Pszichopatológiai és kognitív vizsgálatok szkizofréniában A Budapest 2000 vizsgálat adatainak felhasználásával. Dr. Farkas Márta

Pszichopatológiai és kognitív vizsgálatok szkizofréniában A „Budapest 2000” vizsgálat adatainak felhasználásával Doktori értekezés

Dr. Farkas Márta Semmelweis Egyetem 4. sz. Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola 1. sz. Program: Klinikai Pszichológia

Témavezető: Dr. Bitter István, egyetemi tanár, D.Sc. Hivatalos bírálók: Dr. Rihmer Zoltán, egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Szekeres György, egyetemi docens, Ph.D. A szigorlati bizottság elnöke: Dr. Kopp Mária, egyetemi tanár, D.Sc. A szigorlati bizottság tagjai: Dr. Bartkó György, osztályvezető főorvos, Ph.D. Dr. Ostorharics H. György, osztályvezető főorvos, kandidátus Budapest 2008

Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke

3

Táblázatok jegyzéke

4

1. Bevezető

5

2. Célkitűzések

17

3. Módszerek

19

4. Eredmények

33

5. Megbeszélés

50

6. Következtetések

60

7. Összefoglalás

62

8. Summary

63

9. Felhasznált irodalom

65

10. Saját közlemények jegyzéke

81

11. Köszönetnyilvánítás

85

12. Mellékletek

86

2

Rövidítések jegyzéke DSM: Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders BNO: Betegségek Nemzetközi Osztályozása AFF: Affektív zavar DU: Unipoláris Depresszió MD: Mániás Depressziós pszichózis C: Cikloid pszichózis Heb: Hebefrénia Kat: Katatón szkizofrénia Par: Paranoid szkizofrénia RPRS: Rockland Pollin Rating Scale PANSS: Positive and Negative Syndrom Scale RTET: Rutgers Tanult Ekvivalencia Teszt WCST: Wisconsin Card Sorting Test TMB: Trail Making B Test COWAT: Controlled Oral World Association Test

3

Táblázatok jegyzéke 1. táblázat:

A 21-33 éves utánkövetéses vizsgálatba bevont betegek átlagos követési ideje diagnosztikus csoportonként

2. táblázat:

19

A 21-33 éves utánkövetés időpontjában az eredeti Leonhard-i betegcsoportok gyógyszeres terápiájának adatai

3. táblázat:

20

A 21-33 éves utánkövetéses vizsgálatba bevont betegek fontosabb demográfiai adatai

4. táblázat:

21

A Rockland-Pollin-féle becslésskála (RPRS) és a PANSS összpontszámaira vonatkozó korrelációs koefficiensek

5. táblázat:

24

A neuropszichológiai vizsgálatba bevont csoportok demográfiai jellemzői és neuropszichológiai tesztjeik eredményei

6. táblázat:

29

A téveszmét és hallucinációt befolyásoló fő hatások szignifikancia szintjei 33

7. táblázat:

A téveszme és hallucináció súlyossága az egyes vizsgálati időpontokban az egyes betegcsoportokban

35

8. táblázat:

A téveszmék típusai az egyes vizsgálati időpontokban

37

9. táblázat:

A hallucináció modalitásai az egyes betegcsoportokban az egyes vizsgálati időpontokban

10. táblázat:

38

A téveszme és hallucináció kanonikus faktorpárok korrelációja a vizsgált betegcsoportokban

11. táblázat:

39

A téveszmés betegek aránya diagnosztikus csoportonként az egyes vizsgálati időpontokban “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” csoportosításban

12. táblázat:

Az

esélyhányadosok

diagnosztikus

csoportonkénti

összehasonlításban:

téveszme 13. táblázat:

43

A hallucináló betegek aránya diagnosztikus csoportonként az egyes vizsgálati időpontokban “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” csoportosításban

14. táblázat:

Az

esélyhányadosok

diagnosztikus

hallucináció 15. táblázat:

42

csoportonkénti

44

összehasonlításban: 45

A Leonhard-i betegségkategóriák DSM-IV szerinti megfeleltetése a 2. utánkövetés idején

47

4

1. Bevezető: Van-e értelme tüneti dimenziókról, azok alakulásáról beszélni a DSM-V árnyékában? A DSM-IV megalkotóinak egyik vezető alakja, Allen Frances úgy véli, hogy a pszichiátria, mint tudományág, kopernikuszi fordulat előtt áll; a jelenlegi, leíró rendszert egy egyszerűbb, a pszichiátriai betegségek - mai ismereteink szerinti - biológiai hátterét is integráló modellnek kell felváltania (Frances és Egger, 1999). De mások is úgy gondolják, hogy a pszichiátria - az idegtudományok és az örökléstan fejlődésével olyan kihívások előtt áll, amelyek érintik jelenlegi elméleti alapjait, és részleteiben is összefüggnek a lelki zavarok definíciójával és okaival (Kendell és Jablensky, 2003). A jelenleg használatos és érvényesnek tekintett, mentális zavarokra vonatkozó beosztás története nem kizárólag szakmai hátterű: az Egyesült Államokban a Népességnyilvántartó Hivatal (Bureau of the Census) egyre türelmetlenebb ösztökélése és a formálódó pszichiátria, mint tudományág bábáskodása vezetett a Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) kifejlesztéséhez az Amerikai Egyesült Államokban. 1885-ben Clark Bellt, a New York-i Orvos-Jogi Társaság elnökét bízta meg az Elmebetegek Amerikai Intézetének szuperintendánsa, hogy hozzon létre egy pszichiáterekből álló csoportot, és hogy dolgozzák ki az elmebetegségek „amerikai nozológiáját”. Pliny Earle 1886-ban az alábbiak szerint fogalmazta meg kételyeit: „az elmebetegségek klasszifikációja nem épülhet a patológia alapjaira azon egyszerű oknál fogva, mivel ezen betegségek kóroktana ismeretlen. Ebből következik, hogy a legjobban megalapozott nozológiai szkéma létrehozása érdekében arra nézve kell erőfeszítéseket tennünk, hogy a betegségtüneteket, mint mentális kondíciókat tekintsük a megítélés alapjának” (idézi Grob, 1991). De már 1900-ban Henry J. Berkley, a Johns Hopkins Kórház pszichiátria professzora megjegyezte, hogy a klinikai tünetek kevésbé biztonságosak a betegségek elkülönítésére, mert az egyes kórformák között átfedések vannak (idézi Grob, 1991). Több évtizedes vita után 1952-ben megszületett a DSM-I; s az egyes, továbbfejlesztett kiadások, és azok revíziói után a közeli jövőben küszöbön áll a DSM-V megjelenése. Ugyanebben az időszakban az európai pszichiátria fejlődésében a német és francia pszichiátriai iskolák voltak meghatározók. Guislain (1833), Heinrich Neumann

5

(1814-1884) és Wilhelm Griesinger (1810-1865) „egységpszichózis” koncepciója mellett az összehasonlító nozológiai irányvonal Karl Kleist (1879 - 1960) és Karl Leonhard (1904-1988) munkássága nyomán fejlődött ki. Leonhard 1957-ben megjelent könyvében

közli

rendszerét.

A

szkizofréniák

osztályozásának

alapja:

kis

betegségegységek elhatárolása Wernicke (1848-1905) és Kleist agypatológiai eredményeire támaszkodva a Kraepelin-i prognózis koncepció, a Bleuler-i és Schneideri tünettan, valamint a Tellenbach-i értelemben használt endogén betegségfogalom alapján (Pethő, 1989). A jelenlegi pszichiátriai kutatás, beleértve a genetikai kutatást is, az európai pszichiátriai hagyomány szerinti Kraepelin-i dichotómia mentén halad: a szkizofrénia és az affektív betegségek diszkrét entitások elkülönülő etiológiával, patogenezissel (Reif és mtsai., 2007); és ezeket az entitásokat azonosítani lehet a jelenleg használatos operacionalizált konvenciók szerint. Ugyanakkor, az örökléstani vizsgálatokban gyarapodnak azok az eredmények, amelyek alátámasztják azt, hogy átfedések vannak a tradicionális, azaz tünettani beosztáson alapuló pszichózisok között. Továbbá felbukkannak olyan eredmények is, amelyek szerint van kapcsolat a genotípus és a pszichopatológiai tünetek között (Owen és mtsai., 2006). Másfelől az ún. endofenotípusok szorosabban kapcsolódnak a genetikai variációkhoz, mint a szkizofrénia tünetei (Braff és mtsai., 2007). Az endofenotípusok, mint a neuropszichológiai és neurofiziológiai eltérések, hidat jelenthetnek a specifikus génhatások és termékeik által létrehozott pszichopatológiai tünetek szubjektív megtapasztalása között. Fenti eredmények fényében Murray és Dutta (2007) arra figyelmeztet, hogy hiba volna az egyik invalid rendszert egy másik, ugyancsak invalid rendszerre cserélnünk. Hiszen, habár a Kraepelin-i dichotómia validitásával szemben csakugyan sok ellenérv halmozódott fel, a molekuláris genetika eredményei ellentmondásosak, és részben alátámasztják a dichotómia létezését (Craddock és mtsai., 2006). Amíg a biológiai markerek azonosításra kerülnek, talán csak egy lehetőségünk van a klasszifikáció javítására: a pszichopatológiai tünetek tapasztalati és skála-alapú felmérése, demográfiai vizsgálatok, a lefolyás és kimenetel, valamint a kezelésre adott válasz vizsgálata (Murray, 2005).

