Trombo-embolie bij kinderen
Datum:
mei 2013
Datum revisie:
mei 2015
Versie:
3.0
Verantwoording:
Kinder Intensive Care
Inleiding Veneuze trombo-embolie treedt jaarlijks bij 1 op de 100.000 kinderen van 0-18 jaar op met twee incidentie pieken: op de neonatale en adolescente leeftijd. Bij kinderen treedt zelden spontaan een veneuze trombo-embolie op en zijn er meestal luxerende factoren aanwijsbaar. Zie tabel 1. Preventie In principe krijgen kinderen jonger dan 12 jaar geen trombose profylaxe, tenzij zij in het verleden een trombo-embolie hebben doorgemaakt en/of multipele risicofactoren voor trombose hebben (niveau C). Voor het bepalen van de noodzaak van profylaxe kan gebruik worden gemaakt van een risicoanalyse, zie tabel 2. Bij een score ≥ 4 wordt profylaxe geadviseerd middels laag moleculair gewicht heparine (LMWH): Nadroparine calcium (fraxiparine®, 9500IE/ml). Dosering profylaxe nadroparine: <20 kg
1 dd 50 IE/kg sc
20-30 kg
1 dd 950 IE (0,1 ml) sc
30-50 kg
1 dd 1900 IE (0,2 ml) sc
>50 kg
1 dd 2850 IE (0,3 ml) sc
Voor adolescenten dient een afweging te worden gemaakt om eventueel het volwassen DVTprofylaxe protocol te volgen, waarin dosis aanpassingen worden beschreven voor risicopatienten. Bij een verhoogd risico op bloedingen en een indicatie voor DVT profylaxe moet ongefractioneerd heparine (UFH) overwogen worden (Niveau D). Het effect van heparine bij een bloeding is eenvoudiger te couperen. Het niveau van antistolling is echter minder stabiel.
Bij absolute contra-indicaties voor medicamenteuze antistolling, zoals (risico op) actieve bloeding, neurotrauma, intracraniële bloedingen, heparine-allergie, stollingsstoornis, en ernstige hypertensie (zie ook volwassen DVT profylaxe protocol), kan DVT profylaxe gegeven worden middels externe pneumatische compressie of middels elastische graduele compressie kousen.
Diagnostiek Op de kinderleeftijd is de klinische diagnose op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek niet sensitief en zijn radiologische methoden noodzakelijk om de diagnose te stellen (zie stroomdiagram 1). De methode hangt af van de locatie met verdenking op een veneuze trombo-embolie. Voor de bovenste lichaamshelft wordt een combinatie van echodoppler onderzoek en flebografie (sensitiviteit 79%) geadviseerd (niveau D) en voor de onderste lichaamshelft alleen echodoppler.onderzoek (eventueel herhalen na 5-7 dagen indien in vroeg stadium nog niet aantoonbaar en klinische verdenking hoog blijft)(niveau C). In het geval van verdenking op een longembolie wordt een spiraal CT-thorax of ventilatie-perfusiescintigrafie geadviseerd eventueel aangevuld, bij niet conclusieve resultaten, met een pulmonalis angiogram. Studies bij kinderen zijn niet voorhanden. De diagnostiek voor een acute stroke bij kinderen staat in het stroomdiagram 2.
Stroomdiagram 1. Trombose bij kinderen (bron: www.werkboekkinderhematologie.nl)
Stroomdiagram 2. Acute stroke kinderen (bron: www.werkboekkinderhematologie.nl)
Therapie Bij bewezen trombo-embolie is de antistollingstherapie gericht op het voorkomen van verdere aangroei van het stolsel, het oplossing van de trombus/embolus, het voorkomen van een recidief en het minimaliseren van post-trombotische complicaties. Initieel bestaat de behandeling uit LMWH of UFH, gevolgd door onderhoud therapie (valt buiten bestek van dit protocol) middels vitamine K-antagonisten (VKA) of LMWH. Initiële therapie a. LMWH. Belangrijke voordelen van LMWH ten opzichte van UFH zijn de toediening (subcutaan) en de betere biologische beschikbaarheid, waardoor beperktere monitoring nodig is. De behandeling met LMWH bij kinderen is veilig en effectief (niveau D). Monitoring dient te worden verricht middels meten van anti-Xa-concentraties in het bloed, afgenomen binnen 3 - 4 uur na de subcutane gift. Mogelijk is bij jongere kinderen de piek van de anti-Xa-concentratie reeds na 2-3 uur en dient de bloedafname in iedere geval niet later dan 4 uur na de toediening te gebeuren. Door een groter verdelingsvolume en snellere klaring hebben jongere kinderen een hogere dosis nodig. Cumulatie kan optreden bij nierinsufficiëntie. Therapeutische anti-Xa-spiegels liggen tussen 0,5 en 1,0 IE/ml. Voor doseringen en monitoring zie tabel 3.
