profylaxe nízkomolekulárním heparinem u hospitalizovaných nemocných na interních odděleních prokázaly studie MEDENOX, kde byl podáván enoxaparin v dávce 40 mg s. c., a PREVENT, kde byl aplikován dalteparin 5000 j. s. c. denně (Turpie a Norris, 2004; Leizorovicz et al., 2004; Samama et al., 1999). Ve studii MEDENOX se podání enoxaparinu projevilo ve snížení relativního rizika TEN o 63 % bez zvýšení vedlejších účinků při profylaxi a ve studii PREVENT bylo podání dalteparinu provázeno statisticky vysoce významným snížením asymptomatických žilních trombóz u hospitalizovaných nemocných. Rovněž použití pentasacharidu fondaparinuxu, v dávce 2,5 mg s. c. 1 denně, ve studii ARTEMIS ukázalo statisticky významné snížení symptomatické i asymptomatické TEN při zachování bezpečnosti preparátu (Cohen et al., 2006). Preventivní dávky LMWH a nefrakcionovaného heparinu představují nejúčinnější způsoby prevence TEN, snižují výskyt žilních trombóz o 60 %. Velké srovnávací studie ukazují do75


konce o něco větší účinnost nízkomolekulárního heparinu. Z těchto důvodů se nízkomolekulární heparin doporučuje zvláště v prevenci při vyšším stupni rizika. Prevence TEN u psychiatrických nemocných s omezením hybnosti je popsána v kapitole VI.


Obr. 8 Agregace destiček (upraveno podle Gawanz 2002; Urban et al., 2007)

7. Základní principy hemostázy a koagulace 7.1 Hemostáza Hemostáza je schopnost organismu zastavit krvácení a současně udržet tekutost krve v neporušeném cévním řečišti. Jedná se o složitý mechanismus spojený s řadou pozitivních i negativních zpětných vazeb, který udržuje rovnováhu mezi sklonem ke krvácení (hypokoagulaci) a ke zvýšenému srážení (trombóze – hyperkoagulaci). Stručně se hemostatický systém skládá z tekuté fáze (koagulace a fibrinolýza) a buněčné fáze (převážně destičky společně s endoteliálními buňkami v součinnosti s makrofágy) a systému receptorů a vázaných proteinů, který umožňuje tvorbu trombu v místě, kde je potřeba. Krevní destičky hrají zásadní roli v patogenezi arteriální a žilní trombózy. Krevní destičky se zúčastňují hemostatických procesů tím, že zprostředkují řadu interakcí mezi krví a cévní stěnou v rámci tzv. primární hemostázy. Primární hemostáza je proces tvorby primární hemostatické zátky, na které se účastní zejména krevní destička a cévní stěna, zastavující krvácení. Cirkulující destičky jsou velmi labilní a reagují na změny prostředí. Nejběžněji rozeznávaná reaktivní odpověď je adheze, změna tvaru a agregace. Adheze je přilnutí krevních destiček na jakýkoliv povrch s výjimkou dalšího trombocytu. Agregace je vzájemné spojení krevních destiček mezi sebou s cílem vytvořit trombus. Při aktivaci destičky ztrácí diskoidní tvar a začnou se tvořit pseudopodia. Adheze vyžaduje přítomnost von Willebrandova faktoru, který spojí příslušný receptor cévní stěny a glykoprotein I destiček. Agregace destiček probíhá pomocí komplexu závislého na Ca2+, glykoproteinu IIb/IIIa a fibrinogenu. Primární agregační agens je adenosindifosfát. Dalšími induktory agregace je tromboxan A2, kolagen, faktor aktivující destičky a destičkové lipidy. Svoji úlohu v primární hemostáze hrají rovněž adhezivní molekuly a serotonin. Posledním krokem primární hemostázy je retrakce, tj. smrštění vytvořené krevní zátky, převážně za účasti glykoproteinu IIb/IIIa (Matýšková et al., 1999). Proces agregace je znázorněn na obrázku 8.

76

Trombin ADP Adrenalin Kolagen Vazopresin

Stimulace

Aktivace TxA2

Klidový stav

Primární agregace (reverzibilní)

ADP

Sekundární agregace s degranulací (ireverzibilní)

7.2 Systém koagulační Cílem koagulace je vytvoření pevného fibrinového vlákna. Toho je dosaženo postupnou, pečlivě koordinovanou a regulovanou koagulační kaskádou enzymatických reakcí. Při této reakci jsou faktory, které jsou přítomny v krvi jako neaktivní formy (proenzymy), štěpeny předcházejícím enzymem na aktivní formu. Předpokládá se, že k aktivaci koagulace dojde vytvořením komplexu tkáňového faktoru s faktorem VII, který přímo aktivuje faktor X na Xa (a = aktivovaný). Po aktivaci faktoru Xa následuje tvorba komplexu zvaného protrombináza. Protrombináza je aktivátorem protrombinu (faktor II) a je složena ze stejné koncentrace faktoru Xa, kofaktoru faktoru Va navázaného na povrch negativně nabitých fosfolipidů za přítomnosti Ca2+. Tento komplex štěpí neaktivní protrombin na aktivní trombin. Trombin je klíčovým enzymem hemostatických reakcí. Je jediným koagulačním enzymem, který je schopen štěpit fibrinogen na fibrin. Působením faktoru XIIIa na rozpustný fibrin dochází ke vzniku pevných vazeb mezi vlákny a vytvoří se stabilní nerozpustný fibrin. Fibrin zpevní primární destičkové koagulum a vzniká pevná krevní sraženina. Tím je proces krevního srážení uzavřen (obrázek 9).

77



Obr. 9 Koagulace a fibrinolýza VNITŘNÍ SYSTÉM

ZEVNÍ SYSTÉM

(aktivace kontaktem)

(uvolnění tkáňového faktoru)

F XII F XII a

Podle nového konceptu je koagulace dělena na fáze iniciace, amplifikace a propagace. Podle tohoto konceptu dochází po podnětu nejprve k uvolnění tkáňového faktoru, který aktivuje faktory VII, IX a X, tím dojde k primární generaci trombinu. Této fázi se říká iniciace. Ve fázi amplifikace aktivní proteolytický enzym trombin působí aktivaci faktorů VIII, V a XI, zároveň s aktivací krevní destičky. Ve fázi propagace dochází účinkem trombinu na povrchu aktivované destičky k aktivaci faktoru V, VIII, X a XI, současně dochází k štěpení fibrinogenu v řetězcích alfa a beta, ke vznikům fibrinových monomerů a ke vzniku fibrinu.

F VII F XI F XIa F VIIa F IX F IXa

PROTROMBINÁZOVÝ KOMPLEX

F VIII

F Xa

Fosfolipidy

F Va

FX Ca2+

Ca2+ Fosfolipidy

F II (protrombin

F IIa (trombin) F XIII

Fibrinogen

Fibrin monomer

Fibrin polymer F XIIIa

Zesíťovaná fibrinová zátka Plazminogen Plazmin t-PA (u-PA)

PAI-1

Fibrin degradační produkty

2-antiplazmin

FIBRINOLÝZA

F – faktor, PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – aktivátor plazminogenu urokinázového typu

78

79

ANTIPSYCHOTIKA A ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC

V Antipsychotika a žilní tromboembolická nemoc 1. Farmakoepidemiologické údaje Krátce po objevení antipsychotického působení chlorpromazinu a jeho zavedení do praxe v 50. letech 20. století se v německé literatuře objevily první kazuistiky tromboembolických komplikací u nemocných léčených tímto preparátem. Grahmann a Suchenwirth (1959) zjistili výskyt hluboké žilní trombózy u 11 z 338 nemocných léčených chlorpromazinem. V rozsáhlé studii Meier-Ewert a spolupracovníci (1967) prokázali pětkrát vyšší frekvenci žilních tromboembolických komplikací u nemocných s antipsychotiky nebo antidepresivy oproti jedincům, kteří tyto léky neužívali. V letech 1958–1961 se u psychiatrických a neurologických pacientů ztrojnásobilo riziko žilní trombózy ve srovnání s obdobím 1915–1922 (Thomassen et al., 2001). Přes množící se zaznamenané případy (Hafner a Brehm, 1965; Varia et al., 1983) nebyly důkazy o přímé souvislosti antipsychotik a TEN dostatečné. Později Zornberg a Jick (2000) dokumentovali signifikantně zvýšené riziko TEN při medikaci antipsychotiky první generace (APG) s nejvyšší incidencí příhod v prvních měsících léčby. Vyšší riziko bylo u bazálních antipsychotik oproti incizivním. Nemocných s antipsychotiky druhé generace (ADG) byl v této studii zařazen malý počet. V retrospektivní analýze zahrnující 19 940 nových uživatelů AP byl zvýšený počet hospitalizací pro TEN ve skupině starších 65 let spojen s léčbou AP (risperidon, olanzapin, klozapin a quetiapin), ne však při léčbě fenothiaziny (Liperoti et al., 2005). ADG jsou poměrně často používána u starších pacientů s demencí. Tito pacienti jsou zpravidla méně mobilní a mají řadu rizikových faktorů pro vznik TEN. Vyšší výskyt fatální plicní embolie u psychiatrických nemocných byl nalezen i v práci Thomassena a Vandenbroucka (2001), kteří získali údaje z pitevních zpráv a hodnotili data z případové Leiden Thrombophilia Study. Naopak v kanadské retrospektivní kohortové studii (Ray et al., 2002) s po80

četnou skupinou osob starších 65 let nebyla prokázána spojitost mezi terapií AP a TEN. Výjimkou bylo nízké riziko ve skupině jedinců užívajících butyrofenony. Parkin a spolupracovníci (2004) analyzovali databázi úmrtí na plicní embolii na Novém Zélandu. Nemocní užívající nízkopotentní APG měli výrazně vyšší riziko fatální PE než kontrolní skupina (OR: 20,8). Nejčastěji se jednalo o thioridazin. Recentní výsledky přinesla studie EDITH (Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse). Porovnávána byla skupina 677 nemocných s diagnózou TEN s věkem a pohlavím odpovídající kontrolní skupinou bez žilního tromboembolismu či rizikových faktorů TEN. Expozice antipsychotikům byla spojena s vyšším rizikem vzniku TEN (OR: 2,1). Pokud byla použita v antipsychotické indikaci (ne v hypnotické či jako prokinetika), riziko bylo 3,5krát vyšší (OR: 3,5). Autoři nenalezli vztah mezi podáváním antidepresiv a TEN (OR: 1,1) (Lacut et al., 2007). Švédská mortalitní studie (Jönsson et al., 2008) ukázala zvýšené riziko fatální plicní embolie při užívání ADG (klozapin, olanzapin) a nízkopotentních APG (zejména levomepromazin). Ve velké studii případů a kontrol (Jönsson et al., 2009) bylo zjištěno dvojnásobné riziko vzniku TEN u pacientů užívajících antipsychotika oproti populaci bez antipsychotické terapie. Při rozdělení na skupiny bylo nejvyšší riziko při užívání ADG. Nižší riziko znamenalo podávání nízkopotentních APG a nejnižší užívání vysokopotentních APG. V případě ADG (s výjimkou klozapinu) zatím nemáme k dispozici dostatek dat o vztahu jejich podávání ke vzniku TEN u pacientů mladších 65 let. Publikována byla řada kazuistik a kazuistických sérií. Na možnou spojitost mezi risperidonem a masivní plicní embolií, která byla ve většině případů infaustní, ukazují data z japonské populace (Kamijo et al., 2003; Hamanaka et al., 2004). Popsáno bylo několik případů vzniku TEN krátce po zahájení léčby olanzapinem (Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008; Malý et al., 2009). Hägg se spolupracovníky (2008) analyzovali údaje z databáze WHO obsahující hlášení nežádoucích účinků antipsychotik. Robustní souvislost výskytu TEN byla zjištěna u skupiny antipsychotik druhé generace. Naopak skupina nízko- i vysokopotentních APG nebyla spojena s významně vyšším výskytem TEN. Při léčbě klozapinem, olanzapinem, zuclopenthixolem a sertindolem byl častěji hlášen výskyt TEN než při léčbě jinými antipsychotiky. Počet hlášení TEN u jednotlivých antipsychotik je uveden v tabulce 27. Pro možnost interpretace a omezení disproporcí v hlášených údajích byla data statisticky zpracována a byl vypočten statistický indikátor IC025. Limitací je, že spontánně hlášena je pouze malá část nežádoucích účinků léků. 81



Tab. 27 Případy TEN při léčbě antipsychotiky podle databáze Monitorovacího centra WHO v Uppsale (upraveno podle Hägg et al., 2008) Antipsychotika

Počet hlášení TEN

IC025

Vysokopotentní APG Flupentixol Flufenazin Haloperidol Perfenazin Zucklopentixol

88 9 8 41 7 10

–0,5 –0,8 –1,6 –0,7 –1,2 0,2

Nízkopotentní APG Chlorpromazin Levomepromazin Melperon Thioridazin

46 14 6 4 12

–1,0 –1,8 –1,8 –0,3 –1,6

620 2 4 385 99 20 91 6 13 3

0,7 –2,6 –1,0 0,9 0,5 –0,2 –0,1 0,3 –0,2 –0,6

ADG Amisulprid Aripiprazol Klozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Sertindol Ziprasidon Zotepin

IC025 – statistický indikátor významnosti vztahu léku k nežádoucímu účinku (vztah mezi lékem a nežádoucím účinkem je považován za statisticky významný, pokud je IC025  0), APG – antipsychotika první generace, ADG – antipsychotika druhé generace, TEN – tromboembolická nemoc

2. Vlastní epidemiologická data o užívání antipsychotik u nemocných s žilní tromboembolickou nemocí Cílem studie bylo porovnat prevalenci užívání antipsychotik u nemocných s diagnózou plicní embolie a/nebo hluboké žilní trombózy oproti skupině pacientů s arteriální hypertenzí (bez tromboembolické nemoci) a stanovit riziko TEN při léčbě antipsychotiky.

82

Ověřovali jsme hypotézu, že ve skupině pacientů s diagnózou TEN bude vyšší prevalence užívání antipsychotik než v kontrolní skupině.

Soubor nemocných a metodika Práce byla uspořádána jako retrospektivní studie případů a kontrol. Provedli jsme analýzu elektronických chorobopisů pacientů ve věku 18–60 let hospitalizovaných na I. a II. interní klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové od 1. 1. 1996 do 31. 12. 2004. Studovaný soubor tvořili pacienti hospitalizovaní pro diagnózu hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie. V kontrolní skupině byli nemocní s arteriální hypertenzí (bez tromboembolismu). V obou skupinách jsme zjišťovali počet nemocných užívajících antipsychotika. Zaznamenávali jsme demografická data a klinické i laboratorní rizikové faktory TEN u nemocných užívajících antipsychotika, u kterých se rozvinula tromboembolická nemoc. Byl použit statistický software NCSS 2004 pro zjištění rozdílů v demografických parametrech (věk, pohlaví) a užívání antipsychotik mezi skupinami případů a kontrol (Kolmogorovův-Smirnovův test pro věk, chí kvadrát pro pohlaví, Score Farrington & Manning pro stanovení OR při užívání antipsychotik). Výsledky Skupinu případů tvořilo 266 nemocných (ženy n = 141) s diagnózou hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie. Průměrný věk byl 43,1  11 let (medián 46 let). V kontrolním souboru bylo 274 pacientů s arteriální hypertenzí (ženy n = 140) průměrného věku 48,2  8,8 let (medián 51 let). Nemocní tvořící kontrolní soubor byli signifikantně starší než pacienti ze skupiny případů (p < 0,001; Kolmogorovův-Smirnovův test). Poměr mužů a žen se v obou souborech významně nelišil (p = 0,66; chí kvadrát). V souboru s diagnózou TEN užívalo v době jejího stanovení jakékoliv antipsychotikum po dobu minimálně 4 týdnů 13 pacientů (4,89 %) oproti 5 nemocným (1,82 %) v kontrolní skupině. Užívání antipsychotik bylo mírně vyšší ve skupině nemocných s TEN ve srovnání s pacienty léčenými pro arteriální hypertenzi (OR: 2,76; 95% confidence interval = 1,01–7,55; Score Farrington & Manning). Mezi 13 pacienty s TEN užívajícími antipsychotika byli muži (n = 7) a ženy (n = 6) rovnoměrně zastoupeni (tabulka 28). Psychotické poruchy (paranoidní schizofrenie, schizoafektivní porucha a porucha s bludy) byly nejčastěji diagnostikovanými psychiatrickými onemocněními (n = 6). V deseti případech bylo antipsychotikum podáváno v monoterapii. Nejčastější interní diagnózou byla spontánní plicní embolie (n = 7). U tří pacientů došlo k opakovanému výskytu TEN (ve všech případech dvakrát). 83



Tab. 28 Popis pacientů s diagnózou hluboké žilní trombózy/a nebo plicní embolie užívajících antipsychotika Věk při první HŽT nebo PE Případ (rekurence Diagnóza číslo TEN) – roky Pohlaví

Antipsychotická medikace a dávka (mg/den) Délka užívání

Diagnostika HŽT (PE)

1

51 (56) žena

schizoafektivní porucha

klozapin 300 24 let

UZ

2

59 žena

bipolární afektivní porucha

tiaprid 200 1 měsíc

(angiografie)

3

57 (57) muž

závislost na alkoholu tiaprid 50 10 měsíců

UZ

4

46 muž

závislost na alkoholu tiaprid 200 oxyprotepin dec. 25/měsíc 4 roky

UZ (počítačová angiografie)

5

58 žena

paranoidní schizofrenie

haloperidol 7,5 haloperidol dec. 50/měsíc 1 rok

(perfuzní plicní scan)

6

53 muž

porucha s bludy

olanzapin 5 1 měsíc

UZ (CT)

7

54 muž

závislost na alkoholu sulpirid 150 8 měsíců

(počítačová angiografie)

8

39 (39) muž

paranoidní schizofrenie

haloperidol 4,5 chlorprothixen 50 penfluridol 20/týden 1 rok

UZ (CT)

9

58 muž

periodická depresivní porucha

chlorprothixen 65 6 měsíců

UZ

10

53 žena

schizoafektivní porucha

klozapin 400 16 let

(CT)

11

53 muž

porucha s bludy

olanzapin 10 6 měsíců

UZ

12

50 žena

smíšená úzkostně depresivní porucha

sulpirid 50 7 měsíců

UZ

13

52 žena

funkční dyspepsie

sulpirid 150 3 roky

UZ

CT – výpočetní tomografie, HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolie, TEN – žilní tromboembolická nemoc, UZ – ultrasonografie

84

Klinické rizikové faktory TEN jsme nalezli u 5 nemocných (obezita + městnavé srdeční selhání + rodinná anamnéza TEN; chirurgický zákrok; imobilizace + TEN v osobní anamnéze; hormonální substituční terapie; trauma + imobilizace). Komplexní vyšetření laboratorních rizikových faktorů bylo provedeno u 8 pacientů. Nejčastějším laboratorním rizikovým faktorem byla mutace faktoru V Leiden (heterozygotní forma) (n = 4), u jednoho pacienta v kombinaci s antifosfolipidovým syndromem. V jednom případě byla zjištěna mutace protrombinu 20210 G/A (heterozygotní forma). Žádné klinické ani laboratorní rizikové faktory nebyly přítomny u dvou pacientů. Nikdo nezemřel. Efekt dávky antipsychotika nebyl sledován. V naší epidemiologické retrospektivní analýze jsme zjistili vyšší riziko expozice antipsychotické medikaci ve skupině s diagnózou žilní TEN oproti skupině pacientů s arteriální hypertenzí. Tento výsledek potvrzuje nálezy dalších studií zabývajících se rizikem TEN při léčbě antipsychotiky (Zornberg a Jick, 2000; Liperoti et al., 2005; Lacut et al., 2007; Hägg et al., 2008; Jönsson et al., 2009; Hägg et al., 2009). Pouze šest nemocných z celkového počtu 13 užívajících antipsychotickou medikaci mělo diagnózu z okruhu F2 podle MKN-10. Zvýšené riziko TEN při diagnóze schizofrenie by mohlo být vysvětlitelné i autoimunitními mechanismy (Song a Leonard, 2000). Některé studie popisují hyperhomocysteinemii u nemocných schizofrenií bez souvislosti s antipsychotickou léčbou (Applebaum et al., 2004; Haidemenos et al., 2007; Henderson et al., 2006). Tyto faktory by tedy u více než poloviny (n = 7) pacientů v našem souboru nehrály roli. Žádný klinický ani laboratorní rizikový faktor, kromě antipsychotické léčby, jsme nezjistili pouze u dvou nemocných. Žilní tromboembolická nemoc je multifaktoriální onemocnění a také u psychiatrických pacientů se v etiopatogenezi TEN uplatňuje souhra více faktorů. Předností naší studie byla pečlivá diagnostika TEN. Diagnóza TEN byla u všech sledovaných pacientů stanovena pomocí duplexní ultrasonografie žil, spirální výpočetní tomografií, perfuzní plicní scintigrafií, echokardiografií, laboratorním vyšetřením D-dimerů, popř. plicní angiografií. V předchozích studiích jiných autorů nebyla diagnostika TEN dostatečně podložená. Jako příklad uvádíme práci Knudsena et al. (2000). Z 99 nemocných s výskytem TEN při léčbě klozapinem byla diagnóza objektivně stanovena pouze v 39 % případů. Limitací v našem případě bylo získávání dat z nemocničního elektronického systému. Neměli jsme údaje o adherenci pacientů k předepsané antipsychotické léčbě. Diagnózy byly stanoveny v rámci běžné klinické praxe, a ne podle výzkumných kritérií. Hodnocen nebyl vliv dalších faktorů, jako BMI, zlomenin v anamnéze, chronické obstrukční plicní nemoci nebo užívání estrogenů. Tyto výtky jsou ale společné většině uvedených 85


retrospektivních epidemiologických studií. Kontrolní soubor byl tvořen pacienty s arteriální hypertenzí. Důvodem byla dostupnost dat v nemocničním informačním systému a nemožnost sběru podrobných medicínských informací u rozsáhlé skupiny zdravých dobrovolníků.

3. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc Klozapin je antipsychotikem, u kterého máme k dispozici opakující se farmakoepidemiologické důkazy o souvislosti s TEN. Hägg na základě analýzy (2000) odhadl incidenci TEN 1 : 2000–6000 jedinců léčených klozapinem za 1 rok. FDA (Food and Drug Administration) na základě hlášení o nežádoucích účincích léků zjistila celkové riziko úmrtí v souvislosti s plicní embolií při terapii klozapinem 1 : 3450 jedinců za 1 rok (Knudson et al., 2000). FDA zaznamenala 99 relevantních hlášení výskytu TEN v souvislosti s léčbou klozapinem v letech 1990–1999 (Kortepeter et al., 2002). Walker a spolupracovníci (1997) ve velké mortalitní studii potvrdili antisuicidální efekt klozapinu a na druhé straně zjistili signifikantně vyšší počet fatálních TEN u nemocných užívajících klozapin. V literatuře bylo navíc popsáno 22 kazuistik výskytu TEN při léčbě klozapinem (Paciullo, 2008). Průměrný věk těchto pacientů byl 38 let, pro výskyt tromboembolismu tedy nízký. Ve 44 % případů došlo k úmrtí pacienta. Data z Velké Británie ukazují, že riziko vzniku fatální agranulocytózy při léčbě klozapinem je nižší než riziko fatální plicní embolie (1 : 10 000 vs. 1 : 4500) (Taylor et al., 2007). Mezi možné mechanismy vedoucí k TEN při podávání klozapinu patří sedace a obezita redukující pohyb a vedoucí k žilní stáze. Obezita je navíc nezávislým rizikovým faktorem TEN. Spolupodílet se může serotoninem navozená agregace destiček při vysoké afinitě klozapinu k 5-HT2A receptorům. Prokázán byl vliv klozapinu na zvýšení adheze a agregace destiček in vitro (Axelsson et al., 2007). Dalším zvažovaným faktorem je klozapinem indukovaná tvorba antifosfolipidových protilátek (APA) s protrombogenním efektem (Hägg et al., 2009), popř. elevace hsCRP při zahájení léčby s negativním dopadem na poškození endotelu (Löffler et al., 2010). Vzhledem k riziku je doporučeno monitorování příznaků TEN zejména v prvních třech měsících podávání klozapinu (Taylor et al., 2007). Je třeba vzít v úvahu, že nemocní léčení klozapinem jsou vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům (agranulocytóza, myokarditida a kardiomyopatie, epileptické paroxysmy) většinou pečlivě sledováni, a komplikace tak mohou být častěji hlášeny. Přehled důležitých studií je uveden v tabulkách 29 a 30.

