Racionální terapie komplikovaných infekcí z pohledu mikrobiologa V. Adámková KM ATB ÚKBLD VFN
Klasifikace léčby antibiotiky • Empirická terapie (pathogen non-specific therapy) - odhadem, bez mikrobiologického vyšetření
• Úvodní terapie - podání ATB nezbytné, mikrobiologické vyšetření provedeno
• Cílená terapie (pathogen specific therapy) - průkaz původce+vyšetření citlivosti Deeskalační princip (step down therapy)
Mikrobiologická diagnostika v éře narůstající rezistence k antibiotikům • obtížný odhad citlivosti původce -> riziko terapeutického selhání • empirické používání širokospektrých antibiotik -> nárůst rezistence • průběžné hodnocení výsledků mikrobiologických vyšetření -> aktuální přehled o stavu rezistence -> účinná úvodní terapie • Správně indikované mikrobiologické vyšetření umožňuje účinnou a cílenou léčbu infekce, omezující riziko dalšího nárůstu rezistence
Chyby při indikaci mikrobiologického vyšetření a interpretaci jeho výsledku • Indikace vyšetření vzorku, který neodpovídá klinické diagnóze • Indikace mikrobiologického vyšetření s očekáváním, že jeho výsledek stanoví klinickou diagnózu • Nedostatečná dokumentace • Polypragmatický přístup k indikaci mikrobiologického vyšetření • Přecenění a chybná interpretace nálezu některých mikroorganismů • Chybná interpretace výsledku vyšetření mikrobiologickou laboratoří, testování citlivosti u klinicky nevýznamných izolátů
Indikační algoritmus ATB terapie 1. Odpovídají klinické příznaky onemocnění infekčnímu procesu? 2. Kde infekce probíhá, které orgány jsou postiženy? 3. Je možné provést nějaká pomocná vyšetření pro upřesnění diagnózy? 4. Jaká je pravděpodobná etiologie infekce? 5. Jde o infekci komunitní nebo nozokomiální?
Indikační algoritmus ATB terapie 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
Je pro vyléčení nezbytná systémová antibiotická terapie? Je zahájení systémové ATB terapie neodkladné? Jaké ATB je nejvhodnější použít? Je nutná kombinovaná terapie nebo monoterapie? Jaký způsob podání zvolit? Jaké dávkování a dávkovací interval zvolit? Jaká délka podávání je nezbytná pro bezpečné vyléčení infekce?
Principy účinné a bezpečné antibiotické terapie • Antimikrobní účinnost – aktivita in vitro • Klinická účinnost – biologická dostupnost atb v místě probíhající infekce (v dostatečné koncentraci a v účinné formě); mechanismus účinku atb
• Klinická bezpečnost – toxické a ekologické nežádoucí účinky • Epidemiologická bezpečnost – kauzální léky ztrácí původní účinnost v průběhu času v důsledku měnících se vlastností původců
infekcí –
antibiotická rezistence
Selhání atb terapie a jeho příčiny • Interakce mezi atb a pacientem – snížená absorpce, zrychlená eliminace, nevhodná kombinace s jinými léky, poškozené normální obranné mechanismy
• Interakce mezi antibiotikem a mikrobem – blaktamázy jiných bakterií
• Interakce mezi mikrobem a pacientem – superinfekce může imitovat prolongovanou infekci
• Neinfekční onemocnění simulující infekci
Antibiotická rezistence (AR) Podporující faktory Epidemiologická data - žádná, chybná, nekriticky převzatá Nízká úroveň znalostí - v diagnostice infekcí - v etiologii infekčních onemocnění - o účinném užívání antibiotik - o epidemiologickém nebezpečí AR Preference antibiotik - se širokým spektrem - podle ekonomického benefitu - pro compliance pacienta
Omezující faktory Validní lokální epidemiologická data Úplná eliminace aplikací antibiotik - u virové infekce - podle „výsledku kultivace“ (kontaminace, kolonizace)
- u banální bakteriální infekce - na nátlak pacienta, firmy Preference antibiotik - s úzkým spektrem - s nízkým selekčním potenciálem - s vysokou účinností a rychlou eliminací
ATB rezistence je nevyhnutelná
ATB rezistence je nevyhnutelná
Rychlost šíření rezistence nevyhnutelná není
Rotace versus střídání ATB • Rotace1 - substituce tříd ATB (jednotlivých zástupců) se nepodílí na společném mechanismu rezistence a vykazuje srovnatelné spektrum působení - musí se opakovat • Střídání2 - současné používání různých tříd ATB pro různé pacienty - větší ATB heterogenicita • Modely ukazují, že heterogenní používání ATB je potenciální cestou snížení selekčního tlaku, který vede k rozvoji ATB rezistence4-6 1. Brown EM, Nathwani D. J Antimicrob Chemother. 2005;55:6-9. 2. Fridkin SK. Clin Infect Dis. 2003;36:1438-1444. 3. Bergstrom CT, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13285-13290. 4. Bonhoeffer S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:12106-12111. 5. Bonten MJM, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1739-1746. 6. Sandiumenge A, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:1197-1204.