b. UFH. Het alternatief voor LMWH is ongefractioneerde heparine. Voor doseringen en monitoring zie tabel 3. LMWH heeft echter de voorkeur, tenzij er sprake is van verhoogd bloedingsrisico of grote kans bestaat op operatief ingrijpen op korte termijn. UFH is makkelijker te antagoneren dan LMWH. c. Trombolytica worden alleen geadviseerd bij een levensbedreigende trombus zoals een massale longembolie met hartfalen of trombus die een extremiteit of orgaan bedreigt (niveau E). Voorafgaande aan trombolyse middels humaan recombinant tPA, dient eventueel plasminogeen (middels FFP of plasminogeenconcentraat) gesuppleerd te worden. Indien er sprake is van levensbedreigende veneuze trombo-embolie, kan trombectomie overwogen worden (niveau E), waarna te starten met anticoagulantia therapie. Er bestaan geen studies bij kinderen die de effectiviteit en veiligheid van trombolytica met andere antistollingsmedicatie vergelijken. NB Thrombocytenaggregatieremmers hebben geen plaats in de behandeling van veneuze trombo-embolie. Specifieke therapie: a. Veneuze lijntrombose: Bij bewezen trombus op CVL wordt geadviseerd deze lijn, indien mogelijk, te verwijderen (niveau C), liefst pas na 3-5 dagen therapeutische antistollingstherapie (niveau E). b. Idiopatische trombo-embolie : therapeutische doseringen handhaven tot ten minste 6 maanden c. Cerebrale Sinustrombose: Kinderen met cerebrale sinustrombose zonder intra cerebrale bloedingen, wordt antistollingsbehandeling gedurende minimaal 3 maanden geadviseerd (niveau C), eventueel verlengd tot 6 maanden afhankelijk van herstel. Indien er sprake is van een intra cerebrale bloeding, zal de trombus radiologisch vervolgd worden zonder antistolling gedurende 5-7 dagen. Antistolling zal gestart worden al naar gelang de trombus aangroeit en de bloeding niet toeneemt (niveau E). Trombolyse, trombectomie of chirurgische decompressie zijn te overwegen in geval van uitgebreide sinustrombose zonder herstel op antistollingstherapie (niveau E) d. (Tijdelijke) contra indicatie anti-coagulantia: bij kinderen > 10 kg met trombose in onderste extremiteiten is plaatsen van een tijdelijk vena cava inferior filter te overwegen (niveau E). Zodra het kan, dient dit filter zo snel mogelijk vervangen te worden om alsnog te starten met de gebruikelijke anti coagulatie therapie. Complicaties
Heparine resistentie: onvoldoende antistolling: denk aan AT III deficiëntie, hetgeen gesuppleerd kan worden.
Ongewenst (verhoogd) bloedverlies bij UFH: staken van UFH en eventueel toedienen van protaminesulfaat 1 mg/kg (max 50 mg, max inloopsnelheid 5 mg/min. iv). Heparine induced thrombocytopenia (HIT) is een zeldzame complicatie bij heparine gebruik en wordt in de literatuur beschreven met een incidentie van 1,3 - 3,7% bij kinderen op de PICU. Bij verdenking op een HIT wordt eerst de HITscore (zie tabel 4) bepaald. Bij een score 1-3 wordt geen nadere analyse verricht en is de diagnose HIT niet waarschijnlijk (kans <5%). Bij een score >3 wordt de toediening van alle heparine en LMWH gestaakt. Er vindt een analyse plaats middels antigeen-assays (PF4) en functionele tests (aggregatie tests). Indien antistolling geïndiceerd is, kan deze worden voortgezet middels danaparoide (mn renaal geklaard) of argatroban (mn hepatisch geklaard)(niveau E). Indien HIT is aangetoond, moeten VKA aan de profylaxe worden toegevoegd, echter niet eerder, dan dat het aantal thrombocyten weer is genormaliseerd (niveau D). Indien een stabiele therapeutische INR is bereikt, kan de alternatieve anticoagulans worden gestaakt. Er is bij HIT geen indicatie voor een profylactische thrombocytentransfusie.
Tabel 1. Luxerende condities veneuze trombose bij kinderen
Primaire stollingsstoornissen Factor V G1691A (Factor V Leiden) Factor II G20210A Deficiëntie AT/ proteïne C/ proteïne S Genetisch- en omgevingsfactoren gerelateerd hyperhomocysteïnemie Ziekte gerelateerd Dehydratie Polycytemie Lupus anticoagulans/antifosfolipideanistoffen Nefrotisch syndroom Ernstige infectie Sikkelcelziekte Hyperleukocytose Therapie gerelateerd Katheters Immobilisatie L-asparaginase Oestrogenen
Tabel 2. Risico analyse trombose profylaxe kinderen Congenitale risicofactoren
score
Leeftijd
< 12 jaar
0
≥ 12
1
AT-, prot S-, prot C- deficientie
2
F V-, F II- mutatie
1
Verworven risicofactoren anamnese veneuze trombose
3
immobiliteit٭
1
obesitas (SDS gewicht > +2)
1
chronische ziekten#
1
acute ziekten+
1
therapie$
2
lupus anticoagulans
1
Ernstige traumata/polytrauma@
3
Operatie gerelateerde risicofactoren: Heupen, bekken,wervelkolom
3
Hart, longen, buik, onderste extremiteit
2
Urologie, gynaecologie, neurochirurgie
2
KNO, kaak, oog
1
Totaal Score:
...