86


Tab. 29 Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN při léčbě antipsychotiky bez rozlišení na podskupiny Studie

Roky

Zornberg 1990– a Jick 1998

Věk Uspořádání (roky) studie

Soubor

<60 studie případů 29 952 TEN APG: AOR 7,1 (2,3–22) a kontrol užívajících AP np: AOR 24,1 (3,3–172,7) vp: AOR 3,3 (0,8–13,2)

Parkin et al.

1990– 15–59 studie případů 75 subjektů 1998 a kontrol s fatální PE; 300 zdravých kontrol

Liperoti et al.

1998– 1999

Ray et al. 1994– 2000

Hamanak 1998– et al. 2002

Sled. Relativní riziko (95% CI)

PE

APG: AOR 9,7 (2,3–40,9) np: AOR 29,3 (2,8–308,2)

≥65 retrospektivní 19 940 nově kohortová užívajících studie AP; 112 078 neužívajících

TEN ADG: AHR 2,01 (1,50–2,70) APG: AHR 1,02 (0,67–1,55) >1 AP: AHR 4,80 (2,29–10,10)

≥65 retrospektivní 22 514 kohortová užívajících studie AP; 33 033 kontrol

TEN AP: AHR 1,10 (0,95–1,27) haloperidol: AHR 1,43 (1,18–1,74)

–

retrospektivní 1125 studie pitevních prevalence případů s kontrolní skupinou

Lacut et al.

2000– 2004

>18 case-control study

Jönsson et al.

1992– 18–65 retrospektivní 14 439 2005 studie případů prevalence

Jönsson et al.

1997– 2005

>18 case-control study

677 případů; 677 kontrol

PE

AP: AOR 10,49 (3,95–27,85)

TEN AP: OR 3,5 (2,0–6,2) APG: OR 4,1 (2,1–8,2) ADG: OR 2,7 (0,7–10,0) PE

np: AOR 2,39 (1,46–3,92) ADG: AOR 6,91 (3,95–12,10)

5999 případů; TEN AP: ARR 1,99 (1,69–2,34) 59 990 ADG: ARR 2,47 (1,87–3,28) kontrol np: 2,11 (1,51–2,95) vp: 1,82 (1,46–2,27)

AP – antipsychotika; APG – antipsychotika první generace; np – nízkopotentní APG; vp – vysokopotentní APG; ADG – antipsychotika druhé generace; TEN – žilní tromboembolismus; PE – plicní embolie; AOR – adjustované odds ratio; AHR – adjustované hazard ratio; ARR – adjustované risk ratio

87



Tab. 30 Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN při léčbě antipsychotiky druhé generace – klozapinem, olanzapinem, risperidonem, quetiapinem a sertindolem Věk Uspořádání (roky) studie

Studie

Roky

Walker et al.

1991– 10–54 studie 1993 z registru hlášení

Sled.

67 072 současných a bývalých uživatelů klozapinu

mortalita rate ratio, včetně PE v současnosti vs. v minulosti užívající klozapin: 5,2 (0,7–38,6)

Hägg et 1989– 18–60 kazuist. série spontánně al. 2000 ze švédské hlášené databáze NÚ případy TEN Liperoti 1998– et al. 1999

Hägg et al.

1975– 2004

≥65

–

Relativní riziko (95% CI)

Soubor

TEN

retrospektivní 19 940 nově TEN kohortová užívajících studie AP; 112 078 neužívajících

databáze NÚ 3,2 mil. WHO hlášených NÚ celosvětově

TEN

odhad rizika byl 1 případ na 2000–6000 pacientů léčených klozapinem risperidon: AHR 2,0 (1,4–2,8) olanzapin: AHR 1,9 (1,1–3,3) klozapin/quetiapin: AHR 2,7 (1,2–6,3) významně více případů TEN, než bylo očekáváno: klozapin (n = 375) olanzapin (n = 91) sertindol (n = 9)

AP – antipsychotika; APG – antipsychotika první generace; np – nízkopotentní APG; vp – vysokopotentní APG; ADG – antipsychotika druhé generace; TEN – žilní tromboembolismus; PE – plicní embolie; AOR – adjustované odds ratio; AHR – adjustované hazard ratio; ARR – adjustované relativní riziko; NÚ – nežádoucí účinky

4. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc – vlastní zkušenosti Sami jsme porovnávali výskyt TEN v souboru pacientů Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, s diagnózou schizofrenie, dlouhodobě léčených klozapinem (n = 38) a depotním oxyprotepinem (n = 44). Pacienti léčení klozapinem měli TEN ve třech případech (z toho dva nemocní recidivující TEN). Nikdo z léčených oxyprotepinem 88

neprodělal TEN. Z laboratorních rizikových faktorů (RF) u pacientů s TEN jsme nalezli mutaci FV Leiden (3), antifosfolipidový syndrom (2), hormonální terapii a obezitu. Antifosfolipidový syndrom mohl mít s klozapinem kauzální souvislost. Dalšími nežádoucími účinky zaznamenanými při léčbě klozapinem v tomto souboru byly trombocytopenie, neutropenie, epileptický paroxysmus, elevace transamináz a sedace. Z výše uvedených pacientů, kteří měli TEN při terapii klozapinem, byl nejzajímavější případ 53leté nemocné léčené od 18 let pro schizoafektivní poruchu. Tato po interní stránce zdravá normostenická žena, nekuřačka, byla přijata pro spontánní masivní plicní embolizaci s obrazem akutního cor pulmonale nezjištěného zdroje. Užívala dlouhodobě lithium, klozapin a antidepresivum citalopram. Plicní embolizace byla úspěšně léčena systémovou trombolýzou (rt-PA, altepláza) a heparinem (UFH i LMWH) a následně byla nastavena orální antikoagulační terapie kumariny. Pacientka měla negativní rodinnou i osobní anamnézu TEN. Vyjma užívání transdermální hormonální substituční terapie v důsledku nepravidelného menstruačního cyklu nebyl nalezen jiný klinický rizikový faktor TEN včetně malignity. Vstupní aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) byl reproducibilně a bez přítomnosti antikoagulancia výrazně prodloužený (nemocná 68,3 s – kontrola 33,2 s). Ani po 2 hodinách inkubace s normální plazmou nedošlo ke korekci APTT testu a APTT citlivého na lupus anticoagulans. Test s hexagonálními fosfolipidy byl opakovaně i v odstupu 6 měsíců od akutní příhody pozitivní (>15 s). Antikardiolipinové protilátky i protilátky proti ß2-glykoproteinu I byly v mezích normy. V rámci vyšetření dalších trombofilních stavů byla kromě protilátky lupus anticoagulans navíc zjištěna rezistence na aktivovaný protein C. Genetickým vyšetřením byla potvrzena heterozygotní mutace faktoru V Leiden. V případě prezentované nemocné měla na vzniku plicní embolizace vliv hormonální terapie, přítomnost vrozeného trombofilního stavu při mutaci FV Leiden a antifosfolipidový syndrom. Domníváme se, že se může jednat o sekundární, klozapinem navozený antifosfolipidový syndrom. Tato diagnóza by mohla být definitivně potvrzena, pokud by po vysazení klozapinu došlo k vymizení protilátky typu lupus anticoagulans. Terapie klozapinem je pro danou nemocnou vzhledem k tíži psychiatrického onemocnění nezbytná. I z důvodu hrozící rebound psychózy byl po dohodě s psychiatrem klozapin ponechán. V současné době, po uplynutí 7 let od plicní embolizace, přetrvává laboratorně přítomnost lupus anticoagulans, a proto je pacientka nadále účinně warfarinizována, klinicky je bez potíží.

89


5. Olanzapin a žilní tromboembolická nemoc – kazuistická série Následující část popisuje případy vzniku žilní TEN při léčbě ADG (olanzapinem) s vyhodnocením přítomných klinických a laboratorních rizikových faktorů.

Soubor nemocných a metodika Analyzovali jsme šest případů TEN při léčbě olanzapinem pacientů hospitalizovaných na I. interní klinice a Psychiatrické klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové v letech 2004–2009. Vedle demografických dat jsme hledali klinické a laboratorní rizikové faktory žilního tromboembolismu. Výsledky U všech nemocných (průměrný věk 54,7 let  10,1 SD) se jednalo o spontánní příhody TEN bez anamnézy maligního onemocnění, traumatu, operace nebo imobilizace. Demografická, klinická a laboratorní data jsou uvedena v tabulce 31 a 32. Ve všech případech jsme nalezli klinické i laboratorní RF pro vznik TEN. Opakovaný výskyt TEN jsme zaznamenali ve dvou případech (1 a 3). V kazuistice 1 se hluboká žilní trombóza znovu objevila s odstupem 21 měsíců. V tomto období nebyl již olanzapin podáván. Pacient užíval escitalopram 10 mg p. d. a alprazolam 1 mg p. d. V kazuistice 3 byla dokumentována časná recidiva ileofemorální žilní trombózy krátce po bezprostředně úspěšné katétrem řízené trombolýze alteplázou. Pro progresi trombózy bylo nutné zavést kavální filtr jako prevenci závažné plicní embolie. Pacient po celou dobu dostával olanzapin 10 mg p. d. v kombinaci se zotepinem 100 mg p. d. a levomepromazinem 25 mg p. d.

90


Tab. 31 Demografické a klinické údaje popisovaných pacientů Případ číslo

1

2

3

4

5

6

Pohlaví

Muž

Muž

Muž

Žena

Muž

Žena

Věk (roky)

53

53

37

54

60

71

Psychiatrická porucha diagnóza s bludy

porucha schizofrenie porucha s bludy s bludy

organická úzkostná porucha

bipolární afektivní porucha

Trvání onemocnění (roky)

24

0,5

10

19

Status pacienta v době TEN

ambulantní ambulantní

normální Fyzická aktivita před TEN Somatické diagnózy

10

ambulantní hospitalizace

normální normální

asthma 0 bronchiale

32

omezená při hospitalizaci

povrchová arteriální hypertenze tromboflebitida DK v anamnéze

ambulantní hospitalizace

normální

normální

arteriální kmenové hypertenze varixy LDK epilepsie

chlorproAP před olanzapinem thixen 50 mg (lék, denní dávka)

0

zotepin 150 mg

chlorpromazin 0 300 mg haloperidol 7,5 mg

0

TEN před ne léčbou olanzapinem

ne

ne

ne

ne

ne

5 mg Olanzapin 7 týdnů (denní dávka, délka užívání)

10 mg 10 mg 6 měsíců 6 měsíců

20 mg 17 měsíců

20 8 měsíců

20 6 měsíců

Další psycho- alprazolam sertralin zotepin farmaka (lék, 1 mg 100 mg 100 mg denní dávka) levomepromazin 25 mg

citalopram 40 mg oxazepam 15 mg

klonazepam 5 mg alprazolam 3 mg

zolpidem 10 mg milnacipram 100 mg oxazepam 15 mg lamotrigin 25 mg

91



Tab. 32 Klinická a laboratorní data popisovaných pacientů Případ číslo

1

Typ TEN

HŽT + PE HŽT

Příznaky TEN bolest a otok DK dušnost bolest na hrudi

92

2

Případ číslo

1

2

HŽT + PE HŽT

3

4

5

6

HŽT

HŽT

HŽT

HŽT

22,8

15,1

11,4

LMWH warfarin

LMWH warfarin

3

4

5

6

Typ TEN

HŽT

HŽT

HŽT

HŽT

Hladina HCY 21,3 (μmol/l; fyziol. rozmezí = 9,2–17)

13,9

12,6

Léčba

LMWH warfarin

LMWH LMWH warfarin warfarin altepláza subrenální kavální filtr

bolest a otok bolest bolest bolest otok DK DK a otok DK a otok DK a otok DK

Diagnostika TEN

UZ (HŽT) UZ SCTA (PE)

UZ

UZ

UZ

UZ

Klinické RF TEN

0

0

obezita

obezita

obezita

hospitalizace varixy DK obezita

100/104 Hmotnost před léčbou/ po léčbě olanzapinem (kg)

73/73

96/110

76/82

99/96

82/85

BMI před 26,4/27,6 léčbou/ po léčbě olanzapinem

23,7/23,7

30/34

29,7/30,9 30,9/30

Hladina Tch n. a./5,24 a TAG v séru n. a./1,87 před léčbou/ po léčbě olanzapinem (mmol/l)

n. a. n. a.

n. a./4,7 n. a./1,79

n. a./5,06 n. a./1,17

n. a./4,88 4,77/4,9 n. a./1,97 n. a./0,67

TEN v rodinné anamnéze

ne

PE matka PE sestra

ne

ne

ne

Genet. trombofilie

ne

mutace protrombinu G20210A (M/wt) MTHFR (M/wt)

mutace faktoru V Leiden (M/wt) MTHFR (M/wt)

ne

PS 31 %* ne (norma 65–140)

Faktor VIII: C (%; fyziol. rozmezí = 60–150)

348…282

150

233…158 337…185 151

29,8/30,8

ne

145

LMWH warfarin

BMI – body mass index; HCY – homocystein; PS – protein S; HŽT – hluboká žilní trombóza; LMWH – nízkomolekulární heparin; MTHFR – termolabilní varianta enzymu methylentetrahydrofolát reduktázy (mutace C677T genu MTHFR na 1p36.3); M/wt – heterozygotní varianta; PE – plicní embolie; SCTA – spirální CT angiografie; TEN – žilní tromboembolismus, DK – dolní končetina,  – vyšetření nebylo možné opakovat, n. a. – neprovedeno

Kazuistická série 6 případů tromboembolických komplikací při léčbě olanzapinem zapadá do kontextu narůstajícího počtu kazuistik v literatuře (Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008). U čtyř z popsaných pacientů se TEN vyskytla v prvních šesti měsících od nasazení olanzapinu. V literatuře je uváděno nejvyšší riziko v prvních 3 měsících léčby antipsychotiky (Hägg a Spigset, 2002). U všech nemocných jsme nalezli klinické a laboratorní rizikové faktory TEN. V případě 1 (tabulka 31) mohla být druhá žilní trombóza indukována kombinací hyperhomocysteinemie s vysokou hladinou F VIII. Olanzapin lze považovat za precipitující faktor pro vznik TEN. Možnými mechanismy v případě olanzapinu mohou být sedace, nárůst hmotnosti, vysoká afinita k 5-HT2A receptorům zvyšující srážlivost krve (Kamijo et al., 2003) nebo olanzapinem indukovaná produkce antikardiolipinových protilátek (Bhanji et al., 2005). Omezením naší práce je výběr pacientů pouze z jedné nemocnice v Hradci Králové. Na jiných místech či u jiných etnických skupin se jistě mohou demografická, klinická i laboratorní data u nemocných léčených olanzapinem lišit. Relativně často popisovaný výskyt TEN při léčbě olanzapinem může být také zkreslen vysokým počtem nemocných léčených tímto vysoce účinným preparátem.

93


6. Biologické mechanismy vzniku žilní tromboembolické nemoci při léčbě antipsychotiky Tromboembolická nemoc je multifaktoriální onemocnění. Vliv rizikových faktorů, včetně léčby antipsychotiky, v etiopatogenezi TEN u psychiatrických nemocných je vhodné hodnotit z pohledu Virchowovy triády (tabulka 33, obrázek 3). Možné biologické mechanismy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při léčbě antipsychotiky ukazuje obrázek 10. Tab. 33 Virchovowa triáda (podle Virchow, 1856) 1.

Porušení cévní stěny

2.

Aktivace koagulace

3.

Žilní stáza

Poškození cévní stěny se většinou u psychiatrických nemocných, pokud nejsou krátce po operaci nebo úrazu, neuplatňuje. Výjimkou je poranění či zhmoždění končetin, ke kterému může dojít při fyzickém omezení. Samotné stlačení s následkem okluze žil při kurtaci je rizikem. Pomocí měření paraObr. 10 Možné mechanismy uplatňující se v etiopatogenezi TEN u pacientů léčených antipsychotiky

94


metrů fibrinolýzy byla prokázána zvýšená aktivace krevního srážení při stlačení končetiny manžetou tonometru (Lacroix et al., 1996). Častěji se uplatňuje žilní stáza. Životní styl pacientů dlouhodobě léčených antipsychotiky je charakterizován nedostatkem pohybu, špatnou životosprávou a nárůstem tělesné hmotnosti. Již samotná hospitalizace a s ní spojená různá míra imobilizace je rizikovým faktorem TEN. Antipsychotika a nezřídka současně podávané benzodiazepiny způsobují sedaci a dochází k celkové redukci pohybu, což přispívá k žilní stáze. S nejvyšší mírou sedace je spojena léčba nízkopotentními APG a klozapinem (Stahl et al., 2009). Třetím faktorem trombogeneze jsou abnormality koagulačních dějů (aktivace koagulace). V této oblasti došlo v posledních letech k významnému posunu ve znalostech. Samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy je spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu. Poslední observační studie a pitevní studie ukazují na relativně vysokou incidenci plicní embolie mezi pacienty se schizofrenií a dalšími psychotickými poruchami. Na druhé straně tyto práce obsahovaly málo nebo žádné informace o současné léčbě antipsychotiky (Hägg a Spigset, 2002). McCall et al. (1995) publikovali 22 případů plicní embolie u pacientů s katatonním syndromem a předpokládali, že určité podtypy schizofrenie mohou znamenat vyšší riziko TEN. Šest pacientů s plicní embolií užívalo fenothiaziny. V další studii byly popsány fatální případy TEN u pěti žen při akutní exacerbaci schizofrenního onemocnění bez dalších přidružených komorbidit. Užívaná antipsychotická léčba nebyla sledována. V akutní fázi psychotického onemocnění dochází ke zvýšenému uvolňování adrenalinu, který také stimuluje agregaci destiček (Hindersin et al., 1984; Lazarus, 2001). V dánské práci, která vycházela z rozsáhlého registru psychiatrických nemocných (téměř 26 000 pacientů), byla vyšší incidence plicní embolie u nemocných s bipolární afektivní poruchou, a to zejména u mužů. Naopak vyšší incidence plicní embolie byla nalezena u žen s diagnózou schizofrenie (Strudsholm et al., 2005). Významnou roli hraje také imobilizace v důsledku fyzického omezení (McCall et al., 1995; Hem et al., 2001). Alarmující skutečností vyplývající z kazuistických sdělení je postižení převážně mladých jedinců po nepříliš dlouhé době znehybnění. Základním etiologickým faktorem je v těchto případech omezená hybnost spojená s žilní stázou. Protrombogenně působí i poranění končetiny při fyzickém omezení či stlačení končetiny kurty. Vedle TEN mohou být příčinou smrti při fyzickém omezení asfyxie nebo kardiální obtíže (Lazarus, 2001). Může dojít k aspiraci nebo tupému poranění hrudníku. Negativní vliv mají katecholaminy vyplavené při stresu 95


během fyzického omezení. Rizikem jsou také další stavy spojené s imobilizací – katatonie, stupor a neuroleptický maligní syndrom (Van Harten et al., 1995; Hem et al., 2001). Některá psychofarmaka jsou spojena se zvýšenou hladinou antifosfolipidových protilátek (APA), které mají protrombogenní vliv. Patří mezi ně zejména první generace antipsychotik zastoupená nejvíce chlorpromazinem (Schwartz et al., 1998; Lillicrap et al., 1998; Canoso a de Oliveira, 1988; Canoso et al., 1990; Metzer et al., 1994) a klozapin (Hägg et al., 2000; Davis et al., 1994, Malý et al., 2005, Kanjolia et al., 1997). Na druhou stranu se zvýšený titr protilátek objevuje u nemocných se schizofrenií již primárně. Práce Vargase-Alacrona et al. (1997) hodnotila výskyt antifosfolipidových protilátek a HLA-DR7 antigenu u 93 nemocných léčených chlorpromazinem. U 41 pacientů byla zjištěna pozitivita protilátky typu lupus anticoagulans (LA). HLA-DR7 antigen byl signifikantně častěji přítomen u LA pozitivních nemocných ve srovnání se zdravými kontrolami nebo LA negativními nemocnými. Uvedený antigen zřejmě hraje roli v produkci APA u nemocných léčených chlorpromazinem. Firer et al. (1994) zjistili zvýšený výskyt antikardiolipinových protilátek (ACLA) IgG ve skupině nemocných schizofrenií i jejich příbuzných ve srovnání s kontrolním souborem zdravých dobrovolníků. ACLA IgM byly signifikantně více zastoupeny u nemocných. V 75 % rodin měl nejméně jeden člen pozitivní ACLA a stejný nález byl většinou také u nemocného příbuzného. Vysoká prevalence autoprotilátek (APA, antinukleární protilátky nebo revmatoidní faktor) byla prokázána u 70 % jedinců ze souboru 184 mužů léčených neuroleptiky (Canoso et al., 1990). Chengappa et al. (1991) a Schwartz et al. (1998) prokázali vyšší prevalenci APA (kolem 30 %) u pacientů se schizofrenií. Antipsychotická terapie primárně zvýšený titr APA ještě elevuje. Tím roste riziko vzniku tromboembolických komplikací. V recentní práci Shena et al. (2009) byla prokázána závislost mezi sérovými hladinami klozapinu a zvýšeným titrem APA u pacientů se schizofrenií. Rovněž terapie risperidonem u schizofreniků byla spojena s vyšším výskytem APA ve srovnání s běžnou populací (Schwartz et al., 2009). V této práci autoři analyzovali soubor 30 pacientů po dobu tří let. Dvacet procent mělo pozitivní APA, z toho 5 nemocných (16,7 %) pozitivitu protilátek lupus anticoagulans. Tři pacienti (10 %) měli vysoké titry antikardiolipinových protilátek a dva nemocní obojí. V případě APA se předpokládá nutnost souběhu dvou faktorů. Prvním je přítomnost APA v oběhu a druhým nějaký lokální trombogenní spouštěč. Pacienti s psychózou se zvýšeným titrem APA (tedy 1/3 nemocných) mají vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních a respiračních příčin při podávání antipsychotik nebo při fyzickém omezení (Leuci et al., 2007). Halaceva se spolupracovníky 96


(2009) uvádějí zvýšení titru antikardiolipinových protilátek u schizofreniků před zahájením a po zahájení léčby antipsychotiky, ale bez vazby na psychotické symptomy a zahájenou léčbu. Při léčbě antipsychotiky, zejména fenothiaziny, dochází ke zvýšené agregaci destiček (Hägg a Spigset, 2002, Boulin et al., 1978). Serotonin je zapojen do primární hemostázy. Zvýšená agregace destiček indukovaná serotoninem byla popsána při léčbě fenothiaziny. Velká afinita klozapinu a risperidonu k 5-HT2A receptorům může být příčinou 5-HT2A indukované zvýšené agregace destiček (Kamijo et al., 2003). Při depresi, která je u schizofrenie často přítomna, dochází ke změnám v serotoninovém metabolismu nejen v neuronech, ale také periferně na trombocytech. Dalším faktorem podporujícím krevní srážlivost může být zvýšená sekrece adrenalinu v akutním psychotickém stavu (Lazarus, 2001). Pro toto tvrzení ale chybějí experimentální data. U klozapinu byl prokázán vliv na zvýšenou přilnavost (adhezi) trombocytů (Axelsson et al., 2007). Ve druhé in vitro studii nebyl prokázán přímý efekt risperidonu na aktivitu krevních destiček nebo plazmatické koagulace (De Clerck et al., 2004). Vedle vlivu antifosfolipidových protilátek a aktivace destiček se uvažuje také o faktoru hyperprolaktinemie. Zvýšení hladiny prolaktinu se objevuje zejména při léčbě klasickými neuroleptiky, ale i při léčbě antipsychotiky druhé generace (Halbreich et al., 2003). Například risperidonem indukovaná hyperprolaktinemie dosahuje úrovně srovnatelné s léčbou klasickými preparáty. Hladinu prolaktinu dlouhodobě rovněž zvyšuje amisulprid. Přechodná elevace může být spojena s léčbou olanzapinem, zotepinem a ziprasidonem. Quetiapin a aripiprazol prolaktinemii nezvyšují (Stahl et al., 2005; Švestka et al., 2007). Metabolické příznaky antipsychotik jako nárůst tělesné hmotnosti nebo hyperleptinemie jsou rizikovými faktory TEN a zasahují do koagulačních a fibrinolytických dějů (Dunn a Grant, 2005). Obezita a metabolický syndrom se vyskytují u nemocných se schizofrenií častěji než u obecné populace (Newcomer, 2007). Obezita (BMI  30) je spojena s dvojnásobným zvýšením výskytu žilní trombózy. Obézní jedinci mají vyšší hladinu faktoru VIII a IX (Abdollahi et al., 2003). Trombofilní stav způsobuje také snížení fibrinolytické aktivity i kapacity. Abdominální obezita je spojena s působením hormonálně aktivních působců a vede k prokoagulačnímu a prozánětlivému stavu s rizikem vzniku trombózy (Phillips a Prins, 2008). S nárůstem hmotnosti a metabolickými abnormalitami se setkáváme nejčastěji při podávání klozapinu a olanzapinu (Melkersson a Dahl, 2004; Allison et al., 1999). Také užívání dalších antipsychotik druhé generace, quetiapinu, risperidonu a zotepinu, může být spojeno s různě významným zvýšením hmotnosti (Stahl et al., 2005; Newcomer, 2007). 97


V recentní práci byly popisovány významně zvýšené hodnoty hsCRP krátce po zahájení terapie klozapinem, které se ale u pacientů užívajících klozapin déle než rok nelišily od kontrol (Löffler et al., 2010). Některé studie popisují hyperhomocysteinemii u nemocných schizofrenií (Applebaum et al., 2004; Henderson et al., 2006; Haidemenos et al., 2007). Jiné práce uvádějí, že vyšší hladiny homocysteinu souvisí spíše s psychiatrickou chorobou jako takovou v kombinaci se špatnými dietními návyky, kouřením cigaret a nadměrným pitím černé kávy a čaje nežli s medikací antipsychotiky (Schneede et al., 2000; Reif et al., 2003). Někteří autoři zvýšení hladin homocysteinu u schizofreniků popírají (Levine et al., 2005). Mírná hyperhomocysteinemie s hladinou převyšující 18,5 mol/l je spojena s 2–2,5násobným zvýšením rizika žilní trombózy a 34násobným zvýšením rizika při hodnotách nad 20 mol/l (Oger et al., 2007). Obrázek 11 a tabulka 34 uvádějí možné biologické mechanismy antipsychotik ve vztahu k žilní trombóze a plicní embolii.


