Veneuze trombo-embolie (VTE):

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 17

EEN UITGAVE VAN DE FEDERATIE VAN NEDERLANDSE TROMBOSEDIENSTEN

38e jaargang nummer 2 augustus 2010

AM LG ED E IMS EC EH N

Veneuze trombo-embolie (VTE): Nieuws van de ISTH 2009 in Boston

Inhoud Medisch - Veneuze trombo-embolie (VTE): Nieuws van de ISTH 2009 in Boston - Verhoogde synthese van Tissue Factor door bloedplaatjes in Diabetes Mellitus type 2 - Katheter-gestuurde trombolyse in een nieuw jasje: de CAVA-trial - Geactiveerd proteïne C beschermt tegen hart ischemie/reperfusie schade Verpleegkundig - FNT Nascholingsdag 2010 Relac - Variatie van de INR bepaald met Innovin Medicatieoverdracht - Landelijke aftrap medicatieoverdracht in de Keten d.d. 1 juli 2010

17

Karly Hamulyák, internist-hematoloog Afdeling Hematologie, UMC Maastricht

20 23 27 29 33 36

Colofon Redactie dr. A.M.H.P. van den Besselaar, biochemicus drs. A. Horikx, apotheker dr. F.J.M. van der Meer, internist O.D.M. Paauwe-Insinger, voorzitter Trombosedienst Wetenschappelijk eindredacteur dr. K. Hamulyák, internist Redactieadres Bureau Federatie van Nederlandse Trombosediensten Postbus 200, 2250 AE Voorschoten Sluitingsdatum kopij volgende nummer: 22 oktober 2010 ISSN: 1380-2232

Haven van Boston.

Introductie In juli 2009 vond in Boston het 22ste congres plaats van de ISTH, the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Dit tweejaarlijkse congres is één van de hoogtepunten voor eenieder die werkzaam is op het terrein van hemostase en trombose, zowel basaal als klinisch. Het bijgeleverde State of the Art boek (Journal of Thrombosis and Haemostasis vol 7, supplement 1, july 2009) is een actueel en voortreffelijk geschreven overzicht van het vakgebied. Ik heb ervoor gekozen om vanuit het grote aanbod op dit congres een aantal zaken te bespreken rond het thema veneuze trombo-embolie. Preventie van veneuze trombo-embolie William Geerts (Toronto, Canada) hield in de eerste plenaire lezing een warm pleidooi voor de preventie van veneuze

trombo-embolie. Ondanks overtuigend bewijs en dus ook uitstekende evidence based richtlijnen, dat tromboseprofylaxe veilig en goedkoop het aantal tromboembolische complicaties geassocieerd met acute aandoeningen en chirurgie reduceert, is nog steeds op grote schaal geen sprake van optimale tromboseprofylaxe. In zijn voordracht ging hij uitgebreid in op de diverse opties die er zijn om dit te verbeteren. Het is duidelijk dat het niet volstaat om goede richtlijnen op te stellen en deze passief ter beschikking te stellen. Wat wel goed werkt is een actief systeem binnen het eigen ziekenhuis van audit en feedback, zoals de laatste jaren steeds vaker wordt geëist in het kader van accreditatie van ziekenhuizen. H. Gibbs (Brisbane, Australië) presenteerde gegevens die dat nogmaals duidelijk bevestigen: in 2005 was het 17

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 18

percentage adequate tromboseprofylaxe slechts 27%. Implementatie van een nurse practitioner gaf al binnen een jaar een stijging tot 59%, die verder opliep tot 79% in 2008. Het lijkt duidelijk dat deze aanpak het percentage ziekenhuisopnamegerelateerde VTE sterk zal reduceren en tevens de hiermee samenhangende kosten. Diagnostiek van veneuze trombo-embolie Het kan lastig zijn om de diagnose recidief VTE te stellen indien sprake is van restafwijkingen bij beeldvorming. Als onderdeel van de REVERSEstudie (een prospectief studiecohort na een eerste idiopathische VTE) werd gekeken of je veilig een recidief kunt uitsluiten door te kijken naar al dan niet significante veranderingen ten opzichte van de bekende restafwijkingen.

anamnese voor VTE op jonge leeftijd (< 45 jaar). Het doel van de studie was om te zoeken naar nieuwe genen geassocieerd met VTE, gebruikmakend van de zogenaamde genome-wide scan. In chromosoom 7 werden polymorfismen vastgesteld waarvan niet eerder bekend was dat zij geassocieerd waren met VTE. Het is echter nog niet mogelijk om nu al iets te zeggen over een mogelijk causaal mechanistisch verband. De tweede bijdrage was van Simioni (Padua, Italië) over een wel heel bijzondere Italiaanse familie met tromboseneiging. Bij de proband, een man van 26 jaar met spontane trombose bleek er een mutatie te zijn in het factor IX gen (factor IX Padua) die aanleiding gaf tot acht á negen keer hogere spiegels van factor IX-activiteit, een mooi voorbeeld van een gain of function-mutatie.

LeGal (Brest, Frankrijk) concludeerde dat dit inderdaad veilig en effectief is, bij 106 (26,6%) van 398 patiënten verdacht voor recidief VTE werd de diagnose recidief gesteld. Het blijft echter wel de vraag of je dit zomaar kunt extrapoleren naar de dagelijkse praktijk, het vereist namelijk zorgvuldige, goed gestandaardiseerde rapportage van de beeldvorming. Klok (Leiden) presenteerde een meta-analyse met betrekking tot het uitsluiten van acute longembolie bij de combinatie klinische waarschijnlijkheid (Wells) laag en normale D-dimeer test. Bij 1660 patiënten (4 studies) was de gepoolde 3 maanden incidentie van VTE 0,34% (95% Ci 0,036-0,96) met een hoge negatieve voorspellende waarde (99,7%). Slechts één van de 1660 patiënten overleed ten gevolge van een fatale longembolie. Deze analyse bevestigt dat antistolling veilig kan worden onthouden in deze groep en dat aanvullend onderzoek naar longembolie niet nodig is. Douma (Amsterdam) liet in een pilotstudie zien dat het mogelijk is om bij vrouwen jonger dan 50 jaar met verdenking longembolie het gebruik van CT-scans te vermijden. De alternatieve diagnostische strategie bestond uit klinische score, D-dimeertest, X-thorax en ventilatie/perfusiescan. Dit is een relevant thema gezien het grotere risico op kanker in deze groep na radiatie blootstelling bij de CT-scan. Het betrof echter een retrospectieve analyse van een relatief klein aantal; prospectieve evaluatie in een grotere groep is derhalve nodig. Risicofactoren voor veneuze trombo-embolie Tijdens de zogenaamde ‘presidential plenary lectures’ waren er twee bijdragen over genetische risicofactoren, de eerste van De Visser (Leiden) over de GIFT-studie: dit is een studie waaraan via 20 trombosediensten in Nederland 211 families hebben meegedaan met een sterk belaste familie18-19

In de presentatie werd ook ingegaan op een mogelijk gebruik van deze kennis bij de ontwikkeling van de behandeling van hemofilie B (factor IX deficiëntie). Kanker en trombose Patiënten met idiopathische VTE hebben circa 8% kans om in de volgende twee jaar kanker te krijgen. Het is controversieel of screening op occulte maligniteiten de prognose verbetert. Van Dormael (Amsterdam) onderzocht dit in 11 ziekenhuizen in Nederland in de zogenaamde Trousseau-studie. In totaal werden 630 patiënten geïncludeerd, vergeleken werd standaardbeleid versus idem met uitgebreide screening.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 19

NIEUWS

De conclusie van deze studie was dat de toegevoegde waarde van uitgebreid screenen heel beperkt is en dat er geen verschil was tussen de groepen wat betreft de incidentie van kanker in de verdere follow-up en ook niet wat betreft mortaliteit. Er zijn dus geen aanwijzingen dat uitgebreide screening beter is dan goed standaardbeleid. In een post-hoc analyse van de bekende CLOT-studie (NEJM 2003;349:146-53) werd gekeken naar risicofactoren voor recidief trombose en antistollinggerelateerde bloedingen bij kankerpatiënten. In de CLOT-studie was aangetoond dat het risico op recidief trombose circa 9% is bij gebruik LMWH en 17% bij gebruik VKA en dat het risico op bloedingen circa 5% is. Er waren drie significante voorspellers voor recidief trombose: 1. het gebruik van LWMH (lager risico); 2. iedere 10 jaar, hogere leeftijd (lager risico); 3. de aanwezigheid van metastasen (hoger risico). Er werd geen enkele factor geïdentificeerd die bloedingen kon voorspellen. Hoe lang behandelen na een eerste idiopathische VTE? In het State of the Art boek waren er twee bijdragen over dit thema, de eerste van Eichinger (Wenen, Oostenrijk), de tweede van Kearon (Hamilton, Canada). Bij ongeveer de helft van de patiënten met een eerste idiopathische VTE treedt een recidief op binnen 10 jaar na het stoppen met antistollingsbehandeling. Het is echter nog steeds niet mogelijk goed te voorspellen bij wie het risico op recidief het hoogste is en voor wie langdurige antistolling ook veilig is (bloedingsrisico). Binnen een individuele patiënt is daarnaast vaak sprake van een combinatie van meerdere risicofactoren, waarvan onbekend is hoe deze onderling elkaar beïnvloeden. Eichinger liet data zien waarin een combinatie van geslacht, locatie van de VTE en D-dimeer na stoppen van de antistolling kan voorspellen of het risico laag of hoog is. Het risico bleek het hoogst bij mannen met een longembolie met blijvend verhoogde D-dimeer. Door Eichinger is ook gekeken naar de potentiële waarde van de trombinegeneratietest als middel voor risicostratificatie met als resultaat: lage trombinepiek geeft een laag vierjaars recidief risico. Er zijn ook diverse andere onderzoeksgroepen bezig om te kijken naar het nut van deze trombinegeneratietest, waaronder A. ten Cate-Hoek (Maastricht), die haar gegevens presenteerde met significant hogere waarden in de groep patiënten die later een recidief kreeg. Kearon benadrukte in zijn overzicht dat langdurige behandeling bij idiopathische VTE altijd moet worden overwogen tenzij sprake is van 1. een te hoog bloedingsrisico; 2. de verwachting is dat het recidief risico duidelijk lager zal zijn dan gemiddeld; 3. wanneer de belasting voor de patiënt te groot is of de compliance onvoldoende.

Nieuwe behandelopties Ondanks adequate antistollingsbehandeling en compressiekousen is bij ileofemorale diep veneuze trombose sprake van een hoog percentage posttrombotisch syndroom (20-30%). Er werden twee studies gepresenteerd die de waarde hebben onderzocht van cathetergestuurde lokale veneuze trombolyse bij deze groep patiënten. Jŏrgensen (Kopenhagen, Denemarken) beschreef retrospectief 101 opeenvolgende patiënten met een mediane follow up van 50 maanden. Het percentage doorgankelijke venen zonder reflux was na een jaar 94% en na vijf jaar 82%, met slechts één grote bloedingscomplicatie. Dit ziet er op zich goed uit, maar zegt nog niets over de uitkomstmaat posttrombotisch syndroom. Enden (Oslo, Noorwegen) beschreef de op dit moment bekende resultaten van de nog lopende CaVent studie: een prospectieve gerandomiseerde vergelijking tussen alleen conventionele behandeling (A) en conventionele behandeling in combinatie met lokale trombolyse (B). De data betreffen 53 patiënten in groep A en 50 in groep B. Doorgankelijkheid van de ileofemorale segmenten werd gevonden bij 64% in de trombolysegroep en 36% in de alleen conventionele behandelgroep (p=0,004). Grote bloedingscomplicaties werden niet gemeld. Het is nog te vroeg voor definitieve conclusies maar beide studies laten een mogelijk belangrijk voordeel zien van lokale trombolyse boven de conventionele behandeling bij patiënten met ileofemorale DVT. Te zijner tijd zal de definitieve uitkomstmaat incidentie en ernst van posttrombotisch syndroom (PTS) en de lange termijn follow-up worden gepubliceerd. Turpie (Hamilton, Canada) gaf een gepoolde analyse van vier grote fase III-studies met de nieuwe directe orale Xa-remmer rivaroxaban ter preventie van veneuze trombo-embolie na heup- of knieprothese. Rivaroxaban reduceerde significant de incidentie van symptomatische VTE en mortaliteit vergeleken met het LMWH enoxaparine tijdens de volledige studieduur (30-35 dagen). Er waren geen significante verschillen wat betreft majeure bloedingen en klinische relevante niet majeure bloedingen. In het verlengde hiervan was er een interessante bijdrage van Hull (Calgery, Canada) die bij negen grote VTE- profylaxestudies bij orthopedische patiënten heeft onderzocht hoe groot de variatie was in de definitie van majeure bloedingen en deze vergeleek met de aanbevelingen van de EMA (European Medicines Agency). Dit betreft de volgende zes soorten bloedingen: fataal, op een kritieke plaats, klinisch manifest met > 1.4 mmol/l Hb daling, klinisch manifest met noodzaak voor > 2 erytrocytenconcentraten, lokale chirurgische bloeding leidend tot reoperatie of andere interventie, bloeding die stoppen van de behandeling noodzakelijk maakt.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 20

Van de door Hull onderzochte negen studies waren er twee die alle zes EMA aanbevelingen gebruikten, vier studies vijf van de zes en drie studies vier van de zes. Het uitsluiten van lokale chirurgische bloeding waarvoor reoperatie nodig was leidt tot een zesvoudige onderrapportage van majeure bloedingen en dus ook tot mogelijke verwarring bij de interpretatie en vergelijking van gepubliceerde gegevens.