6

Peralta és Cuesta (2007) hangsúlyozzák a dimenzionális, azaz tünetcsoport alapú, és a kategoriális, azaz a betegségegység modell ötvözését, amely azonban több nehézséget von maga után. Az egyik mindjárt a jelenleg használatos pszichometriai skálák

helyettesítése

tünetcsoportok

újabb

megalkotása,

szempontok és

szerint

végül,

kidolgozottakkal;

ezek

a

megfeleltetése

másik: létező

betegségkategóriáknak. 2006-ban összeült az APA (American Psychiatric Association) „Deconstruncting Psychosis” Konferenciája, és javaslatokat fogalmazott meg a pszichózisok jövőbeni, azaz DSM-V-beli besorolására. Az egyik javaslat szerint az európai eredetű „egységpszichózis” elgondolásához igen hasonló pszichózis kategóriára térne vissza. A második javaslat harmonizálná a DSM és a BNO rendszereket, de egy kutatási célú, dimenzionális alapú appendixet helyezne el a kézikönyvben, amely nem újdonság a DSM-IV-hez viszonyítva. Míg a harmadik javaslat szerint a besorolásban a fókuszt a terápiás válaszkészségre, az eszközös és laboratóriumi eredményekre, a prognózisra és a kimenetelre kellene helyezni a klinikai kórképek nagyfokú tünettani átfedése miatt (Möller, 2006). A megoldás évek óta tartó polémiában formálódik. 1.1. Egy kategóriális modell: Leonhard nozológiája - „kis betegségegységek” rendszertana

A Leonhard-i koncepció szerint az endogén pszichózisoknak két kórlefolyás szerinti csoportjuk van: I.

Gyógyuló,

defektusképződéssel

nem

járó

betegségek,

úgy,

mint:

1.)

Kedélybetegségek (mániás-depressziós pszichózis, unipoláris depresszió), 2.) Gyógyuló cikloid pszichózisok, amelyek a szkizofréniák tüneti képét mutatják keresztmetszetileg, a kórlefolyásban azonban a kedélybetegségekhez hasonlítanak. II. A defektusképződéssel járó szkizofréniák, amelyek szisztémás és nem-szisztémás csoportokra oszthatók. Leonhard - a „Budapest 2000” kutatások során ciklofréniáknak nevezett (Pethő és mtsai., 1983) - cikloid pszichózisok leírásában Kleist munkásságára támaszkodott. Kleist „zycloiden Pscyhosen” néven 1926-ban már elhatárolta ezt a tünetegyüttest,

7

amelyet 1880-ban Magnan „bouffé délirantes de les degenerées” néven írt le (Peralta és Cuesta, 2007). Leonhard három csoportot különített el a kórképen belül: Angst-Glück Psychose,

Erregt-gehemmte

Verwirrtheitspsychose,

Hyperkinetisch-akinetische

Motilitätspsychose. Jellemző az akut-hiperakut kezdet, és a pszichózis teljes remissziója, bármilyen mértékű reziduum nélkül. A keresztmetszeti klinikai kép emlékeztet a szkizofréniás pszichózisra, azonban jellemzi az érzelmi végletesség, érzelmi telítettség, turbulencia, hangulati beágyazottság, nem ritkán elementáris szorongás,

tanácstalanság;

gyakori

a

hallucináció,

személyfélreismerés,

vonatkoztatások, alaptalan jelentőségadások (az élménymező protopátiás alakváltása); a gondolkodás témáját általános emberi témák adják, amelyek a téveszmék szintjén laza szerveződésűek. Jellemző a bipolaritás és polimorfia. A fázis lefolyása során a pszichotikus borultságot világos, belátásteli rövid időszakok (percek, órák) válthatják, a hasadás élményének megélésével. A családi halmozódás jellemző; egyes adatok szerint 40% (idézi Peralta és Cuesta, 2007). A szisztémás szkizofréniák (szisztémás katatónia, szisztémás parafrénia, hebefrénia) kóroktanában, mint az idegrendszer szisztémás betegségeinél (“Systemerkrankung”), konstitucionális örökletesség, vagy környezeti tényezők szerepelnek. A patogenezisben agy-patológiai elváltozások feltételezhetők, amely arra a klinikai megfigyelésre támaszkodik, hogy 1.) a neurológiai szisztémás betegségeknek megfelelően – ezeknél, a szindrómáknál is szigorúan meghatározott a tünetek társulása; 2.) a kórlefolyás egyenes vonalú, és minden esetben defektusképződéssel jár, amely visszafordíthatatlan agyi struktúrális károsodásra utal (ld. a tiszta defektus elkülönítési nehézségei az organikus pszichoszindrómáktól). A szkizofrénia e típusaiban a zavar hátterében álló agyi szubsztrátum ismeretlen még, vagy nem jól meghatározott, de jól felismerhető az ún. „Defektzustand Syndrom”. Jellemző továbbá a lappangó kezdet, a progresszív lefolyás, és a kezdetektől jól formált járulékos tünetekkel jellemzett kép, amely a különféle kezelési módok után is azonosítható. Leonhard megállapítása szerint a betegség örökletes jellege nem egyértelmű, ezért mind a terápia, mind az etiológia tekintetében további kutatásokra hívta fel a figyelmet Leonhard. Az enyhe defektussal járó formák nem minden esetben kerülnek ellátásba, legfeljebb ambuláns

formában,

és

neurózisként,

esetleg

8

személyiségzavarként

kerülnek

azonosításra. Ezért 1/3-os részesedésük az összes szkizofrénia előfordulásban – nem lehet pontos adat. A nem-szisztémás szkizofréniákat (periódikus katatónia, affektustelített parafrénia, katafázia) viharos kezdet, shubokban való lefolyás jellemzi több vagy kevesebb defektusképződéssel. A klinikai kép a kirobbanáskor polimorf, majd az élmények leválnak az érzelmi háttérről, szerveződnek, tematizálódnak; az érzelmek, a kognitív funkciók és a viselkedés külön-külön érintett, a betegek megélik a szkízist. A betegség előre haladtával a viselkedés és a törekvések irányultsága egysíkúvá válik, a klinikai kép egyre monomorfabb jelleget ölt. Jellemző a betegségképeknek erős érzelemi hangsúlyozottsága, ugyanakkor valódi gyógyulás nincs. A betegségképek maradnak, tünetszegényebbekké válnak, és jellegzetes defektusképek (szótlanság, bizalmatlanság, zavarosság, közömbösség) jönnek létre. A feltűnő örökletesség mellett Leonhard a koragyermekkori szülő-gyermek, és testvér-testvér kapcsolat jelentőségét is tárgyalta (Pethő, 1989).