Tab. 34 Možné protrombogenní mechanismy při léčbě vybranými antipsychotiky (podle Masopust et al., 2008) Antipsychotika

Mechanismy

Fenothiaziny

sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2 receptorů, nárůst hmotnosti, hyperprolaktinemie

Klozapin

sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické příznaky

Risperidon

blokáda 5-HT2A receptorů, hyperprolaktinemie, APA, nárůst hmotnosti (?)

Olanzapin

blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické příznaky, APA, sedace (?)

APA – antifosfolipidové protilátky

Obr. 11 Možné biologické mechanismy antipsychotik ve vztahu k žilní tromboembolické nemoci

ACLA – antikardiolipinové protilátky, ß2-GP I – protilátky proti ß2-glykoproteinu I

98

99

RIZIKO ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI U HOSPITALIZOVANÝCH PSYCHIATRICKÝCH PACIENTŮ

VI Riziko žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů 1. Úvod do problematiky Prolongovaná hospitalizace podle Leiden Thrombophilia Study zvyšuje riziko TEN více než 11krát (Rosendaal, 1999). Pacienti se závažnými duševními poruchami bývají hospitalizováni často, opakovaně, dlouhodobě a někdy i trvale. Již tato skutečnost je predisponuje k vyššímu riziku TEN. Lazarus (2001) popsal případ 37letého muže, který po osmi dnech znehybnění na lůžku při terapii olanzapinem, haloperidolem, valproátem a benztropinem prodělal fatální oboustrannou plicní embolii. V dalším sdělení (Hem et al., 2001) jsou zaznamenány dva případy TEN v souvislosti s prolongovaným fyzickým omezením. U 29leté ženy s chronickou paranoidní schizofrenií a obezitou prokázali žilní trombózu a plicní embolii po třech dnech imobilizace při léčbě antipsychotiky první generace. Ve druhém případě se jednalo o 59letého muže s bipolární poruchou, který náhle zemřel po 38 hodinách fyzického omezení na masivní plicní embolii při trombóze stehenní žíly, navíc ve spojení s čerstvým infarktem myokardu. Byl léčen haloperidolem a klonazepamem. U obou osob nebyly přítomny žádné další významné rizikové faktory pro TEN. V jiném kazuistickém sdělení byl popsán případ 46letého obézního muže se schizofrenií, který zemřel náhle na plicní embolii po šesti dnech omezení na lůžku. Pacient užíval řadu antipsychotik (risperidon, zucklopentixol a biperiden), diazepam, a navíc byl dehydratovaný (Nielsen, 2005). Laursen et al. (2005) dokumentovali výskyt oboustranné žilní trombózy u mladého, 27letého, pacienta léčeného trojkombinací antipsychotik po 13denním fyzickém omezení. Rizikové faktory TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů jsou shrnuty v tabulce 35.

100

Tab. 35 Rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů Dlouhodobá hospitalizace Imobilizace v důsledku fyzického omezení Katatonní stavy, stupor, neuroleptický maligní syndrom Celkové omezení pohybu Dehydratace Obezita Tlumivá farmakoterapie (benzodiazepiny) Podávání antipsychotik Hyperprolaktinemie Hyperhomocysteinemie Diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy

Jedná se o rizikovou skupinu nemocných z hlediska TEN a na psychiatrických odděleních občas dochází k úmrtí mladých lidí na plicní embolii, aniž by byly identifikovány známé rizikové faktory TEN. Případy známe z vlastní praxe i z literatury (Laursen et al., 2005; Hem et al., 2001; Ramirez et al., 2001; Lazarus, 2001). Přes uvedené skutečnosti jsme zjistili, že v psychiatrii dosud neexistuje vodítko pro tromboprofylaxi a prevence TEN je zanedbávána. Z tohoto důvodu jsme vodítko pro stanovení rizika a prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů vytvořili (viz dále). Scházejí data o vztahu fyzického omezení a TEN z prospektivních studií.

2. Problémy v diagnostice žilní tromboembolické nemoci u psychiatrických pacientů Incidence TEN při léčbě antipsychotiky ve velkých studiích, které získávaly data z národních databází (Zornberg a Jick, 2000; Hägg et al., 2000; Liperoti et al., 2005; Ray et al., 2002), může být falešně nízká. Menší případové studie a práce z autopsií ukazují, že výskyt TEN u psychiatrických nemocných a užívajících AP je mnohem větší (Meier-Ewert et al., 1967; Thomassen et al., 2001; Kamijo et al., 2003; Hamanaka et al., 2004). Diagnostika TEN bývá u psychiatrických nemocných obtížná v důsledku sedace i imobilizace nebo pro nespolupráci. Řada nemocných odmítá vyšetření nebo pravidelné kontroly u lékaře nepsychiatra včetně praktických lékařů. Nemocným 101


Skóre 2 body

Skóre 1 bod

TEN v psychiatrii není obecně znám. Na podkladě dat z prevence TEN u nechirurgických i chirurgických nemocných (Lapostolle et al., 2001, Cesarone et al., 2002; Geerts et al., 2004; Cohen et al., 2005) jsme analogicky tento algoritmus vytvořili. Skórovací systém (tabulka 36) obsahuje obecné významné rizikové faktory TEN (anamnéza TEN, malignita, akutní infekce, věk) a dále markery (imobilizace včetně fyzického omezení a katatonie, hormonální terapie, dehydratace, obezita, medikace antipsychotiky, trombofilie, žilní insuficience s varixy), které se mohou na patogenezi žilní trombózy u hospitalizovaných psychiatrických nemocných podílet. Vodítko pro prevenci jsme posléze upravili a zjednodušili po jeho vyzkoušení v praxi v podmínkách FN v Hradci Králové (viz kapitola 4). Podle zhodnoceného rizika, rozděleného do dvou stupňů, byly podobně jako v obecné chirurgii a interně (Geerts et al., 2008) navrženy možnosti prevence a farmakologické profylaxe TEN u hospitalizovaných psychiatrických nemocných s omezenou hybností (tabulka 37). Omezená hybnost (redukovaná mobilita) byla definována jako neschopnost ujít alespoň 10 metrů v 7–14 dnech od přijetí (Cohen et al., 2005).

Osobní anamnéza TEN (HŽT/PE)

Imobilizace (paralýza končetiny, fyzické omezení  8 h, katatonie)

Tab. 37 Možnosti prevence TEN podle stupně rizika

Malignita (aktivní/léčená)

Hormonální terapie (HAK, HST)

Nízké riziko ≤ 3 body Střední až vysoké riziko  4 body

Věk  75 let

Obezita (BMI  30)

Pravidelné cvičení dolních končetin Dostatečná hydratace Kompresivní antitrombotické punčochy

schizofrenií je v ordinacích praktických lékařů prováděno méně vyšetření a odběrů než ostatní populaci. Je tedy více důvodů, proč může TEN zůstat nepoznána s možnými fatálními následky při plicní embolii.

3. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů Na základě uvedených skutečností se domníváme, že je třeba se zabývat otázkou prevence a možnostmi tromboprofylaxe TEN u hospitalizovaných psychiatrických nemocných s omezenou hybností. Postup provádění prevence Tab. 36 Skóre rizikových faktorů TEN u hospitalizovaných psychiatrických nemocných s omezenou hybností

Akutní infekce (závažné infekce/sepse) nebo akutní respirační onemocnění (včetně Věk 60–74 let exacerbace chronického onemocnění) Varixy/žilní insuficience* Dehydratace** Trombofilie (laboratorně)*** Léčba antipsychotiky BMI – body mass index, HAK – hormonální antikoncepce, HST – hormonální substituční terapie, HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolie, TEN – žilní tromboembolická nemoc * kmenové varixy v povodí velké a malé safény, otoky a hyperpigmentace ** dehydratace je definována jako klinicky významný úbytek tělních tekutin (za závažnou je považována ztráta > 1;0 %), např. při průjmu, hypertermii, zvracení, popáleninách, gastroenteritidě, malnutrici s elektrolytovou dysbalancí, výrazné hyperglykemii při diabetu atd. *** mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficit antitrombinu, deficit proteinu C nebo proteinu S, antifosfolipidový syndrom, hyperhomocysteinemie, vysoká koncentrace faktoru VIII, dysfibrinogenemie

102


Bez farmakoprofylaxe

LMWH 1 denně s. c. (enoxaparin 40 mg, nadroparin 0,4 ml, dalteparin 5000 U, bemiparin 2500 U) nebo UFH 5000 U à 8 h s. c. do plné mobilizace

LMWH – nízkomolekulární heparin, U – mezinárodní jednotka, UFH – nefrakcionovaný heparin, s. c. – podkožní podání

Antikoagulační profylaxi nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem lze podávat, pokud nejsou závažné kontraindikace uváděné v tabulce 38.

103


Tab. 38 Kontraindikace antikoagulační terapie heparinem (LMWH nebo UFH) heparinem indukovaná trombocytopenie hypersenzitivita na LMWH (UFH) krvácivý stav aktivní vředová choroba nebo jiné organické poškození s rizikem krvácení hemoragická cévní mozková příhoda závažné jaterní onemocnění s koagulopatií (INR  1,5) trombocytopenie LMWH – nízkomolekulární heparin, UFH – nefrakcionovaný heparin, INR – International Normalized Ratio

Opatrnosti při léčbě hepariny je třeba u kombinované protidestičkové léčby, pokud je přítomna závažná ledvinná nedostatečnost (clearance kreatininu < 30 ml/min), při nekontrolované arteriální hypertenzi (TK > 180/110 mmHg) a pokud je hmotnost nemocného nižší než 40 kg. Při závažné ledvinné nedostatečnosti se dávky heparinů, po konzultaci s hematologem, mohou monitorovat pomocí hladiny anti-Xa v plazmě. Pokud není LMWH dostupný, lze provádět profylaxi retardovaným nefrakcionovaným heparinem s. c. 2–3 denně (Heparin forte Léčiva inj.). LMWH má lepší bezpečnostní profil a jednodušší dávkování. Je zřejmé, že riziko patologického krevního srážení u psychiatrických nemocných, zejména léčených antipsychotiky, existuje, není však velké. TEN je multifaktoriální onemocnění, na jehož vzniku se jistě uplatňuje více faktorů a mechanismů. Diagnostika bývá u psychiatrických nemocných vzhledem k jejich základní chorobě obtížná. TEN může být proto nepoznána s fatálními následky při plicní embolii. Prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických nemocných se opírá více o klinickou zkušenost než o studiemi důsledně ověřené důkazy. Pro využití v praxi se dají přenést doporučení z prevence TEN u interních a chirurgických nemocných se zaměřením na specifické rizikové faktory, které hospitalizace u psychiatrických nemocných přináší.


4. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů – vlastní zkušenosti z praxe Prospektivně jsme sledovali pacienty hospitalizované na akutním příjmovém oddělení Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, s omezenou hybností po dobu minimálně 8 hodin, od 1. 1. 2007 do 31. 10. 2009. Nemocní byli léčeni standardním způsobem. Zaznamenávali jsme základní demografické údaje, důvod imobilizace, způsob fyzického omezení, antipsychotickou medikaci, přídatnou medikaci benzodiazepiny, výskyt TEN a somatických komplikací v souvislosti s fyzickým omezením. Skutečně provedená prevence TEN v naturalistických podmínkách byla u každého případu porovnána s doporučeným postupem podle vodítka pro tromboprofylaxi. Na základě klinických zkušeností a nových dat z literatury jsme provedli úpravu vodítka. Zejména jsme podle skórovací tabulky (tabulka 36) snížili počet stupňů rizika TEN ze tří na dva, protože většina pacientů byla ve středním a vysokém riziku TEN podle původního schématu (obrázek 13). Ten rozlišoval stupeň rizika TEN na nízký (skóre < 3), střední (skóre 4–7) a vysoký (skóre > 8). Dále jsme odstranili faktor věku pro zařazení pacientů do možnosti prevence TEN. Sledovaný soubor tvořilo 44 nemocných (ženy n = 9) (tabulka 39). Důvodem imobilizace bylo převážně fyzické omezení v lůžku z důvodu neklidu a agresivity. Ve dvou případech byla omezená hybnost projevem disociativní poruchy motoriky (obrázek 12). Čtyři nemocní byli fyzicky omezeni opakovaně v průběhu jedné hospitalizace. Kromě demografických údajů, diagnózy k imobilizaci byly sledovány převážně rizikové faktory TEN, délka imobilizace, podávaná antipsychotika, stupně prevence TEN podle skóre rizika a aplikované způsoby prevence TEN. Tab. 39 Charakteristika souboru Počet hodnocených Průměr (SD) Medián Rozmezí Věk (roky)

44

45,4 (25)

44

18–84

Hmotnost (kg)

42

75,7 (14,1)

76,0

47,0–110,0

BMI

41

24,5 (4,7)

25,2

17,4–32,2

Délka nepřetržité imobilizace (hodiny)

44

44 (150,1)

11,0

8,0–888,0

SD – směrodatná odchylka, BMI – body mass index

104

105



Obr. 12 Diagnostické složení souboru – kategorie podle MKN-10 G2; 2 %

G3; 2 %

F7; 2 % F6; 7 % F0; 27 % F4; 5 %

Výsledky Výskyt sledovaných rizikových faktorů TEN uvádí tabulka 41. Překvapivým zjištěním je vysoké procento dehydratace a i přes nízký věk souboru výskyt aktivního nebo léčeného nádorového onemocnění. Očekávatelně je vysoký podíl užití antipsychotické léčby a na druhé straně je nevelké procento obézních jedinců. Tab. 41 Výskyt jednotlivých rizikových faktorů TEN ve sledovaném souboru

F3; 11 %

Rizikový faktor

F1; 20 % F2; 23 %

Počet případů

Operace v nedávné anamnéze

1 (2 %)

Osobní anamnéza TEN

2 (5 %)

Malignita

4 (9 %)

Hormonální terapie

0 (0 %)

Dehydratace

13 (30 %)

F0 – organické duševní poruchy, F1 – duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek, F2 – schizofrenie, schizoformní poruchy a poruchy s bludy, F3 – poruchy nálady, F4 – neurotické poruchy, poruchy vyvolané stresem a somatoformní poruchy, F6 – poruchy osobnosti a chování u dospělých, F7 – mentální retardace, G2 – extrapyramidové a pohybové poruchy, G3 – jiné degenerativní nemoci nervové soustavy

BMI – body mass index, TEN – tromboembolická nemoc

U většiny nemocných (88,6 %; n = 39) byla podávána antipsychotika. Nejčastěji byl použit levomepromazin (n = 18) v dávkách 50–550 mg denně, tiaprid (n = 14) v rozmezí denních dávek 400–2000 mg a haloperidol (n = 14) v dávkách 3–17 mg denně. V několika případech nemocní dostávali olanzapin, quetiapin, zucklopentixol a risperidon. Antipsychotika byla často podávána v kombinaci (tabulka 40). Přídatná léčba benzodiazepiny byla potřeba u 29 pacientů (66 %). Ve většině případů se jednalo o diazepam v dávkách 10–100 mg denně.

Z celkového počtu mělo 21 pacientů nízký (1), 21 nemocných střední (2) a dva vysoký (3) stupeň rizika vzniku TEN (obrázek 13). Nízkomolekulární heparin byl podán ve 25 % případů (n = 11). Šesti pacientům byla poskytnuta kombinace všech čtyř forem prevence, 9 jich mělo trojkombinaci a 11 nemocných dostalo dvě formy prevence TEN zároveň (tabulka 42). U 24 pacientů (55 %) byla prevence TEN prováděna podle stávajícího vodítka, ve 20 případech (45 %) postup neodpovídal našemu vytvořenému doporučení.

Obezita (BMI ≥ 30)

5 (12 %)

Antipsychotická léčba

39 (88,6 %)

Imobilizace ≥ 8 hodin

44 (100 %)

Tab. 40 Četnost užití antipsychotické medikace včetně kombinací

106

Počet podávaných antipsychotik

Počet případů

0 1 2 3

5 19 19 3

107


Obr. 13 Rozložení stupně rizika TEN určeného ve sledovaném souboru na základě přítomnosti rizikových faktorů – histogram 48 %

50 % 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5% 0%

48 %

4%

stupeň rizika 1

stupeň rizika 2

stupeň rizika 3

1 – nízký stupeň rizika (skóre < 3), 2 – střední stupeň (skóre 4–7), 3 – vysoký stupeň (skóre > 8)

Tab. 42 Prováděná prevence TEN ve sledovaném souboru Počet Jakákoliv forma prevence

32 (73 %)

Z toho poskytnutá forma prevence

108

Kompresivní punčochy

12 (27 %)

Hydratace

31 (70 %)

Cvičení

31 (70 %)

Farmakoprofylaxe

11 (25 %)


5. Možnosti prevence u hospitalizovaných psychiatrických nemocných – diskuse k tématu Tvorba vodítka pro tromboprofylaxi byla motivována snahou o snížení výskytu tromboembolické nemoci u psychiatrických hospitalizovaných nemocných s omezením hybnosti. Vycházeli jsme z dat o prevenci TEN u interních i chirurgických pacientů (Cohen et al., 2005). Jednalo se o první pokus stanovit doporučení přímo pro pacienty s duševní poruchou. Navržená prevence je jednoduchá, prakticky využitelná, bezpečná a v našich podmínkách finančně únosná. Určitou limitací prezentovaných výsledků je nedostatek důkazů, ze kterých jsme vycházeli. Pro stanovení role samotné psychiatrické diagnózy scházejí relevantní data o prospektivním sledování výskytu TEN u duševně nemocných lidí neléčených psychofarmaky ve srovnání s běžnou populací stejného věku a pohlaví. Eticky neprůchodné je provést prospektivní randomizovanou, dvojitě slepou studii u nemocných schizofrenií léčených antipsychotiky a bez medikace (Beauchamp a Childress, 2001). Tato data by nám přiblížila roli antipsychotik v etiopatogenezi TEN. Dalším omezením jsou možné kontraindikace podávání LMWH nebo UFH, zejména heparinem indukovaná trombocytopenie, krvácivý stav, vředová choroba nebo hemoragická cévní mozková příhoda (tabulka 38). Opatrnosti při léčbě heparinem je třeba u kombinované antitrombotické terapie, závažné renální insuficience a nekorigované arteriální hypertenze. Nízkomolekulární heparin má lepší bezpečnostní profil a jednodušší dávkovací schéma než UFH (Harenberg et al., 1990). Podle údajů z roku 2006 byla cena jednoho hospitalizačního dne na jednotce intenzivní péče u pacienta s HŽT 1744 Kč a v případě PE 2302 Kč. Jednodenní profylaxe LMWH byla vyčíslena na 81 Kč (Malý et al., 2008). Vytvořený algoritmus pro prevenci žilní TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů jsme ověřovali v praxi v rámci prospektivního dvouletého sledování. Potvrdilo se, že při nedostatku času a přemíře informací a standardů je použitelné pouze jasně formulované, jednoduše strukturované a přehledné vodítko. Z toho jsme při jeho úpravách vycházeli. Vynechali jsme kritérium věku nad 40 let pro provádění prevence. Důkazy pro prevenci byly získávány z velkých interních studií, do kterých byli zařazeni pacienti nad 40 let věku. Ukázalo se ale, že velká část psychiatrických nemocných s omezenou hybností je nižšího věku – v našem souboru 39 % (n = 13). Z toho 5 pacientů mělo střední stupeň rizika (celkové skóre 4) svědčící pro potřebu tromboprofylaxe. Také publikované kazuistiky (Hem et al., 2001; Lazarus, 2001) vedle klinických zkušeností svědčí o tom, že i lidé 109


mezi 20. a 40. rokem věku mohou zemřít v důsledku plicní embolie při fyzickém omezení. Možnost podání mladším pacientům byla v původní verzi vodítka ošetřena formulací „není evidence o prospěšnosti tromboprofylaxe, lze ji individuálně doporučit (případ od případu)“. V běžné praxi při nutnosti rychlého rozhodování mohou být nejasné formulace zavádějící. Také je třeba vycházet z předpokladu, že větší chybou je prevenci neprovádět než provádět „navíc“. Při potřebě farmakoprofylaxe jsme v konečném schématu ponechali pouze možnost podání nízkomolekulárního heparinu. Důvodem je jeho lepší bezpečnostní profil a nižší riziko krvácivých komplikací ve srovnání s UFH. Pro použití na psychiatrickém oddělení je tedy vhodnější LMWH. Při prospektivním sledování imobilizovaných pacientů jsme nezaznamenali žádné komplikace související s fyzickým omezením. Na akutním příjmovém oddělení Psychiatrické kliniky FN HK je používána fixace k lůžku pomocí mechanických prostředků – ochranných pásů (kurtů). Při provádění fyzického omezení jsou dodržovány základní principy pro používání omezovacích prostředků v psychiatrii (Baudiš et al., 2006) a vnitřní standardy pro tyto situace. Střízlivé používání omezovacích prostředků, správně zvolená medikace, pečlivá ošetřovatelská péče a spolupráce s interním konziliářem jsou základem pro bezpečnost nemocných při fyzickém omezení. Pouze u jednoho nemocného v našem souboru došlo k rozvoji hluboké žilní trombózy. Klinické známky HŽT (otok končetiny, bolest) již při přijetí do nemocnice svědčily pro přítomnost trombózy již před fyzickým omezením. Nízký počet zaznamenaných tromboembolických komplikací odpovídá údajům v literatuře. Hem et al. (2001) zaznamenali dva případy TEN u 200 fyzicky omezených pacientů během tří let. Na druhou stranu TEN bývá psychiatry nedostatečně diagnostikována a případy úmrtí v důsledku PE jsou jen zřídka publikovány. Obecně značná část TEN probíhá asymptomaticky (Widimský a Malý, 2005). Ze 142 úmrtí během fyzického omezení bylo 33 % z důvodu asfyxie, 26 % z kardiální příčiny a pouze dva pacienti zemřeli na TEN (Lazarus, 2001). Při absenci pitvy je vždy otázkou, kolik z úmrtí připisovaných plicním a srdečním poruchám je na vrub plicní embolie. K embolizaci do plic dochází nezřídka krátce po ukončení imobilizace, v době, kdy se pacient začíná pohybovat (Hem et al., 2001; Lazarus, 2001).