Er was tot slot ook nog nieuws over fondaparinux Büller (Amsterdam) liet zien dat fondaparinux 1 dd bij de initiële behandeling van veneuze trombo-embolie bij patiënten ouder dan 75 jaar vergelijkbaar veilig en effectief is als de standaardbehandeling. Het betrof een nadere analyse van de MATISSE-trials, waaraan 4418 patiënten deelnamen en van wie er 1141 ouder dan 75 jaar waren.

Verhoogde synthese van Tissue Factor door bloedplaatjes in Diabetes Mellitus type 2. Jan Willem Akkerman, Arnold Koekman en Anja Gerrits Afdeling Klinische Chemie en Haematologie UMC Utrecht Samenvatting Door het bezit van pre-mRNA kunnen bloedplaatjes (hierna te noemen plaatjes) onder bijzondere omstandigheden eiwit synthetiseren. Dit is bijzonder omdat plaatjes geen kern hebben. Wij onderzochten de synthese van Tissue Factor (TF), het eiwit dat bloedstolling start. Als plaatjes verkleven aan een trombogeen oppervlak, wordt binnen 30 minuten inactief pre-mRNA met de code voor TF omgezet in actief mRNA. Na vier uur is TF eiwit gesynthetiseerd. Activatie van pre-mRNA wordt geremd door clopidogrel en aspirine die beide plaatjesactivatie via extracellulaire wegen tegengaan. Activatie van premRNA wordt ook geremd door stoffen die cyclisch AMP verhogen, een remmer die intracellulair plaatjesactivatie tegengaat. In plaatjes van patiënten met Diabetes Mellitus type 2 (DM2) is de controle van cyclisch AMP gestoord. Zij maken dan ook meer Tissue Factor dan normale plaatjes. Dit zou de reden kunnen zijn waarom DM2 patiënten een verhoogde kans hebben op trombose. Inleiding De synthese van een eiwit begint in de kern. De chromosomen bevatten opgerold DNA waarin de code ligt voor onze eiwitten. Het bevat intronen en exonen. De exonen bevatten de genen met de codes voor de eiwitten. De mens heeft ca. 20 000 genen. Als een groeifactor een cel stimuleert, worden de genen gekopieerd in RNA, dat de kern verlaat en zich in het zogenaamde endoplasmatisch reticulum nestelt. Hier wordt het gen omgezet in eiwit. Afhankelijk van welke groeifactor de cel stimuleert en welke niet, wordt het ene gen wel omgezet in eiwit en het andere niet. Hierdoor ontstaan de verschillende cellen. Bloedplaatjes worden gevormd door de megakaryocyt in het beenmerg. De kern van de megakaryocyt zet ca 8000 genen om in eiwitten 20-21

die de eigenschappen van de megakaryocyt bepalen1. Als het plaatje door de megakaryocyt wordt afgegeven aan de bloedbaan, blijft de kern achter. Lang werd gedacht dat plaatjes daardoor geen eiwitten kunnen maken. RNA dat de kern verlaat bevat nog intronen. Voordat eiwit synthese start, worden deze weggeknipt in een proces dat “splicing” wordt genoemd. Dit is een gecompliceerd proces dat plaats vindt in het spliceosoom en gereguleerd wordt door enkele tientallen enzymen. In 2006 publiceerden Weyrich en medewerkers dat plaatjes pre-mRNA bevatten met de code van enkele eiwitten (Figuur 1). Eén van deze pre-mRNA’s bevat de code voor het eiwit Tissue Factor (TF, vroeger weefsel factor genoemd)2.

Figuur 1. Eiwitsynthese in bloedplaatjes. Bij het afsplitsen van het plaatje door de megakaryocyt wordt pre-mRNA meegegeven dat onder speciale condities wordt geactiveerd. Eiwitsynthese is het gevolg. Uit referentie 6.

Tissue Factor in de vaatwand Het was al bekend dat de vaatwand veel TF bevat. Het ligt in de lagen onder het endotheel waardoor het onder normale omstandigheden niet met bloed in aanraking komt. Ontstaat er echter een wond, dan komt TF vrij en start stolling.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 21

MEDISCH

Na enige tijd vullen stolsels en bloedplaatjes de wond op en wordt de bloeding gestopt. Dit proces kan in een proefdier worden onderzocht. In een genarcotiseerde muis wordt een bloedvat onder de microscoop zichtbaar gemaakt. Vervolgens wordt met een laserstraal een wondje in de vaatwand aangebracht en kan met video apparatuur het proces van bloedstelping worden vastgelegd. Hierdoor is ons inzicht in de bloedstelping en de vorming van een trombus enorm toegenomen. Direct na de vaatwandbeschadiging komt TF vrij, start de vorming van trombine dat stolling opgang brengt en plaatjes activeert. Het resultaat is dat er een trombus wordt gevormd op de plaats waar de laser de vaatwand heeft beschadigd. Op de video is echter ook goed te zien dat de trombus de wond afdekt waardoor TF het bloed niet meer kan bereiken. Toch gaat trombinevorming door en groeit de trombus aan3. Er moet dus een tweede bron van TF zijn. Tissue Factor in micropartikels Naast TF uit de vaatwand wordt TF aangevoerd door de bloedstroom. Hierin bevinden zich micropartikels afkomstig uit plaatjes, monocyten en andere bloedcellen. Deze micropartikels zijn de bron van het zogenaamde “Blood-borne TF” en zorgen ervoor dat de trombus ook aan de kant van de bloedbaan aangroeit 4,5.

pre-mRNA en volgt TF synthese. De snelheid waarmee dit gebeurt verschilt per trombogeen eiwit en neemt af in de volgorde collageen type I, trombine, fibrinogeen, collageen type III en von Willebrand Factor (Figuur 2). Adhesie aan een trombogeen oppervlak leidt tot 600 maal meer TF productie dan stimulatie van plaatjes in suspensie. Kennelijk is het van belang dat de cellen dicht bij elkaar zijn om elkaar te stimuleren tot TF synthese7. Plaatjes in suspensie stimuleren elkaar door secretie van ADP dat vervolgens aan ADP receptoren bindt. Eén van die receptoren verlaagt het niveau van cyclisch AMP, dat een sterke plaatjesremmer is. Wanneer plaatjes worden geactiveerd door stoffen uit de wond, is dankzij ADP de remming door cyclisch AMP weggenomen en wordt plaatjes aggregatie versneld. De belangrijke trombose remmer clopidogrel vertraagt aggregatie door de verlaging van cyclisch AMP tegen te gaan, zodat plaatjes trager functioneren. Een tweede stimulatie komt tot stand door tromboxaan A2. Dit wordt door het enzym COX1 gesynthetiseerd. Tromboxaan A2 bindt aan een eigen receptor en versnelt vervolgens plaatjes-activatie. De belangrijke tromboseremmer aspirine remt COX1 waardoor aggregatie langzamer gaat. Stoffen die in het laboratorium de werking van clopidogrel en aspirine nabootsen onderdrukken TF synthese bijna volledig. Bij patiënten met trombose die clopidogrel en aspirine gebruiken, zal de TF synthese geremd worden. In gezonde personen is insuline een remmer van plaatjes functies8. Het bindt aan een eigen receptor en genereert vervolgens signalen die interfereren met de verlaging van cyclisch AMP. Insuline doet dus binnen het plaatje wat clopidogrel doet aan de buitenkant. In gezonde personen remt insulin TF synthese. Dit gebeurt voordat splicing van TF pre-mRNA start en inactief TF pre-mRNA blijft inactief (Figuur 3).

Figuur 2. Synthese van Tissue Factor door plaatjes. Plaatjes werden geadhereerd (4 uur, 37 ºC) aan Horm collageen (horm), trombine (thr), collageen type I (col I), fibrinogeen (fg), collageen type III (col III) en von Willebrand factor (VWF). Verschillende trombogene eiwitten induceren verschillende hoeveelheden TF. Uit referentie 7.

Tisssue Factor in bloedplaatjes Ook plaatjes bevatten TF dat tijdens de synthese van plaatjes door de megakaryocyt wordt gevormd en voornamelijk in het membraan van het plaatjes wordt opgeslagen. Wanneer plaatjes door bestanddelen uit de wond worden geactiveerd, worden delen van het membraan rijk aan TF afgesnoerd en verschijnen als micropartikels in de circulatie. Daarnaast blijken plaatjes onder speciale omstandigheden TF te synthetiseren2,6. Wanneer plaatjes adhereren aan een oppervlak bedekt met een trombogeen eiwit, start na enige tijd splicing van TF

Figuur 3. Splicing van Tissue Factor pre-mRNA in plaatjes. Plaatjes geadhereerd aan collageen type I (30 minuten, 37 ºC) hebben TF pre-mRNA (904 bp) dat na splicing is geactiveerd tot TF mRNA (297 bp). In normale plaatjes remt insuline de splicing. Mono = monocyt met TF pre-mRNA en TF mRNA. Uit referentie 7.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 22

In patiënten met Diabetes Mellitus type 2 (DM2) is de gevoeligheid van cellen voor insuline sterk verminderd9. De cellen zijn insuline-resistent. DM2 patiënten hebben een 2-8 maal hogere kans of cardiovasculaire aandoeningen vergeleken met gezonde controles. DM2 induceert een protrombotische conditie in het bloed. Er is hypercoagulabiliteit van de stolling, verlaagde fibrinolyse, hyperaggregabiliteit van de plaatjes en er zijn afwijkingen in de functie van het endotheel. In circulatie verschijnen geactiveerde stollingsfactoren en de concentratie van de factoren fibrinogeen, factor VII, VIII en IX en van von Willebrand Factor is verhoogd. Ook de plaatjes zijn hyperactief. Er is een verhoogde adhesie aan een trombogeen oppervlak, snellere aggregatie en verhoogde stollingsbevorderende activiteit van het plaatjesoppervlak. In DM2 patiënten zijn de plaatjes ongevoelig geworden voor insuline. De plaatjes zijn insuline-resistent. Referenties De remming door insuline is verdwenen en vergeleken met normale plaatjes synthetiseren zij 1,5 keer meer TF (Figuur 4)7. DM2 patiënten lijden aan atherosclerose. In atherosclerotische plaques is TF aangetoond10. Misschien is dit een bewijs voor de constante productie van TF door geadhereerde plaatjes waardoor stolling en andere plaatjes worden geactiveerd en de circulatie in de benen in gevaar komt.

Figuur 4. Verhoogde Tissue factor synthese in plaatjes van patiënten met Diabetes Mellitus type 2. Plaatjes van 8 controle personen en 8 DM2 patiënten werden geadhereerd aan collageen type III (4 uur, 37 ºC) en de TF activiteit werd bepaald in een factor Xa generatie test. Uit referentie 7.

Dankwoord Dit onderzoek is mede ondersteund door een subsidie van de Trombosestichting Nederland (2007-1).