1.2. A téveszme és hallucináció jellemző lefolyása és jelentősége az „endogén” pszichotikus betegségekben

„Az utánkövetéses vizsgálat az igazság legbiztosabb mutatója; olyan a pszichiáternek, mint (a szomatikus) orvoslásban a poszt mortem vizsgálat…” (Goodwin és Guze, 1974); és egyik pillére lehet a diagnosztikai kategóriák validitásának (Kendell és Jablensky, 2003). Másfelől a betegséglefolyás vizsgálata nemcsak a kimenetelre vonatkozóan szolgál adatokkal, hanem az egyes tünetek, tüneti dimenziók változásáról, azok előrejelző szerepéről is hordoz ismereteket; habár a hosszú távú vizsgálatoknak több sebezhető metodikai pontjuk van (Riecher-Rössler és Rössler, 1998). A téveszmés gondolkodás és a hallucináció a legkülönfélébb etiológiájú pszichózisokban előfordulnak: úgy is mondhatjuk, ubiquiter tünetek. A szkizofrénia kórismézése a jelenleg érvényes klasszifikációs rendszerek keretein belül meghatározott számú tünet meghatározott idejű fennállása esetén lehetséges. A pozitív tüneti dimenzió két prominens képviselője a betegség különböző szakaszaiban megjelenhet a

9

prodromális fázistól kezdve az akut fázison át a stabilabb posztpszichotikus vagy reziduális fázisig. A hangulati betegségek esetében a súlyosságot jelenti specifikus téveszmék és hallucinációk megjelenése; a betegség bipoláris lefolyású típusában, mind mániában, mind depresszióban sokkal gyakoribbak a pszichotikus tünetek, mint az unipoláris depresszióban. Újabb irodalmi adatok szerint a pszichotikus depresszió gyakoribb a biopláris I. zavarban, mint a bipoláris II.-ben (Goes és mtsai., 2007a). A hangulattal inkogruens téveszmék pedig jelzik a kedvezőtlenebb kórlefolyást, a családi halmozódást, valamint a betegség szkizofréniával mutatott genetikus átfedését (Goes és mtsai., 2007b). Az irodalomban kétségtelen tényként kezelt kérdés a pszichózisok harmadik csoportjának létezése, amelyet atípusos megjelenés (szkizo-affektív pszichózis) (Kasanin, 1933), vagy atípusos lefolyás (cikloid pszichózis) (Leonhard, 1961), vagy atípusos etiológia (pszichogén pszichózis) jellemez (Modestin és Bachmann, 1992). Az európai pszichiátriában nagy hagyományú cikloid pszichózis, szemben a szkizo-affektív pszichózissal, a DSM klasszifikációba nem került bele, míg a BNO 10-ben mint akut polimorf pszichotikus zavar szerepel (WHO, 1992; Janca és Willer, 1996). Validitásával kapcsolatban számos kérdés nyitott, ill. megkérdőjelezett (Brockington és mtsai., 1991): egyetlen

operacionalizált

kritériumrendszere,

a

Perris

és

Brockington-féle

kritériumrendszer (1981) „nem fér bele” teljesen az eredeti Leonhard-i leíráson alapuló koncepcióba (Peralta és mtsai., 2007). A cikloid pszichózis kategória klinikai leírásokon alapul, de etiopatológiai háttere, ill. helye nem tisztázott (Peralta és Cuesta, 2005). Bár magtünetei közé (extatikus boldogság, súlyos szorongás, zavartság, nyugtalanság-gátoltság) nem soroltatik sem a jól formált téveszme, sem a hallucináció, mégis, szinte állandóan társuló tünetei a kórképnek. Több követéses vizsgálat foglalkozik a pszichotikus betegségek lefolyásával, kimenetével, az azokat befolyásoló tényezőkkel, de a pozitív tünetcsoport – melynek prominens tünetei a téveszme és hallucináció - hosszú távú alakulása kevéssé feltárt. Egy longitudinális elrendezésű vizsgálatba „drog-naiv” szkizofrén betegeket vontak be, és megvizsgálták őket az észleléskor, majd a kórházi elbocsátás időpontjában, valamint 6 havonta 2 éves időtartamban. A pozitív tünetek javulást

10

mutattak (Arndt és mtsai., 1995). Egy keresztmetszeti, 14-73 éves korosztályú szkizofrén betegek körében végzett vizsgálat alapján Schultz és mtsai. (1997) azt a következtetést vonták le, hogy az életkor előrehaladtával csökken a hallucinációk és téveszmék súlyossága (és nem függ össze a nemi különbséggel). Az is ismert, hogy az idősebb szkizofréneknél a pozitív tünetek kevésbé súlyosak, mint fiatalabb sorstársaiknál (Davidson és mtsai., 1995). Appelbaum és mtsai. (2004) 1 éves multicentrikus utánkövetéses vizsgálatukban azt találták, hogy a legkülönfélébb diagnosztikus besorolású vizsgáltak 42,6%-ánál állt fenn téveszme az utánkövetés első vizitjénél. A vizsgáltak 15,1%-ánál állt fenn téveszme az egy éves utánkövetés minden vizitjén. Jorgensen (1994) 88 téveszmés beteg 2-, 4-, 8-éves követéséről számolt be. A követési időszakban 32 betegnél álltak fenn a téveszmék - a legtöbb esetben változatlan tematikával -, 57%-uknál periodikus, 43%-uknál idült lefolyással. Harrow és mtsai. (1995) összesen 234 szkizofrén, szkizoaffektív, pszichotikus bipoláris mániás és pszichotikus unipoláris depressziós beteget 78 éven keresztül követtek a téveszmék alakulásának tekintetében. Minden egyes vizsgálati időpontban a szkizofrén betegek 40-55%-ánál volt téveszme feltárható. A 7-8 éves utánkövetés idején a téveszmék nem progrediáltak, és nem csökkentek a szkizofrén betegeknél szemben a pszichotikus affektív és szkizo-affektív betegekkel, ahol a téveszmék rendeződési hajlama jobb volt. Ugyanakkor megállapítják, hogy valamennyi, általuk vizsgált betegcsoport vulnerábilis a téveszmék megjelenésére a heveny fázis után is. A téboly időbeli változását követve, egy 20 éves retrospektív vizsgálatban azt találták, hogy minden 3. vizsgált személynél a téveszmék eltűnése jellemző a hosszmetszeti lefolyásban (Retterstol, 1970). Egy, intézetben elhelyezett betegek között végzett longitudinális, retrospektív vizsgálat eredménye szerint a betegség kezdetétől a halálig tartó időszakban a pozitív dimenzió javulása mellett a negatív tüneti dimenzió romlik (Mancevski és mtsai., 2007). Utóbbi eredményt cáfolják más, longitudinális faktoranalízis vizsgálatok, amely szerint a szkizofrénia tüneti dimenziói (pszichoticizmus, negatív tünetek dimenziója, dezorganizáltság) egymástól függetlenül változó lefolyást mutatnak (Arndt és mtsai., 1995; Eaton és mtsai., 1995). A pozitív tünetcsoport fennállása meghatározza a kórkimenetelt (Gunduz-Bruce és mtsai., 2005); szerepe van az öngyilkossági rizikó növekedésében - amely egyes

11

vizsgálatok szerint tízszeres, mások szerint 35-szörös a szkizofrén betegek körében (Lim és Tsoi, 1991; Jorgensen és Jensen, 1994; Fenton és mtsai., 1997) -, valamint a violens viselkedés megjelenésében (Swanson és mtsai., 2006). Fontos a komorbid szorongásos zavarok kialakulásában (Bayle és mtsai., 2001; Craig és mtsai., 2002; Cutler és mtsai., 1991), és nem utolsósorban az alkalmazkodásban és a szociális szerepelvárások teljesítésében (Jorgensen és Jensen, 1994; Racenstein és mtsai., 2002; Kaplan és Harrow, 1999) is. 1.3. A kognitív dimenzió jelentősége: a szkizofrénia dimenzionális modelljei A szkizofrén tünetegyüttes meghatározó tünet-dimenzióinak azonosítása már több mint 5 évtizede a klinikai kutatások homlokterében áll. Bár sokféle elméleti modellt állítottak fel, és számtalan empirikus vizsgálatot végeztek, a megfigyelt klinikai manifesztációk mögött álló tünetstruktúrákról keveset tudunk (Czobor, 2007). Kétdimenziós modell (pozitív, negatív dimenziók) (Crow, 1985), háromdimenziós (pozitív, negatív, dezorganizált dimenziók) (Arndt és mtsai., 1991), négydimenziós (pozitív, negatív, excitációs és depressziv dimenziók) (Kay és Sevy, 1990; Peralta és mtsai., 1992), ötdimenziós modell (pozitív, negatív, excitációs, depressziv/szorongásos és kognitív dimenziók) (Lindenmayer és mtsai., 1994) is szolgálja a tünetek felosztását. Mégis: a szkizofrénia legkedvezőtlenebb vonása a pszichózis, amely téveszmékkel és hallucinációkkal jár. A gyógyszerek kedvezően befolyásolják a pszichózist, kisebb mértékben a negatív dimenzió tüneteit, de maradnak a kognitív problémák, amelyek a betegség lényegéhez vezethetnek. Ez utóbbi megállapítás megerősíti Kraepelin feltételezését, melynek alapján több mint 100 évvel ezelőtt „dementia praecox” néven foglalta egy betegségegységbe a későbbiekben Bleuler által szkizofrénia fogalommal illetett szindrómát (Farkas és mtsai., 2007).