zou manická epizoda s psychotickými příznaky. Pacient nebyl dosud na psychiatrii léčen. V rodinné anamnéze měl otec mozkovou příhodu v 45 letech. S pacientem nebyl v době přijetí validní kontakt, byl agresivní, a proto bylo nutné jej fyzicky omezit. Vzhledem k odmítání tekutin a potravy byla nutná infuzní terapie. Pro neklid byla podávána antipsychotika chlorpromazin 100 mg na den a haloperidol 15 mg denně v kombinaci s diazepamem (40 mg na den). Laboratorně byla zjištěna elevace hodnot kreatininu (179 μmol/l) a urey (8,9 mmol/l). Somatický stav nemocného vyjma obezity byl fyziologický. Nutnost imobilizace trvala 20 hodin. Třetí den hospitalizace byl stav zlepšen, pacient byl klidný. Při koupeli měl náhle krátkodobou poruchu vědomí (synkopa), začal udávat dušnost, krátce poté došlo zástavě dechu a oběhu. Bezprostředně byla zahájena kardipulmonální resuscitace. Nemocný byl neúspěšně resuscitován 60 minut a zemřel. Sekčně byla prokázána masivní plicní embolizace do obou větví plicnice a hluboká žilní trombóza levé dolní končetiny zasahující až do stehenní žíly. K tomuto případu došlo ještě před zahájením sledování rizika a prevence TEN. Pokud by byl použit stávající skórovací algoritmus, pak by tento nemocný „získal“ 4 body (po jednom bodu: obezita, imobilizace při fyzickém omezení nad 8 hodin, dehydratace, terapie antipsychotiky). Podle stupně rizika, které bylo střední až vysoké (> 4 body), by mu kromě hydratace měla být prováděna kompresivní terapie dolních končetin a aplikován v preventivní dávce LMWH.

6. Kazuistika z praxe Pětapadesátiletý obézní (BMI 32,5) hypertonik, léčený betablokátorem a kyselinou acetylsalicylovou (100 mg), byl přijat na psychiatrickou kliniku pro verbální a brachiální agresivitu vůči lidem i věcem se vstupní diagnó110

111

VLASTNÍ PROJEKT ANTRE (ANTIPSYCHOTIKA, TROMBÓZA, EMBOLIE)

VII Vlastní projekt ANTRE (ANtipsychotika, TRombóza, Embolie) Změny imunologických, koagulačních, hemostatických a biochemických parametrů ve vztahu k TEN při léčbě antipsychotiky 1. Představení projektu a) Cíle a hypotézy Cílem bylo prospektivní sledování pacientů s dosud neléčenou psychózou ve srovnání se souborem zdravých dobrovolníků. Monitorovali jsme imunologické, hemostatické, koagulační a biochemické parametry před nasazením antipsychotika a dále v průběhu léčby. Ověřovali jsme tyto hypotézy: 1. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené parametry aktivace koagulace a fibrinolýzy (D-dimery, F VIII: C) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. 2. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené titry antifosfolipidových protilátek (APA) ACLA IgG/IgM a 2-GP I IgG/IgM ve srovnání se zdravými dobrovolníky. 3. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené hladiny markeru aktivace trombocytů sP-selektinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. 4. Při antipsychotické léčbě se uvedené parametry (D-dimery, APA, sP-selektin, F VIII: C) dále zvyšují.

112

b) Uspořádání studie Projekt je realizován v uspořádání prospektivní kontrolované studie. Délka trvání základní části je tři měsíce, následuje follow-up do celkové doby 12 měsíců. Provedení studie bylo schváleno Etickou komisí Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové. c) Soubor nemocných a metodika Do studie byli zařazováni hospitalizovaní nemocní s akutní atakou psychózy před započetím antipsychotické terapie, kteří splňovali vstupní kritéria, s účastí ve studii souhlasili a podepsali informovaný souhlas. Kontrolní skupinu tvořili zdraví dobrovolníci splňující kritéria, kteří podepsali informovaný souhlas.

Vstupní kritéria  Podpis informovaného souhlasu nemocným  Věk: 18–65 let  Diagnóza: F20.x schizofrenie; F22.x trvalé poruchy s bludy; F23.2 akutní schizoformní psychotická porucha; F25.x schizoafektivní porucha podle kritérií 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10)  Hospitalizace na Psychiatrické klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice Hradec Králové nebo psychiatrickém oddělení Krajské nemocnice Pardubice při vstupu do studie  Pacienti dosud neléčení antipsychotikem, předchozí AP léčba je povolena pouze v případě, že wash-out perioda trvala minimálně 1 měsíc a podávání nebylo soustavné (tzn. nemocný neužíval v minulosti jakákoliv AP v součtu déle než 1 měsíc)  Pacienti, u kterých je předpokládáno alespoň několikaměsíční kontinuální podávání antipsychotické medikace Vylučovací kritéria  Závažné tělesné onemocnění  Systémový lupus erythematodes nebo jiné autoimunitní onemocnění  Trauma nebo operace v nedávné anamnéze (2 měsíce)  Těhotenství, laktace  Jakákoliv dlouhodobě podávaná medikace se známým vztahem k APS  Prokázaný vrozený trombofilní stav  Kontraindikace antipsychotické léčby  Osobní anamnéza TEN  Abúzus psychoaktivních látek  Časná manifestace aterosklerózy do 50 let (ICHS – ischemická choroba srdeční, CMP – cévní mozková příhoda, TIA – tranzitorní ischemická ataka, ICHDK – ischemická choroba dolních končetin) 113


Zdraví dobrovolníci odpovídali pohlavím, věkem a BMI studované populaci. U nich ani v jejich rodině (rodiče, sourozenci, děti) se nevyskytla cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, angina pectoris, žilní trombóza nebo plicní embolie. Jednalo se o nekuřáky. Neužívali pravidelně léky (u žen včetně hormonální terapie). V posledních 3 týdnech před vyšetřením nikdo neprodělal infekční onemocnění nebo operační zákrok. Vyloučena byla závažná duševní porucha (schizofrenie, bipolární porucha) a/nebo užívání psychofarmak. d) Průběh studie Základní část studie zahrnovala dvě vizity (vstupní V1 a po 3 měsících antipsychotické léčby V2), které byly následovány vizitou 3, jež byla vždy po jednom roce od vizity 1. Schéma vizity 1 bylo následující:  Zhodnocení vstupních a vylučovacích kritérií  Záznam anamnestických a demografických dat  Záznam o podávané medikaci  Fyzikální vyšetření: měření krevního tlaku a pulzu, vyšetření tělesné hmotnosti a stanovení BMI  Somatické vyšetření a vyplnění dotazníku na přítomnost příznaků TEN: asymetrické otoky dolních končetin ANO/NE dušnost ANO/NE bolest na hrudi ANO/NE hemoptýza ANO/NE synkopa ANO/NE

 Hodnocení psychopatologie posuzovacími stupnicemi CGI (Clinical Global Impression) a PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale) a funkčního stavu pomocí GAF (Global Assessment of Functioning)  Odběr vzorků krve  Vyšetření EKG Vizita 2 a 3 probíhala totožným způsobem v ambulanci Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Navíc byla použita Haywardova škála pro lékovou compliance, čtyřstupňová sebeposuzovací stupnice adherence, dotazník subjektivního prožívání léčby SWN a postojů k léčbě DAI-10. Byla stanovena přítomnost či nepřítomnost symptomatické remise podle kritérií na základě konsenzu odborníků (Andreasen et al., 2005). Zdraví dobrovolníci byli vyšetřeni jednorázově

114


podle uvedeného schématu, pouze bez použití posuzovacích stupnic a vyšetření EKG. Po ranním odběru vzorků krve následovalo vyšetření tělesného stavu, fyzikální vyšetření a EKG. Vizita byla zakončena vyplněním dotazníků a hodnocením pomocí posuzovacích stupnic psychiatrem. e) Vyšetřovací metody  Posuzovací stupnice Psychopatologie u nemocných byla hodnocena stupnicemi PANSS a CGI, funkční stav pomocí škály GAF. PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale (Kay et al., 1987) je škála pro hodnocení příznaků schizofrenního onemocnění s bodovým rozpětím skórování v jednotlivých položkách 1–7 (hodnota 7 je nejzávažnější). Hodnotili jsme PANSS – celkové skóre, PANSS – subskóre škály pozitivních příznaků (7 položek), PANSS – subskóre škály negativních příznaků (7 položek) a PANSS – subskóre škály obecné psychopatologie (16 položek). Stupnice CGI – Clinical Global Impression (Guy, 1976) hodnotí celkový klinický dojem s bodovým rozpětím skórování v jednotlivých položkách 1–7 (hodnota 7 znamená extrémně vyjádřené příznaky nemoci). Použili jsme CGI-S – Clinical Global Impression-Severity (závažnost) a při vizitě 2 také CGI-I – Clinical Global Impression-Improvement (zlepšení). Škála GAF – Global Assessment of Functioning (Endicott et al., 1976) stručně hodnotí symptomy a celkovou způsobilost. Lékař posuzuje stav v rozmezí 0–100 bodů (hodnota 100 znamená nejlepší možný výsledek). Subjektivní spokojenost s léčbou byla měřena zkrácenou 20položkovou verzí dotazníku SWN (Subjective Well-being Neuroleptics scale) (Naber, 1995; Masopust et al., 2009b). Hodnocení se vztahuje k poslednímu týdnu. Označí se odpověď nejvíce vystihující současný stav na šestibodové stupnici – od „vůbec ne“ po „úplně“. Postoje k farmakologické léčbě jsme zjišťovali pomocí zkrácené 10položkové verze dotazníku DAI (Drug Attitude Inventory) (Hogan et al., 1983; Hogan a Awad, 1992; Masopust et al., 2009). Spolupráci při léčbě jsme hodnotili na základě Haywardovy škály lékové compliance (Hayward et al., 1995) v rozmezí 1–7 bodů (hodnota 7 vyjadřuje nejvyšší míru compliance).  Laboratorní vyšetření Pacientům a zdravým dobrovolníkům byl ráno mezi 7. a 9. hodinou po 12hodinovém lačnění proveden odběr žilní krve k laboratornímu vyšetře115



ní. Vzorky byly ihned dopraveny do laboratoří oddělení klinické hematologie (OKH), Ústavu klinické imunologie a alergologie (ÚKIA) a Ústavu klinické biochemie a diagnostiky (ÚKBD) Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Sledované laboratorní parametry s použitými vyšetřovacími metodami jsou uvedeny v tabulce 43. Tab. 43 Laboratorní vyšetření – sledované parametry s popisem metody, jednotek a rozmezí Laboratorní ukazatel (místo zpracování)

Popis

D-dimery (OKH)

STA Lia-test® D-DI, Diagnostica Stago; jednotky: mg/l; normální hodnoty: < 0,5 mg/l

Autoprotilátky proti fosfolipidům IgG a IgM (ACLA, 2-GP I) (ÚKIA)

technika ELISA s použitím souprav Thrombo Combo IgG/IgM, Orgentec (Německo); jednotky: U/ml; normální hodnoty: <10 U/ml)

sP-selektin (ÚKIA)

technika ELISA, R&D systems (USA); jednotky: ng/ml; normální hodnoty: průměr: 82 ng/ml, směrodatná odchylka 31 ng/ml

hsCRP (ÚKIA)

imunonefelometrické stanovení na analyzátoru Immage 800, Beckman (USA), pomocí reagencií stejného výrobce; jednotky: mg/l; normální hodnoty: méně než 5 mg/l

Hladina prolaktinu (ÚKBD)

imunochemické stanovení na přístroji Immulite 2000, DPC (Siemens); jednotky: mU/l; referenční meze – muži: 53–360, ženy: 65–425 mUI/l

F VIII: C (OKH)

deficitní plazma na F VIII: DG-F VIII, Grifols; APTT reagencie: C. K. PREST, Diagnostica Stago; jednotky: v procentech aktivity faktoru; normální rozmezí: 50–150 %

ACLA – antikardiolipinové protilátky, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I, ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech), hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C – koagulační aktivita faktoru VIII, LIA – Latex Immuno Assay, OKH – oddělení klinické hematologie, ÚKBD – Ústav klinické biochemie a diagnostiky, ÚKIA – Ústav klinické imunologie a alergologie (vše Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové)

116

f ) Statistická analýza Získávána byla následující data:  Skupina nemocných (data sbírána při první a druhé vizitě): věk, pohlaví, diagnóza, tělesná hmotnost, BMI, medikace, délka trvání onemocnění, skóre posuzovacích stupnic PANSS, CGI, GAF, SWN, DAI-10, Haywardova škála lékové compliance a laboratorní parametry – D-dimery, sP-selektin, APA (ACLA IgG a IgM, 2-GP I IgG a IgM), prolaktin, hsCRP, F VIII: C.  Kontrolní skupina zdravých dobrovolníků: věk, pohlaví, tělesná hmotnost, BMI a laboratorní parametry – D-dimery, sP-selektin, APA (ACLA IgG a IgM, 2-GP I IgG a IgM), prolaktin, hsCRP, F VIII: C. Deskriptivní statistika (průměr, směrodatná odchylka, medián, rozpětí hodnot, hranice spodního a horního kvartilu) byla vypočítána jak pro oba soubory dat, tak i pro jednotlivé vizity. Z důvodu malého množství zkoumaných subjektů, častého nenormálního rozdělení dat a ordinálního charakteru některých proměnných byly používány neparametrické metody. Jako míra centrální tendence se používal medián. Pro stanovení rozdílů mezi mediány skupin pacientů a kontrolní skupiny se počítal Mannův-Whitneyův U test, případně Kolmogorovův-Smirnovův test při zahrnutí rozdílu v distribuční funkci. Vizualizace rozdílů byla provedena pomocí krabičkových grafů a histogramů s proloženou očekávanou funkcí normálního rozdělení. Pro stanovení rozdílů mezi mediány jednotlivých vizit byla používána Friedmanova ANOVA a Wilcoxonův párový test. Zvolená hladina významnosti pro všechny testy byla  = 0,05.

2. Výsledky Do studie bylo zařazeno 25 nemocných (ženy n = 11) s dosud neléčenou psychózou. Zdraví dobrovolníci odpovídali studovaným nemocným věkem a pohlavím. Demografické charakteristiky všech vyšetřených jsou uvedeny v tabulce 44. Většina (n = 19) nemocných měla při vstupu do studie diagnózu F20 schizofrenie.

117



Tab. 44 Demografické ukazatele studované a kontrolní skupiny Nemocní (n = 25) (ženy n = 11)

Zdraví dobrovolníci (n = 25)

Průměr Průměr Medián Rozmezí Medián Rozmezí (SD) (SD)

p (test)

Věk (roky)

29,1 (8,3)

28

18–52

29,3 (8,3)

28

19–53

Hmotnost (kg)

69,5 (14,7)

70

39–102

72,4 (12,7)

67

55–101 NS (KW-H)

BMI

23,6 (4,7)

16,2–39,8

23,5 (2,6)

Trvání 12,3 onemocnění (18,4) (měsíce)

23

1,3

0,25–60

–

19,3– 29,6

23,5

–

NS (KW-H)

–

–

Obr. 14 Diagnostické složení sledovaného souboru (skupina nemocných, vizita 1 až 3) F23; 2 F23; 7 22; 1 F22;

F22; 22; 2 F20; 1 12 F20; 19 Dg skupina V1

F20; 9

F22; 1 Dg skupina V2

Tab. 45 Psychopatologie a celková funkční schopnost v rámci vizit 1–3 u studované populace pacientů s psychózou

NS (KW-H)

BMI – body mass index, KW-H – Kolmogorovův-Smirnovův test, SD – směrodatná odchylka

F23; 5

razně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00002). Medián pozitivních i negativních příznaků PANSS se výrazně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00001, resp. p = 0,00001) (tabulka 3 a obrázky 15–17).

Vizita 1 (n = 25)

Vizita 3 (n = 14)

Medián Minimum Maximum

Medián Minimum Maximum (SD)

p (test)

PANSS celkové skóre

99, 5

77

126

47

36

80

= 0,00002 (ANOVA)

PANSS pozitivní

24,5

18

34

7,0

7

18

= 0,00001 (ANOVA)

PANSS negativní

22,5

11

35

15,9

9

22

= 0,00001 (ANOVA)

CGI

5

4

7

2

1

4

= 0,00002 (ANOVA)

GAF

43

20

57

75

35

90

= 0,00006 (ANOVA)

ANOVA – ANOVA chí-kvadrát, CGI – Clinical Global Impression, GAF – Global Assessment of Functioning, PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, SD – směrodatná odchylka

Dg skupina V3

F20 – schizofrenie (n = 19); F22 – trvalé poruchy s bludy (n = 1); F23 – akutní psychotické poruchy (n = 5), V – vizita, Dg – diagnóza

Vizity 2 se zúčastnilo 20 nemocných, vizity 3 zatím 14 jedinců (studie nadále probíhá). Po tříměsíční, a zejména po roční antipsychotické léčbě došlo u nemocných k významnému poklesu skóre ve škále PANSS, včetně subškál pozitivních a negativních příznaků. Medián celkového PANSS se vý6) Analýza výsledků vizity 3 byla prováděna s vědomím, že část pacientů ještě nedokončila tuto vizitu. Autoři se rozhodli neúplné výsledky zveřejnit, aby neochudili čtenáře o zajímavé nálezy ukazující na jednoznačný trend v delším časovém období.

118

119



Obr. 15 Psychopatologie podle celkového skóre PANSS v rámci vizit 1–3 studované populace pacientů se schizofrenií 140 120 100 80 60 Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy

40 20

Obr. 17 Psychopatologie podle subškály negativních příznaků PANSS v rámci vizit 1–3 studované populace pacientů se schizofrenií 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 PANSS neg. V3 PANSS neg. V1 PANSS neg. V2

PANSS celk. V1 PANSS celk. V3 PANSS celk. V2 PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, celk. – celkový, V – vizita

PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, neg. – negativní, V – vizita

Obr. 16 Psychopatologie podle subškály pozitivních příznaků PANSS v rámci vizit 1–3 studované populace pacientů se schizofrenií

Obr. 18 Celkový klinický dojem (CGI) v rámci vizit 1–3 u studované populace pacientů se schizofrenií

40

8

35

7

30

6

25

5 4

20

3

15

Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy

10 5 PANSS poz. V1 PANSS poz. V3 PANSS poz. V2

PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, poz. – pozitivní, V – vizita

120



2 1 0 CGI V1

CGI V2

CGI V3

CGI – Clinical Global Impression, V – vizita

121



Obr. 19 Celková funkční schopnost (GAF) v rámci vizit 1–3 u studované populace pacientů se schizofrenií

Tab. 46 Tělesná hmotnost a BMI ve skupině nemocných při vizitě 1 a 2 Vizita 1 (n = 24)

Vizita 2 (n = 20)


100 90 80 70

p (test)

Hmotnost (kg)

69,5 (14,7)

70

39–102

73,3 (12,7)

74

52–96

= 0,00255 (ANOVA)

BMI

23,6 (4,7)

23

16,2– 39,8

24,8 (2,7)

25,3

19,4– 29,7

= 0,00065 (ANOVA)

60

BMI – body mass index, SD – směrodatná odchylka, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát

50 40

Tab. 47 Tělesná hmotnost a BMI ve skupině nemocných při vizitě 1 a 3 Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy

30 20 10 GAF V1 GAF V2 GAF V3 GAF – Global Assessment of Functioning, V – vizita

Vizita 1 (n = 24)

Vizita 3 (n = 14)


p (test)

Hmotnost 69,5 (kg) (14,7)

70

39–102

77,6 (17,6)

76,5

53–117

= 0,00032 (ANOVA)

23,6 (4,7)

23

16,2– 39,8

26 (4,4)

26,4

17,5– 34,3

= 0,00251 (ANOVA)

BMI

BMI – body mass index, SD – směrodatná odchylka, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát

Medián CGI se výrazně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00002). Medián GAF se výrazně mění (stoupá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00006) (tabulka 46 a obrázky 18, 19). Všichni nemocní byli při vizitě 2 a 3 v symptomatické remisi. Skupina nemocných významně přibírá na váze (p = 0,00034). Rozdíl je významný při porovnání V1 a V2 (p = 0,00255), V1 a V3 (p = 0,00032), mezi V2 a V3 není signifikantní (tabulky 46 a 47, obrázek 20). Kombinovaný faktor váhy a pohlaví ani pohlaví nečiní rozdíl v míře přírůstku, ale obě pohlaví sama o sobě přibírají na váze. Stejně jako hmotnost stoupá ve skupině pacientů BMI (p = 0,00045).

122

Rozdíl BMI je významný při porovnání V1 a V2 (p = 0,00067), V1 a V3 (p = 0,00251) (tabulka 46, 47). Rozdíl mezi V2 a V3 není signifikantní. Kombinovaný faktor BMI a pohlaví ani pohlaví nečiní rozdíl v míře změny BMI. Obě pohlaví sama o sobě vykazují nárůst BMI, ale muži jen mezi V1 a V2 (obrázek 21).

123



105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45

Obr. 22 Hodnoty BMI ve vizitě 3 a u zdravých kontrol 36 34 32 30 28 BMI

kg

Obr. 20 Hmotnost v rámci vizit 1 až 3 u obou pohlaví sledovaného souboru

26 24 Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy

22

váha V1

váha V2

pohlaví muž

20

pohlaví žena

16

váha V3

18 experiment

kontrola skupina

V – vizita

Obr. 21 Hodnoty BMI v rámci vizit 1 až 3 u obou pohlaví 34 32 30

BMI

28 26 24 22

pohlaví muž pohlaví žena

20 18 BMI 1

BMI 2

BMI 3

Medián BMI je signifikantně vyšší ve vizitě 3 u pacientů nežli zdravých kontrol (p = 0,04813) (obrázek 22).