22-23

1. Watkins NA et al., Bloodomics Consortium. A HaemAtlas: characterizing gene expression in differentiated human blood cells. Blood. 2009; 113:e1-9. 2. Schwertz H, Tolley ND, Foulks JM, Denis MM, Risenmay BW, Buerke M, Tilley RE, Rondina MT, Harris EM, Kraiss LW, Mackman N, Zimmerman GA, Weyrich AS. Signal-dependent splicing of tissue factor pre-mRNA modulates the thrombogenicity of human platelets. J Exp Med. 2006; 203: 2433-2440. 3. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949. 4. Nieuwland, R. Micropartikels: bloedstollend! Tromnibus 2003; 31: 16-18. 5. Spek, C.A. “Blood-borne” weefselfactor: essentiele rol bij bloedstolling en ontsteking? Tromnibus 2004; 32: 7-10. 6. Weyrich AS, Schwertz H, Kraiss LW, Zimmerman GA. Protein synthesis by platelets: historical and new perspectives. J Thromb Haemost. 2009; 7: 241-246. 7. Gerrits, A.J., C.A. Koekman, T.W. van Haeften and J.W.N. Akkerman. Platelet tissue factor synthesis in type 2 diabetes patients is resistant to inhibition by insulin. Diabetes 2010; 59: 1487- 1495. 8. Ferreira IA, Eybrechts KL, Mocking AI, Kroner C, Akkerman JW. IRS-1 mediates inhibition of Ca2+ mobilization by insulin via the inhibitory G-protein Gi. J Biol Chem. 2004; 279: 3254-3264. 9. Ferreira IA, Mocking AI, Feijge MA, Gorter G, van Haeften TW, Heemskerk JW, Akkerman JW. Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 417-422. 10. Marmur JD, Thiruvikraman SV, Fyfe BS, Guha A, Sharma SK, Ambrose JA, Fallon JT, Nemerson Y, Taubman MB. Identification of active tissue factor in human coronary atheroma. Circulation. 1996; 94: 1226-1232.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 23

MEDISCH

Katheter-gestuurde trombolyse in een nieuw jasje: de CAVA-trial Stephanie Bukkems, MD, PhD student Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), University of Maastricht Coordinator CAVA-trial Introductie Elk jaar krijgt één op de 1000 mensen wereldwijd te maken met een diep veneuze trombose (DVT).1 De standaardbehandeling voor DVT bestaat uit laagmoleculair gewicht heparines (LMWH) in combinatie met orale anticoagulantia en therapeutische elastische kousen.2 Echter ook bij optimale standaardbehandeling, ontwikkelt minimaal één op de vier patiënten binnen twee jaar een posttrombotisch syndroom (PTS).3 Daarnaast krijgt één op de drie binnen vijf jaar een recidief DVT.4 De hoge incidentie van het PTS en recidief DVT en de slechte kwaliteit van leven in geval van een PTS5 onderstrepen de noodzaak voor betere behandelopties. Voorgaande studies hebben uitgewezen dat er een mogelijke rol is weggelegd voor katheter-gestuurde trombolyse (KGT) in de standaard behandeling voor een DVT.6-15 Het bewijs hieromtrent is echter nog niet sluitend. Het is duidelijk dat KGT leidt tot een betere doorgankelijkheid van de door trombose getroffen ader in vergelijking met alléén standaard antistollings- en compressietherapie, maar het is nog onduidelijk of dit ook tot een reductie van de PTS incidentie leidt zonder het bloedingsrisico te verhogen. Drie, grote, gerandomiseerde studies zijn onderweg om deze resterende vraagstukken op te helderen. De Noorse CaVenT trial16, de NoordAmerikaanse ATTRACT trial14 en de Nederlandse CAVA-trial zijn respectievelijk in 2007, 2009 en 2010 gestart en vergelijken KGT én standaard antistollingsen compressietherapie met standaard antistollingsen compressietherapie alléén voor acute DVT’s. Deze drie studies zijn in opzet gelijk, maar de gebruikte KGT technieken verschillen van elkaar. De Noorse CaVenT trial gebruikt standaard KGT (alléén lokale chemische trombolyse), terwijl de Noord-Amerikaanse ATTRACT trial verschillende methoden met elkaar vergelijkt waarbij de trombus mechanisch gefragmenteerd wordt in combinatie met lokale chemische trombolyse (zogenaamde farmacomechanische KGT) en de Nederlandse CAVA-trial de toegevoegde waarde onderzoekt van KGT met echogolven (EKOS Endowave® systeem). Wat is het nadeel van de huidige standaard DVT behandeling? Een nadeel van de huidige standaard antistollingstherapie bij DVT is dat deze géén direct trombolytisch effect heeft. Er is weliswaar sprake van een duidelijke reductie van de uitbreiding van de trombose en de ontwikkeling van longembolieën (LE), maar de trombus wordt niet actief opgelost. Hierdoor is de rekanalisatie

van de door trombose getroffen vene geheel afhankelijk van de effectiviteit van het endogene fibrinolytische systeem. In 95% van de gevallen leidt dit tot een blijvende beschadiging van de veneuze kleppen vijf jaar na de initiële DVT.17 Trombolyse heeft tot doel de doorgankelijkheid van de ader te herstellen en het risico op posttrombotische reflux te verminderen.18 Singh en collega’s suggereren dat met name de combinatie van obstructie en reflux het risico op de ontwikkeling van PTS significant verhoogt.19 Trombolyse in het acute stadium van een DVT zou mogelijk op effectieve wijze de ontwikkeling van PTS tegen kunnen gaan. Wat is PTS? PTS is een chronische aandoening die kan ontstaan na een DVT. PTS wordt gekenmerkt door een scala van klachten variërend van een pijnlijk, zwaar been, met krampen, tintelingen, jeuk, de ontwikkeling van varices, oedeem en/of hyperpigmentatie van de huid.3 In ernstige gevallen (3-5%) ontwikkelen zich veneuze ulcera, die frequent therapie-resistent zijn en recidiveren. Dergelijke veneuze ulcera zijn pijnlijk, verminderen de kwaliteit van leven (KVL) en zorgen voor hoge kosten voor de gezondheidszorg.3 Recent onderzoek heeft uitgewezen dat de KVL van patiënten met PTS slecht is en vergelijkbaar met de KVL van patiënten met chronische aandoeningen zoals diabetes, COPD en hartfalen.5 Hoe wordt PTS gediagnostiseerd? Het gebrek aan een gestandaardiseerde definitie voor PTS was lange tijd een belangrijke barrière voor onderzoek naar PTS. Dit verklaart de zéér verschillende PTS incidenties die gemeld worden in voorgaande studies. Recent onderzoek, waarin een groot aantal verschillende klinische PTS scores onderling vergeleken zijn, heeft de Villalta score aangewezen als meest betrouwbare methode voor het scoren van PTS.20, 21 De Villalta score is een klinische scoreschaal, die de aanwezigheid van vijf symptomen (pijn, krampen, zware benen, jeuk en tintelingen) en zes objectieve klinische tekenen (oedeem, roodheid, induratie van de huid, hyperpigmentatie, veneuze ectasieën en pijn bij knijpen in de kuit) gradeert naar mate van ernst (0 = afwezig, 1 = mild, 2 = matig, 3 = ernstig aanwezig). Bij een Villalta somscore van ≥ 5 wordt gesproken van PTS. Een Villalta somscore van 5-9, 10-14 en ≥15 of de aanwezigheid van een veneus ulcus staan respectievelijk voor milde, matige en ernstige PTS.3, 20, 21

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 24

Wie ontwikkelen PTS? Hantering van de Villalta score heeft uitgewezen dat ongeveer 43% van alle patiënten die zich presenteren met een symptomatische DVT en behandeld worden met antistollingsmedicatie en steunkousen (standaardbehandeling) binnen twee jaar PTS ontwikkelen (waarvan 30% mild, 10% matig en 3% ernstig). Bovendien hebben recente studies aangetoond dat de aanwezigheid van PTS kan variëren over de tijd en is er een aantal risicofactoren geïdentificeerd. Met name de uitgebreidheid van de DVT (iliacaal en femoraal) en een eerdere ipsilaterale DVT kwamen in verschillende studies naar voren als significante risicofactoren voor de ontwikkeling van ernstige PTS.3 Kortom, zowel de hoge incidentie van PTS als de slechte KVL waarmee PTS gepaard gaat, onderstrepen de noodzaak voor een effectieve preventie van PTS. De introductie van de gevalideerde Villalta score zal naar verwachting toekomstig onderzoek van deze belangrijke aandoening vergemakkelijken en de onderlinge vergelijking van studies in systematische reviews mogelijk maken. Wat is de rol van trombolyse in de huidige DVT behandeling? Voorgaande studies hebben uitgewezen dat systemische trombolyse de incidentie van PTS significant reduceert, maar tegelijkertijd het bloedingsrisico significant verhoogt vergeleken met de standaardbehandeling (zie voor review ref. 22).22 Bij KGT is in vergelijking met systemische trombolyse het bloedingsrisico lager met een betere doorgankelijkheid. Het is echter niet zeker of deze verbeterde doorgankelijkheid ook minder PTS betekent. “The National Venous Registry” door Mewissen en collega’s (1999) is een grote cohort studie (n=287) naar de waarde van KGT bij DVT. Deze studie wees uit dat KGT leidt tot een verbetering van de doorgankelijkheid van alle door trombose getroffen beenaders en dat de meeste winst (op gebied van herstel van de doorgankelijkheid) werd behaald voor DVT’s in het bovenbeen en hoger (zogenaamde iliofemorale traject). Daarnaast werd aangetoond dat het plaatsen van een stent in vernauwde aders na afloop van de trombolyse leidde tot een duidelijke en blijvende verbetering van de doorgankelijkheid op de langere termijn.9 De noodzaak van aanvullende stentplaatsing na KGT bij onderliggende vernauwingen in de aders werd recent bevestigd in een studie door Baekgaard en collega’s (2010).12 Of het plaatsen van een stent ook bijdraagt aan het voorkomen van recidief DVT’s en PTS zullen de voorgenoemde drie lopende gerandomiseerde 24-25

studies (CaVenT, ATRACT en CAVA-trial) moeten uitwijzen. Comerota en collega’s hebben aan 68 patiënten uit “The National Venous Registry” en 30 patiënten die in dezelfde periode behandeld waren middels standaard antistollings- en compressietherapie een gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst voorgelegd. Zij concludeerden dat KGT tot een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven leidt met minder posttrombotische symptomen.13, 15 Data van twee gerandomiseerde studies over de uitvoerbaarheid, veiligheid en mate van oplossing van de trombus door KGT bij iliofemorale DVT’s zijn veelbelovend. De eerste gerandomiseerde studie is van Elsharawy en collega’s (2002). Zij randomiseerden 35 opeenvolgende patiënten met een acute (symptomen ≤ 10 dagen) iliofemorale DVT voor KGT in combinatie met antistollings- en compressietherapie (n=18) of antistollings- en compressietherapie alléén (n=17). Complete oplossing van de trombus werd geobserveerd in 61% van de patiënten die KGT én standaard antistolling en compressie kregen versus 0% van de patiënten die antistollings- en compressietherapie alléén kregen. Zes maanden na de genoten behandeling bleek verder de doorgankelijkheid in de KGT groep duidelijk hoger (72% versus 12%) en de veneuze reflux in de KGT groep duidelijk lager (11% vs 41%). Het optreden van PTS werd in deze studie helaas niet geëvalueerd. Ten aanzien van veiligheid: er werden geen symptomatische longembolieën of ernstige bloedingen geobserveerd in de KGT groep.7 De tweede gerandomiseerde studie naar de waarde van KGT is gestart door Enden en collega’s (eerdergenoemde Noorse CaVenT trial) in 2007 en loopt nog steeds. Een recente tussentijdse analyse, van 103 patiënten met een acute (symptomen ≤ 21 dagen) iliofemorale DVT waarvan 50 behandeld werden met KGT in combinatie met antistollings- en compressietherapie versus 53 patiënten met antistollings- en compressietherapie alléén, wees uit dat KGT de trombus volledig oploste in 48% en gedeeltelijk in 40% van de patiënten. De doorgankelijkheid na 6 maanden was 64% in de KGT groep versus 36% in de groep die behandeld werd met antistolling en compressie alléén. Additionele stentplaatsing (bij 8 van de 50 patiënten) verbeterde de doorgankelijkheid naar 75%. Ten aanzien van de veiligheid: gerelateerd aan KGT werden géén longembolieën, slechts 1 ernstige bloeding (2%) en 2 milde bloedingen (4%) geobserveerd.6 Kortom: er zijn aanwijzingen in de literatuur dat KGT in combinatie met de standaardbehandeling bij iliofemorale DVT de doorgankelijkheid