12

1.3.1. A kognitív deficit, mint lehetséges endofenotípus Az elmúlt 50 évben neuropszichológiai tesztekkel próbálták leírni a szkizofrén betegek körében 60-80 %-ban előforduló kognitív deficitet. Eddigi ismereteink szerint a kognitív deficit a betegséglefolyás egészében kimutatható, stabil, trait marker, amely kevésbé mutat összefüggést az ún. produktív tünetekkel, a negatív tünetekkel való összefüggése nyilvánvalóbb, viszont erős korrelációt mutat a szociális funkciókkal. Azonban az újabb kutatások a pszichopatológai tüneteknek és a kognitív funkcióknak a viselkedésre kifejtett együttes hatását hangsúlyozzák ("real-world behavior”) (Bowie és mtsai., 2008). A betegek 25-30 %-a neuropszichológiai értelemben ép, semmiféle zavart nem mutat (Weickert és mtsai. 2000). E tekintetben a neuropszichológiai vizsgálatok eredményei ellentmondásosak ugyan, de úgy tűnik, hogy a frontális (Carpenter és mtsai., 1999; Heckers és mtsai., 1999; Kirkpatrick és mtsai., 1999), és a parietális lebenyhez kötött (Buchanan és mtsai., 1994; Bustillo és mtsai., 1997) funkciók jellemzően károsodnak a deficit szkizofrénia alcsoportban. A fronto-parietális lebeny károsodása mellett (Galderisi és mtsai., 2002) a temporális lebenyhez kötött funkciók károsodása is felmerült (Putnam és Harvey, 2000). Ugyanakkor Cohen és mtsai. 2006-ban megjelent metaanalízisük eredményeként azt állítják, hogy a deficit szkizofrénia a kognitív funkciók globális romlásával jár. Ez abban az összefüggésben értelmezhető, hogy az általános képességek erős befolyással vannak az egyes neuropszichológiai próbákban mutatott teljesítményre deficit szkizofrén betegek körében (Buchanan és mtsai., 1994). Azt is mondhatjuk általában, hogy az alacsony IQ kapcsolatban áll a negatív tünetekkel, neurológiai jelekkel, az alacsonyabb színvonalú premorbid alkalmazkodással, és a szkizofrénia rizikófaktorának tekinthető (Jones és Done, 1997). Ugyanabban a közleményben Cohen és mtsai. (2006) saját vizsgálataikra hivatkozva közlik azt is, hogy a frontális próbák közül kettő (Stroop Test, Trail Making B Test), a temporális próbák közül egy (Mooney Faces Closure Test) különítette el a deficit és nem-deficit alcsoportokat. Hangsúlyozni látják szükségesnek azt, hogy a temporális lebeny vizsgálatára használt arcfelismerési tesztben a deficit alcsoport szignifikánsan rosszabbul teljesített a nem-deficit alcsoporthoz viszonyítva.

13

Úgy tűnik, hogy a kognitív funkciók romlásának és azok agyi korrelátumainak meghatározására

tanulási

modellek

használhatóbbak,

mint

az

elterjedt

neuropszichológia tesztek, mert előbbiek alkalmasabbak diszkrét neuronhálózatok és a velük kapcsolatos kognitív funkciók leírására (CNTRICS, Geyer és Carter, 2007). Polgár és mtsai. (2007) a szekvenciális tanulás modelljével elkülönítették a deficit és nem-deficit szkizofrén alcsoportokat, megállapítván, hogy a deficit szkizofrén alcsoport betegeinél a bazális ganglionokhoz kötött „habit learning” rendszer működése szignifikánsan rosszabb, mint a nem-deficit szkizofrén alcsoport betegeinél. Ezen tanulási modell keretében kimutatható volt az is, hogy a szkizofrén betegek mindkét alcsoportja rosszabbul teljesít a szekvenciális tanulás kontextusfüggő fázisában, amely a mediális temporális lebeny intaktságához kötött, beleértve a hippokampuszt is. A deficit és nem-deficit szkizofrénia elkülönítésére irányuló intenzív kutatások ellenére, az asszociációs tanulás jellemzője, amely szintén a bazális ganglionok és temporális lebeny működését vizsgálja, nem ismert ezekben az alcsoportokban. A stimulusok közötti kapcsolatok (asszociációk) megtanulása, valamint ezen asszociációk generalizálása elengedhetetlen feltétele a mindennapi gondolkodásnak. Megelőző állat-, és humán kísérletek annak a lehetőségét vetették fel, hogy a bazális ganglionok intakt működése szükséges az asszociációk megtanulásához elengedhetetlen kognitív visszacsatoláshoz (feedback), míg a temporális lebeny, beleértve a hippokampuszt, alapvető a tanult ekvivalencia jelenségéhez (Mishkin és mtsai., 1984; Collie és mtsai., 2002; Myers és mtsai., 2003).

1.3.2. A deficit és nem-deficit szkizofrénia felosztás koncepciója : klinikai jellemzők A szkizofrénia heterogén betegség, mind a klinikai tüneteket, a kórlefolyást, a kórkimenetelt a terápiás válaszkészséget, és – feltehetően - az etiológiai tényezőket tekintve is. Különféle biológiai korrelátumai az agyi térfogatváltozástól a poszt mortem neuropatológiai leletekig terjednek. Ennek a komplex betegségnek egy valid és széleskörű klasszifikációja a deficit és nem-deficit szubtípusokra fókuszál (Buchanan és Carpenter, 1994; Kirkpatrick és mtsai., 2001; Cohen és mtsai., 2007). A deficit szindróma a szkizofréniának egy jól

14

elkülöníthető alcsoportja, amelyet tartós, és idiopátiás negatív tünetek jellemeznek (Carpenter és mtsai., 1988). Carpenter és mtsai. (1988) szerint a deficit alcsoportba tartozó betegekre klinikailag tartós negatív tünetek jellemzők, ideértve az eltompult érzelmi életet, anhedóniát, a beszéd elszegényedését, az érdeklődés beszűkülését, céltalanságot és a csökkent szociális érdeklődést. Ezeket a tüneteket nem magyarázza a depresszió, szorongás, gyógyszeres mellékhatások, hallucinációk, téveszmék, vagy szociális depriváció. A két csoportot összehasonlítva a deficit szkizofrénekre kevesebb diszfória és depressziós tünet, és csökkent szuicid rizikó jellemző (Kirkpatrick és mtsai., 2001). A kórlefolyást jellemzi a lappangó kezdet, valamint az, hogy ezen csoport betegei a megbetegedés előtt is szerényebb funkcióképességűek voltak. A fiatal felnőtt-, ill. középkorú páciensek teljesítménye a szociális szerepelvárások terén rosszabb a nemdeficit szkizofrénia csoport tagjaihoz képest, a kórkimenetel kedvezőtlen, gyakori a terápia rezisztencia. Nincs azonban különbség a betegség időtartamában, a pozitív pszichotikus tünetek súlyosságában és a társuló addikciók gyakoriságában. Úgy tűnik, hogy a deficit szkizofrénia csoportban a diszkinéziák kevésbé súlyosak (Carpenter és Kirkpatrick, 1988; Kirkpatrick és mtsai., 1993, 1994, 1996abc). Ugyanakkor a komplex motoros működések folyamatosságának zavara jelzi a deficit szkizofrénia alcsoport neurológiai bázisát (Tamminga és mtsai., 1992; Carpenter és mtsai., 1996). Egy, a deficit/nem-deficit szkizofréniák 5 éves utánkövetéses vizsgálata is alátámasztja, hogy a deficit szkizofrénia stabil, valid alcsoportja a szkizofréniának (Tek és mtsai., 2001). A családi halmozódás (Dollfus és mtsai., 1996), valamint endofenotípus tekintetében is elkülönül a nem-deficit szkizofréniától, habár neurokognitív jellemzői még egészében nem tisztázottak annak ellenére, hogy a frontális és parietális funkciók károsodását funkcionális képalkotó eljárások eredményei is támogatják (Buchanan és mtsai., 1994). Mások mellett Heckers és mtsai. (2002) funkcionális agyi képalkotó eljárásokkal bizonyították a kortiko-striato-talamokortikális kör diszfunkcióját. 1.4. A szkizofréniák „régi” és „újabb” felosztásának találkozási lehetőségei A szkizofréniák fentebb részletezett Leonhard-i felosztásának (szisztémás/nemszisztémás) alapja a keresztmetszeti klinikai kép, a kórlefolyás, a kórkimenetel, és