124

Při porovnání hodnot D-dimerů mezi skupinami pacientů při vizitě 1 a zdravých dobrovolníků byly zjištěny vyšší hladiny u nemocných (medián 0,38 vs. 0,19 mg/l; p = 0,003), přičemž patologické hodnoty (nad 0,5 mg/l) mělo 10 pacientů a 2 zdraví dobrovolníci (40 vs. 8 %) (obrázek 23). Významně vyšší byly ve skupině nemocných oproti kontrolám hladiny P-selektinu (medián 204,1 vs. 112,4 ng/ml; p = 0,0005) (obrázek 24). Titry ACLA IgG byly vyšší u zdravých dobrovolníků, 2-GP I IgG naopak u nemocných (obrázek 25). Hodnoty plazmatických hladin prolaktinu a hsCRP se v obou skupinách významně nelišily. Medián koagulační aktivity faktoru VIII vykazoval vyšší trend ve skupině nemocných oproti kontrolám (medián 148 vs. 110 %; p = 0,0592) a pouze v podskupině žen byly změny statisticky významné (p = 0,042255). Pokud by se sledovaly abnormální hodnoty (nad 150 %), potom by vyšší aktivitu faktoru VIII mělo 12 nemocných oproti 6 zdravým jedincům. Nicméně poměr pravděpodobností (odds ratio = 3,2; p = 0,0635) a relativní riziko (relative risk = 2,1; p = 0,0736) pro faktor VIII rozdělené podle hranice normy (150 %) znamená, že experimentální skupina vykazuje trend pro 3krát větší pravděpodobnost a 2 vyšší riziko, že bude mít ve vizitě 1 hodnoty faktoru VIII zvýšené nad 150 %. Celkový přehled uvádí tabulka 48.

125



Tab. 48 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 1 (před léčbou antipsychotiky) a skupina zdravých dobrovolníků Zdraví dobrovolníci (n = 25)

1,16 (2,72)

0,38

P-selektin

209,9 (124)

124,1 204,1 63,3–654,4 (32)

ACLA IgG

3,4 (1,9)

3,2

0,5–8,5

4,9 (4)

4,2

0,6–14,6

0,3566 (MW-U)

ACLA IgM

3,3 (4,1)

1,9

0,05–18,7

2,9 (2,2)

2,5

0,1–7,3

0,7269 (MW-U)

β2-GP I IgG

1,5 (1,9)

1,1

0,2–8,9

0,5 (0,6)

0,2

0,1–2,5

0,0012 (MW-U)

1

0,02–18,6

0,7 (0,4)

0,6

0,2–2,0

0,7269 (MW-U)

314,8 (180,6)

284

61–644

258,1 (195,9)

199

70–842

0,1544 (MW-U)

hsCRP

1,6 (1,1)

1,0

0,7–4,5

1,6 (1,1)

1,1

0,4–5,3

0,7340 (MW-U)

F VIII: C

160 (72,5)

73–364

123 (62,5)

69–290

0,0592 (MW-U)

β2-GP I IgM 2 (3,9) Prolaktin

148

0,28 (0,30)

12

D-dimery

0,12–11,81

0,19

0,04–1,6

0,0025 (MW-U)

0,0005 112,4 85,6–214,3 (MW-U)

110

14

p (test)

ACLA – antikardiolipinové protilátky, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I, hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C – koagulační aktivita faktoru VIII, MW-U – Mannův-Whitneyův U test, SD – směrodatná odchylka

10 D-dimer 1


8 6 4

Medián 25–75 % Rozsah neodlehl. Odlehlé Extrémy

2 0 –2 experiment

kontrola

Obr. 24 Hladiny P-selektinu (ng/ml) ve skupině nemocných při vizitě 1 (n = 25) a zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,0005; MW-U) 700 600 P-selektin 1

Nemocní (n = 25)

Obr. 23 Hodnoty D-dimerů (mg/l) ve skupině nemocných při vizitě 1 (n = 25) a u zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,003; MW-U)

500 400 300 Medián 25–75 % Rozsah neodlehl. Odlehlé Extrémy

200 100 0 experiment

126

kontrola

127



β2-GP IgG 1

Obr. 25 Titry ß2-GP I IgG (U/ml) ve skupině nemocných při vizitě 1 (n = 25) a zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,001; MW-U)

Vizita 1 (n = 25)

Vizita 2 (n = 20)


10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 –1

Medián 25–75 % Rozsah neodlehl. Odlehlé Extrémy experiment

kontrola

V průběhu antipsychotické léčby přetrvávala vyšší hladina D-dimerů u nemocných ve 45 % při vizitě 2, naopak při vizitě 3 měl abnormální hodnotu D-dimerů jen 1 nemocný (7 %). Nezvyšovaly se hodnoty sP-selektinu mezi vizitou 1 a 2 (204,1 vs. 198,4 ng/ml; NS), ale nadále byly hladiny sP-selektinu signifikantně vyšší u nemocných při vizitě 2 oproti zdravým dobrovolníkům. Hodnoty P-selektinu se významně zvyšovaly mezi vizitou 2 a 3 (medián 198,4 vs. 247,9; p = 0,003) (obrázek 26). Statisticky významný byl nárůst titru ACLA IgG (3,2 vs. 5,2 U/ml; p = 0,0124) mezi V1 a V2 (medián ve V3: 4,8; p = 0,0096) a 2-GP I IgG mezi V1 a V2 a také mezi V1 a V3 (1,2 vs. 1,8; p = 0,001, resp. 1,2 vs. 2,2; p = 0,0023) (obrázek 27 a 28). Titr 2-GP I IgM se stejně jako ACLA IgM signifikantně neměnil. Významný nárůst byl zaznamenán mezi V1 a V2 u hladin prolaktinu (284 vs. 471,5 mUI/l; p = 0,0046). Vzestup hladin prolaktinu ale od vizity 2 k vizitě 3 nepokračoval (medián ve V3: 372), naopak došlo k významnému poklesu (p = 0,0327) (obrázek 29). Stále stoupající, statisticky významnou tendenci mezi návštěvami vykazovaly hodnoty hsCRP (1,6 vs. 2,3 mg/l vs. 3,2; p V1/V3 = 0,0022) (obrázek 30). Medián hodnoty hsCRP byl ve vizitě 3 značně vyšší než u zdravých jedinců (1,1 vs. 3,2 mg/l; p = 0,0007) (tabulka 49, 50 a obrázek 31). Koagulační aktivita faktoru VIII se během ročního sledování snižovala (abnormální hodnoty nad 150 % mělo jen 5 pacientů z 15 při vizitě 3), nadále medián hodnot vykazoval vyšší trend u nemocných (p = 0,0649), ale změny nebyly statisticky významné (obrázek 32). Přehled laboratorních hodnot u nemocných ve vizitách 1 a 2 ukazuje tabulka 49. 128

Tab. 49 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 1 a 2 p (test)

D-dimery

1,16 (2,72)

0,38

0,12–11,81

0,48 (0,26)

0,44

0,12–1

NS (MW-U)

P-selektin

209,9 (124)

204,1 63,3–654,4

222,8 (102,9)

198,4

84–554

NS

ACLA IgG

3,4 (1,9)

3,2

4,7 (2,2)

5,2

1,1–9,6

= 0,0124

ACLA IgM

3,3 (4,1)

1,9

2,4

0,2–17,6

NS

β2-GPI IgG 1,5 (1,9)

1,1

2,4 (2,7)

1,8

0,1–10

= 0,001

β2-GPI IgM 2 (3,9)

1

0,02–18,6 2,1 (4,2)

0,9

0–18,4

NS

0,5–8,5

0,05–18,7 3,6 (4) 0,2–8,9

Prolaktin

314,8 (180,6)

284

61–644

617,8 (478,1)

471,5

hsCRP

1,6 (1,1)

1,0

0,7–4,5

2,3 (1,4)

2

0,6–5,8

= 0,0382

160 (72,5)

148

73–364

149

150

61–229

NS

F VIII: C

49–1792 = 0,0046

ACLA – antikardiolipinové protilátky, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I, hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C – koagulační aktivita faktoru VIII, WMP – Wilcoxonův párový test

Obr. 26 Hladiny sP-selektinu (ng/ml) ve skupině nemocných ve vizitách 1 až 3 (krabicový graf ) 800 700 600 500 400 300 Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy

200 100 0 sP-selektin 1 sP-selektin 2 sP-selektin 3

129



Obr. 27 Titry ACLA IgG (U/ml) ve skupině nemocných – srovnání výsledků vizit 1 až 3 (krabicový graf ) 10 8 6 4 Medián 25–75 % Rozsah neodlehl. Odlehlé Extrémy

2 0 ACLA IgG 1 ACLA IgG 3 ACLA IgG 2

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 – 200

Medián 25–75 % Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy PRL 1

Obr. 28 Titry ß2-GP I IgG (U/ml) ve skupině nemocných – srovnání výsledků vizit 1 a 3 (krabicový graf, p = 0,02; MW-U)

PRL 2

PRL 3

Obr. 30 Hodnoty hsCRP (mg/l) ve skupině nemocných v průběhu vizit 1 až 3

10

8

8

7 6

6

5

4

4

2

3 Průměr Průměr ± SmOdch Průměr ± 1,96*SmOdch Odlehlé Extrémy

0 −2 −4 β2-GP IgG 1 β2-GP IgG 3

130

Obr. 29 Hladiny prolaktinu (mU/l) ve skupině nemocných v průběhu vizit 1 až 3

2


1 0 −1 hsCRP 1 hsCRP 2 hsCRP 3

131



Obr. 31 Hodnoty hsCRP (mg/l) ve skupině nemocných (experiment) po roční léčbě antipsychotiky a u zdravých kontrol (krabicový graf, p = 0,0007; MW-U)

Při porovnání mezi zdravými a malou skupinou nemocných (n = 14) po dvanáctiměsíční léčbě antipsychotiky byly statisticky významné rozdíly pro hladiny P-selektinu, protilátek proti ß2-glykoproteinu I v obou třídách, a zejména u hsCRP ve prospěch pacientů (tabulka 50, obrázek 31).

7

Tab. 50 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 3 a zdravých kontrol (n = 25)

6 5

hsCRP

Zdraví dobrovolníci (n = 25) 4

Vizita 3 (n = 14)


3 2 Průměr Průměr ± SmOdch Průměr ± 1,96*SmOdch Odlehlé Extrémy

1 0 –1 experiment

D-dimery

0,28 (0,30)

0,19

0,04–1,6

0,39 (0,35)

0,29

0,17–1,6

= 0,0292 (MW-U)

P-selektin

124,1 (32)

112,4

85,6– 214,3

275,2 (170,2)

247,9

95,3– 756,3

= 0,0001 (MW-U)

2-GP I IgG

0,5 (0,6)

0,2

0,1–2,5

2,43 (2,7)

2,1

0,3–9,9

= 0,0002 (MW-U)

2-GP I IgM

0,7 (0,4)

0,6

0,2–2,0

1 (1,6)

0,5

0,1–5,2

= 0,0053 (MW-U)

hsCRP

1,6 (1,1)

1,1

0,4–5,3

3,2 (1,7)

3,2

1,1–7,1

= 0,0007 (MW-U)

F VIII: C

123 (62,5)

110

69–290

140 (29,7)

143

67–177

= 0,0649 (MW-U)

kontrola skupina

Obr. 32 Koagulační aktivita faktoru VIII (v procentech) ve skupině nemocných v průběhu vizit 1 až 3

p (test)

400 350

3. Shrnutí a závěry prospektivního sledování ANTRE

300

kg

250 200 150


100 50 0

132

F VIII 1 F VIII 2 F VIII 3

V naší prospektivní studii jsme měli možnost sledovat jednotlivé parametry vztahující se k trombogenezi u pacientů s psychózou před nasazením antipsychotik a po 3 a 12 měsících léčby AP a porovnat výsledky se skupinou zdravých dobrovolníků. Nemocní s psychózou měli ještě před léčbou statisticky vyšší celkové hodnoty D-dimerů než zdraví jedinci. Patologické hladiny byly zjištěny u 40 % pacientů oproti 8 % zdravých dobrovolníků. Koagulační aktivita faktoru VIII byla vyšší. Tím byla potvrzena hypotéza 1. Nález svědčí pro přítomnost prokoagulačního stavu v akutní fázi psychotického onemocnění. D-dimery jsou fragmenty nerozpustného fibrinu, které jsou detekovatelné v krvi poté, kdy je fibrinové koagulum štěpeno plazmi133


nem. Zvýšená hladina D-dimerů ve vyšetřované plazmě ukazuje na patologickou aktivaci krevního srážení a následnou fibrinolýzu. Zvýšené hodnoty nemusí vždy na trombózu upozornit, i když jejich negativní prediktivní hodnota je velmi vysoká (při stanovení metodou ELISA až 98 %). Stanovení D-dimerů v klinické praxi je užitečné k vyloučení diagnózy plicní embolie či žilní trombózy zejména při ambulantním vyšetření (Ginsberg et al., 1998). U hospitalizovaných jedinců není interpretace nálezů jednoznačná. Pozitivita D-dimerů provází všechny stavy spojené s fibrinemií, např. záněty, nekrózy, nádorová onemocnění a infekce. To je důvodem nízké specificity vyšetření. U nemocných ve sledovaném souboru jsme ale při vstupním vyšetření nezaznamenali klinické ani laboratorní známky infekce. Vysoká hladina D-dimerů v akutní fázi psychiatrického onemocnění (psychózy) může být markerem aktivace fibrinolýzy při patologickém krevním srážení. V akutním stavu dochází ke zvýšenému uvolňování adrenalinu, který mj. stimuluje aktivaci destiček (Hindersin et al., 1984; Lazarus, 2001). Ve velkém počtu studií je dokumentováno, že vysoké hladiny faktoru II, V a VIII jsou spojeny s rostoucím rizikem TEN (Cushman, 2007). Riziko TEN stoupá s hladinou faktoru VIII. Jedinci s hladinou F VIII nad 150 IU/dl mají 3násobně vyšší riziko TEN než jedinci s hodnotou F VIII pod 150 IU/dl a 6násobně vyšší riziko ve srovnání s jedinci s hladinou F VIII pod 100 IU/dl (Koster et al., 1995b). Nemocní s hladinou F VIII 150 IU/dl mají 2,7násobně vyšší riziko TEN v porovnání se zdravou populací. Faktor VIII není reaktant akutní fáze jako CRP. Etiologie jeho zvýšení bývá kombinací vrozených a získaných faktorů. Pro definitivní stanovení diagnózy zvýšené hladiny F VIII je nutné provést jeho měření opakovaně a v odstupu nejlépe 12 měsíců od epizody akutní TEN (Barcat et al., 2006). S uvedeným souvisí nález zvýšených hladin sP-selektinu ve skupině nemocných oproti kontrolnímu souboru (potvrzena hypotéza 3). Jedná se o ukazatel zánětu a zvýšené trombogeneze. Krevní destičky hrají zásadní roli ve fyziologii primární hemostázy a v patofyziologických procesech arteriální i žilní trombózy. Při endoteliální dysfunkci se významně podílejí na aterogenezi. Zvýšení adhezivity, agregability, aktivity destičkové membrány a zvětšení středního objemu trombocytů je považováno za známku aktivity krevních destiček (Malý et al., 2003). Velké destičky jsou metabolicky a enzymaticky reaktivnější, tvoří a uvolňují více aktivních destičkových faktorů a mají větší trombotický potenciál než menší destičky. Destičky s větším objemem produkují vyšší hladiny membránových prokoagulačních proteinů, jako je sP-selektin (Mathur et al., 2001). P-selektin je zodpovědný za migraci a adhezi leukocytů ke stimulaci endoteliálních buněk a krevních destiček. P-selektin má důležitou roli ve spojení zánětu s trombózou a obecně se uplatňuje 134


v patogenezi jak arteriální, tak žilní trombózy (Ay et al., 2007b). V naší práci byly statisticky významně vyšší hodnoty sP-selektinu u nemocných ve srovnání se zdravými jedinci jak v akutním stadiu psychózy, tak i po dvanácti měsících léčby antipsychotiky. Tyto výsledky ukazují, že zvýšená aktivita krevních destiček neprovází jen akutní fázi psychózy. Nesouvisí tedy pouze s nadměrnou aktivitou sympatiku při stresu (Lazarus, 2001), ale vyskytuje se i při nástupu remise. Podle našich znalostí se jedná o první studii se sledováním hladin sP-selektinu během několikaměsíční léčby. Jiné práce přinášejí výsledky při jednorázovém vyšetření (Walsh et al., 2002; Iwata et al., 2007). Po tříměsíční léčbě antipsychotiky jsme zaznamenali signifikantní nárůst hladiny prolaktinu, v průběhu dalších měsíců hodnoty prolaktinu významně klesaly. Jedenáct nemocných (55 %) mělo po 3 měsících prolaktinemii nad horní hranicí normy. Ačkoliv neznáme přesný mechanismus, prolaktin je jedním z kofaktorů vedoucích ke zvýšené agregaci destiček (Wallaschofski et al., 2001; Urban et al., 2007). Prokázána byla korelace hyperprolaktinemie se zvýšenou expresí P-selektinu a ADP-stimulovanou aktivací krevních destiček (Wallaschofski et al., 2001). Analýzu zaměřenou na vztah hyperprolaktinemie a hladin sP-selektinu jsme nyní neprováděli. Dlouhodobá hyperprolaktinemie u nemocných léčených antipsychotiky může být spojena s řadou prokázaných klinických obtíží. Nebyla potvrzena hypotéza 2. Hladiny antifosfolipidových protilátek (ACLA a 2-GP I IgG a IgM) nebyly vyšší u pacientů při vizitě 1 oproti zdravým dobrovolníkům. Nálezy byly spíše nekonzistentní a nevykazovaly žádný trend. Při vizitě 2 a 3 jsme zaznamenali významný nárůst hladin ACLA IgG a 2-GP I IgG. V případě 2-GP I IgM izotypu byl naopak patrný pokles hladin. Náš nález není v souladu s výsledky jiných studií prokazujících již primárně zvýšený titr APA u pacientů před nasazením antipsychotika (Chengappa et al., 1991; Schwartz et al., 1998). Vyšší výskyt APA byl zaznamenán při léčbě chlorpromazinem, klozapinem, risperidonem či olanzapinem (Canoso et al., 1990; Schwartz et al., 1998; Hägg et al., 2000; Malý et al., 2005; Bhanji et al., 2005; Schwartz et al., 2009; Shen et al., 2009). Tomu by odpovídal nárůst hladin APA v našem souboru po léčbě antipsychotiky; 50 % pacientů bylo přitom léčeno olanzapinem. Přes významný nárůst hladin se však stále pohybujeme v normálním rozmezí. Patologické hodnoty APA (ACLA IgM) jsme zjistili pouze u dvou pacientů. Jiné práce ukazují obdobné výsledky. Schwartz et al. (2009) nalezli v souboru 30 pacientů pozitivní ACLA IgM také ve dvou případech. Přesto je významné zvýšení titru APA signálem patologických změn na membránách buněk. APA reagují s fosfolipidy na vnitřní straně membrány buněk a vedou k agregaci či destrukci trombocytů. Tento faktor může společně s ostatními přispět ke zvýšenému riziku tromboembo135


lismu u nemocných s psychózou. Pacienti s vysokým titrem antifosfolipidových protilátek mají vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních a respiračních příčin při podávání antipsychotik nebo při fyzickém omezení (Leuci et al., 2007). Změny v hladinách APA by mohly podporovat úvahy o zapojení (auto)imunitních pochodů do etiopatogeneze schizofrenie. Hypotéza 4 byla potvrzena jen částečně. Od vizity 1 k vizitě 3 významně vzrostly titry izotypu IgG ACLA, 2-GP I a hladiny sP-selektinu. Již primárně vyšší hladiny D-dimerů měly tendenci k normalizaci, při vizitě 3 měl abnormální hodnotu jen jeden nemocný. Pacienti se při vizitě 1 nelišili od zdravých kontrol tělesnou hmotností, BMI ani hladinami hsCRP (high sensitivity CRP). Během dvanácti měsíců léčby došlo k významnému nárůstu v uvedených ukazatelích. Domníváme se, že tento nález potvrzuje rozvoj prozánětlivého a prokoagulačního stavu u nemocných s psychózou v důsledku kumulace rizikových faktorů, zejména viscerální obezity. Dochází k narušení rovnováhy faktorů ovlivňujících koagulaci a fibrinolýzu, rozvoji endoteliální dysfunkce a zvýšení agregace a aktivace destiček (Dunn a Grant, 2005). Zvýšené hladiny sP-selektinu byly pozorovány u pacientů s nadváhou a kombinovanou hyperlipidemií (Kvasnička et al., 2001). V našem souboru došlo k významnému vzestupu váhy, který je provázen elevací hodnot celkového cholesterolu, LDL i triglyceridů. Parametry lipidového metabolismu nebyly statisticky hodnoceny. Hladiny hsCRP jsou citlivým a spolehlivým markerem mírného cévního zánětu a také nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací. Elevace hsCRP tedy značí endoteliální dysfunkci, přičemž všechny pochody spojené s trombocyty probíhají v endotelu cév. Hladina hsCRP 1–3 mg/l je spojena se středním, hodnota nad 3 mg/l pak s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárního onemocnění. V recentních prospektivních studiích byly vyšší hodnoty CRP (medián 3,2 mg/l v jedné z nich) označovány za nezávislé prediktory vzniku žilní tromboemboembolické nemoci, která byla spontánní nebo bez vazby na maligní onemocnění. Riziko TEN mělo stoupající trend korelující s elevací CRP, v jedné práci bylo vyšší zejména do jednoho roku od laboratorního stanovení (Quist-Paulsen P et al., 2009; Folsom et al., 2009). Medián hsCRP v našem souboru při vizitě 2 byl 2,3 mg/l, při vizitě 3 se zvýšil na 3,2 mg/l (ve srovnání s hodnotou 1,6 při vizitě 1 před započetím léčby), tedy stejně jako ve studii Folsoma a spolupracovníků. Důležitým zjištěním byl fakt, že hodnotu hsCRP nad 3 mg/l mělo při vizitě 2 30 % (6 z 20) a po 12 měsících léčby (vizita 3) dokonce 58 % (7 z 12) pacientů. Přínosem předkládaného projektu ANTRE je komplexní uchopení problematiky žilního tromboembolismu u nemocných léčených antipsychotiky. Naše publikovaná epidemiologická analýza (Masopust et al., 2007) je v li136


teratuře již řazena do přehledů hlavních studií na toto téma (Jönsson et al., 2009). Jako první jsme vytvořili vodítko pro prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů (Malý et al., 2006; Malý et al., 2008) a ověřili jej v praxi. Prospektivní studie nám umožní sledovat a posuzovat etiopatogenetické mechanismy uplatňující se v patologickém krevním srážení u nemocných schizofrenií. Na rozdíl od většiny studií je porovnáván stav před nasazením antipsychotika a po několikaměsíční léčbě. Ke sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky lze v praxi využít internetový modul www.apsafety.eu. Systém vedle odborných informací z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií a vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik nabízí možnost vytvoření databáze pacientů. Jednoduše tak lze identifikovat rizikové pacienty a získat informace o dalším postupu.

www.apsafety.eu OBSAHUJE:  Odborné informace z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií, vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik a prevence kardiovaskulárních onemocnění  Aktuality (nové studie, prezentace, quidelines)  Materiály „ke stažení“ (formuláře, vodítka, dotazníky)  Praktické návody pro měření tělesných parametrů, provádění odběrů a vyhodnocování výsledků  Kartotéku – možnost vytvoření databáze pacientů s anamnestickými údaji a výsledky vyšetření (lze nastavit tři stupně rozsahu – od základní verze pro použití v běžné ambulanci po podrobnou verzi určenou pro specializované poradny a klinická pracoviště) UMOŽŇUJE:  Automatické stanovení kardiovaskulárního rizika (podle systému SCORE) na základě zadaných údajů  Rychlou orientaci v patologických hodnotách díky jejich barevnému označení  Odkazy na odborné informace s praktickými doporučeními u každé položky  Tisk sledovaných parametrů s dynamikou v čase  Vygenerovat zprávu obsahující anamnestická data a výsledky vyšetření pacienta pro praktického lékaře nebo internistu