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 25

MEDISCH

duidelijk kan verbeteren zonder een toename van het bloedingsrisico of aantal longembolieën. Deze aanwijzingen zijn onvoldoende conclusief om de definitieve plaats van KGT met en zonder stentplaatsing te kunnen bepalen. Wat is nieuw op het gebied van KGT? Momenteel zijn er verschillende KGT systemen op de markt die mechanische of echogeluids-energie combineren met chemische trombolyse, respectievelijk farmacomechanische trombolyse (FMT) en KGT met echogolven genoemd. Twee veelbelovende trombolyse systemen zijn: het EKOS Endowave® systeem en het Trellis-8® systeem. In beide systemen wordt de door trombose getroffen vene echogeleid aangeprikt en wordt vervolgens over een voerdraad de betreffende KGT katheter opgevoerd. Indien na succesvolle KGT stenoserende of obstruerende lesies aan het licht komen, dienen deze bij voorkeur direct te worden gedilateerd en gestent. Hieronder volgt een korte uitleg van deze twee veelbelovende trombolyse systemen: 1. EKOS Endowave® systeem Het EKOS® EndowaveTM Peripheral Lysis System (EKOS Corporation, Bothell, WA, USA) combineert ultrageluid energie met chemische trombolyse. Het systeem bestaat uit een multi-lumen katheter met uitneembare echo-kern die simultaan aan de chemische trombolyse, hoog-frequente (2,2 MHz), laag-energie (0,45 W) echogolven afgeeft (figuur 1). Figuur 1: EKOS Endowave® systeem zoals gebruikt in Nederlandse CAVAstudie

ware uit elkaar trillen, waardoor het aantal plasminogeenreceptorplaatsen toeneemt. Hierdoor wordt de opname en penetratie van trombolytica in de trombus sterk verhoogt.23, 24 Dit systeem wordt ook wel beschreven als KGT met echogolven en wordt reeds gebruikt in de behandeling van perifere arteriële occlusies10, uitgebreide longembolieën25 en acute ischemische CVA’s 26, 27. Twee kleine patiëntenseries met dit systeem bij DVT hebben aangetoond dat de mate van oplossing van de trombus sterk toeneemt door toevoeging van de echogolven. (83%10 en 85,7%11 complete oplossing van de trombus door KGT met echogolven versus 31%9 door KGT zonder echogolven, ookwel standaard KGT genoemd). Voor zover nu bekend uit beperkte ervaring is het aantal ernstige bloedingscomplicaties beperkt (rond de 3%).10, 11 2. Trellis-8® systeem Het Trellis-8® systeem (Bacchus Vascular, Inc, Santa Clara, CA, USA) combineert mechanische met chemische trombolyse. Dit systeem bestaat uit een katheter die door de trombus heen wordt gelegd en de trombus isoleert doordat proximaal en distaal van de trombus een ballonnetje wordt opgeblazen. Vervolgens wordt het trombolyticum geïnfundeerd via de multilumen katheter die tussen de ballonnetjes ligt en wordt de voerdraad vervangen door een stijvere sinusoïdale draad. Deze sinusoïdale draad wordt aangedreven door een motortje tot 3000 rpm, waardoor de trombus als het ware mechanisch wordt opgelost in het reeds geïnfundeerde trombolyticum (figuur 2).28 Een kleine patiënt serie (n=19) van O’Sullivan en collega’s suggereert dat het Trellis-8® systeem veilig en uitvoerbaar is en dat deze methode in één behandelsessie een acute DVT zou kunnen oplossen.28 Kortom: huidige kleinschalige onderzoeken suggereren dat het EKOS Endowave® en Trellis-8® systeem twee Figuur 2: Trellis-8® systeem

Dit katheter-gestuurde trombolysesysteem combineert echogolven met chemische trombolyse ten einde de trombus zo snel mogelijk op te lossen.

Dit farmacomechanische katheter-gestuurde trombolysesysteem combineert mechanische fragmentatie van de trombus middels een snel roterende

In vitro studies hebben uitgewezen dat de echogolven de fibrinedraden (onderdeel van de trombus) als het

stijve sinusoïdale draad met chemische trombolyse ten einde de trombus in een behandelsessie op te lossen.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 26

veelbelovende KGT technieken zijn voor de standaard behandeling van iliofemorale DVT’s. Grootschalige gerandomiseerde studies (zoals de voorgenoemde CaVenT, ATTRACT en CAVA-trial) zullen uit moeten wijzen of KGT met en zonder stentplaatsing naast het verbeteren van de doorgankelijkheid óók de PTS incidentie kan reduceren, de kwaliteit van leven kan verhogen en de kosten kan reduceren. De CAVA-trial De CAVA-trial is een multicenter gerandomiseerde studie die KGT met echogolven én standaard antistollings- en compressietherapie vergelijkt met alléén standaard antistollings- en compressietherapie bij patiënten met een acute, eerste, iliofemorale DVT. Alle KGT procedures worden verricht in het Maastricht UMC+ (coördinerend centrum, studiestartdatum 17 mei 2010) in het acute stadium van de DVT, dat wil zeggen binnen 21 dagen na het ontstaan van symptomen. Acht ziekenhuizen in Noord-Brabant en Limburg zullen patiënten gaan werven voor de CAVAtrial. Eind 2013 hopen we de volgende vragen te kunnen beantwoorden: • Kan KGT het risico op een PTS na een acute, primaire, iliofemorale DVT verminderen? • Kan KGT de kwaliteit van leven verhogen? • Kan KGT de kosten voor de gezondheidszorg verminderen? We verwachten (hierop is de power van deze studie gebaseerd) dat de PTS incidentie (primaire uitkomstmaat) op 1 jaar na de DVT door toevoeging van KGT met echogolven zal dalen van 25% naar 8%. In totaal zijn 180 patiënten nodig om significante verschillen op bovengenoemde vragen te kunnen aantonen. Negentig patiënten zullen KGT met echogolven ondergaan én standaard antistolling en compressie ontvangen en 90 patiënten zullen alléén standaard antistolling en compressie krijgen. De inclusiecriteria zijn: trombus in de lies op compressie-echografie, eerste trombose in het betreffende been, acuut stadium (randomisatie ≤ 14 dagen en KGT ≤ 21 dagen na ontstaan van klachten), leeftijd 18-85 jaar en een levensverwachting > 6 maanden. De exclusiecriteria zijn: eerdere trombose in het betreffende been, chronische veneuze insufficiëntie (CEAP, classificatie: C3-C6*), immobiliteit (rolstoelafhankelijkheid), actieve maligniteit, bloedig CVA en/of gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 12 maanden, chirurgische interventie in de afgelopen 6 weken, ernstige hypertensie (>180/100 mmHg), zwangerschap, leverfunctiestoornissen (ALAT > 3x bovengrens referentiewaarde) en/of nierfunctiestoornissen (klaring < 30 ml/min). Voor meer informatie ga naar: www.cavatrial.nl 26-27

Referenties 1. Huerta C, Johansson S, Wallander MA, Garcia Rodriguez LA. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Arch Intern Med 2007;167:935-43. 2. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, Harrington R, Schunemann HJ. Executive summary: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:71S-109S. 3. Kahn SR, Shrier I, Julian JA, Ducruet T, Arsenault L, Miron MJ, Roussin A, Desmarais S, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Lamping DL, Johri M, Ginsberg JS. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2008;149:698-707. 4. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Lotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199-205. 5. Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL, Holcroft CA, Shrier I, Miron MJ, Roussin A, Desmarais S, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Johri M, Ginsberg JS. Determinants of health-related quality of life during the 2 years following deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2008;6:1105-12. 6. Enden T, Klow NE, Sandvik L, Slagsvold CE, Ghanima W, Hafsahl G, Holme PA, Holmen LO, Njaastad AM, Sandbaek G, Sandset PM. Catheterdirected thrombolysis vs. anticoagulant therapy alone in deep vein thrombosis: results of an open randomized, controlled trial reporting on shortterm patency. J Thromb Haemost 2009;7:1268-75. 7. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral venous thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24:209-14. 8. Mewissen MW. Catheter-directed thrombolysis for lower extremity deep vein thrombosis. Tech Vasc Interv Radiol 2001;4:111-4. 9. Mewissen MW, Seabrook GR, Meissner MH, Cynamon J, Labropoulos N, Haughton SH. Catheter-directed thrombolysis for lower extremity deep venous thrombosis: report of a national multicenter registry. Radiology 1999;211:39-49. 10. Motarjeme A. Ultrasound-enhanced Thrombolysis. J Endovasc Ther 2007;14:251-6. 11. Parikh S, Motarjeme A, McNamara T, Raabe R, Hagspiel K, Benenati JF, Sterling K, Comerota A. Ultrasound-accelerated thrombolysis for the treatment of deep vein thrombosis: initial clinical experience. J Vasc Interv Radiol 2008;19:521-8. 12. Baekgaard N, Broholm R, Just S, Jorgensen M, Jensen LP. Long-term results using catheter-directed

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 27

MEDISCH

thrombolysis in 103 lower limbs with acute iliofemoral venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010;39:112-7. 13. Comerota AJ. Quality-of-life improvement using thrombolytic therapy for iliofemoral deep venous thrombosis. Rev Cardiovasc Med 2002;3 Suppl 2:S61-7. 14. Comerota AJ. The ATTRACT Trial: Rationale for Early Intervention for Iliofemoral DVT. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther 2010. 15. Comerota AJ, Throm RC, Mathias SD, Haughton S, Mewissen M. Catheter-directed thrombolysis for iliofemoral deep venous thrombosis improves health-related quality of life. J Vasc Surg 2000;32:130-7. 16. Enden T, Sandvik L, Klow NE, Hafsahl G, Holme PA, Holmen LO, Ghanima W, Njaastad AM, Sandbaek G, Slagsvold CE, Sandset PM. Catheter-directed Venous Thrombolysis in acute iliofemoral vein thrombosis--the CaVenT study: rationale and design of a multicenter, randomized, controlled, clinical trial (NCT00251771). Am Heart J 2007;154:808-14. 17. Akesson H, Brudin L, Dahlstrom JA, Eklof B, Ohlin P, Plate G. Venous function assessed during a 5 year period after acute ilio-femoral venous thrombosis treated with anticoagulation. Eur J Vasc Surg 1990;4:43-8. 18. Meissner MH, Manzo RA, Bergelin RO, Markel A, Strandness DE, Jr. Deep venous insufficiency: the relationship between lysis and subsequent reflux. J Vasc Surg 1993;18:596-605; discussion 6-8. 19. Singh H, Masuda EM. Comparing short-term outcomes of femoral-popliteal and iliofemoral deep venous thrombosis: early lysis and development of reflux. Ann Vasc Surg 2005;19:74-9. 20. Kahn SR, Partsch H, Vedantham S, Prandoni P, Kearon C. Definition of post-thrombotic syndrome of the leg for

use in clinical investigations: a recommendation for standardization. J Thromb Haemost 2009;7:879-83. 21. Kahn SR. Measurement properties of the Villalta scale to define and classify the severity of the post-thrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2009;7:884-8. 22. Alesh I, Kayali F, Stein PD. Catheter-directed thrombolysis (intrathrombus injection) in treatment of deep venous thrombosis: a systematic review. Catheter Cardiovasc Interv 2007;70:143-8. 23. Francis CW, Blinc A, Lee S, Cox C. Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots. Ultrasound Med Biol 1995;21:419-24. 24. Braaten JV, Goss RA, Francis CW. Ultrasound reversibly disaggregates fibrin fibers. Thromb Haemost 1997;78:1063-8. 25. Chamsuddin A, Nazzal L, Kang B, Best I, Peters G, Panah S, Martin L, Lewis C, Zeinati C, Ho JW, Venbrux AC. Catheterdirected thrombolysis with the Endowave system in the treatment of acute massive pulmonary embolism: a retrospective multicenter case series. J Vasc Interv Radiol 2008;19:372-6. 26. Investigators IIT. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38:2127-35. 27. Tsivgoulis G, Eggers J, Ribo M, Perren F, Saqqur M, Rubiera M, Sergentanis TN, Vadikolias K, Larrue V, Molina CA, Alexandrov AV. Safety and efficacy of ultrasound-enhanced thrombolysis: a comprehensive review and meta-analysis of randomized and nonrandomized studies. Stroke 2010;41:280-7. 28. O'Sullivan GJ, Lohan DG, Gough N, Cronin CG, Kee ST. Pharmacomechanical thrombectomy of acute deep vein thrombosis with the Trellis-8 isolated thrombolysis catheter. J Vasc Interv Radiol 2007;18:715-24.