15

bizonyos, a rendszertan megalkotása idején ismert kóroktani alapvetések, mely kritériumokat a hagyomány őrzői kiegészítettek továbbiakkal, mint pl. a terápiás válaszkészség. Erről általában azt lehet mondani, hogy a nem-szisztémás kórképeknek jobb a terápiás válaszkészségük a szisztémásokhoz képest, ezen belül pl. a periodikus katatónia igen jó válaszkészséget mutat elektrokonvulzív terápiára, míg az első generációs antipszichotikumok jól befolyásolják az affektustelített parafrénia pozitív tüneteit (Lanczik és Fritze, 1992). A „würzburgi iskola” kutatói a nozológiát támogató tudományos ismereteket bővítették genetikai (Franzek és Beckmann, 1996; Stöber és mtsai., 1994, 1997) és elektrofiziológia (Strick és mtsai.,1993, 1996, 1998) eredményekkel (utóbbiak a cikloid pszichózis eletrofiziológiai markereit határozták meg). A genetikai kutatás eredményei azt mutatták, hogy a nem-szisztémás alcsoportban nagyobb az örökléstani megalapozottság és a születéskörüli szövődmény gyakorisága is. A genetikai vizsgálatok középpontjában a katatón szkizofrénia áll (Meyer és mtsai., 2002, 2003), különös tekintettel a periódikus katatóniára, amelynek önálló entitására vonatkozóan több eredmény halmozódott fel (Stöber és mtsai., 2000; McKeane és mtsai., 2005; Selch és mtsai., 2007). Vizkeleti és mtsai. (2007) az intellektuális károsodás mértékét vizsgálták az egyes Leonhard-i csoportokban. Kimutatták, hogy a 21-33 éves utánkövetéses vizsgálat („Budapest 2000”) index időpontjában mért intellektuális funkció meghatározza a kórlefolyást és a kimenetelt. A cikloid betegek intellektusa jobb mint az affektív zavarban szenvedőké, amely szintén jobb, mint a szkizofrén csoporté. A nem szisztémás csoport képviselőinek teljesítménye jobb volt, mint a szisztémás csoport két típusának teljesítménye (hebefrénia, szisztémás parafrénia), de pl. a lefolyás során a szisztémás katatón típus teljesítményromlása csekélyebb volt. A deficit/nem-deficit szkizofrénia dichotómia leírása, az egyes alcsoportok validitását

támogató

adatok

igen

nagy

hasonlóságot

mutatnak

Leonhard

szisztémás/nem-szisztémás szkizofrénia koncepciójával, ha a teljes egyezés nem is kézenfekvő, és nem is várható.

16

2. Célkitűzések Dolgozatom - két különböző vizsgálat segítségével – kísérletet tesz egy hagyományos, kategoriális rendszertanon alapuló megközelítés és a neurokognitív megközelítés eredményeinek összevetésére. Egy hosszú távú vizsgálattal a pozitív dimenzió két alaptünetének időbeli változását vizsgáltam pszichotikus, elsősorban szkizofrén betegek körében; a keresztmetszeti vizsgálat tárgya a kognitív dimenzió, amely jelenlegi tudásunk szerint meghatározza nemcsak a szkizofrénia, de a kedélybetegségek kimenetelét is (Czobor és mtsai., 2007; Malhi és mtsai., 2007). 2.1. I. elemzés: A téveszme és hallucináció változásának elemzése egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálat – „Budapest 2000” - keretében Az I. elemzés a „Budapest 2000” 21-33 éves utánkövetéses vizsgálatnak (1967-2002) a keretein belül valósult meg, s amelynek előzményét már közöltük (Farkas és mtsai., 2003, 2007). Jelen célkitűzésünk az volt, hogy megvizsgáljuk a téveszme és a hallucináció hosszú távú változását a Leonhard-i diagnosztikai rendszer szerint diagnosztizált affektív, cikloid és szkizofrén betegek körében. Célkitűzéseinket az alábbi pontokban fogalmazzuk meg:

1.) A téveszme és hallucináció súlyossága változásának hosszú távú (21-33 éves) vizsgálata affektív, cikloid és szkizofrén betegek körében; 2.a) A téveszme tartalmának vizsgálata az index, valamint a 2 utánkövetési időpontban affektív, cikloid és szkizofrén betegek körében; 2.b) A hallucináció modalitásának vizsgálata az index, valamint a 2 utánkövetési időpontban affektív, cikloid és szkizofrén betegek körében; 3.) A téveszme és hallucináció kapcsolatának vizsgálata affektív, cikloid és szkizofrén betegek körében; 4.) A téveszme és hallucináció előfordulása valószínűségének vizsgálata a követési időszakban a cikloid és szkizofrén betegek körében; 5.) Annak a kimutatása, hogy a két tünet vizsgált jellemzői elkülönítik az egyes vizsgált diagnosztikus kategóriákat;

17

2.2. II. elemzés: A kognitív dimenzió vizsgálata A Rutgers Tanult Ekvivalencia Tesztet (RTET) használtuk a bazális ganglionokhoz kötött, visszajelzés alapú (feedback vezérelt) asszociációs tanulás, és a mediális temporális lebeny-függő tanult ekvivalencia tanulmányozásához deficit és nem-deficit szkizofrén betegek körében. 1.) Hipotézisünk az volt, hogy a deficit szkizofrén betegek kevésbé képesek használni a kognitív visszajelzéseket, és súlyosabb romlást mutatnak az asszociációs tanulás során a nem-deficit szkizofrénia alcsoporthoz viszonyítva; azaz ez a képesség elkülöníti a deficit és nem-deficit szkizofrén alcsoportot. 2.) Célkitűzésünk volt, hogy meghatározzuk az asszociációs tanulás agyi régióinak lehetséges kapcsolatait.

18

3. Módszerek 3.1. Az I. elemzés módszerei 3.1.1. Betegek és a vizsgálat elrendezése Jelen dolgozat alapjául szolgáló „Budapest 2000” vizsgálatba a Semmelweis Orvosegyetem Pszichiátriai Klinikán 1967-1974 között felvételre került, összesen 222 nőbeteg került beválasztásra az index időpontban (t0), betegségük heveny szakában. Az 5 éves utánkövetés (t1) idejére ugyanannyi beteg volt elérhető, míg a 21-33 éves utánkövetés (t2) idején a betegeknek több mint a fele volt felkutatható (n=125), mindössze három tűnt el a vizsgálat számára, a többiek meghaltak. (Egy normál kontroll (NK) csoport is beválogatásra került (n=54), akik közül az első utánkövetési időpontban 41-et, a második követés idején pedig 38-at sikerült elérni.) A beválasztott személyek tehát 3 időpontban kerültek vizsgálatra, mint ahogyan azt közleményeinkben már leírtuk (Pethő és mtsai., 1999, 2000, 2001, 2005, 2007, 2008; Tolna, 2002; Tolna és mtsai., 2000, 2001; Vizkeleti és mtsai., 2007). Az egyes betegcsoportok szerinti átlagos követési időt az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat A 21-33 éves utánkövetéses vizsgálatba bevont betegek átlagos követési ideje diagnosztikus csoportonként

Affektív zavar Cikloid pszichózis Hebefrénia Paranoid szkizofrénia Katatón szkizofrénia Összesen

Átlag(SD) év 25.5(2.12)

Medián Év 27

27.77(1.08)

30

30.25(1.77)

30

27.00(1.31)

27

26.18(1.66)

26

27.86(2.33)

28

19

Az index-pszichózis idején a beválasztási feltételek az alábbiak voltak: 1.)

Magyar etnikum;

2.)

Nőnem;

3.)

Testi betegség és pszicho-organikus tünetek hiánya;

4.)

15 és 55 év közötti életkor;

5.)

A pszichózis legyen eléggé pregnáns a nozológiai besoroláshoz;

6.)