137

SOUHRN A DOPORUČENÍ PRO PRAXI

VIII Souhrn a doporučení pro praxi Výskyt žilního tromboembolismu při léčbě antipsychotiky je dokumentován již od počátku zavedení neuroleptické medikace, tedy 50. let minulého století. Zvýšená pozornost je tomuto problému věnována až v posledních deseti letech. Důkazy zatím čerpáme převážně z observačních studií a kazuistických sérií. Zvýšené riziko TEN je spojeno zejména s léčbou klozapinem a nízkopotentními antipsychotiky 1. generace, množí se ale zprávy o výskytu tohoto nežádoucího účinku při užívání dalších antipsychotik 2. generace (risperidon, olanzapin). Nejvyšší riziko patologického krevního srážení se objevuje v prvních 3 měsících po nasazení preparátu. Mezi možné etiopatogenetické faktory TEN při léčbě antipsychotiky patří sedace, obezita, elevace hladin antifosfolipidových protilátek, zvýšená aktivace (agregace) destiček, hyperhomocysteinemie a hyperprolaktinemie. Již samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy, prolongovaná hospitalizace se sníženou mobilitou nebo stres s aktivací sympatiku a zvýšením hladiny katecholaminů jsou protrombogenními faktory. Pro objasnění biologických mechanismů vztahu antipsychotik a TEN jsou zapotřebí prospektivní studie (Hägg et al., 2009). Rizikovou skupinou jsou hospitalizovaní pacienti, zejména imobilizovaní se snížením hybnosti. Nejčastějším důvodem je nutnost fyzického omezení pro neklid a agresivitu. Pro tyto případy jsme vytvořili vodítko pro prevenci TEN. Algoritmus jsme ověřili v běžné klinické praxi a upravili jej. Pacienty léčené ambulantně je třeba poučit o riziku vzniku tromboembolismu a jeho klinických projevech. U rizikových nemocných, tj. pacientů, kteří mají rizikové faktory TEN (obezita, žilní insuficience s kmenovými varixy dolních končetin, výskyt TEN v osobní nebo rodinné anamnéze), pak sledovat příznaky TEN při kontrolách. Je vhodné přizpůsobit volbu antipsychotika konkrétnímu stavu nemocného s ohledem na jeho psychický stav a somatické poruchy. Velká část hluboké žilní trombózy a někdy i plicní embolie probíhá asymptomaticky. U pacientů s chronickou duševní poruchou může být žilní 138

tromboembolismus z řady důvodů nedostatečně diagnostikován. Při výskytu TEN je pak nutné dodržovat standardní diagnostické a terapeutické postupy. V současné době není znám žádný vysoce senzitivní a současně specifický laboratorní ukazatel zvýšeného rizika TEN. Z našeho malého prospektivního souboru ale vyplývá, že pacienti s přetrvávající vyšší hladinou D-dimerů, popř. hsCRP a sP-selektinu, mohou být více ohroženi TEN. Při současném stavu poznatků je prvním krokem pro snížení rizika TEN u pacientů léčených antipsychotiky sledování jejich tělesného zdraví. Monitorování jednotlivých rizikových faktorů, zejména obezity a dalších složek metabolického syndromu, by mělo být nezbytnou součástí komplexní péče o psychotické nemocné. Screeningem rizikových pacientů, stanovením stupně rizika a následnými opatřeními (od edukace o zdravém životním stylu po vyšetření příslušným somatickým specialistou) můžeme přispět ke snížení alarmujících statistik morbidity a mortality nemocných schizofrenií.  Schizofrenie figuruje mezi sedmi nejvíce invalidizujícími nemocemi u lidí ve věku 20–45 let.  Délka života nemocných schizofrenií je ve srovnání se zbytkem populace o 20 % kratší.  Mortalita je více než dvakrát vyšší než v obecné populaci (tělesná onemocnění tvoří asi 60 % příčin úmrtí).  TEN patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově rozvinuté části světa.  Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000 případů za rok představuje TEN nejčastější formu trombózy a výrazně převyšuje morbiditní i mortalitní data pro akutní infarkt myokardu a cévní mozkové příhody.  Zvýšené riziko TEN u pacientů se schizofrenií léčených antipsychotiky je dokumentováno řadou observačních studií a úloha antipsychotik v patogenezi TEN je prokázaná.  Zvýšené riziko TEN je zejména u klozapinu a sedativních antipsychotik I. generace.  Limitovaná data ukazují na zvýšené riziko TEN také pro olanzapin, risperidon (ADG) a incizivní APG.  V patogenezi TEN je obtížné rozlišit úlohu základního psychiatrického onemocnění nebo fyzického omezení od působení antipsychotik.  I přes řadu nabízených vysvětlení jsou přesné biologické mechanismy zvýšeného rizika TEN při užívání antipsychotik stále nejasné.

139


 Lékaři by měli používat antipsychotika s citlivým vztahem ke specifickým rizikovým faktorům TEN u daného pacienta (obezita, anamnéza TEN, žilní insuficience, dyslipidemie atd.).  Rizikoví jedinci léčení antipsychotiky by měli být jasně informováni o možných nežádoucích účincích léčby včetně údajů o časných příznacích žilní trombózy a plicní embolie s nutností vyhledat lékařskou péči, pokud se tyto příznaky objeví.  Neexistují jasná data o preventivním podávání antikoagulancií (zejména nízkomolekulárního heparinu) u pacientů léčených antipsychotiky, ačkoliv jsou vodítka pro prevenci TEN při jejich imobilizaci již vytvořena.  Je navrhován „nízký práh“ pro indikaci prevence LMWH v situacích, které přechodně zvyšují riziko TEN (operace, zlomeniny končetin, fyzické omezení na lůžku delší než 8 hodin, obezita atd.).  Při výskytu symptomů TEN je třeba potvrdit nebo vyloučit tuto diagnózu ihned (D-dimery, duplexní ultrazvuk žil, perfuzní-ventilační plicní scan, spirální CT angiografie plic).  Spojení TEN a antipsychotik je třeba „podložit“ novými studiemi s důrazem na kvantifikaci rizika pro jednotlivá antipsychotika a objasnit základní biologické mechanismy.  Při dlouhodobém podávání antipsychotik je nezbytné sledovat bezpečnost této léčby na základě doporučení odborných společností.  Kromě sledování a ovlinění metabolických parametrů (lačná glykemie, lipidové spektrum, hmotnost, obvod pasu, krevní tlak atd.) je třeba se zaměřit i na prevenci žilní trombózy a plicní embolie.

140

IX Seznam použitých zkratek ACLA – antikardiolipinové protilátky ADA – American Diabetes Association ADG – antipsychotika II. generace ADP – adenosindifosfát aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas AHR – adjustované hazard ratio ANTRE – ANtipsychotika, TRombóza, Embolie projekt AOR – adjustované odds ratio AP – antipsychotika APA – antifosfolipidové protilátky APC – aktivovaný protein C APC-R – rezistence na aktivovaný protein C APG – antipsychotika I. generace APS – antifosfolipidový syndrom ARR – adjustované risk ratio AT – antitrombin ATP III – Adult Treatment Panel III BMI – body mass index BNP – brain natriuretic peptide CATIE – Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness CI – confidence interval (interval spolehlivosti) CGI – Clinical Global Impression CK-MB – kreatinkináza, myokardiální frakce CMP – cévní mozková příhoda CRF – corticotropin releasing factor CRP – C-reaktivní protein CT – výpočetní tomografie CUtLASS – Cost Utility of the Latest Antipsychotic drugs in Schizophrenia Study DAI-10 – Drug Attitude Inventory, 10položková verze DDAVP – desmopresin DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace DKA – diabetická ketoacidóza DM – diabetes mellitus DM2 – diabetes mellitus 2. typu EKG – elektrokardiogram ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

141


EDITH – Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse (studie) FDA – The Food and Drug Administration FDP – fibrinogen degradační produkty F – faktor F II – faktor II F VIII – faktor VIII F VIII: C – koagulační aktivita faktoru VIII Fbg – fibrinogen GAF – Global Assessment of Functioning GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG HAK – hormonální antikoncepce HCY – homocystein HDL – lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoprotein) HHS – hyperglykemický hyperosmolární syndrom HIV – human immunodeficiency virus HOMA – Homeostasis Model Assessment HPA – hypothalamo-pituito-adrenální osa HTN – hypertenzní nemoc HRV – Heart Rate Variability hsCRP – high sensitivity CRP HST – hormonální substituční terapie HŽT – hluboká žilní trombóza H1 – histaminový receptor, typ 1 ICAM – Intercellular Adhesion Molecule IDF – International Diabetes Federation IgG – imunoglobulin G IgM – imunoglobulin M ICHDK – ischemická choroba dolních končetin ICHS – ischemická choroba srdeční IL-1 – interleukin 1 IL-6 – interleukin 6 INR – International Normalized Ratio KMP – kardiomyopatie KVO – kardiovaskulární onemocnění KW-H – Kolmogorovův-Smirnovův test LA – lupus anticoagulans LDL – lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoprotein) LETS – Leiden Thrombophilia Study LIA – latex immunoassay LITE – Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology LMWH – nízkomolekulární heparin MHHcy – mírná hyperhomocysteinemie MKN-10 – Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM

142

SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK

MPV – střední objem destiček MR – magnetická rezonance MS – metabolický syndrom MTHFR – methylentetrahydrofolát reduktáza MTHFR C667T – mutace 5,10-methylentetrahydrofolát reduktázy MW-U – Mannův-Whitneyův U test M3 – muskarinový receptor, typ 3 n – počet np – nízkopotentní (nízkoúčinná) antipsychotika I. generace NT-proBNP – prohormon pro BNP OC – perorální antikoncepce OKH – oddělení klinické hematologie OR – odds ratio (poměr rizik) PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu 1 PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale p – statistická významnost PC – protein C PE – plicní embolie PK FN – Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice PS – protein S RF – rizikový faktor SCORE – Systematic Coronary Risk Evaluation SD – směrodatná odchylka SLE – systémový lupus erythematodes SPS – sticky platelet syndrome (syndrom lepivých destiček) SWN – Subjective Well-being Neuroleptics scale TAG – triglyceridy TEN – tromboembolická nemoc TIA – tranzitorní ischemická ataka TNF – tumor nekrotizující faktor alfa t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu UFH – nefrakcionovaný heparin UZ – ultrasonografie u-PA – aktivátor plazminogenu urokinázového typu ÚKBD – Ústav klinické biochemie a diagnostiky ÚKIA – Ústav klinické imunologie a alergologie VCAM – Vascular Cell Adhesion Molecule vp – vysokopotentní (vysokoúčinná) antipsychotika I. generace WHO – Světová zdravotnická organizace WMP – Wilcoxonův párový test β2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I 5-HT2 – serotoninový receptor, typ 2 5-HT2A – serotoninový receptor, typ 2A 5-HT2C – serotoninový receptor, typ 2C

143

LITERATURA

X Literatura Abdollahi M, Cuschman M, Rosendaal FR. Obesity: risk factor of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels an oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89: 493–498. Ader M, Kim SP, Catalano KJ, et al. Metabolic dysregulation with atypical antipsychotics occurs in the absence of underlying disease. A placebo-controlled study of olanzapine and risperidone in dogs. Diabetes 2005; 54: 862–871. Ageno W, Prandoni P, Romualdi E, Ghirarduzzi A, Dentali F, Pesavento R, et al. The metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis: a case-control study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1914–1918. Alikhan R, Cohen AT, Combe S, Samama MM, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Olsson CG, Turpie AG; MEDENOX Study. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004; 164: 963–968. Alhenc-Gelas M, Aiach M, de Moerloose P. Venous thromboembolic disease: risk factors and laboratory investigation. Semin Vasc Med 2001; 1: 81–87. Allaart CF, Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM, Briët E. Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency. Lancet 1993; 341: 134–138. Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, Weiden PJ, Cheskin LJ. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215–220. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65: 267–272. Anders M, Švestka J. Metabolické účinky antipsychotik. Bulletin Academia Medica Pragensis 2004; 1 (2): 5–7. Andersen BS, Olsen J, Nielsen GL, et al. Third generation oral contraceptives and hereditable thrombophilia as risk factor of non fatal venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998; 79: 28–31. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, Forcier A, Dalen JE. A population-based perspective of the hospital incidence

144

and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991; 151: 933–938. André E, Siguret V, Alhenc-Gelas M, Saint-Jean O, Gaussem P. Venous thrombosis in older people: prevalence of the factor V gene mutation Q506. L Am Geriatr Soc 1998; 46: 1545–1549. Andreasen NC, Carpenter WT, Kane JM, Laser RA, Marder SR, Weinberger DR. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005; 162: 441–449. Applebaum J, Shimon H, Sela BA, Belmaker RH, Levine J. Homocysteine levels in newly admitted schizophrenic patients. J Psychiatr Res 2004; 38: 413–416. APsafety. Internetový modul pro sledování rizika při léčbě antipsychotiky. Dostupný na: http://www.apsafety.eu. Arya R, Shehata HA, Patel RK, Sahu S, Rajasingam D, Harrington KF, Nelson-Piercy C, Parsons JH. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J Haematol 2001; 115: 153–155. Assadi SM, Yücel M, Pantelis CH. Dopamine dysregulation in the brain network of decision-making: Can this explain the psychopathology of schizofrenia? In: Kasper S, Papadimitriou GN, eds. Schizophrenia. Biopsychosocial approaches and current challenges. 2nd edition. Informa Healthcare: London 2009; 386. Awad AG, Voruganti LN. Impact of atypical antipsychotics on duality of life in patiens in schizofrenia. CNS Drugs 2004; 18: 877–893. Axelsson S, Hägg S, Eriksson AC, Lindahl TL, Whiss PA. In vitro effects of antipsychotics of human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 775–780. Ay C, Tengler T, Vormittag R, Simanek R, Dorda W, Vukovich T, Pabinger I. Venous thromboembolism – a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica. 2007a; 92: 374–380. Ay C, Jungbauer LV, Sailer T, et al. High concentrations of soluble P-selectin are associated with risk of venous thromboembolism and the P-selectin Thr715 variant. Clin Chem 2007b; 53: 1235–1243. Barcat D, Vergnes C, Constans J, Boulon C, Conri C. When to measure factors VIII:C and XI after an acute venous thromboembolic event? J Thromb Haemost 2006; 4: 1631–1632. Baudiš P, Kališová L, Kitzlerová E, Petr T, Miklóš T. Omezovací prostředky. In: Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006; 152–162. Bär KJ, Berger S, Metzner M, Boettger MK, Schulz S, Ramachandraiah CHT, Terhaar J, Voss A, Yeragani VK, Sauer H. Autonomic dysfunction in unaffected firstdegree relativem of patiens suffering from schizophrenia. Schizophr Bull 2009; Epub ahead of print.

145


Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics. New York: Oxford University Press 2001. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistence to activated protein C. Nature 1994; 369: 64–67. Bertina RM, Reitsma PH, Rosendaal FR, et al. Resistence to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 449–453. Bhanji NH, Chouinard G, Hoffman L, Margolese HC. Seizures, coma, and coagulopathy following olanzapine overdose. Can J Psychiatry 2005; 50: 126–127. Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Semin Thromb Hemost 1994; 20: 3–15. Bick RL. Sticky platelet syndrome: A common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 1998; 4: 77–81. Blann AD, Dobrotova M, Kubisz P, McCollum CN. von Willebrand factor, soluble P-selectin, tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor in atherosclerosis. Thromb Haemost 1995; 74: 626–30. Blann AD, Noteboom WM, Rosendaal FR. Increased soluble P-selectin levels following deep venous thrombosis: cause or effect? Br J Haematol 2000; 108: 191–193. Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Størmer J, Hansen JB. Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the metabolic syndrome: the Tromsø study. J Thromb Haemost 2009; 7: 739–745. Borras L, Eytan A, de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Hermans C. Pulmonary thromboembolism associated with olanzapine and risperidone. J Emerg Med 2007; 35: 159–161. Boullin DJ, Orr MW, Peters JR. The platelet as a model for investigating the clinical efficacy of centrally acting drugs: relations between platelet aggregation and clinical condition in schizophrenics treated with chlorpromazine. In: de Gaetano G, Garattini S, eds. Platelets: a multidisciplinary approach. New York: Raven Press, 1978: 389–410. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995; 274: 1049–1057. Braceland FJ, Meduna LJ, Vaichulis JA. Delayed action of insulin in schizophrenia. Am J Psychiatry 1945; 102: 108–110. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on investigation and management of thrombophilia. J Clin Pathol 1990; 43: 703–710. Brattström L, Wilcken DEL, Öhrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. Circulation 1998; 98: 2520–2526. Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A metanalysis. Br J Psychiatry 1997; 171: 502–508.

146

LITERATURA

Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular averse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000; 23: 215–228. Buliková A, Zavřelová J, Penka M. Antifosfolipidový syndrom v roce 2009. Vnitř Lék 2009; 55: 253–262. Canavy I, Henry M, Morange PE, Tiret L, Poirier O, Ebagosti A, Bory M, Juhan-Vague I. Genetic polymorphismus and coronary artery disease in the south of France. Thromb Haemost 2000; 83: 212–216. Canoso RT, de Oliveira RM. Chlorpromazine-induced anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant: absence of thrombosis. Am J Hematol 1988; 27: 272–275. Canoso RT, Oliveira RM, Nixon R. Neuroleptic-associated autoantibodies. A prevalence study. Biol Psychiatry 1990; 27: 863–870. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Incandela L, De S, Geroulakos G, Lennox A, Myers KA, Moia M, Ippolito E, Winford M. Venous thrombosis from air travel: the LONFLIT3 study: prevention with aspirin vs low-molecular-weight heparin (LMWH) in high risk subject; a randomized trial. Angiology 2002; 53: 1–6. Cífková R, Býma S, Češka R, Horký K, Karen I, Kunešová M, Králíková E, Rosolová H, Roztočil K, Soška V, Škrha J. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Cor Vasa 2005 (Suppl); 47: 3–14. Clark P, Brennand J, Conkie JA, McCall F, Greer IA, Walker ID. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79: 1166–1170. Cohen SH, Ehrlich GE, Kaufman MS, Cope C. Thrombophlebitis following knee surgery. J Bone Joint Surg. 1973; 55: 106–111. Cohen AT, Alikhan R, Arcelus JI, Bergmann JF, Haas S, Merli GJ, Spyropoulos AC, Tapson VF, Turpie AG. Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 94: 750–759. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts JF, Lensing AW. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006; 332: 325–329. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756–764. Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and imunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1986; 68: 881–885. Conroy RM, Dyörälä K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal Cardiovascular disease in Europe: The score project. Eur Heart J 2003; 24: 987–1003.

147


Cooper D, Tuddenham E. Congenital severe protein C deficiency in adults. Br Med Bull 1994; 50: 833–850. Cosmi B, Legnani C, Cini M, Favaretto E, Palareti G. D-dimer and factor VIII are independent risk factors for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. Thromb Res 2008; 122: 610–617. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol 2007; 44: 62–69. Cushman M, O‘Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR. Coagulation factors IX through XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Blood 2009; 114: 2878–2883. Czobor P, Volavka J, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Cooper TB, Chaos M, Lieberman JA. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a differential association. J Clin Psychopharmacol 2002; 244–251. Češková E. Praktické aspekty volby atypického antipsychotika. Čes a slov Psychiat 2004; 100: 24–30. Češková E, Tůma I, Přikryl R, Pěč O. Schizofrenie. In: Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006; 54–63. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C. Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004–1008. Dahlbäck B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein C caused by Arg 506 to gen mutation in factor V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 139–148. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977–980. Daumit GL, Pronovost PJ, Antony CHB, Guallar E, Steinwachs DM, Ford DE. Averse events during medical and surgical hospitalizations for persons with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 267–272. Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, Davis VG, Nasrallah HA, McEvoy JP, Rosenheck R, Davis SM, Hsiao JK, Stroup TS, Lieberman JA. Antipsychotic effects on estimated 10-year coronary heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr Res 2008; 105: 175–187. Davis S, Kern HB, Asokan R. Antiphospholipid antibodies associated with clozapine treatment. Am J Hematol 1994; 46: 166–167. De Clerck F, Somers Y, Mannaert E et al. In vitro effects of risperidone and 9-hydroxyrisperidone on human platelet function, plasma coagulation, and fibrinolysis. Clin Ther 2004; 26: 1261–1273.

148

LITERATURA

Declerck PJ, Juhan-Vague I, Felez J, Wiman B. Pathophysiology of fibrinolysis. J Int Med 1994; 236: 425–432. De Hert M, Van Winkel R, Van Eyck D, Hanssens L, Wampers M, Scheen A, Peuskens J. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2006; 2: 14. De Hert M, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review. World Psychiatry 2009a; 8: 15–22. De Hert M, Dekker JM, Wood D, Kahl KG, Holt RIG, Möller HJ. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur Psychiatry 2009b; 24: 412–424. De Hert M, Correll CU, Cohen D. Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia ? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res 2010 [Epub ahead of print]. den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, Reitsma PH, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759–762. de Lissovoy G. Economic issues in the treatment and prevention of deep vein thrombosis from a managed care perspective. Am J Manag Care 2001; 7(17 Suppl): S535–S538. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Casorelli I, Rossi E, Molinari M, Servidei S, Tonali PA, Leone G. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovaskular ischemic disease in young patients. Blood 1998; 91: 3562-3665. del Conde I, Goldhaber SZ. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine. Thromb Haemost 2006; 96: 690–691. Dixon L, Weiden P, Delahanty J et al. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia symplex. Schizophr Bull 2000; 26: 903–912. Dobesh PP. Economic burden of venous thromboembolism in hospitalized patients. Pharmacotherapy 2009; 29: 943–953. Dranitsaris G, Kahn SR, Stumpo C, Paton TW, Martineau J, Smith R, Ginsberg JS; Fondaparinux Canadian Health Economic Study Investigators. Pharmacoeconomic analysis of fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of thromboembolic events in orthopedic surgery patients. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 325–333. Dulíček P, Chrobák L, Řeháček V, Prevalence of APC-resistence in the East-Bohemian region. In: 27. Hamophilie-Symposion Hamburg 1996. Berlin: Springer, 1996: 352–354. Dulíček P, Malý J, Šafářová M. Risk of Thrombosis in Patients Homozygous and Heterozygous for Factor V Leiden in the East Bohemian Region. Clin Appl Thromb Hemost 2000; 2: 87–89.

149


Dunn EJ, Grant PJ. Atherothrombosis and the metabolit syndrome. In: Byrne CHD, Wild SH (eds.). The metabolic syndrome. London: John Wiley & Sons, Ltd. 2005; 163–187. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–1428. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516–530. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle PA. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2008; 168: 1678–1683. Eischer L, Gartner V, Schulman S, Kyrle PA, Eichinger S; AUREC-FVIII investigators. 6 versus 30 months anticoagulation for recurrent venous thrombosis in patiens with high factor VIII. Ann Hematol 2009; 88: 485–490. Endicott J, Spitzer RL, Fleiss JL et al. The Global Assessment of Functioning scale. A procedur efor measuring overall Severity of psychiatric disturbance. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 766–771. Erkan D, Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 242–248. Faioni EM, Valsecchi C, Palla A, Taiolli E, Razzari C, Mannucci PM. Free protein S deficiency is a risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1343–1346. Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, Martinelli I, Mannucci PM. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080–1083. Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glethoj B, Gattaz WF, Möller HJ. World Federation of Societes of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2006; 7: 5–40. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case control study Chest 1999; 115: 440–444. Firer M, Sirota P, Schild K, Elizur A, Slor H. Anticardiolipin antibodies are elevated in drug-free, multiply affected families with schizophrenia. J Clin Immunol 1994; 14: 73–78. Flordal PA, Bergqvist D, Ljungström KG, Törngren S. Clinical relevance of the fibrinogen uptake test in patients having general abdominal surgery-relation to major thromboembolism and mortality. Thromb Res 1995; 80: 491–497. Flordal PA, Bergqvist D, Burmark US, Ljungström KG, Törngren S. Risk factors for major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. Eur J Surg 1996; 162: 783–789. Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC, Cushman M. C-reactive protein and venous thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb Haemost 2009; 102: 615–619.