Geactiveerd proteïne C beschermt tegen hart ischemie/reperfusie schade Sarah T.B.G Loubele, Gerry A.F. Nicolaes, Henri M.H. Spronk Afdeling Interne Geneeskunde en Biochemie. Laboratorium voor Klinische Trombose en Haemostase. Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University Medical Center, Nederland Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak in de Westerse wereld en zijn vaak het gevolg van atherosclerose, een ziekte die via vorming van atherosclerotische plaques uiteindelijk kan leiden tot occlusie van de aangedane bloedvaten. Deze occlusie vindt plaats doordat een bloedstolsel of trombus gevormd wordt na activering van bloedplaatjes en de stollingscascade als gevolg van het scheuren van de plaque. Volledige occlusie van de arterie geeft aanleiding tot ischemie of een tekort aan zuurstof in het achterliggende aangedane weefsel en resulteert uiteindelijk in celdood. Om de schade, ontstaan door het zuurstoftekort, te beperken moet het afgesloten

bloedvat weer worden geopend. Dit reperfusieproces is echter niet zonder risico aangezien het gepaard gaat met een ontstekingsreactie welke vervolgens weer kan resulteren in celdood (geprogrammeerd via apoptose of niet-geprogrammeerd via necrose). Ischemie/ reperfusieschade in het hart gaat gepaard met een verlies aan contractiele eigenschappen van het hart en dus met hartfalen op lange termijn. Bloedstolling en ontsteking spelen een belangrijke rol in het bepalen van ischemie/reperfusieschade en verschillende studies hebben reeds een interactie tussen beide processen laten zien waarbij de signalering

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 28

via protease geactiveerde receptoren (of PARs) een belangrijke rol speelt. Het antistollingsmiddel, geactiveerd proteïne C (APC) is behalve om zijn antistollende functie via de inactivering van de stollingsfactoren Va en VIIIa , ook gekend vanwege zijn celbeschermende functies via activatie van deze PARs1 (figuur 1). Het eerste bewijs

waargenomen en werd de expressie van een aantal pro-apoptotische genen in het hart geremd na toedienen van APC. Wanneer we één van de vier bekende PARs, PAR-1, blokkeren door middel van de specifieke remmer P1Pal12 of we gebruiken muizen zonder PAR-1, zien we dat APC geen vermindering in infarctgrootte laat zien waardoor we kunnen besluiten dat PAR-1 waarschijnlijk noodzakelijk is voor de beschermende werking van APC bij hart ischemie/reperfusieschade3 (figuur 2).

Figuur 2: De infarctgrootte vermindert na toediening van geactiveerd Figuur 1: Schematische weergave van het werkingsmechanisme van

proteine C (APC) vergeleken met de placebo groep. Bij blokkade van

geactiveerd proteine C (APC). Het tissue factor (TF):factor VIIa complex

de protease geactiveerde receptor type 1 (PAR-1) met de specifieke

activeert factor (F) X (1), dat vervolgens protrombine (II) omzet in

remmer P1Pal12 of in afwezigheid van PAR-1 (PAR-1-/-) wordt de

trombine (IIa, 2). Vervolgens bindt trombine aan thrombomodulin

beschermende werking van APC opgeheven en worden de infarct-

(TM, 3) en APC (4). FIXa in complex met FVIIIa kan ook FX activeren (5).

groottes vergelijkbaar met deze van de placebo behandelde groep

APC inhibeert vervolgens de stolling door het inactiveren van FVa (6a)

(n=6, *p<0,05). (Figuur uit Loubele et al.3)

of FVIIIa (6b) of kan een anti-apoptotische/inflammatoire effect hebben door activatie van de protease geactiveerde receptor type 1 (PAR-1) (7). (Figuur uit Loubele et al.2)

van de celbeschermende eigenschappen van APC werd geleverd in een sepsis diermodel (ontstekingsreactie in het lichaam als gevolg van een infectie) waarbij APC een remmend effect op de ontstekingsreactie toonde. Verder werd het APC ook gebruikt als interventie in verschillende modellen voor ischemie/reperfusieschade waaronder een herseninfarct- model en een nierschademodel waarbij APC een beschermend effect liet zien door met name vermindering in ontsteking2. Binnen onze onderzoeksgroep werd het APC toegediend in een hart ischemie/reperfusiemodel in de muis. Hierbij werd de linker kransslagader afgebonden voor de periode van 1 uur waarna reperfusie werd geïnduceerd voor een periode van 2, 6 of 24 uur. Intraveneuze toediening van APC tijdens de ischemie en tijdens de reperfusiefase liet een vermindering in infarctgrootte in het hart zien, alsmede een verminderde ontstekingsrespons door een reductie in interleukine-6 niveaus en leukocyten infiltratie in het hart. Verder werd een reductie van het aantal dode cellen in het infarctgebied 28-29

Uit deze experimenten was het echter niet volledig duidelijk of het antistollende effect, de signalerende functie, of beiden verantwoordelijk waren voor de beschermende werking van APC. Binnen het huidige onderzoeksvoorstel werd dan ook getracht dit moleculair werkingsmechanisme te achterhalen en dit met behulp van mutante APC eiwitten met enkel een antistollende werking zonder een celsignalerende functie of omgekeerd. In dit muismodel werd de mutant met enkel de antistollende werking alsmede de niet geactiveerde variant van APC, het proteïne C, gebruikt als interventie. Beide interventies lieten een reductie in infarctgrootte zien maar verdere effecten op ontsteking en celdood moeten in de komende tijd onderzocht worden. Tevens moet het effect van de cel signalerende variant onderzocht worden in het hart ischemie/reperfusiemodel aangezien deze variant een grote klinische relevantie zou kunnen hebben door een verminderde kans op bloedingen door de afwezigheid van een antistollend effect. De ontwikkelde mutanten zullen tevens in een arterieel trombosemodel onderzocht worden waarbij het effect van APC op de occlusietijd van het bloedvat onderzocht zal worden om zo te achterhalen wat het antistollend

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 29

MEDISCH

effect is van deze mutanten. Verder worden de in vitro effecten van de APC varianten bepaald in een trombinegeneratie meting waarbij ook het effect van APC op de bloedstolling wordt geanalyseerd. Door het specifieke werkingsmechanisme van APC te achterhalen, trachten we een APC variant te vinden die een optimaal beschermend effect heeft bij hart ischemie/reperfusieschade zonder schadelijke bijwerkingen zoals een verhoogde bloedingsneiging.

Referenties: 1. Mosnier et al. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007;109:3161-3172. 2. Loubele et al. Activated protein C: a promising drug with multiple effects? Mini Rev Med Chem 2009;9(5):620-6. 3. Loubele et al. Activated protein C protects against myocardial ischemia/ reperfusion injury via inhibition of apoptosis and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(7):1087-92.

FNT Nascholingsdag 2010 Esmeralda Wybrands, beleidsmedewerker Trombosestichting Nederland Dagvoorzitter Hugo ten Cate had het wel zien zitten: een FNT Nascholingsdag in de open lucht à la de Arena van Amsterdam. Helaas bleek deze functionaliteit nog niet beschikbaar in theater Orpheus en moesten de ruim 900 deelneemsters en een enkele deelnemer het doen met de grote zaal van dit Apeldoornse theater. Die zorgde, ondanks het mooie weer van die dag, toch ook voor het nodige comfort en bood de toehoorders vrij zicht op de sprekers die de negen lezingen van deze dag verzorgden. Na het welkomstwoord van Hugo ten Cate, hoogleraar interne geneeskunde aan het Academisch Ziekenhuis Maastricht, medisch leider bij de trombosedienst aldaar én bestuurslid van de Trombosestichting, was het woord aan Ada de Bruijn. De Bruijn is beleidsmedewerker bij de Federatie van Nederlandse Trombosediensten en moest onverwachts de honneurs waarnemen van Odette Paauwe-Insinger, directeur van de FNT. Paauwe verbleef korte tijd in de VS en moest door de aswolk die de IJslandse vulkaan uitspuwde voor het eerst in haar dertig jarig dienstverband verstek laten gaan op de nascholingsdag. De Bruijn toonde zich echter een waardige vervanger en gaf in het openingswoord een beeld van de vele activiteiten en samenwerkingsverbanden van de FNT, waaronder de totstandkoming van het spoorboekje voor medicatieoverdracht, de vorming van regiotafels en van de Stuurgroep Overleg Keten Antistollingsbehandeling en de productie van het boekje ‘De kunst van het doseren’. Vliegtrombose Uit eerdere enquêtes op de nascholingsdag was gebleken dat het thema vliegen en trombose een geliefd onderwerp was voor een lezing. Daarom was het de eer aan internist in opleiding Saskia Kuipers om hier de eerste lezing van de dag over te houden. Kuipers promoveerde afgelopen jaar op het thema

en gaf in haar presentatie een beeld van zowel de epidemiologische als pathologische facetten van vliegen en trombose. Vliegen is, zo vertelde Kuipers, één van de meest rechtstreeks gevonden omgevingsfactoren voor het optreden van een diepveneuze trombose. Toch zijn de cijfers niet zodanig dat ze grootschalige profylaxe onder gezonde reizigers rechtvaardigen. Verder onderzoek is daarom nodig, maar wat wel vaststaat is dat na lang vliegen (langer dan 4 uur) het risico op veneuze trombose verhoogd is. Zeker bij vrouwen is dat geval, zelfs als in de studies voor pilgebruik werd gecorrigeerd. Het risico van een veneuze trombose is onder deze groep relatief het hoogst voor de leeftijdscategorie onder de 30 jaar (men denkt dat als men trombose krijgt, dat vooral bij de eerste lange vluchten gebeurt). Pilgebruik en dragerschap van Factor V Leiden dragen daar nog een extra steentje aan bij. Welke factoren de stollingsactivatie op gang brengen is nog niet geheel duidelijk. Immobilisatie lijkt een voor de hand liggende reden, maar ook stress, uitdroging of blootstelling aan kleine deeltjes zoals brandstoffen zouden een rol kunnen spelen. Om dit mechanisme te begrijpen is nader onderzoek nodig, net zoals naar het effect van profylaxe op reizigers met een verhoogd risico voor diepveneuze trombose. Near Patient Testing Een relatief nieuw fenomeen in de trombosezorg is het zogenaamde Near Patient Testing (NPT). Hierbij prikken medewerkers van verzorgings- of verpleegtehuizen na een training en onder toezicht van een trombosedienst bloed van hun bewoners, bepalen ze met behulp van een point-of-care-apparaat (‘zelfmeetapparaat’) de INR en beoordelen ze of er bijzonderheden zijn in relatie tot de antstistollingsbehandeling. Het tehuis communiceert vervolgens via een digitaal patiëntendossier met de trombosedienst, die een doseringsadvies aan het tehuis