Rotace versus střídání ATB
HOMOGENITA
HETEROGENITA
Trendy rezistence u hlavních G – patogenů v Evropě
Data EARSS
Meticilin – rezistentní S. aureus /MRSA/
Enterococcus faecalis HLG
Vankomycin - rezistentní Enterococcus faecium
Escherichia coli
FQ
CEF3
AMG
ESCO
AMP
FQ
CEF3
AMG
MDR
60 %
26 %
10 %
9%
3%
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
CEF3
FQ
AMG
KAR
Klebsiella pneumoniae
CEF3
KLPN
FQ
AMP
FQ
CEF3
AMG
MDR
98 %
52 %
48 %
42 %
32 %
AMG
KAR
Klebsiella pneumoniae
Trendy rezistence v Evropě
Pseudomonas aeruginosa
PIP
CTZ
FQ
AMG
Pseudomonas aeruginosa
PIP
CTZ
KAR
FQ
AMG
Pseudomonas aeruginosa
PIP
CTZ
PIP
FQ
CEF3
AMG
KAR
MDR
45 %
33 %
KAR PSAE
27 %
44 %
FQ
29 %
46 %
AMG
Možnosti léčby • Kolistin • Karbapenemy • Tigecyklin • Nové preparáty
Nové preparáty
• b-laktamy • nemají vyšší účinnost než současné léky na léčbu MDR G-patogenů • selekční tlak není známý 1.Livermore DM. J Antimicrob Chemother. 2009;64:i29-i36. 2.European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC)/European Medicines Agency (EMeA) Joint Technical Report, Stockholm, September, 2009.
Tigecyklin
Distribuce MIC tigecyklinu u VRE, MRSA a ESBL produkujících E. coli a K. pneumoniae 100 90
number of strains inhibited (%)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0.032
0.063
0.125
0.25
0.5
1
2
4
M IC tigecycline mg/l
VRE (n=111) E.coli ESBL+ (n=91)
MRSA (n=105) K.pneumoniae ESBL+ (n=100)
Zemlickova H, Urbaskova P. In vitro activity of tigecycline against meticillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and extended spectrum beta-lactamase (ESBL) -producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates collected in the Czech Republic. Poster ECCMID 2008
Citlivost k tigecyklinu u VRE, MRSA a ESBL produkujících E. coli a K. pneumoniae; EUCAST species-specific breakpoints Susceptible Bacteria
Resistant
Number of strains
break-point
number of strains %
break-point
number of strains %
Vancomycin - resistant enterococci
111
<= 0.25 mg/l
100
> 0.5 mg/l
0
Meticillin - resistant S. aureus
105
<= 0.5 mg/l
100
> 0.5 mg/l
0
ESBL - producing E. coli
91
<= 1 mg/l
100
> 2 mg/l
0
ESBL - producing K. pneumoniae
100
<= 1 mg/l
93
> 2 mg/l
2
Zemlickova H, Urbaskova P. In vitro activity of tigecycline against meticillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and extended spectrum beta-lactamase (ESBL) -producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates collected in the Czech Republic. Poster ECCMID 2008
Hodnocení • Tigecyklin je velmi dobře aktivní vůči kmenům VRE, MRSA a ESBL produkujících kmenům E. coli z relevantních klinických materiálů v ČR • Všechny kmeny byly inhibovány terapeuticky dosažitelnými koncentracemi ATB • 2 % ESBL produkujících kmenů KLPN bylo rezistentních • Je nutná neustálá monitorace Zemlickova H, Urbaskova P. In vitro activity of tigecycline against meticillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and extended spectrum beta-lactamase (ESBL) -producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates collected in the Czech Republic. Poster ECCMID 2008
Vedlejší efekt ATB léčby MRSA
Cefalosporiny 3.G VRE MDR Klebsiella
Fluorochinolony
MDR Enterobacter MDR Pseudomonas
MDR Acinetobacter
Karbapenemy C. difficile
“Záhada širokospektrých ATB ”
Nevhodná léčba spojená s vyšší mortalitou
Nekritické používání širokospektrých ATB selektující rezistenci
Děkuji za pozornost.