150

LITERATURA

Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous thrombosis. A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005; 94: 362–365. Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, Simonneau G, Bedock B, Feissel M, Herbecq P, Pordes R, Poussel JF, Roux L. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1109–14. Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349: 1738–1749. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111–113. Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetologia 2005; 48: 679–683. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 381S–443S. Ginsberg JS, Wells PS, Kearon C, Anderson D, Crowther M, Weitz JI, Bormanis J, Brill-Edwards P, Turpie AG, MacKinnon B, Gent M, Hirsh J. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1006–1011. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Kleniv W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFayden JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Rocker PM. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 360: 1851–1861. Goff DC, Sullivan LM, McEvoy JP, Meyer JM, Nasrallah HA, Daumit GL, Lamberti S, D’Agostino RB, Stroup TS, Davis S, Lieberman JA. A comparison of ten-year cardiac risk estimates in schizophrenia patiens from the CATIE study and matched controls. Schizophr Res 2005; 80: 45–53. Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, Anderson FA Jr, Greene HL, Wheeler HB, Dalen JE. Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1987; 147: 251–253. Goldhaber SZ, Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, Kannel WB, McNamara PM, Gherardi G, Feinleib M. Risk factors for pulmonary embolism. The Framingham Study. Am J Med 1983; 74: 1023–1028. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997; 26; 277: 642–645. Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. for ICOPER. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386–1389. Goldman LS. Medical illnes in patiens with schizphrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 21): 10–15.

151


Grady D, Furberg C. Venous thromboembolic events associated with hormone replacement therapy. JAMA 1997; 278: 477. Grady D, Wenger NK, Herrington D, Khan S, Furberg C, Hunninghake D, Vittinghoff E, Hulley S. Postmenopausal hormone therapy increases risk of venous thromboembolic disease. Ann Int Med 2000; 132: 689–696. Grahmann H, Suchenwirth R. Thrombose hazard in chlorpromazine and reserpine therapy of endogenous psychosis. Nervenarzt 1959; 30: 224–225. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68: 1370–1373. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Hennekens CH. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996; 348: 983–987. Guy W (ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rockville: U.S.DHEW, 1976. Hafner H, Brehm I. Thromboembolic complications in neuroleptic treatment. Comphrehensive Psychiatry 1965; 6: 25–34. Haidemenos A, Kontis D, Gazi A, et al. Plasma homocysteine, folate and B12 in chronic schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1289–1296. Halacheva K, Dimova S, Tolev T, Dimov D, Nikolova M. Elevated anticardiolipin antibodies in schizophrenic patients before and during neuroleptic medication. Psychiatry Res 2009; 30; 169: 51–55. Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl. 1): 53–67. Hamanaka S, Kamijo Y, Nagai T, Kurihara K, Tanaka K, Soma K, et al. Massive pulmonary thromboembolism demonstrated at necropsy in Japanese psychiatric patients treated with neuroleptics including atypical antipsychotics. Circ J 2004; 68: 850–852. Hanzlíček L. Biologické terapie psychos. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství 1959; 264. Haupt DW, Rosenblatt LC, Kim E, Baker RA, Whitehead R, Newcomer JW. Prevalence and predictors of lipid and glukose monitoring in commercially insured patients treated with second-generation antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2009; 166: 345–353. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenaemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee in Fibrinogen. Thromb Haemost 1995; 73: 151–161. Hayward P, Chan N, Kemp R, Youle S, David A. Medication self management: a preliminary report on an intervention to improve medication compliance. J Ment Health 1995; 4: 511–517. Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous tromboembolism and clozapine. Lancet 2000; 355: 1155–1156.

152

LITERATURA

Hägg S, Spigset O, Bate A. Myocarditis related to clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 382–388. Hägg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous tromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs 2002; 16: 765–76. Hägg S, Tatting P, Spigset O. Olanzapine nad venous thromboembolism. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 299–300. Hägg S, Bate A, Stahl M, Spigset O. Associations between venous thromboembolism and antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug Saf 2008; 31: 685–694. Hägg S, Jönsson AK, Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug therapy. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 537–547. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809–815. Heijboer H, Brandjes DPM, Büller HR, Sturk A, Ten Cate JW. Deficiencies of coagulation inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep vein thrombosis. N Eng J Med 1990; 332: 1512–1516. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN, Melton LJ 3rd. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 10; 162: 1245–1248. Hellewell JS. Treatment-resistant schizophrenia: reviewing the options and identifying the way forvard. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 23): 14–19. Hem E, Steen O, Opjordsmoen S. Thrombosis associated with physical restraints. Acta Psychiatr Scand 2001; 103: 73–76. Henderson DC, Copeland PM, Nguyen DD, et al. Homocysteine levels and glucose metabolism in non-obese, non-diabetic chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 121–125. Hindersin P, Siegmund R, Körting HJ. Thrombophile diathesen als Hämostasestörungen bei akuten Psychosen. Psych Neurol Med Psychol 1984; 36: 702–709. Hogan TP, Awad AG, Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol Med 1983; 13: 177–183. Hogan TP, Awad AG. Subjective response to neuroleptics and outcome in schizophrenia: a re-examination comparing two measures. Psychol Med 1992; 22: 347–352. Holt R, Busche C, Citrome L. Diabetes and schizophrenia 2005: are we closer to understanding the link? J Psychopharmacol 2005; 19 (Suppl): 56–65. Horáček J, Bubeníková-Valešová V, Kopeček M, Páleníček T, Dockery C, Mohr P, Höschl C. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20: 389–409.

153


Houseknecht KL, Robertson AS, Johnson DE, Rollema H. Clozapine and olanzapine, but not ziprasidone, cause acute insulin resistence in normal rats. Biol Psychiatry 2005; 57: 1285. Hudson M, Hutton RA, Wakefield AJ, Sawyerr AM, Pounder RE. Evidence for activation of coagulation in Crohn‘s disease. Blood Coagul Fibrinol 1992; 3: 733–738. Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolopin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486–489. Hudecek J, Ivanková J, Dobrotová M, Hybenová J, Pullmann R, Kubisz P. Analýza fenotypu resistence na aktivovaný protein C. Vnitř Lék 1999; 45: 723–728. Chamouard P, Pencreach E, Maloisel F, Grunebaum L, Ardizzone JF, Meyer A, Gaub MP, Goetz J, Baumann R, Uring-Lambert B, Levy S, Dufour P, Hauptmann G, Oudet P. Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. Gastroenterology 1999; 116: 144–148. Charaten FBE, Barlett NG. The effect of chlorpromazine on glukose tolerance. J Mental Sci 1955; 191: 351–353. Chengappa KNR, Carpenter AB, Keshavan MS, Yang ZW, Kelly RH, Rabin BS, Ganguli R. Elevated IgG and IgM anticardiolipin antibodies in a subgroup of medicated and unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 731–735. Chochola M, Vařejka P, Jirát S, Heller S, Urbánková J, Skalická L, Karetová D, Aschermann M. Syndrom komprese pánevní žíly (Mayův-Thurnerův syndrom). Kardiol Rev 2002; (suppl): 269–272. Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, Ueno T, Maki S, Noda T, Sugi K, Imaizumi T. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995; 92: 1693–1696. Iwata Y, Suzuki K, Nakamura K, Matsuzaki H, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Kakai M, Minabe Y, Takei N, Mori N. Increased levels of serum soluble L-selectin in unmedicated patiens with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 89: 154–160. Jick H, Derby LE, Wald Myers M, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopasusal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981–983. Jin H, Meyer JM, Ještě DV. Phenomenology of and risk factors for new-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics: an analysis of 45 published CASE. Ann Clin Psychiatry 2002; 14: 59–64. Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A, Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on duality of life of second – vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost utility of the latest antipsychotic drugs in schizophrenia study (CUtLASS). Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079–1087. Joukamaa M, Heliövaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V. Schizophrenia, neuroleptic mediaction and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122–127.

154

LITERATURA

Jönsson AK, Brudin L, Ahlner J, Hedenmalm K, Ericsson A, Hägg S. Antipsychotics associated with pulmonary embolism in a Swedish medicolegal autopsy series. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 263–268. Jönsson AK, Horváth-Puhó E, Hägg S, Pedersen L, Sorensen HT. Antipsychotics and risk of venous thromboembolism: A population-based case-control study. Clin Epidemiol 2009; 1: 19–26. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Point statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289–2304. Kamijo Y, Soma K, Nagai T, Kurihara K, Ohwada T. Acute massive pulmonary thromboembolism associated with risperidone nad convetional phenothiazines. Circ J 2003; 67: 46–48. Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet 1988; 43: 414–421. Kanjolia A, Valigorsky JM, Joson-Pasion ML. Clozaril-Induced Lupus Anticoagulant Am J Hematol 1997; 54: 345–346. Kannan R, Molina DK. Olanzapine: a new risk factor for pulmonary embolus? Am J Forensic Med Pathol 2008; 29: 368–70. Kasanin J. The blood sugar curve in mental disease. Arch Neurol Psychiat 1926; 16: 414–419. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261–276. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, Turpie AG, Green D, Ginsberg JS, Wells P, MacKinnon B, Julian JA. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901–907. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med 2001; 1: 7–25. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983; 62: 239–243. Kitzlerová E, Anders M. The role of some new factors in the patophysiology of depression and cardiovascular disease: overview of recent research. Neuronedocrinol Lett 2007; 28: 832–840. Knudsen JF, Kortepeter C, Dubitsky GM, Ahmad SR, Chen M. Antipsychotic drugs and venous thromboembolism (letter). Lancet 2000; 356: 252–253. Kortepeter C, Chen M, Knudsen JF, Dubitsky GM, Ahmad SR, Beitz J. Clozapine and venous thromboembolism. Am J Psychiatry 2002; 159: 876–877. Koster T, Rosendaal FR, Briët E. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study). Blood 1995a; 85: 2756–2761.

155


Koster T, Blann AD, Briët E, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on reccurence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995b; 345: 152–155. Kraaijenhagen RA, in‘t Anker PS, Koopman MM, Reitsma PH, Prins MH, van den Ende A, Büller HR.. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83: 5–9. Kvasnička J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing, 2003: 300. Kvasnička T, Kvasnička J, Češka R, Grauová B, Vráblík M. Increasing plasma levels of soluble cell adhesion molecules (sE-Selectin, sP-Selectin and sICAM-1) in overweight adults with combined hyperlipidemia. Sb Lek 2001; 102: 473–477. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, Weltermann A, Speiser W, Lechner K, Eichinger S. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 243: 457–462. Kyrle PA, Hron G, Eichinger S, Wagner O. Circulating P-selectin and the risk of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 97:880–883. Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Cornily G, Leroyer, Mottier D, Oger E. Association between antipsychotic drugs, antidepressant drugs and venous thrmoboembolism: results from the EDITH case-control study. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 643–650. Lapostolle F, Surget V, Borron SW, Desmaizieres M, Sordelet D, Lapandry C, Cupa M, Adnet F. Severy pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2001; 345: 779–783. Laursen SB, Jensen TN, Bolwig T, Olsen NV. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism following physical restraint. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 324–327. Lazarus A. Physical restraints, thromboembolism, and death in 2 patients. J Clin Psychiatry 2001; 63: 207–208. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110: 874–879. Lensen RP, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, de Ronde H. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor FV Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996; 88: 4205–4208. Leuci E, Manenti L, Maggini C. Anti-phospholipid antibodies, neuroleptic treatment and cardiovascular morbidity. Br J Psychiatry 2007; 190: 81. Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003a; 160: 1209–1222.

156

LITERATURA

Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003b; 361: 1581–1589. Leucht S, Burkard T, Henderson J, Maj M, Sartorius M. Physical illness and schizophrenia: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2007; 116: 317–333. Levander S, Eberhard J, Lindström E. Nicotine dependence among psychotic patiens, and its correlates. Acta Psychiatr Scand 2007; 435: 27–32. Levine J, Agam G, Sela BA, Garver DL, Torrey EF, Belmaker RH. CSF homocysteine is not elevated in schizophrenia. J Neural Transm 2005; 112: 297–302. Libiger J. Schizofrenní poruchy. In.: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. 2. vydání. Praha: Tigis 2004; 352–412. Libiger J. Diabetes u pacientů léčených antipsychotiky. Vnitř Lék 2005; 51 (Suppl 2): S89–S93. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perlina DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK. Effectiveness of antipsychotic drugs in patiens with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–1223. Liebman HA, Kashani N, Sutherland D, McGehee W, Kam L. The factor V Leiden mutation increases the risk of venous thrombosis in patients with inflamatory bowel disease. Gastroenterology 1998; 115: 830–834. Lillicrap MS, Wright G, Jones AC. Symptomatic antiphospholipid syndrome induced by chlorpromazine. Br J Rheumatol 1998; 37: 346–347. Lin PP, Graham D, Hann LE, Boland PJ, Healey JH. Deep venous thrombosis after orthopedic surgery in adult cancer patients. J Surg Oncol 1998; 68: 41–47. Lindahl TL, Lundahl TH, Milsson L, Andersson CA. APC-resistance is risk factor for postoperative thromboembolism in elective replacement of the hip or knee a prospective study. Thromb Haemost 1999; 81: 18–21. Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3: 27–34. Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, et al. Venous thromboembolism among eldery patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med 2005;165: 2677–2682. Lorenz WF. Sugar tolerance in dementi praecox and other mental disorders. Arch Neurol Psychiatry 1922; 8: 184–196. Löffler S, Löffler-Ensgraber M, Fehsel K, Klimke A. Clozapine therapy raises serum concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol. 2010 Jan 22. Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Veeger NJ, Matthews AG, Navis G, Hillege HL, van der Meer J; Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND) Study Group. Microalbuminuria and risk of venous thromboembolism. JAMA 2009; 301: 1790–1797.

157


Malm J, Laurell M, Dahlbäck B. Changes in the plasma levels of vitamin K dependent protein C and protein S and of C4B binding protein during pregnancy and oral contraception. Br J Haematol 1988; 68: 437–443. Malý J, Pecka M, Pidrman V, Zadák Z, Gregor J, Jebavý L, Bláha M, Široký O. Antitrombin III u některých stavů ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 1997; 43: 645–648. Malý J, Pecka M. Poruchy srážení krve. In: Bureš J, Horáček J (eds.). Základy vnitřního lékařství. Praha – Karolinum: Galén 2003; 438–456. Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe žilního tromboembolizmu ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 2009; 55: 190–195. Malý R, Malá H, Pecka M. Změny středního objemu krevních destiček při redukci hmotnosti. Transfuz Hemat dnes 2003; 9: 48–51. Malý R, Masopust J, Konupčíková K, Urban A, Dulíček P. Lupus anticoagulant and FV Leiden associated with clozapine use and venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl 1): P1866. Malý R, Masopust J, Konupčíková K. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u psychiatrických nemocných. Psychiatrie 2006; 10: 216–219. Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a risk of venous thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin Neurosci 2008; 62: 3–8. Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 116–118. Mammen EF. Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 361–345. Matýšková M, Zavřelová J, Hrachovinová I. Hematologie pro zdravotní laboranty, 2. díl Krevní srážení. Brno: IDVPZ 1999; 204. Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE, Davis JM, Kane JM, Lieberman JA, Schooler NR, Covell N, Stroup S, Weissman EM, Wirshing DA, Hall CS, Pogach L, Pi-Sunyer X, Bigger JT Jr, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ, Davis B, Shon S. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334–1349. Masand PS, Culpepper L, Henderson D, Lee S, Littrell K, Newcomer JW, Rasgon N. Metabolic and endocrine disturbances in psychiatric disorders. A multidisciplinary approach to appropriate atypical antipsychotics utilization. CNS Spectr 2005; 10 (Suppl 14): 1–15. Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E. Antipsychotic drugs as a risk factor for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–249. Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Konupčíková K. Antipsychotika a žilní tromboembolizmus. Psychiatrie 2008; 12: 154–159. Masopust J, Libiger J, Köhler R, Urban A, Čermáková E. Spokojenost nemocných s léčbou antipsychotiky. Čes a slov Psychiat 2009; 105: 12–19.

158

LITERATURA

McCall WV, Mann SC, Shelp FE, Caroff SN. Fatal pulmonary embolism in the catatonic syndrome: two case reports and literature review. J Clin Psychiatry 1995; 56: 21–25. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA, Carty MJ, Greer IA. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78: 1183–1188. McCreadie R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia. Br J Psychiatry 2003; 183: 534–539. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications of the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111–128. McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, Nasrallah HA, Davis SM, Sullivan L, Meltzer HY, Hsiao J, Scott Stroup T, Lieberman JA. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res 2005; 80: 19–32. Meier-Ewert K, Baumgart HH, Friedeberg P. Tromboembolische Komplikationen bei neuro- und thymoleptischer Behandlung. Deutsche medizinische Wochenschrift 1967; 92: 2174–2178. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Eng J Med 2000; 342: 696–701. Melkersson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs 2004; 64: 701–723. Metzer WS, Canoso RT, Newton JEO. Anticardiolipin antibodies in a sample of chronic schizophrenics receiving neuroleptic therapy. South Med J 1994; 87: 190–192. Miletich J, Sherman L, Broze GJ. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Eng J Med 1987; 317: 991–996. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306. Mohr P. Quality of life in the long-term treatment and the role of second-generation antipsychotics. Neuroendocrinol Lett 2007; 28 (Suppl 1): 117–133. Morrato EH, Druss B, Hartung DM, et al. Metabolic testing rates in 3 state Medicaid programs after FDA warnings and ADA/APA recommendations for second-generation antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 17–24. Mukherjee S, Schnur DB, Reddy R. Family history of type 2 diabetes in schizophrenic patiens. Lancet 1989; 495. Munck-Jorgensen P, Mors O, Mortensen PB, Ewald H. The schizophrenic patiens in the somatic hospital. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 102: 96–99.

159


Naber D. A self-rating to measure subjective effects of neuroleptics drugs, relationship to objective psychopatology, duality of life, compliance and other clinical variables. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl 3): 133–138. Nadar SK, Lip GY, Blann AD. Platelet morphology, soluble P selectin and platelet P-selectin in acute ischaemic stroke: the West Birmingham Stroke Project. Thromb Haemost 2004; 92: 1342–1348. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects. A comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl 1): 1–93. Newcomer JW. Antipsychotic medications: metabolic and cardiovascular risk. J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl 4): 8–13. NICE. Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care. 2008; dostupné na: http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&=42139. Nielsen AS. Deep venous thrombosis and fatal pulmonary embolism in a physically restrained patient. Ugeskr Laeger 2005; 167: 2294. Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Klejllström T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232: 155–160. Novotný J. Hyperkoagulační stavy. Zdrav Nov ČR 2000; 49 (Příl. Lék. Listy): 1–4. O’Donnell J, Tuddenham EGD, Manning RA, Laffan M. Elevation of FVIII in venous thromboembolism is persistent and independent of acute phase response. Thromb Haemost 1999; 83: 10–13. Oger E, Leroyer C, Bressollette L, Nonent M, Le Moigne E, Bizais Y, Amiral J, Grimaux M, Clavier J, Ill P, Abgrall JF, Mottier D. Evaluation of a new, rapid, and quantitative D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 65–70. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000; 83; 657–660. Oger E, Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Abalain JH, Mercier B, Mottier D; EDITH (Etude des Déterminants/Interaction de la THrombose veineuse) Collaborative Study Group. Interrelation of hyperhomocysteinemia and inherited risk factors for venous thromboembolism. Results from the E.D.I.TH. study: a hospitalbased case-control study. Thromb Res 2007; 120: 207–214. Otten HM, Prins MH. Venous thromboembolism and occult malignancy. Thromb Res 2001; 102: V187–194. Osborn DPJ, Wright CHA, Levy G, King MB, Deo R, Nazareth I. Relative risk of diabetes, dyslipidaemia, hypertension and the metabolic syndrome in people with severe mental illnesses: Systematic revew and metaanalysis. BMC Psychiatry 2008; 8: 84. Ösby U, Correia N, Brandt L, Ekbom A, Sparén P. Time trends in schizophrenia mortality in Stockholm County, Sweden: cohort study. BMJ 2000; 321: 483–484.

160

LITERATURA

Paciullo CHA. Evaluating the association between clozapine and venous thromboembolism. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: 1825–1829. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdré L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108: 313–318. Parkin L, Skety DC, Herbison GP, Paul C. Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 659–660. Penka M. Aktivace krevního srážení u onkologicky nemocných. Vnitř Lék 1997; 43: 337–339. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: 190–195. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 2000; 15: 145–151. Phillips LK, Prins JB. The link between abdominal obesity and the metabolit syndrome. Curr Hypertens Rep 2008; 10: 156–164. Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83: 97–102. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´- untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698–3703. Porter JB. Oral contraceptives and nonfatal vascular disease – recent experience. Obstet Gynecol 1982; 59: 299–302. Prescott SM, Richards KL, Tikoff G et al. Venous thromboembolism in decompensated chronic obstructive pulmonary disease. A prospective study. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 32–36. Quist-Paulsen P, Næss IA, Cannegieter SC, Romundstad PR, Christiansen SC, Rosendaal FR, and Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous thrombosis: results from a population based prospective study (the HUNT 2). Haematologica 2009; doi:10.3324/haematol.2009.011866 Ramirez M, Imaz H, Ruiz JH. Thromboembolism after physical restraint. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 473–474. Raphael T, Parsons JP. Blood sugar studies in dementia praecox and manic depressive insanity. Arch Neurol Psychiatry 1921; 5: 681–709. Ray JG, Mamdani MM, Yeo EL. Antipsychotic and antidepressant drug use in the elderly and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2002; 88: 205–209. Ray JG, Lonn E, Yi Q, Rathe A, Sheridan P, Kearon C; HOPE-2 investigators, Yusuf S, Arnold MJ, McQueen MJ, Pogue J, Probstfield J, Fodor G, Held C, Micks M,

161


Genest J Jr. Venous thromboembolism in association with features of the metabolic syndrome. QJM. 2007; 100: 679–84. Rectenwald JE, Myers DD Jr, Hawley AE, et al. D-dimer, P-selectin, and microparticles: novel markers to predict deep venous thrombosis. A pilot study. Thromb Haemost 2005; 94: 1312–1317. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133–1134. Reif A, Schneider MF, Kamolz S, Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders: association with dementia and depression, but not schizophrenia in female patients. J Neural Transm 2003; 110: 1401–1411. Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, Manson JE, Shen C, Newcomer LM, Goldhaber SZ, Hennekens CH. Baseline fibrinolytic state and the risk of future venous thrombosis A prospective study of endogenous tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor. Circulation 1992; 85: 1822–1827. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973–979. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998; 98: 731–733. Roberts L, Roalfe A, Wilson S, Lester H. Physical health care of patiens with schizophrenia in primary care: a comparative study. Fam Pract 2007; 24: 34–40. Rodeghiero F, Tosetto A. Activated protein C resistence and factor V Leiden mutation are independent risk factor for venous thromboembolism. Ann Intern Med 1999; 130: 643–650. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbrouke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. Blood 1995; 85: 1504–1508. Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk faktors. A focus on venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1–6. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS, Hillarp A, Watzke HH, Bernardi F, Cumming AM, Preston FE, Reitsma PH. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 80: 366–369. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82: 610–619. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Oral Contraceptives, Hormone Replacement Therapy and Thrombosis. Thromb Haemost 2001; 86: 112–123. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose-tolerance in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160: 284–289.