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 30

afgeeft. Ron van ’t Land, FNT-bestuurslid en medisch leider van de trombosedienst in Ede, en Wim Verstappen, huisarts en onderzoeker, presenteerden in hun lezing de resultaten van een onderzoek dat onlangs naar NPT is gedaan. Gekeken werd onder meer naar het percentage INR-metingen binnen de therapeutische range, het aantal complicaties, het percentage patiënten dat vitamine K nodig had en de werkprocedures die aan de basis staan van NPT. Conclusie van dit onderzoek was dat NPT net zo effectief en veilig (of misschien zelfs effectiever en veiliger) is als de reguliere methode en dat implementatie haalbaar is en leidt tot tevredenheid van alle betrokken partijen. Wel zal nog moeten worden gewerkt aan een aantal zaken, zoals de (externe) kwaliteitscontrole van het zelfmeetapparaat (die moet waarschijnlijk intensiever dan bij individuele zelfmeters), het ontwikkelen van een NPTbehandelprotocol en het aanvragen van een speciaal tarief bij de Nederlandse Zorgautoriteit (nu wordt NPT nog onder het zelfmanagementtarief gedeclareerd). Trombose bij kinderen Bij volwassenen is veel onderzoek gedaan naar de beste therapeutische range van de INR. Helaas is dat bij kinderen veel minder het geval. Bij hen wordt het gewenste therapeutisch gebied dan ook vaak vanuit het volwassenonderzoek geëxtrapoleerd. Kinderhematoloog Heleen van Ommen van het Emma Kinderziekenhuis (AMC) presenteerde de resultaten van twee schaarse onderzoeken die wél verder ingaan op orale antistolling bij kinderen; een in 2009 gehouden enquête onder de trombosediensten en de zogenaamde PACE-studie. Uit deze studies blijkt dat met name de arteriële indicaties belangrijke redenen vormen om kinderen orale antistolling te geven (bijvoorbeeld bij hartoperaties of aangeboren klepafwijkingen). De meeste kinderen krijgen acenocoumarol voorgeschreven, meestal voor een periode van langer dan zes maanden. Meer dan de helft van de in Nederland behandelde kinderen (zo’n 250 in totaal) gebruikt de zelfmeetmethode. Het doseren wordt doorgaans door de trombosediensten gedaan; het prikken bij kinderen tot en met 12 jaar door de ouders. De zelfmeetmethode is bij kinderen qua betrouwbaarheid bijna gelijk aan de reguliere methode, maar is minder belastend. Dit is een groot voordeel omdat kinderen lastiger zijn in te stellen en veel vaker dan volwassenen gecontroleerd moeten worden (gemiddeld 48 keer per jaar). De zelfmeetmethode wordt bij kinderen procentueel dan ook veel vaker toegepast dan bij volwassenen. INR-schommelingen bij kinderen worden vaak veroorzaakt door problemen met therapietrouw, intercurrente ziekten, interacties met andere geneesmiddelen, puberteit en 30-31

problemen met voeding. Alhoewel de kwaliteit van behandeling momenteel goed is, ziet Van Ommen, met name gezien de moeilijkheid om kinderen in te stellen, uit naar de nieuwe antitrombotica. Nieuwe middelen Hiermee maakte Van Ommen direct een bruggetje naar de laatste presentatie van het ochtendprogramma; die van Hugo ten Cate. Ten Cate gaf een overzicht van de stand van zaken rond de nieuwe antistollingsmiddelen. Alhoewel vitamine K-antagonisten (VKA’s) buitengewoon effectief en relatief veilig zijn, hebben ze ook een aantal nadelen. Die nadelen en het feit dat men een grote groei verwacht in de vraag naar antitrombotica (in de VS verwacht men dat over 40 jaar het aantal patiënten met atriumfibrilleren is verdubbeld) hebben de industrie en wetenschap gestimuleerd om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Deze middelen moeten wel de voordelen maar niet de nadelen hebben van VKA’s. Afgezien van een aanvankelijke teleurstelling – in verband met leverfunctiestoornissen is het middel ximelagatran uiteindelijk niet op de markt gekomen – is de tijd aangebroken voor wat Ten Cate noemt kleine designerdrugs. Deze orale middelen, vooral directe remmers van factor Xa of trombine, staan momenteel volop in de belangstelling en worden in grootschalige studies getest. Dit noopt de trombosediensten na te denken over hun rol in een veranderende omgeving. Ten Cate pleitte er in zijn lezing voor te accepteren dat er nieuwe middelen in aantocht zijn en tegelijkertijd de studies op dit gebied kritisch te volgen. Met name op het gebied van therapietrouw, interindividuele variatie en complicaties zouden trombosediensten hun kennis kunnen inzetten en een nieuwe rol kunnen innemen in de sterk veranderende wereld van de trombosezorg. Trombosediensten zouden daarmee een belangrijke plek kunnen krijgen in het bewaken van de kwaliteit van de antistolling. Klachtbehandeling Na een lange en zonnige middagpauze, waarbij de deelnemers konden genieten van een ‘Veluwse broodjeslunch’, deed Tineke van de Grampel de aftrap voor het middagprogramma. Van de Grampel is vice-president van de rechtbank in Rotterdam en voorzitter van de Gemeenschappelijke Klachten Commissie (GKC) van de FNT. In die laatste hoedanigheid verzorgde zij een lezing over het omgaan met klachten en de werkwijze van de GKC. Klachten, zo vertelde Van de Grampel, kunnen je organisatie veel informatie opleveren en uiteindelijk ook goeddoen. De kunst is alleen om op een andere manier naar een klacht te kijken. Het goed oppakken van een klacht voorkomt herhaling,

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 31

VERPLEEGKUNDIG

bespaart tijd, geld en ergernis en geeft bovenal vertrouwen in je organisatie en bepaalt wat de patiënt van je vindt. Klachten hebben dus altijd een hoge prioriteit. Van de Grampel deed een aantal handreikingen om een goede klachtenprocedure in te richten. “Je moet beter willen worden, dus zoek naar oorzaken van de klacht, kijk door de ogen van de patiënt, sta open voor kritiek en durf je excuses te maken. Maak het de patiënt makkelijk om te klagen en reageer snel. En tot slot: manage de klacht goed. Zorg eerst dat de klager wordt gekend in zijn klacht en richt je dan op de klacht zelf. Leg alle informatie rond de klacht goed en neutraal vast en controleer of afspraken worden nagekomen. Interne klachten moeten daarbij net zo serieus worden genomen als externe klachten. U bent immers de beste ogen van de dienst; u constateert makkelijk problemen rond bijvoorbeeld telefonische bereikbaarheid of het aantal stoelen in de wachtkamer.” Van de Grampel schetste vervolgens een beeld van de acht klachten die de GKC in 2009 had ontvangen en de oplossingen die waren gevonden. “Alle klachten zouden ook bij uw dienst kunnen voorkomen”, concludeerde Van de Grampel, “dus leer ervan en neem ze altijd serieus.”

Trends in de diensten Elk jaar leveren de bij de FNT aangesloten trombosediensten gegevens aan voor de ‘Samenvatting medische jaarverslagen’ van de FNT. Henk Adriaansen, medisch leider van de trombosedienst van Apeldoorn en mede-auteur van deze uitgave, stipte een aantal punten en trends aan uit het verslag van 2008. Het aantal patiënten dat per jaar onder behandeling staat van de trombosediensten groeit langzaam maar gestaag, zo liet Adriaansen zien. Inmiddels zijn er ruim 370.000 reguliere patiënten. Gemiddeld worden deze patiënten 19,2 keer per jaar geprikt. Opvallend is dat deze controlefrequentie sterk verschilt per trombosedienst. Een hogere controlegraad lijkt echter niet tot een betere INR-instelling te leiden (dat geldt voor beide intensiteitsgroepen). De verhouding patiënten met een arteriële of veneuze indicatie ligt op 7:3. In 15 jaar tijd is de veneuze indicatie echter sterk afgenomen. De arteriële indicatie is flink aan verandering onderhevig: het aantal hartinfarcten daalt bijvoorbeeld langzaam maar daarentegen stijgt het aantal patiënten met atriumfibrilleren explosief. Adriaansen noemt het aantal bloedingen een prachtige uitkomstenindicator om iets te zeggen over de

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 32

kwaliteit van de trombosediensten. Een deel van trombosediensten blijkt deze complicatie echter niet volledig te melden, zodat deze aantallen niet veel zeggen over de kwaliteit van een dienst. Een analyse van het aantal patiënten binnen de therapeutische range leert dat de trombosediensten het over het algemeen goed doen, maar dat er een behoorlijke variatie bestaat. Fenprocoumon geeft op dit gebied betere resultaten dan acenocoumarol; voornamelijk bij de 2e intensiteitsgroep. Het zelfmanagement is sterk in opkomst. Ten opzichte van 2007 was deze groep in 2008 35% gestegen. De zelfmeetpatiënten doen het over het algemeen goed; vertelde Adriaansen, “vaak zelf iets beter dan de trombosediensten”. Bij een aantal trombosediensten scoren deze patiënten echter nog niet goed. “Dat kan en moet dus beter”, was dan ook het slotadvies van Adriaansen. Medicatieoverdracht Aan Angelique van Holten-Verzantvoort de zware taak om de al wat vermoeide toehoorders bij de les te houden met de laatste officiële lezing van deze nascholingsdag. Van Holten is medisch leider en doseerarts bij verschillende trombosediensten en bestuurslid bij de FNT. Zij vertelde welke consequenties de nieuwe richtlijn Medicatieoverdracht heeft voor de werkwijze van trombosediensten. Uit de HARM-studie uit 2006, die werd uitgevoerd in 21 Nederlandse ziekenhuizen, was gebleken dat van de ruim 700 aan medicatie gerelateerde opnames in het ziekenhuis 330 potentieel vermijdbaar waren. Van deze potentieel vermijdbare opnames was weer een groot deel gerelateerd aan VKA-gebruik. Deze opnamen kosten op jaarbasis zo’n € 85 miljoen. Er was dus reden genoeg om op zoek te gaan naar manieren om het aantal opnames dat op deze manier ontstond drastisch te verlagen. In een aantal sheets legde Van Holten uit welke initiatieven inmiddels rond deze doelstelling zijn ontwikkeld. In de Conceptrichtlijn Overdracht van Medicatiegegevens zijn drie kernafspraken gemaakt. Deze moeten ervoor zorgen dat er altijd een actueel medicatiedossier van de patiënt beschikbaar is. De richtlijn is opgesteld door het hele werkveld dat betrokken is bij medicatieoverdracht en het is de FNT gelukt, zo vertelde Van Holten, om ook de trombosediensten daarin een duidelijke positie te geven. In het onlangs verschenen Spoorboekje voor medicatieoverdracht is puntsgewijs beschreven welke verantwoordelijkheden en taken een trombosedienst heeft om de richtlijn voor medicatieoverdracht te volgen. Een pdf-versie van dit spoorboekje is te downloaden op de site van de FNT, www.fnt.nl (ingang trombosediensten). Vanaf 1 januari 2011 zal de IGZ toetsen of de Nederlandse trombosediensten zich houden aan 32-33

voornoemde richtlijn. IGZ verwacht overigens niet, zo vertelde Van Holten, dat elke trombosedienst vanaf die datum al geheel volgens de richtlijn werkt, maar diensten moeten wel kunnen aantonen dat er een gedegen plan van aanpak op dit gebied klaarligt. Er is dus werk aan de winkel, maar het doel is duidelijk! Tijgerprintje Als afsluiting troffen de toehoorders de schoonmaakster die ook vorig jaar haar verhaal deed: Toos uit Rotterdam. Toos bleek nog net zo’n spraakwaterval als vorig jaar. Ze vertelde ook nu over de lotgevallen van haar moeder, die inmiddels twee trombosebenen bleek te hebben en daarom vaste klant is bij de trombosedienst. Omdat haar moeder “zo lang mot wachten daaro”, gaat Toos altijd voor de gezelligheid mee. Daar komen de dames regelmatig voor verrassingen te staan. Zo hoorde ze eens in het prikhokje naast hen een man vertellen over zijn aambeien. “Trossen van aambeien die waren gesprongen en vreselijk waren gaan bloeien.” Toen hij uit het prikhokje kwam bleek het Toos’ buurman te zijn. Op de vraag of de moeder van Toos nog klachten had die van belang waren antwoordde Toos dus maar: “Nee hoor meid, alles gaat geweldig!”. Aanvankelijk dachten Toos en haar moeder dat ze dit gebrek aan privacy of bijvoorbeeld service en klantvriendelijkheid maar moesten accepteren. Inmiddels weten ze beter en zien ze de trombosedienst net als de Lidl. “Als je daar niet lekker wordt geholpen ken je gewoon weglopen, je bent toch klant?”. Toos wil zelfs samen met haar minnaar Ricardo een eigen ‘prikclub’ beginnen: ‘Prikken in de roos laat je doen bij Ricardo en Toos’. Toos heeft er al een loungebank met tijgerprintje voor gekocht en als mensen dan toch even moeten wachten kunnen ze terecht in het barretje voor een senseo of een blaadje uit de laatste leesmap (“en niet de Autokampioen van twee jaar geleden”). Met een zijkamer met voldoende privacy en een lekker “achtergrondmuziekie” ziet Toos zo’n prikclub helemaal zitten en ze roept de toehoorders op zich vooral bij haar te melden als ze een nieuwe baan zoeken. “Als je lekker snel en accuraat en klantvriendelijk kan prikken, dan ken je straks effe langslopen… Ik zit bij de toiletten!”