٭coma, paralyse/ parese, verwachte immobiliteit >72 #
sikkelcelziekte, chron nierinsuff., nefrotisch syndroom, congenitale hartziekte, cardiomyopathie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, maligniteit < 6 maanden na diagnose, auto-imuunziekte, chron. longziekte, congenitale glycosyleringsdefect (CDG), overige ziekten/symptomen/mogelijk protrombotisch +
dehydratie, shock, ernstige infectie/ sepsis
$
hoge dosis oestrogenen/anticonceptie, hoge dosis corticosteroïden, asparaginase
@
fracturen bekken, heup, onderste extremiteiten
Tabel 3. Antistolling therapie bij kinderen met trombo-embolie
Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) Nadroparine calcium (fraxiparine®) 0-2 maanden
120 IE/kg s.c. 2 dd
> 2 maanden
85,5 IE/kg s.c. 2 dd
Monitoring: Anti-Xa-spiegelcontrole binnen 3 - 4 uur na LMWH-gift Therapeutische anti-Xa-spiegels liggen tussen 0,5 -1,0 IE/ml
Ongefractioneerde heparine (UFH) Oplaaddosis
75 IE/kg (max 5000 IE) in 10 min. i.v.
Onderhouddosis 0-1 jaar
28 IE/kg/uur i.v.
>1 jaar
20 IE/kg/uur i.v.
NB de onderhoudsdosering blijkt in de praktijk vaak flink hoger om in de therapeutische range te komen dan deze startdosis. De dosis kan met stappen van 5 IE/kg opgehoogd worden op geleide van anti-Xa spiegels. Monitoring: Therapeutische anti-Xa-spiegels liggen tussen 0,3 - 0,7 IE/ml
Tabel 4. HIT score tabel
Punten
2
1
0
Trombocytopenie
> 50% daling en minimum ≥ 20
30-50% daling en minimum 10-19
< 30% daling en minimum < 10
Tijdsverloop
Tussen 5-10 dagen na start of < 1 dag na start bij voorafgaand gebruik in laatste 30 dagen
Na dag 10 na starten of < 1 dag na start bij voorafgaand gebruik in laatste 31-100 dagen
Ontstaan < 4 dagen zonder voorafgaand heparine gebruik
Trombose en huidafwijkingen
Nieuwe trombose of huidnecrose of acute systemische reactie na heparine
Progressieve of recidief trombose, erythemateuze huidlaesies, verdenking trombose – niet bevestigd
geen
Andere oorzaak trombocytopenie
Niet waarschijnlijk
Mogelijk aanwezig
Zeker aanwezig
Referenties Monagle P, Chalmers E, Chan A, et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) . Chest 2008;133 suppl:887-968 Ommen van CH, Smiers F, Appel I. Veneuze trombo-embolie bij kinderen: concept CBO richtlijn diagnostiek, preventie en behandeling. Tijdschr Kindergeneeskd 2007;75(5):197-204 Shah P, Shah V. Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripheraly placed percutaneous central venous catheters. Cochrane Database, systematic review. 2005 (3) Massicotte P, Julian JA, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thromb. Res. 2003;109(2-3):101-108 Massicote P, Julian JA, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and Coumadin for the treatment of venous thromboembolic events inchildren: the REVIVE trial. Thromb Res. 2003;109(2-3):85-92. Keeling D, Davidson S, Watson H. BJH Guideline. The management of heparin-induced thrombocytopenia on the behalf of the Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. British Society for Haematology 2006, 133: 259269. Vakil NH, Kanaan AO, Donovan JL. Heparin induced Thrombocytopenia in the pediatric population: a review of current literature. J Pediatr Pharmacol Ther 2012;17(1):12-30 Young G, Bosjkov LK, et al. Argatroban therapy in pediatric patients requiring nonheparin anticoagulation: an open-label, safety, efficacy and pharmacokinetic study. Pediatr blood Cancer 2011;56:1103-1109 Werkboek kinderhematolgie, NVK, update nov 2012: www.werkboekkinderhematologie.nl
Niveau aanbevelingen A. Ondersteund door tenminste twee grote prospectief gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken of een meta-analyse met een kleine kans op een vals positief of een vals negatief resultaat B. Ondersteund door één groot prospectief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met een kleine kans op een vals positief of een vals negatief resultaat
C. Ondersteund door één of meerdere kleine prospectief gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken of een meta-analyse met een matige tot grote kans op een vals positief of een vals negatief resultaat D. Ondersteund door alleen een niet-gerandomiseerd maar wel gecontroleerd klinisch onderzoek, een cohort studie of een patiënt-controle onderzoek E. Ondersteund door alleen niet-vergelijkend onderzoek, historische controles, case reports of de mening van deskundigen