A pszichózis súlyossága legalább egy alkalommal pszichiátriai hospitalizációt tegyen szükségessé;

7.)

A beteg iskolázottsága és foglalkozása alapján eredeti IQ-ja várhatóan 75 felett legyen.

A betegek a követés egész időtartama alatt rendszeres (ambuláns, vagy állapotuktól függően, kórházban/elmebetegek szociális otthonában) pszichiátriai ellenőrzés alatt álltak. Az utolsó vizsgálati időpontban az alábbi táblázat szerinti arányban részesültek gyógyszeres terápiában; az affektív és cikloid betegek fázisprofilaktikumot kaptak, a szkizofrén és cikloid betegek döntően típusos antipszichotikumot - tabletta vagy depot injekció formájában. 2. táblázat 2. táblázat A 21-33 éves utánkövetés időpontjában az eredeti Leonhard-i betegcsoportok gyógyszeres terápiájának adatai (Átvéve: Tolna Ph.D dolgozat, 2002) Aktuális gyógyszeres terápia a katamnesztikus vizsgálat idején a csoportlétszám százalékos arányában aktuális gyógyszeres terápia antipszichotikum kis dózisban* antipszichotikum nagy dózisban** depó injekció*** fázisprofilaktikum****

DU

MD

C

PA

KP

SP

SK

H

66 0 8 8 9

100 25 7 14 79

75 63 11 10 30

73 53 20 60 7

95 33 48 20 25

70 53 11 40 0

90 32 52 40 13

90 48 32 60 8

DU: unipoláris depresszió, MD: mániás-depressziós pszichózis, C: cikloid pszichózis, PA: affektustelített parafrénia, KP: periódikus katatónia, SP: szisztémás parafrénia, SK: szisztémás katatónia, H: hebefrénia * antipszichotikum kis dózisban=100-250 mg/nap klórpromazin egység, =25-300 mg/nap klozapin; **antipszichotikum nagy dózisban=600-800 mg/nap klórpromazin egység; ***depot injekció: haloperidol dekanoat, flupentixol dekanoat, pipotiazine palmitat, flufenazin dekanoat **** fázisprofilaktikum: litium karbonikum, karbamazepin

20

A vizsgált betegek fontosabb demográfiai adatait a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat A 21-33 éves utánkövetéses vizsgálatba bevont betegek fontosabb demográfiai adatai Affektív Affektív Cikloid Hebefrénia Paranoid Katatón (DU)

(MD)

26/26/12

27/27/14

28/28/15

31/31/23

56/56/25

53/53/35

36.7(14.46)

26.9 (9.3)

25.8 (8.7)

19.9 (3.7)

30.3 (6.4)

28.9 (8.2)

11.1 (4.1)

12.7 (3.1)

12.6 (2.5)

11.6 (2.3)

13.6 (3.8)

11.9 (3.2)

9.1 (11.4)

26.2 (22.4) 12.4(13.3)

39.8 (34.6)

21.5 (16.2)

27.3 (2.3)

4.9 (5.3)

10.6 (7.6)

6.7 (6.6)

12.9 (9.8)

8.0 (3.9)

8.8 (5.8)

Egyedülálló

16%

7%

13%

57%

26%

31%

Özvegy

50%

14%

13%

13%

31%

13%

Elvált

16%

50%

20%

4%

31%

23%

16%

28%

54%

26%

12%

33%

Nyugdíjas

75%

21%

33%

0

16%

2%

Rokkant nyugdíjas

25%

57%

33%

100%

84%

92%

0

21%

33%

0

0

6%

0

0

0

30 %

20%

8%

Betegszám (index/5év/21-33 év) Életkor

a

betegség

kezdetekor (év) Iskolázottság (év) Kórházi

kezelések

összes időtartama az utánkövetés ideje alatt (hónap) A kórházi kezelések száma az utánkövetés ideje alatt Családi állapot a 21-33 éves utánkövetés idején

Házas Foglalkoztatottság

a

21-33 éves utánkövetés idején

Aktív Intézetben élt a 21-33 éves utánkövetés idején

#: A zárójelben levő számok a szórást jelölik.

21

A beválasztás idején a betegeket két tapasztalt, független vizsgáló értékelése alapján (Pethő és mtsai., 1979, 1988, 2007b) a Leonhard-i klasszifikációs rendszer szerint diagnosztizálták: összesen 53 kedélybeteg kiegyensúlyozott eloszlásban unipoláris depresszió (26), mániás-depressziós pszichózis (27) -, 28 cikloid pszichózisban szenvedő, és 140 szkizofrén beteg, ezen belül: hebefrénia (31), affektustelített parafrénia (30), periódikus katatónia (28), szisztémás parafrénia (26) és szisztémás katatónia (25) kórismével kerültek a vizsgálatba. A betegbeválasztás idején a jelenleg széles körben használt operacionalizált diagnosztikus rendszerek közül a DSM-I és a BNO-6 volt érvényben. Az 1948-ban megjelent BNO-6 csak egy rövid mellékfejezetben foglalkozott a mentális betegségekkel, amely azonban a betegségek felsorolásszerű megnevezésére szorítkozott csupán (idézi Tolna és mtsai., 2007). A DSM-I 1952-ben került bevezetésre (American Psychiatric Association), és Adolf Meyer „pszichobiológiai reakció” elméletét tükrözte (idézi Grob, 1991; Andreasen, 2007). Karl Leonhard 1957-ben közölte rendszerét, amely elődei, Wernicke és Kleist agypatológiai irányzatú megközelítéseit követte. 1967-ben tehát, a természetes tüneti kasszifikációt követő Leonhard-i nozológiai rendszerre alapozott betegbeválasztás korszerű volt. A rendszer nem terjedt el a mindennapi gyakorlatban; ez a „Budapest 2000” vizsgálat adatainak elemzését, és közérthetővé válását nehezítheti. 3.1.2. Diagnosztikus besorolás 3.1.2.1. A vizsgált diagnosztikus csoportok kialakítása Jelen dolgozat alapjául szolgáló elemzésbe a „Budapest 2000” vizsgálat betegeiből a szükséges adatok tekintetében teljes körűen jellemezhető betegeteket (n=221) válogattuk be; tehát azokat, akiknek vizsgálati eredményei minden vizsgálati időpontra vonatkozóan rendelkezésre álltak. Részben a vizsgálat céljainak érdekében, részben az eredmények jobb közérthetősége miatt, a Leonhard klasszifikációja szerinti diagnosztikai csoportokból az alábbi csoportokat képeztük:

22

- affektív betegcsoport (AFF), amely a mániás-depressziós pszichózisban szenvedő

(MD)

és

az

unipoláris

depressziós

(DU)

betegcsoportok

összevonásával jött létre; - a szkizofrénia csoporton belül a hebefrénia (Heb), paranoid szkizofrénia (affektustelített parafrénia, szisztémás parafrénia) (Par), valamint katatón szkizofrénia (periódikus katatónia és szisztémás katatónia) (Kat) alcsoportokat képeztük összevonással; - az eredeti cikloid pszichózis betegcsoportot érintetlenül hagytuk (C). 3.1.2.2. Diagnosztikus besorolás a DSM-IV szerint A vizsgált diagnosztikus kategóriákat egyeztettük a jelenleg használatos DSMIV osztályozással (American Psychiatric Association, 1994). A 3. vizsgálati időpontban tehát DSM-IV szerint is besoroltuk az egyes betegeket a Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID-IV) segítségével (First és mtsai., 1996) mind az index, mind pedig a 2. utánkövetési időpontra vonatkozóan. Az első, azaz index vizsgálati időpontra vonatkozó DSM-IV szerinti diagnosztikus besorolás részletes betegségtörténet és tünettani ismertetés alapján történt. 3.1.3. A tünetek értékelésének eszközei Az egyes vizsgálati időpontokban többféle pszichopatológiai becslőskála, háttérváltozókat, kórlefolyást, szociális alkalmazkodást jellemző skála és adat került felvételre; valamint pszichológiai vizsgálat történt (Tolna, 2002). A betegek vizsgálatát – a pszichopatológiai tünetek tekintetében - 2 pontozó végezte. Az egyik, ún. „vak” pontozó volt, aki sem az adott vizsgált személyt, sem annak kórtörténetét nem ismerte. Mindkét pontozó gyakorlott volt a pszichopatológiai skálák felvételében, a Leonhard-i klasszifikáció és a DSM-IV használatában. Jelen dolgozat tárgyát képező adatok elemzésénél „r0” vizsgáló által felvett pontszámokat vettük figyelembe, tekintettel a vizsgálók közötti jó egyezésekre (igen magas interrater reliabilitás): ICC rp12: > 0,85 ICC rp13: > 0,95.