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 33

RELAC

Variatie van de INR bepaald met Innovin Ton van den Besselaar, biochemicus, RELAC laboratorium, LUMC, Leiden Anke van Geest, arts, voorheen medisch leider Trombosedienst ’s-Hertogenbosch Rob Kraaijenhagen, klinisch chemicus, Meander Medisch Centrum, Amersfoort Felix van der Meer, internist, afdeling Trombose en Hemostase, LUMC, Leiden Inleiding Bij patiënten die langdurig met vitamine K-antagonisten (VKA) worden behandeld, worden schommelingen in de INR waargenomen. Deze schommelingen zijn o.a. het gevolg van pre-analytische, analytische, en biologische factoren. Biologische factoren zijn o.a. de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de VKA. Vanzelfsprekend worden de schommelingen in de INR mede veroorzaakt door veranderingen in de dosering van de VKA. Daarnaast worden de schommelingen beïnvloed door de therapietrouw van de patiënt. Hoe groot zijn de schommelingen bij stabiele patiënten die een constante dosis VKA nemen en die geen veranderingen hebben in omstandigheden die de INR zouden kunnen beïnvloeden? Deze vraag hebben wij ook al gesteld in een vorige publicatie.1 Uit onze studie bleek dat er binnen de groep patiënten die aan bovengenoemde criteria voldeden, de schommelingen een brede range vertoonden. Bij sommige patiënten werd een lage variatiecoëfficiënt (VC~3%) waargenomen, bij andere een relatief hoge VC (~20%). De genoemde studie werd uitgevoerd met één bepaald INR meetsysteem, namelijk met het reagens Hepato Quick (konijnentromboplastine gecombineerd met geadsorbeerd runderplasma) op het STA-R stollingsinstrument (viscosimetrische eindpuntsdetectie). Wij vroegen ons af of de schommelingen in de INR mede afhankelijk zijn van het gebruikte meetsysteem. In de huidige bijdrage berichten wij over een vergelijkbare studie die werd uitgevoerd met een ander INR meetsysteem, namelijk met het reagens Innovin (recombinant humaan tromboplastine) op het Sysmex CA7000 stollingsinstrument. 2 Onderzoek in de Trombosedienst Amersfoort Wij deden een retrospectieve analyse van INR uitslagen bepaald bij patiënten van de Trombosedienst Amersfoort. De selectie van de patiënten vond op precies dezelfde wijze plaats als in de vorige studie bij patiënten van de Trombosedienst ’s-Hertogenbosch.1 De volgende inclusiecriteria werden gebruikt: 1. Een behandelingsperiode van zes maanden of langer; 2. Tenminste 6 opeenvolgende INR controles binnen de therapeutische range; 3. Een interval tussen twee opeenvolgende controles van twee weken of langer; 4. Ongewijzigde dosis fenprocoumon of acenocoumarol;

5. Geen veranderingen in omstandigheden die de INR kunnen beïnvloeden zoals intercurrente ziekten, invasieve procedures, starten of stoppen van geneesmiddelen die interactie geven met fenprocoumon of acenocoumarol.

Iedere geselecteerde patiënt nam maar één keer deel. Indien er bij een bepaalde patiënt meerdere stabiele periodes waren, werd de meest recente periode gekozen. Er werden vier groepen patiënten geselecteerd, namelijk met verschillende antistollingsmiddelen en verschillende therapeutische ranges (zie tabel 1). Voor de selectie werden de patiëntendossiers in alfabetische volgorde van hun achternaam doorgenomen totdat er in elk van de vier groepen een aantal van 75 patiënten werd bereikt. Alle protrombinetijden werden met Innovin (Siemens Healthcare Diagnostics Products) op een Sysmex CA-7000 stollingsanalyzer bepaald. De protrombinetijden werden omgezet in INR met de international sensitivity index (ISI) die door de fabrikant werd verstrekt. De analytische imprecisie van de INR (CVI) werd berekend uit de resultaten van de deelname aan de externe kwaliteitscontrole georganiseerd door de sectie Stolling van de SKML. De CVI van de

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 34

Trombosedienst Amersfoort (Innovin)

Trombosedienst ’s-Hertogenbosch (Hepato Quick)

Vitamine K-

Therap.

Gemiddeld

Gemiddelde Gemiddelde Gemiddelde Gemiddeld

Gemiddelde Gemiddelde Gemiddelde

antagonist

Range

aantal INR

INR van alle CVT (%)

aantal INR

INR van alle CVT (%)

(INR)

bepalingen

patiënten

bepalingen

patiënten

CVB (%)

per patiënt

CVB (%)

per patiënt

fenprocoumon 2.0-3.5

8.6

2.67

12.04

11.9

8.5

2.90

10.68

10.4

fenprocoumon 2.5-4.0

8.2

3.21

10.89

10.8

8.2

3.32

9.37

9.1

acenocoumarol 2.0-3.5

7.8

2.72

13.42

13.3

7.7

2.91

11.16

10.9

acenocoumarol 2.5-4.0

6.9

3.28

11.52

11.4

7.4

3.33

10.77

10.5

Tabel 1. Totale variatie (CVT) en biologische variatie (CVB) van de INR bij patiënten van de Trombosedienst Amersfoort en bij patiënten van de Trombosedienst ‘s-Hertogenbosch. In elk van de twee trombosediensten werden vier groepen van elk 75 patiënten gevormd met verschillende vitamine K-antagonisten (VKA) en verschillende therapeutische ranges. De gemiddelde waarden van 75 patiënten in elk van de vier groepen zijn weergegeven.

INR was ongeveer 1.7%, hetgeen goed overeenkomt met eerder gepubliceerde waarden.3 Voor elke geselecteerde patiënt werd de totale variatiecoëfficiënt (CVT) van opeenvolgende INR uitslagen B berekend. De biologische (intraindividuele) CV 2 2 werd berekend met de formule: CVB = √(CVT – CVI ). Verschillen in gemiddelde biologische variatie werden statistisch getoetst met de Student T-toets. Resultaten De gemiddelde biologische variatie (CVB) in de groep van 150 patiënten die met fenprocoumon werden behandeld was kleiner dan die in de groep van 150 patiënten die met acenocoumarol werden behandeld (Tabel 1). Dit verschil in CV tussen de twee VKA is significant (p<0.05) en is in overeenstemming met het verschil dat wij in onze vorige studie in de Trombosedienst ‘s-Hertogenbosch hebben waargenomen.1 Bovendien was de gemiddelde biologische variatie in de groep patiënten met therapeutische range 2.5-4.0 lager dan die in de groep patiënten met therapeutische range 2.0-3.5 (Tabel 1). De gemiddelde biologische variatie in de groep patiënten die met Hepato Quick in de Trombosedienst ’s-Hertogenbosch werden gecontroleerd was significant kleiner dan die in de groep patiënten die met Innovin in de Trombosedienst Amersfoort werden gecontroleerd (Figuur 1). Volgens Fraser et al is de optimale analytische imprecisie <0.25 maal de gemiddelde biologische variatie.4 Welke waarde van CVB is het meest geschikt om de optimale imprecisie voor Innovin/Sysmex CA-7000 te berekenen? Indien de optimale imprecisie adequaat is bij de laagste waarde van CVB, dan is deze vanzelfsprekend ook adequaat bij de hoogste waarde van CVB. Wij gebruiken dus de laagste waarde van de gemiddelde biologische variatie, in dit geval 10.8% (Tabel 1). De optimale imprecisie is dan <0.25×10.8, dit is <2.7%. De werkelijke imprecisie (1.7%) voldoet dus goed aan de optimale waarde. 34-35

Discussie De verschillen in gemiddelde biologische variatie tussen de vier groepen patiënten in de Trombosedienst van Amersfoort lijken veel op de verschillen tussen de overeenkomstige groepen in de Trombosedienst van ’s-Hertogenbosch die wij in de vorige studie hebben waargenomen.1 Dit is wat betreft de verschillen tussen fenprocoumon en acenocoumarol goed te verklaren. Acenocoumarol heeft een kortere halfwaardetijd dan fenprocoumon, waardoor er bij acenocoumarol grotere schommelingen in de factor VII activiteit plaatsvinden dan bij fenprocoumon. Grotere schommelingen in de factor VII activiteit resulteren in een grotere CVB van de INR. Ook al kwamen de verschillen in gemiddelde CVB tussen de groepen goed overeen, toch waren de gemiddelde CVB waarden in de trombosedienst ’s-Hertogenbosch lager dan de waarden in de overeenkomstige groepen in de trombosedienst Amersfoort. Hoe zouden wij deze verschillen kunnen verklaren? Een mogelijke verklaring is het verschil in tromboplastine reagens tussen de twee trombosediensten. Hepato Quick bevat behalve konijnenhersentromboplastine ook geadsorbeerd runderplasma als bron van factor V en fibrinogeen. Hepato Quick is daarom ongevoelig voor schommelingen in de factor V activiteit in het testplasma. Konijnenhersentromboplastine is bovendien ongevoelig voor de remmende werking van PIVKA (Proteins induced by Vitamin K-Antagonists).5 In tegenstelling tot Hepato Quick is Innovin niet alleen gevoelig voor de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII en X, maar ook voor factor V en voor PIVKA.6-7 Schommelingen in de concentratie van factor V en de remmer PIVKA zouden dus kunnen bijdragen aan de biologische variatie van de INR bepaald met Innovin maar niet aan die bepaald met Hepato Quick. In de literatuur is beschreven dat sommige, uit weefsels geëxtraheerde tromboplastinepreparaten minder gevoelig zijn voor factor VII dan recombinante tromboplastines.8

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 35

RELAC

figuur 1. Histogrammen van de intra-individuele variatiecoëfficiënt (CVT). Links het histogram van 300 patiënten geselecteerd uit de Trombosedienst Amersfoort (gecontroleerd met Innovin en de Sysmex CA-7000); rechts het histogram van 300 patiënten geselecteerd uit de Trombosedienst ’s-Hertogenbosch (gecontroleerd met Hepato Quick en de STA-R). Het verschil in CVT tussen beide groepen was significant (T-toets; p<0.001).

Sporen van factor VII in weefsel-geëxtraheerde tromboplastinepreparaten kunnen misschien de lagere factor VII-gevoeligheid van deze preparaten ten opzichte van recombinante tromboplastines verklaren. Behalve verschillen in de gebruikte tromboplastines zijn er nog andere verschillen tussen de trombosediensten van Amersfoort en ’s-Hertogenbosch. De geautomatiseerde doseringsprogramma’s zijn verschillend. Hoewel de dosering in de geselecteerde patiënten constant bleef gedurende de observatieperiodes, zou de gemiddelde INR en de lengte van de periode van de constante dosering misschien kunnen worden beïnvloed door het geautomatiseerde doseringsprogramma. Om deze vraag goed te kunnen beantwoorden zouden twee trombosediensten met dezelfde tromboplastine en met verschillende doseringsprogramma’s met elkaar moeten worden vergeleken. Samenvatting De biologische intra-individuele variatie (CVB) van de INR werd bepaald bij geselecteerde stabiele patiënten van de Trombosedienst Amersfoort. De gemiddelde CVB bij patiënten die met fenprocoumon werden behandeld was lager dan die bij patiënten die met acenocoumarol werden behandeld. Verschillen in de gemiddelde CVB tussen geselecteerde stabiele patiënten van de Trombosedienst Amersfoort en die van de Trombosedienst ’s-Hertogenbosch hangen mogelijk samen met de door deze diensten gebruikte tromboplastinepreparaten (Innovin en Hepato Quick) of de gebruikte geautomatiseerde doseringsprogramma’s.

Referenties 1. Van Geest-Daalderop A, Van den Besselaar T. Variabiliteit van INR-uitslagen bij patiënten behandeld met fenprocoumon en acenocoumarol. Implicaties voor analytische kwaliteitseisen. Tromnibus 2009; 37:59-63. 2. Van Geest-Daalderop JHH, Kraaijenhagen RJ, Van der Meer FJM, Van den Besselaar AMHP. Intraindividual variation of the International Normalized Ratio in patients monitored with a recombinant human thromboplastin. J Thromb Haemost 2010; in press. 3. Dorn-Beineke A, Dempfle CE, Bertsch T, Wisser H. Evaluation of the automated coagulation analyzer Sysmex® CA-7000. Thromb Res 2005; 116:171-179. 4. Fraser CG, Petersen PH, Libeer JC, Ricos C. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology. Ann Clin Biochem 1997; 34:8-12. 5. Denson KW. Thromboplastin – sensitivity, precision and other characteristics. Clin lab Haemat 1988; 10:315-28. 6. Denson KW, Reed SV, Haddon ME, Woodhams B, Brucato C, Ruiz J. Comparative studies of rabbit and human recombinant tissue factor reagents. Thromb Res 1999; 94:255-61. 7. Bader R, Mannucci PM, Tripodi A, Hirsh J, Keller F, Solleder EM, Hawkins P, Peng M, Pelzer H, Tejidor LM, Ramirez IF, Kolde HJ. Multicentric evaluation of a new PT reagent based on recombinant human tissue factor and synthetic phospholipids. Thromb Haemost 1994; 71:292-9. 8. Smith SA, Comp PC, Morrissey JH. Traces of factor VIIa modulate thromboplastin sensitivity to factors V, VII, X, and prothrombin. J Thromb Haemost 2006; 4:1553-8.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 36

Help mee aan veilig medicijngebruik

Bereid uw gesprek met de trombosedienst goed voor

Vraag uitleg als u iets niet begrijpt

Meld bijzonderheden aan uw trombosedienst

Let op of u na ziekenhuisopname dezelfde medicijnen mee krijgt

Pas op met geneesmiddelen die u koopt bij de drogist

Tabletten vergeten? Haal niet in!