162

LITERATURA

Ryan MCM, Flanagan S, Kinsella U et al. Atypical antipsychotics and visceral fat distribution in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Life Sciences 2004a; 74: 1999–2008. Ryan MCM, Sharifi N, Condren R, Thakore JH. Evidence of basal pituitary-adrenal overactivity in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 2004b; 29: 1065–1070. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia. Is the differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 1123–1131. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Nguyen H, Olsson CG, Turpie AG, Weisslinger N. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in actuely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group (MEDENOX). N Engl J Med 1999; 341: 793–800. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415–20. Sartorius N, Schulze H. Reducing the stigma of mental illness. A report from a global programme of the World Psychiatric Association. Cambridge: Cambridge University Press 2005. Scarvelis D, Wells PS. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ 2006; 175: 1087–1092. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1485–1489. Seeman MV. At outcome measure in schizophrenia: mortality. Can J Psychiatry 2007; 52: 55–60. Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D, Praško J, Horáček J, Höschl C. Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy České neuropsychofarmakologické společnosti. 2. revidované vydání. Medical Tribune CZ: Praha 2008; 79–101. Sengupta S, Parrilla-Escobar MA, Klink R, Fathalli F, Ying Kin Ng, Stip E, Baptista T, Malla A, Joober R. Are metabolic indices different between drug-naïve first-episode psychosis patients and healthy controls? Schizophr Res 2008; 102: 329–336. Sernyak MJ, Leslie DL, Alacron RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes mellitus with the use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159: 561–566. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad K. Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. Circulation. 2009a; 120: 1850–1857.

163


Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad K. Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost 2009b; 7: 1297–1303. Shen H, Li R, Xiao H, Zhou Q, Cui Q, Chen J. Higher serum clozapine level is associated with increased antiphospholipid antibodies in schizophrenia patients. J Psychiatr Res 2008; 43: 615–619. Schneede J, Refsum H, Ueland PM. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 263–279. Schwartz M, Rochas M, Weller B, Sheinkman A, Tal I, Golan D, Toubi N, Eldar I, Sharf B, Attias D. High association of cardiolipin antibodies with psychosis. J Clin Psychiatry 1998; 59: 20–23. Schwartz M, Kormilachev M, Kushnir M, Keller B, Rochas M, Toubi E. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in serum of patiens treated with risperidone. J Clin Psychiatry 2009; 70: 769–771. Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier P, Batard MA, Griffin JH. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 1984; 64: 1297–1300. Simioni P, Prandoni P, Burlina A, Tormene D, Sardella C, Ferrari V, Benedetti L, Girolami A. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis: a case-control study. Thromb Haemost 1996; 76: 883–886. Simon AE, Lauber CH, Ludewig K, et al. General practitioners and schizophrenia: results from a Swiss survey. Br J Psychiatry 2005; 187: 274–281. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RDT. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 56–60. Smith A, Quarmby JW, Collins M, Lockhart SM, Burnand KG. Changes in the levels of soluble adhesion molecules and coagulation factors in patients with deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82: 1593–1599. Song C, Leonard BE. Fundamentals of psychoneuroimunology. 1st ed. Chichester: John Wiley & Sons 2000. Spelman LM, Walsh PI, Sharifi N, Collins P, Thakore JH. Impaired glukose tolerance in first-episode drug-naive patiens with schizophrenia. Diabet Med 2007; 24: 481–485. Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which dones first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009; 119: 171–179. Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, Heckbert SR, Jacobs DR Jr, Rosamond WD, Folsom AR. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost. 2009; 7: 746–751. Strudsholm U, Johannessen L, Foldager L, Munk-Jørgensen P. Increased risk for pulmonary embolism in patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 7: 77–81. Sucharda P. Metabolický syndrom, tělesná hmotnost a žilní trombóza – editorial. Vnitř Lék 2009; 55: 89–90.

164

LITERATURA

Suvisaari JM, Saarni SI, Perälä J, Suvisaari JV, Härkänen T, Lönnqvist J, Reunanen A. Metabolic syndrome among persons with schizophrenia and other psychotic disorders in a general population survey. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1045. Švestka J. Antipsychotika. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. 2. vydání. Praha: Tigis 2004; 696–708. Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: Six weeks open-label trial in female in-patients. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 881–888. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME, McCall F, Conkie JA, Carrell RW. Prevalence of antihrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1994; 87: 106–112. Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing guidelines. 9th edition. London: Inphorma healthcare 2007; 543. ten Wolde M, Kraaijenhagen RA, Schiereck J, Hagen PJ, Mathijssen JJ, Mac Gillavry MR, Koopman MM, Büller HR. Travel and risk of symptomatic venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003; 499–505. Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Br J Psychiatry 2005; 186: 455– 456. Thakore JH, Mann JN, Viahos I. Increased visceral fat distribution in drug-naive and drug-free patiens with schizophrenia. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 137–141. Thaler E, Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. Clin Haematol 1981; 10: 369–390. Thomassen R, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Antipsychotics medication and venous thrombosis. Br J Psychiatry 2001; 179: 63–66. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 22; 374: 620–627. Toglia MR, Wog JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 108–114. Toki S, Morinobu S, Toshibo A, Yamawaki S. A case of venous thromboembolism probably associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typoval antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1576–1577. Tosetto A, Missiaglia E, Gatto, Rodeghiero F. The VITA project: phenotype resistence to activated protein C and FV Leiden mutation in the general population. Thromb Haemost 1997; 78: 859–863. Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of thrombo-embolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56,022 women. Int J Gynaecol Obstet 1983; 21: 327–331. Trousseau A. Plegmasia alba dolens. In: Bailliere, J. B. Clinique Médicale de l’HotelDieu de Paris. 2nd ed. Paris: 1865; 654–712.

165


Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Tracy RP, Aleksic N, Folsom AR. Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE). Am J Med 2002; 113: 636–642. Turpie AGG, Norris TM. Thromboprophylaxis in medical patients, the role of LMWH, Thromb Haemost 2004; 92: 3–12. Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. Vitamin B12, vitamin B6, and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1993; 57: 47–53. Ueland PM, Refsum H, Schneede J. Determinants of plasma homocysteine. In: Robinson K. Homocysteine and vascular disease. Dordrecht, Kluswer Academic Publishers, 2000; 59–84. Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin as a factor for increased platelet aggregation. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 518–523. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: 1453–1457. Van der Meer FJM, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. The Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 1997; 78: 631–635. Van Harten PN, Van Agtmael MA. Complete anticoagulation for treatment of neuroleptic malignant syndrome? Am J Psychiatry 1995; 152: 1103–1104. van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95: 3678–3682. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 13; 339: b2921. doi: 10.1136/bmj.b2921. Vargas-Alarcon G, Yamamoto-Furusho JK, Zuniga J, Canoso R, Granados J. HLA-DR7 in association with chlorpromazine-induced lupus anticoagulant (LA). J Autoimmun 1997; 10: 579–83. Varia I, Krishnan RR, Davidson J. Deep-vein thrombosis in antipsychotic drugs. Psychosomatice 1983; 24: 1097–1098. Verma SK, Subramaniam M, Liew A, Poon LY. Metabolic risk factors in drug-naive patients with first-episode psychosis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 997–1000. Vik-Mo AO, Birkenaes AB, Ferno J, Jonsdottir H, Andreassen OA, Steen VM. Increased expression of lipid biosynthesis genes in peripheral blood cell sof olanzapinetreated patiens. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: 679–684. Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefässystem. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt: Staatsdruckerei; 1856. Von Hausswolff-Juhlin Y, Bjartveit M, Lindström E, Jones P. Schizophrenia and physical health problems. Acta Psychiatr Scand 2009; 119 (Suppl. 438): 15–21.

166

LITERATURA

Waage IM, Gedde-Dahl A. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine treatment. BMJ 2003; 327: 1384. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173: 325–329. Wallaschofski H, Donné M, Eigenthaler M, Hentschel B, Faber R, Stepan H, Koksch M, Lohmann T. PRL as a Novel Potent Cofactor for Platelet Aggregation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5912–5919. Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M, Donné M, Hentschel B, Gertz HJ, Lohmann T. Hyperprolactinemia in patients on antipsychotics drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study. J Clin Psychofarmacol 2003a; 23: 479–483. Wallaschofski H, Kobsar A, Koksch M, Siegemund A, Hentschel B, Tuschy U, Lohmann T, Sokolova O, Eigenthaler M. Prolactin receptor signaling during platelet activation. Horm Metab Res 2003b; 35: 228–235. Wallaschofski H, Kobzar A, Sokolova O, Siegemund A, Stepan H, Faber R, Eigenthaler M, Lohmann T. Differences in platelet acivation by prolactin and leptin. Horm Metab Res 2004; 36: 1–6. Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671–677. Weber P, Husemann S, Vielhaber H, Zimmer KP, Nowak-Göttl U. Coagulation and fibrinolysis in children, adolescents, and young adults with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 418–422. Weiden PJ, Mackell JA, McDonnell DD. Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance. Schizophr Res 2004; 66: 51–57. Weinberger DR, Lipska BK. Critical maldevelopment, antipsychotic drugs, and schizophrenia: a search for common ground. Schizophr Res 1995; 16: 87–110. Weinmann S, Read J, Aderhold V. Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia: systematic review. Schizophr Res 2009; 113: 1–11. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients’ probability of pulmonary embolism: increasing the model’s utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemostat 2000; 83: 416–420. Wells PS, Langlois NJ, Webster MA, Jaffey J, Anderson JA. Elevated factor VIII is a risk factor for idiopathic venous thromboembolism in Canada – is it necessary to define a new upper reference range for factor VIII? Thromb Haemost 2005; 93: 842–846. Widimský J, Malý J. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. 2. rozšířené a přepracované vydání. Praha: Triton 2005; 381. Widimský J, Malý J, Eliáš P, Lang O, Franc P, Roztočil K. Doporučení diagnostiky, léčby a prevence plicní embolie, verze 2007. Cor Vasa 2008; 50 (Suppl): 1S25–1S72.

167


White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90: 446–455. Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti G, Shaw J. The metabolic syndrome: a global public health problem and new definition. J Atheroscler Thromb 2005; 12: 295–300. Zornberg GI, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case control study. Lancet 2000; 356: 1219–1223. Žák A. Klinický význam mírné hyperhomocysteinémie. Postgrad Med 2003; 5: 593–598.

Rejstřík A agregace – 51, 52, 76, 77, 86, 97, 136, 138 aktivace – destiček – 39, 50, 51, 67, 97, 136 – koagulace – 21, 62, 94, 95, 112 algoritmus – 71, 103, 109, 111, 138 amisulprid – 18, 19, 20, 82, 97 antidepresiva – 80, 81, 89 antifosfolipidový syndrom – 39, 46, 49, 52–55, 69, 85, 89, 102 antikardiolipinové protilátky – 41, 53–55, 89, 93, 96– 98, 116, 126, 129 antipsychotika – bazální (sedativní) – 17, 80 – incizivní – 17, 80, 139 – druhé generace (atypická) – 16–19, 21, 23, 27, 29, 80, 81, 82, 87, 88, 97, – první generace (klasická) – 16, 17, 21, 80, 82, 87, 88, 96, 100 ANTRE – 112–137 APC rezistence – 40, 45, 47, 48 aripiprazol – 18, 19, 20, 36, 82, 97 B benzodiazepiny – 95, 101, 105, biologické mechanismy – 12, 94, 98, 138, 139, 140 body mass index – 34, 35, 65, 66, 69, 93, 102, 105, 107, 118, 123 D D-dimer – 71, 72, 73, 74, 112, 116, 117, 125–129, 133, 134, 139, 140 dehydratace – 11, 101, 102, 103, 107, 111 diabetes mellitus – 24–29, 31, 34, 35, 36, 57, 102 dopamin – 14, 16 dyslipidemie – 20, 24–27, 31, 32, 34, 36, 59, 140

168

E endoteliální dysfunkce – 26, 58, 60, 67, 134, 136 F faktor VIII – 73, 92, 125, 134 fenothiaziny – 17, 29, 80, 95, 97, 99 fyzické omezení – 94, 95, 96, 100–105, 110, 111, 136, 138–140 H haloperidol – 17, 19, 20, 82, 84, 87, 91, 100, 106, 111 hemostáza – 42–45, 54, 61, 69, 70, 76, 97, 134 heparin – nefrakcionovaný – 74, 75, 103, 104 – nízkomolekulární – 74–76, 93, 103, 104, 107, 109, 110, 140 hmotnost – 19, 20, 24, 25, 28, 29, 30–32, 34, 65, 92, 93, 95, 97, 99, 117, 118, 122, 123, 124, 136, 140 hormonální terapie – 39, 49, 63, 68, 89, 102, 103, 107, 114 hospitalizace – 11, 37, 39, 42, 60, 91, 95, 100, 101, 104, 105, 138 hsCRP – 58, 59, 86, 98, 116, 117, 125, 126, 128, 129, 131, 132, 133, 136, 139 hyperhomocysteinemie – 40–42, 46, 55–58, 85, 93, 98, 101, 102, 138 hyperprolaktinemie – 16, 17, 20, 28, 50, 51, 52, 59, 97, 99, 101, 135, 138 CH chlorpromazin – 17, 32, 80, 82, 91, 96, 111, 135 chronická žilní insuficience – 71, 74 I imobilizace – 11, 38, 39, 42, 48, 61, 62, 71, 85, 90, 95, 96, 100–105, 107, 110, 111, 140

169


K klozapin – 18, 19, 20, 23, 25, 32, 36, 80, 81, 82, 84, 85, 86–89, 95, 96–99, 135, 138, 139 koagulace – 21, 39, 40, 45, 51, 58, 62, 76–79, 94, 95, 97, 112, 136 kompresivní elastické punčochy – 74, 103, 108 kouření – 24–27, 28, 34, 35, 39, 58, 60, 69, 70, krevní destičky – 51, 76, 79, 134 kvalita života – 11–13, 22–24 L levomepromazin – 81, 82, 90, 91, 106 lupus anticoagulans – 41, 48, 53, 55, 69, 89, 96 M malignita – 38, 39, 42, 60, 62, 67, 102, 103, 107 metabolický syndrom – 26, 30, 40, 59, 60, 65, 66, 97, 139 morbidita – 11, 12, 23, 28, 31, 37, 46, 60, 68, 139 mortalita – 11, 12, 23, 24, 28, 31, 37, 46, 60, 88, 139 mutace – FV Leiden – 39, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 63, 69, 70, 85, 89, 102 – protrombinu (faktor II) 20210 G/A – 39, 41, 42, 44, 47, 48, 64, 70, 85, 92, 102 N nadváha – 29, 59, 60, 65, 136 nežádoucí účinky – extrapyramidové – 19, 21 – kardiovaskulární – 21 – metabolické – 31 nonadherence – 12 O obezita – 11, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 35, 40, 48, 57, 59, 62, 65, 66, 67, 69, 85, 86, 92, 97, 101, 102, 107, 138, 140

170

olanzapin – 18, 19, 20, 25, 29, 31, 32, 36, 80, 81, 82, 84, 88, 90, 91, 92, 93, 97, 99, 100, 106, 135, 138, 139 operace – 11, 38, 39, 42, 62, 74, 75, 107, 113, 140 P perorální antikoncepce – 39, 42, 49, 62, 63, 64 plicní embolie – 12, 37, 38, 39, 59, 61, 62, 69, 70–75, 80–88, 93, 95, 100, 101, 102, 104, 110, 114, 134, 138, 140 protilátky – antifosfolipidové – 21, 52, 53, 55, 67, 69, 86, 96, 97, 99, 112, 135, 136, 138 – antikardiolipinové – 41, 53, 54, 55, 89, 93, 96, 97, 98, 116, 126, 129 – proti β2-glykoproteinu I – 54, 55, 116, 126, 129 příznaky – afektivní – 15, 22 – kognitivní – 15, 16, 22 – negativní – 15, 16, 22, 28, 115, 118, 119, 121 – pozitivní – 15, 16, 21, 115, 118, 119, 120

REJSTŘÍK

– klinické – 39, 47, 61, 83, 85, 89, 90, 92, 93 – laboratorní – 39, 47, 83, 85, 89, 90, 93 – žilní tromboembolické nemoci – 11, 47, 55, 61, 100, 101, 102, 105, 107

V varixy – 40, 62, 71, 91, 92, 102, 103, 138 věk – 13, 25, 34, 38, 39, 42, 46, 53, 56, 57, 58, 62, 64, 68, 70, 83, 84, 87, 88, 91, 102, 103, 105, 109, 117, 118, 139 Virchowova triáda – 44, 67, 71, 94

S SCORE – 27, 32, 33, 35, 137 sedace – 11, 19, 20, 21, 22, 86, 89, 93, 95, 99, 101, 138 serotonin – 14, 52, 76, 86, 97, sertindol – 18, 19, 20, 81, 82, 88 schizofrenie – hebefrenní – 15, 16 – katatonní – 15, 16 – paranoidní – 15, 16, 83, 84, 100 – simplexní – 16 stáza krve – 44, 62, 67, 70, 86, 94, 95 subjektivní prožívání léčby – 11, 114

Z ziprasidon – 18, 19, 20, 36, 82, 97 zucklopenthixol – 82, 106

T tiaprid – 84, 106 trombofilní stavy – definice – 43 – epidemiologie – 46

žilní trombóza – 37, 38, 41, 43, 44, 45, 48, 49, 50, 54–76, 80, 84, 90, 93, 97, 98, 100, 102, 110, 134, 138, 140 životní styl – 11, 23, 28, 29, 35, 44, 139

Ž žilní tromboembolická nemoc – anamnéza – 27, 39, 43, 61, 65, 68, 85, 89, 92, 102, 103, 107, 113, 138, 140 – epidemiologie – 37 – klinické projevy a diagnostika – 71 – léčba – 38, 74, 75 – prevence – 74, 75, 101–109

P-selektin – 51, 52, 58, 59, 125, 126, 127, 128, 129, 133, 134, 135 psychopatologie – 11, 15, 16, 114, 115, 119–121 Q quetiapin – 18, 19, 20, 36, 80, 82, 88, 97, 106 R receptory – alfa-adrenergní – 17, 18 – dopaminové – 16, 18 – histaminové – 17, 18, 32 – cholinergní – 17, 32 – serotoninové – 18, 32 rizikové faktory – kardiovaskulárního onemocnění – 12, 32, 35, 60, 136, 137

171

Komplexní edukační servis ve zdravotnictví

Jsou vaší cílovou skupinou lékaři nebo pacienti? Potřebujete pomoci s komunikací mezi vámi a vaší cílovou skupinou?

Edukace Publishing Sponzoring Event marketing Webové prezentace Nakladatelství odborné literatury Mladá fronta a. s. | Mezi Vodami 1952/9 | 143 00 Praha 4-Modřany | tel. 225 276 248 | www.zdn.cz | e-mail: [email protected]

Jediné vydavatelství v ČR poskytující komplexní edukační servis ve zdravotnictví


jedině s námi oslovíte nejširší odbornou zdravotnickou veřejnost! KONTAKTY PŘEDPLATNÉ Postservis, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9 e-mail: [email protected], www.mf.cz, tel. 800 300 302 KONTAKTY INZERCE Marcela Horáková, e-mail: [email protected], tel. 225 276 443

Mladá fronta divize Medical Services představuje

Mladá fronta divize Medical Services představuje

Zbyněk Kalita: Akutní cévní mozkové příhody – příručka pro osoby ohrožené cévní mozkovou příhodou, jejich rodinné příslušníky a známé ISBN 978-80-204-2093-0 formát B6, 110 × 165 mm, 40 stran, barevně, šitá vazba doporučená cena 45 Kč 40 Kč Cílem publikace je seznámit laickou veřejnost s rizikovými faktory a primární prevencí cévních mozkových příhod. V současné době je cévní mozková příhoda (CMP) druhou nejčastější příčinou úmrtí, a to i v produktivním věku. V ČR je výskyt až 3x vyšší než ve státech západní Evropy a rovněž úmrtnost na toto onemocnění je dvojnásobná. Hlavní příčinou vzniku CMP je nedostatečně léčený vysoký krevní tlak, špatně kompenzovaný diabetes mellitus, nadváha, kouření a nedostatek fyzické aktivity. Akutní mozková ischemie je však nyní již úspěšně léčitelná a preventivně ovlivnitelná. Důležitá je včasnost zahájení léčby, proto by se cévně rizikoví nemocní měli seznámit s příznaky, které mohou signalizovat počátek této příhody.

Jiří Kozák a kolektiv: Opioidy v léčbě bolesti

Alena Machovcová: Bandážování a kompresivní léčba – rady pacientům

ISBN 978-80-204-2122-7 formát atypický A5, 110 × 180 mm, 120 stran, barevně brožovaná vazba, cena 170 Kč 153 Kč

ISBN 978-80-204-1980-4 formát B6, 110 × 165 mm, 30 stran, barevně, šitá vazba cena: 48 Kč 43 Kč

Publikace našich předních specialistů v oboru algeziologie si nečiní nárok na vyčerpávající informace o celé problematice, poukazuje spíše na aktuální trendy a zásady v léčbě opioidy. Neopomíjí ani nejnovější preparáty z této lékové skupiny, které přicházejí na trh. Zdůrazněn je značný posun v chápání farmakoterapie opioidy oproti předchozímu období, kdy lékaři mohli předepsat pouze 2–3 druhy „depotních“ opioidů, čímž byly jejich možnosti značně omezené. V současné době je k dispozici škála opioidních preparátů typu SR, na trhu se konečně objevují takřka ideální přípravky na průlomovou bolest typu fentanyl citrátu. Přicházejí i nové preparáty, které dokážou potlačit nejobávanější komplikaci u dlouhodobé léčby opioidy – zácpu. Samostatné kapitoly jsou věnovány léčbě chronické bolesti nádorového i nenádorového původu.

Kompresivní léčbu používáme zejména při primárních a sekundárních varixech, chronické žilní insuficienci, bércových vředech, zánětech žil dolních končetin a při lymfedémech. Tato praktická příručka by měla poskytnout pacientovi návod, jak správně postupovat při výběru elastického obinadla či kompresivní elastické punčochy, aby byla kompresivní bandáž funkční. Podstatnou součástí brožurky jsou též názorné ukázky přikládání obinadel, tj. techniky bandážování. Zároveň autorka srozumitelně popisuje mechanismus účinku kompresivní bandáže a stručně se věnuje i jednotlivým chorobám, jež ji vyžadují.

Mladá fronta a. s. | Mezi Vodami 1952/9 | 143 00 Praha 4-Modřany | tel. 225 276 248 | www.zdn.cz | e-mail: [email protected]

Mladá fronta a. s. | Mezi Vodami 1952/9 | 143 00 Praha 4-Modřany | tel. 225 276 248 | www.zdn.cz | e-mail: [email protected]



Radovan Malý, Jiří Masopust Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných Koordinátorka projektu Šárka Mašková Jazyková redaktorka Jindra Bláhová Obálka Renata Brtnická Sazba Vladimír Vyskočil – Koršach Tisk Glos Semily Ředitel divize B2B ing. Michael Dědeček Vedoucí Medical Services Marcela Horáková Vydalo nakladatelství Mladá fronta, a. s., jako svou 7327. publikaci. První vydání. Praha 2010 ISBN 978-80-204-2240-8 Knihy Mladé fronty si můžete objednat na adrese: Mladá fronta a. s., divize Medical Services Mezi Vodami 1952/9, 143 00 Praha 4-Modřany e-mail: [email protected], tel. 225 276 248 na internetu: www.kniha.cz

Radovan Malý, Jiří Masopust Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných

Recommend Documents