23

3.1.3.1. Rockland-Pollin-féle becslésskála Az index-pszichózis felmérése 1967-ben kezdődött. Pethő és munkatársai a pszichopatológiai tünetek mérésére akkor, az 1965-ben publikált Rockland–Pollin-féle becslésskálát (Rockland-Pollin Rating Scale, RPRS) választották, amely az alkalmazott pszichopatológiai skálák közül minden egyes vizsgálati időpontban felvételre került. A vizsgálni kívánt két pszichopatológiai tünet utánkövetéses értékelése csak ennek a skálának az alapján volt lehetséges. A skála leírását az 1. sz. melléklet tartalmazza. A 16 tételből álló skálának a 12. tétele globálisan vonatkozik a téveszmékre, 0-tól 9-ig pontozhatóan (0 = normál; 2 = gyanakvó vonatkoztatási elemek nélkül; 4 = nem fixált vonatkoztatások és téveszmék; 6 = fixált, de nem rendszerezett téveszmék;

9 =

téveszmerendszer). A 13. tétel a hallucinációkra vonatkozik; 0-tól 9-ig pontozható (0 = nincs; 3 = gyanús, hogy hallucinál; 5 = hallucinál, de kétkedik annak realitásában; 9 = jórészt tartósan hallucinál, figyelmét leköti, nem kételkedik a realitásában). Az utolsó vizsgálati időpontban többek közt a jelenleg használatos PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; Kay és mtsai., 1987) szerint is pontoztuk a vizsgált személyeket. A két skála magas korrelációs koefficiense (>0,8) jelzi, hogy az utánkövetés egyes időpontjaiban felvett RPRS a PANSS-szal összevetve, alkalmas a pszichopatológiai tünetek súlyosságának mérésére. 4. táblázat

4. táblázat

A

Rockland-Pollin-féle

becslésskála

(RPRS)

és

a

összpontszámaira vonatkozó korrelációs koefficiensek RPRS PANSS r0

r0 0.92

r4 0.88

r5 0.85

r8 0.85

r9 0.86

r4

0.82

0.89

0.85

0.83

0.85

R5

0.88

0.88

0.91

0.88

0.90

R8

0.89

0.90

0.83

0.90

0.88

R9

0.89

0.90

0.83

0.90

0.88

r0-r4-r5-r8-r9= pontozók

24

PANSS

a) A tüneti súlyosság hosszú távú követéséhez, a tünetek egymáshoz való viszonyának elemzéséhez a 12. és 13. tételnél felvett „természetes” értékeket vettük alapul. b)

A

tünetek

előfordulásának

vizsgálatához

mindkét

tétel

esetében

megállapítottunk egy küszöböt. A 12. tételnél ez a küszöb a ’4’-es súlyosság, a 13. tételnél pedig az ’5’-ös súlyosság volt. Ennek megfelelően „küszöb alatti” és „küszöb fölötti” tüneti súlyosságról beszélünk. Erre azért volt szükség, mert a RPRS nem egyenletes eloszlású, így a küszöb alatti súlyossági értékek nem jelentik a tünetek definitív jelenlétét. c) a pszichózis súlyosságát a RPRS összpontszám értékével jellemeztük.

3.1.3.2. Sajátos tünetek listája Az index-pszichózis idején „sajátos tünetek” elnevezés alatt leírásra kerültek mindazon lényeges tünetek, amelyek nem voltak leírhatok a Rockland-Pollin-féle becslésskálával. A hallucinációk modalitásait és a téveszmék tartalom szerinti besorolását mindhárom vizsgálati időpontban a „Sajátos tünetek listája” alapján végeztük el. Az eredeti, súlyosságra vonatkozó pontszámok helyett „van/nincs” döntéseket hoztunk az egyes tünetek tekintetében. A tünetek felsorolását a 2. sz. melléklet tartalmazza. 3.1.4. Statisztikai módszer 3.1.4.1. Hierarchikus Lineáris Modell A tüneti súlyosság időbeli változását, és annak az egyes magyarázó („független”) változókkal való kapcsolatát Hierarchikus

Lineáris (longitudinális)

Modell (HLM) analízis módszerével elemeztük. Ez a módszer kezelni tudja a hiányzó adatokat, például a vizsgálati populáció elemszámának a betegek lemorzsolódása miatti csökkenését, amely egy hosszantartó longitudinális vizsgálatban szinte óhatatlanul bekövetkezik. A Hierarchikus Lineáris Modellben a tüneti súlyosságra vonatkozó időben ismételt tünetbecslések eredményei (pl. a hallucinációkra vonatkozó különböző időpontokból vett tüneti súlyosság értékek) függő változóként szerepeltek. Független,

25

azaz magyarázó változóként (vagy másképpen „főhatásként”) két változó szerepelt: a vizsgálati csoport valamint a hosszú távú követéses vizsgálat időpontja (relatív idő az index időponthoz képest). A fenti két főhatáson (vizsgálati csoport, idő) kívül, a két főhatás interakciója (vizsgálati csoport X idő), is a statisztikai modell része volt. Az elemzésekben a csoport-főhatás statisztikai tesztje azt vizsgálta, hogy a tüneti súlyosság tekintetében a csoportok között - vizsgálati időponttól függetlenül - tapasztalható-e szignifikáns eltérés. Az idő-főhatás statisztikai tesztje azt vizsgálta, hogy az egyes vizsgálati időpontok között tüneti súlyosság tekintetében tapasztalható-e szignifikáns eltérés (pl. tapasztalható-e globális javulás/változás a vizsgált csoportba való hovatartozástól függetlenül). A vizsgálati csoport valamint az idő-főhatás interakciójának a tesztje arra a kérdésre válaszolt, hogy a tüneti súlyosság időbeli változása tekintetében az egyes csoportok között van-e szignifikáns különbség. Az HLM elemzéseket külön-külön elvégeztük a hallucinációk és a téveszmék vonatkozásában. Amikor az elemzést a hallucinációk vonatkozásában végeztük (azaz a hallucinációk súlyossága szerepelt az elemzésben függő változóként), akkor a téveszmék tüneti súlyosságát, valamint a globális tüneti súlyosságot kovariánsként bevontuk a vizsgálatba (azaz, ezekre a változókra korrekciót végeztünk). Ez azért történt, hogy az elemzések során specifikusan a hallucinációk időbeli változásait tudjuk nyomon követni. Összevethető módon, amikor az elemzést a téveszmék vonatkozásában végeztük, akkor a hallucinációk tüneti súlyosságát, valamint a globális tüneti súlyosságot vontuk be kovariánsként a vizsgálatba. Az elemzéseket először a három szélesebb diagnosztikai csoportra (affektív, cikloid, szkizofrén) vonatkozóan futattuk le, majd azokat a szkizofrén csoporton belüli három alkategória vonatkozásában (paranoid, katatón, hebefrén) is megismételtük. 3.1.4.2. Kanonikus korreláció A hallucinációk és téveszmék longitudinális változásának összefüggését kanonikus

komponens

elemzés

felhasználásával

végeztük.