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:07

Pagina 37

Help mee aan veilig medicijngebruik

Bereid uw gesprek met de trombosedienst goed voor Bij het eerste bezoek door de medewerker van de trombosedienst krijgt u uitleg over de werkwijze van de trombosedienst en wordt de folder `Informatie voor mensen met trombose' bij u achtergelaten. Bereid u goed voor en zet vragen op papier.

Meld bijzonderheden aan uw trombosedienst Als medicijnen veranderen, stoppen of starten. Als u ziek wordt, als u opgenomen wordt, of als er een ingreep verricht moet worden, meldt u dit aan de trombosedienst. Het is belangrijk dat de arts van de trombosedienst op de hoogte is van uw gezondheid.

Pas op met geneesmiddelen die u koopt bij de drogist Vrij verkrijgbare medicijnen, homeopathischemiddelen en/of vitaminepreparaten,dieetproducten (bijvoorbeeld Ibuprofen, aspirine, St. Janskruid etc.) kunnen ernstige bijwerkingen geven in combinatie met antistollingsmiddelen. Overleg eerst met de trombosedienst voordat u deze middelen gaat gebruiken.

Vraag uitleg als u iets niet begrijpt

Als u iets niet begrijpt, zet uw vragen dan op papier en bespreek deze bij het volgende controle bezoek. Bijvoorbeeld: Waarom schommelt de INR? Hoelang moet ik de antistollingsmiddelen gebruiken? Wat zijn de mogelijke bijwerkingen?

Let op of u na ziekenhuisopname dezelfde medicijnen mee krijgt Wordt u tijdens de behandeling door de trombosedienst opgenomen in het ziekenhuis vraag dan bij ontslag naar de naam van uw antistollingsmedicijn (Acenocoumarol of Fenprocoumon). Heeft u hetzelfde antistollingsmedicijn meegekregen bij ontslag als datgene wat u slikte voor de opname in het ziekenhuis?

Tabletten vergeten? Haal niet in!

Neem uw antistollingsmiddelen dagelijks volgens het schema in. Vergeten? Haal niet in en neem niet dubbel in, maar neem de volgende werkdag direct contact op met de trombosedienst.

Deze patiëntveiligheidskaart is tot stand gekomen in samenwerking met de NPCF en de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Deze patiëntveiligheidskaart is gemaakt op www.mijnzorgveilig.nl, een initiatief van de Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF).

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:08

Pagina 38

MEDICATIEOVERDRACHT

Landelijke aftrap Medicatieoverdracht in de Keten d.d. 1 juli 2010 A. de Bruijn, beleidsmedewerker FNT Verslag Op 1 juli jl. vond in het Spoorwegmuseum te Utrecht de landelijke aftrap plaats van de kenniscarroussel Medicatieoverdracht in de keten. Ook de trombosediensten waren voor deze bijeenkomst uitgenodigd en waren goed vertegenwoordigd deze dag. Hieronder volgt de aanleiding voor en een beknopt verslag van de dag. In de brief van het Ministerie van VWS van april 2010 waarin wordt aangekondigd dat de Inspectie Gezondheidszorg per 1 januari 2011 zal gaan toetsen op naleving van de Richtlijn, schrijft de Inspecteur Generaal Prof. dr. G. van der Wal het volgende: “ De beschikbaarheid van een actueel medicatieoverzicht is een basisvoorwaarde voor veilige zorg waaraan elke zorgverlener bijdraagt.” De Conceptrichtlijn Overdracht van Medicatiegegevens, die in overleg met tal van (beroeps)organisaties tot stand is gekomen en waarover wij juli 2008 voor het eerst werden geïnformeerd, zal per 1 januari 2011 definitief worden vastgesteld. Dit impliceert dat met ingang van die datum bij ieder voorschrijfmoment een actueel medicatiedossier beschikbaar moet zijn. Wat betekent deze richtlijn voor de dagelijkse praktijk van hulpverleners? Het doel van de richtlijn is om: “fouten te voorkomen rond overdracht van medicatiegegevens en de patiëntveiligheid te vergroten doordat zorgprofessionals op tijd en goed met elkaar communiceren”. In het Spoorboekje Medicatieoverdracht dat in het voorjaar door de FNT aan alle leden is verstuurd staan alle afspraken in rondom die veilige medicatieoverdracht. De drie belangrijkste afspraken zijn: • bij elk contact met een voorschrijver dient altijd een actueel medicatieoverzicht waarop het medisch handelen wordt gebaseerd, beschikbaar te zijn. • bij een spoedopname dient zo snel mogelijk, maar zeker binnen 24 uur, een actueel medicatieoverzicht beschikbaar te zijn. • bij overdracht naar een volgende schakel dient zo snel als nodig is voor verantwoorde zorg, maar zeker binnen 24 uur, een actueel medicatieoverzicht beschikbaar te zijn. De Federatie van Nederlandse Trombosediensten is in tweede instantie betrokken bij het opstellen van de Concept Richtlijn Medicatieoverdracht. In de handreikingen behorend bij de Concept Richtlijn is de werkwijze van de trombosediensten opgenomen, waarmee de leden in de ledenvergadering hebben ingestemd. De Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF) heeft 38-39

in overleg met afgevaardigden van de FNT een patiëntveiligheidskaart voor de trombosediensten ontwikkeld, die door de trombosediensten gebruikt kan worden om patiënten te informeren over veilig medicijn gebruik. Het eerste exemplaar van deze kaart werd tijdens het symposium door de NPCF aangeboden aan Odette Paauwe, directeur FNT.

Foto: Richard Meijer

Uit het afsluitend betoog van prof.dr. M. Buiting, arts, jurist en senior adviseur bij het CBO Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg, kwam expliciet naar voren dat de patiënt zelf een grote verantwoordelijkheid heeft samen met de eigen apotheker in het beheer van het actuele medicatiedossier. Voor de zorgverleners, dus ook voor de trombosediensten, werd door Buiting het advies gegeven bij de implementatie van de richtlijn te starten met die tips uit het ‘Spoorboekje voor medicatieoverdracht’ (reeds in uw bezit), op pagina 19, waarmee u als zorgverlener het meeste resultaat kunt boeken. Hiermee werd bedoeld dat niet alle tips tegelijk uitgevoerd moeten worden, maar dat het wenselijk is hier keuze uit te maken.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:08

Pagina 39

Instructies voor auteurs 1. Manuscripten worden aangeboden in de Nederlandse taal als een MS-Word bestand (Lettertype Times New Roman, 12 pts. met dubbele regelafstand) voor de tekst en een Powerpoint bestand voor de figuren. Tevens kunnen foto's worden ingestuurd. Voor de spelling moet de herziene woordenlijst van de Nederlandse taal "Het Groene Boekje", meest recente uitgave, worden gehanteerd. Let met name op het juiste en consequente gebruik van "c" en "k". Het gebruik van erkende standaardafkortingen is verplicht, bijvoorbeeld liter = 1; een decimaal wordt aangegeven met een komma. Hanteer voor de eenheden het SI stelsel (zie Male J van. SI -Vademecum. Praktische handleiding voor het gebruik van moderne eenheden, 1978; Elsevier, Amsterdam/Brussel. ISBN 90 10020606). Het gebruik van voetnoten in de tekst is niet toegestaan. 2. De kopij (ook die betreffende voordrachten) dient in "schrijftaal" te zijn opgesteld. Elk manuscript bestaat uit 1) een korte samenvatting, 2) het artikel, 3) een beperkte literatuur lijst, 4) enkele figuren en/of tabellen. Tromnibus kent de volgende rubrieken: Medisch, Vanuit de wetenschap, Verpleegkundig, RELAC, TSN en Ingezonden stukken. De auteur kan aangeven voor welke rubriek de kopij is bedoeld; de inhoud dient zoveel mogelijk aan de lezers van de betreffende doelgroep te worden aangepast. 3. De titelpagina vermeldt titel (in hoofdletters), namen van auteurs (alleen achternaam voluit), werk locaties met adres en indicatie van de corresponderende auteur , bijvoorbeeld 1, 2, 3 enz. . Plaats deze aanduidingen steeds achter de naam en achter de werk locatie. Gebruik geen kapitale letters, behalve het begin van de titel en de eerste letter van namen van auteurs. 4. De samenvatting bevat de doelstelling van het onderzoek, de basismethoden, alsmede de belangrijkste conclusies. 5. Het artikel kan desgewenst worden onderverdeeld in onderdelen voorafgegaan door subtitels in cursief. Referenties naar literatuur worden aangegeven met een nummer, bijvoorbeeld1. Wordt er meerdere malen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing.

6. De literatuurlijst is numeriek gerangschikt naar de verwijzingen. Elke verwijzing komt op een nieuwe regel en volgt de lay-out van het programma PubMed. Dus, nummer, namen en voorletters (zonder afkortingspunt) van de auteurs onderbroken door een komma, volledige titel van publicatie, de naam van het tijdschrift in de standaardafkorting volgens Index Medicus in Italics, jaartal gevolgd (door ;), nummer van het deel gevolgd door: en eerste en laatste bladzijde. Enkele voorbeelden: 1. Akkerman JW. Abacadabra. Tromnibus 1999;27:26. 2. Hemker HC, Beguin S. Phenotyping the clotting system. Thromb Haemost 2000;84:747-751. 7. Biedt de figuren aan als Powerpoint bestand. Ook kunnen foto's met een breedte van 8 cm (1 kol) of 17 cm (2 kol) worden ingezonden. De figuren dienen genummerd te zijn naar volgorde waarin zij in de tekst voorkomen en voorzien van een legenda. Aanduidingen in figuren en vermeldingen bij de assen dienen in het Nederlands te zijn opgesteld. Plaats de figuren op schijf niet tussen de tekst, maar aan het einde van het document. 8. Geef de tabellen een eigen nummer naar volgorde van verschijnen in de tekst. Bij de opmaak geen verticale lijnen toepassen en bij het positioneren met één de juiste plaats van de kolommen aangeven. Plaats de tabellen op schijf niet tussen de tekst, maar aan het einde van het document. 9. Stuur het manuscript in gedrukte versie en per e-mail met attachment naar het redactie adres: Krimkade 20a, 2251 KA Voorschoten. E-mail adres:[email protected] 10. Door het inzenden van kopij verklaart de corresponderende auteur, 1) dat het manuscript in deze vorm niet al aan een ander tijdschrift is aangeboden of eerder is gepubliceerd, 2) dat hij/zij ermee akkoord gaat dat de redactie de kopij aan adviseurs voorlegt en alleen in overleg met de corresponderende auteur eventuele wijzigingen in het manuscript aanbrengt, 3) de mede auteurs akkoord gaan met de vermelding van hun naam. Indien de kopij figuren bevat ontleend aan een ander artikel, moet toestemming voor overname worden meegezonden. Bij inzending van foto's, waarop personen te herkennen zijn, moet blijk gegeven worden dat betrokkenen toestemmen in publicatie.

10823.Tromnibus 2-2010.qxd:10823

05-08-2010

10:08

Pagina 40

Het tijdschrift Tromnibus staat open voor reacties op gepubliceerde bijdragen en andere ingezonden stukken. Stuur uw reactie, maximaal 300 woorden, als een Word bestand, aan de redactie van Tromnibus, Bureau FNT, Postbus 200, 2250 AE VOORSCHOTEN of via e-mail [email protected]

40

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Niets van deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevens bestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Voor het overnemen van gedeelte(n) van deze uitgave in lezingen, readers en andere compilatiewerken dient men zich te wenden tot de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.