A

kanonikus

komponenselemzés (vagy kanonikus korreláció; CCA) két változócsoport közötti kapcsolat elemzésére szolgáló többváltozós módszer. Konceptuálisan, a CCA a faktoranalízis (FA) általánosításának tekinthető két változócsoport esetére. A faktor-analízis

26

esetén a cél egy változócsoport (pl. pszichopatológiai mérőskála) varianciájának optimális leírása faktorok vagy ’látens változók’ segítségével. Ezzel szemben a CCA esetén a cél két változócsoport varianciájának optimális, szimultán leírása. Vizsgálatunkban a CCA-ba bevont két változócsoport a hallucinációk súlyossága a három vizsgálati időpontban (1. változócsoport), valamint a téveszmék súlyossága a három vizsgálati időpontban (2. változócsoport). Nevezetesen, esetünkben a CCA segítségével a két változócsoportból (hallucináció súlyosságra vonatkozó mérések; téveszme súlyosságra vonatkozó mérések) párhuzamosan (külön-külön) olyan faktorpárokat képezünk, amelyek a két változócsoport közötti korrelációt maximálisan leírják. Az eredményül kapott kanonikus súlyok - egy-egy kanonikus faktorpár esetén a faktorsúlyok analógiájára értelmezhetők, azaz a kanonikus faktor és a faktort alkotó megfigyelt változó közötti korrelációs koefficiensként. A kanonikus faktorpárok közötti kapcsolatot a kanonikus korrelációs koefficiens fejezi ki. 3.1.4.3. Generalized Linear Mixed Model A két vizsgált tünet – az egész vizsgálati időre vonatkozó - előfordulásának valószínűségében mutatkozó különbségeket az egyes diagnosztikai csoportokra vonatkozóan a generalized linear mixed model (GLIMMIX) analízis (Stram és mtsai., 1988; Wolfinger és O’Connell, 1998) segítségével vizsgáltuk, amely egy longitudinális adatelemző technika, amely kezelni tudja a hiányzó megfigyelésekből eredő inkomplett adatokat. Ráadásul a GLIMMIX technika megfelel az ún. ‘nem-normál’ eloszlású megfigyelések értékelésének, úm. a kategorikus adatok és az események jellemzői (pl.: frekvencia, súlyosság). A Type III teszt értékeli a diagnosztikus csoportok, az idő (első, második és harmadik vizsgálati időpont) valamint a vizsgálati idő és a diagnosztikus csoportok interakciójából származó fő hatásokat. A diagnosztikus csoportok, valamint a vizsgálati idő és a diagnosztikus csoportok kölcsönhatásából származó fő hatások statisztikailag szignifikánsak; az esélyhányadosokat post-hoc elemzéssel diagnosztikus csoportok szerint páronkénti összehasonlításban számítottuk ki. Az esélyhányados, meghatározás szerint, egy olyan arány, amely megmutatja egy esemény előfordulásának valószínűségét (hallucináció vagy téveszme jelenléte) valamely csoportban ugyanannak

27

az eseménynek egy másik csoportban való előfordulásának valószínűségéhez viszonyítva. Ha az esélyhányados 1, az azt jelenti, hogy az adott esemény ugyanolyan valószínűséggel fordul elő mindkét csoportban. Ha az esélyhányados nagyobb, mint egy, akkor az esemény nagyobb valószínűségű az első csoportban. Végül, ha az esélyhányados kisebb, mint egy, akkor az esemény előfordulásának az első csoportban kisebb a valószínűsége (Miettinen és Nurminen, 1985).

3.2. A II. elemzés módszerei

3.2.1. A vizsgálat résztvevői

A betegeket a Bács-Kiskun Megyei Kórház és a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikán vizsgáltuk meg. Az egészséges önkéntes kontrollok ezen intézmények alkalmazottai, ill. az ő rokonaik voltak. A diagnosztika a DSM-IV rendszeren alapult, és valamennyi kontroll személlyel készült MiniInternational Neuropsychiatric Interview (Balázs és mtsai., 1998; Sheehan és mtsai., 1998). A deficit szindróma értékelésére a Schedule for the Deficit Syndrome (Kirkpatrick és mtsai., 1989) kérdőívet alkalmaztuk. A klinikai tüneteket a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) segítségével értékeltük. A betegek két alcsoportja illeszkedett életkor, nem, iskolázottság, a betegség fennállásának időtartama, a PANSS pozitív és a globális tünetek, az alkalmazott antipszichotikum típusa, és klórpromazinra átszámított dózisa szerint. 5. táblázat

28

5. táblázat A neuropszichológiai vizsgálatba bevont csoportok demográfiai jellemzői és neuropszichológiai tesztjeik eredményei Kontroll

Nem-deficit

Deficit

20

26

23

14/6

18/8

15/8

Életkor (év)

35.4 (7.5)

36.1 (9.6)

37.1 (10.0)

Iskolázottság (év)

10.9 (3.8)

10.6 (7.3)

10.1 (5.6)

-

12.0 (5.1)

13.4 (6.2)

-

20/3/3

19/4/0

-

375.6 (192.7)

360.0 (194.5)

PANSS-P

-

13.1 (5.2)

14.9 (6.9)

PANSS-N

-

15.4 (5.4)

24.4 (3.4)

PANSS-G

-

36.0 (14.0)

36.5 (11.2)

WCST*

9.9 (6.0)

14.9 (3.6)

23.3 (14.0)

TMB**

55.6 (19.3)

90.0 (27.5)

113.6 (46.8)

COWAT***

39.4 (10.7)

28.4 (12.1)

22.1 (12.6)

7.2 (9.1)

9.0 (15.6)

22.5 (23.4)

0.12 (0.15)

0.08 (0.11)

0.11 (0.11)

0.17 (0.22)

0.39 (0.27)

0.37 (0.24)

n= Ffi/nő

A betegség fennállása (év) Antipszichotikus medikáció(atípusos/tí pusos/egyik sem) Az antipszichotikum klórpromazinekvivalens

dózisa

(mg/nap)

RTET

–

hiba

a

gyakorló fázisban+ RTET

–

hibák

aránya,

régi

asszociációk++ RTET

–

hibák

aránya,

új +++

asszociációk

29

Átlagolt adatok (standard deviáció). PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale; P – positive symptoms; N – negative symptoms; G – general symptoms; WCST – Wisconsin Card Sorting Test, a perszeverációs hibák száma; TMB – Trail Making B Test, a teljesítés ideje; COWAT – Controlled Oral Word Association Test, a visszamondott szavak száma; RTET – Rutgers Tanult Ekvivalencia Teszt *egyutas ANOVA: F(2,66)=9.60, p<0.001; deficit>nem-deficit=kontroll (Scheffé: p<0.05) **egyutas ANOVA: F(2,66)=16.11, p<0.001; deficit>nem-deficit>kontroll (Scheffé: p<0.05) ***egyutas ANOVA: F(2,66)=10.87, p<0.001; kontroll>deficit=nem-deficit (Scheffé: p<0.05) +deficit>nem-deficit=kontroll ++nincs szignifikáns különbség +++nem-deficit=deficit>kontroll (a statisztikai elemzések részletei a szövegben)

3.2.2. A vizsgálat eszközei 3.2.2.1.Rutgers Tanult Ekvivalencia Teszt A tesztek magyar nyelvű változatát korábban Kéri és mtsai. alkalmazták (2005b). A tanulási helyzetet egy Macintosh Power-Book laptop segítségével modelleztük. A megelőző inger négy arc volt (férfi, nő, fiú, lány). Az arcokhoz piros, narancs-, bíborés rózsaszín halak rajzai tartoztak, mint társított ingerek. Minden résztvevőnek véletlenszerűen arcok és halak jelentek meg a laptop képernyőjén, mint megelőző, és társított ingerek. A vizsgálat elején a képernyőn a következő instrukció jelent meg: “ Üdvözöljük a vizsgálatban. Rajzolt emberi arcokat fog látni, és mindegyiknek van kedvenc hala. A különböző emberek különböző halakat kedvelnek. Az Ön feladata az, hogy kiválassza, az egyes személyek kedvenc halait.” Minden próbában egy arc és két hal jelent meg a képernyőn az alábbi kérdéssel: “Melyik ennek a személynek a hala ? Használja a “jobb” vagy a “bal” feliratú billentyűt!” A résztvevők a “jobb” vagy a “bal” billentyű lenyomásával kiválasztották, hogy a látott archoz a jobb vagy a bal oldali hal tartozik. A kiválasztott halat a program bekarikázta, és a döntés helyességét visszajelezte (feed back); tanult asszociációk. 1. ábra Ez a teszt első, asszociációs tanulási szakasza, a gyakorló fázis.

30

1. ábra Példa egy próbára.

A

Melyik hal tartozik hozzá?

HELYES!

B

Melyik hal tartozik hozzá?

HELYES!

A feedback-vezérelt gyakorló fázis után új instrukció jelent meg a képernyőn arról tájékoztatva a résztvevőket, hogy a feladat ugyanaz, mint eddig volt, de a döntés helyességéről nem kapnak visszajelzést. A résztvevők arról nem tudnak, hogy új asszociációk is megjelennek. A második, azaz transzfer fázisban 48 próbából 12-ben új asszociációk vannak a tanult ekvivalencia tesztelésére, 36 próbában a gyakorló fázisban megtanult, régi asszociációk szerepelnek. Például, a résztvevő a gyakorló fázis során megtanulta, hogy a női archoz a rózsaszínű, a kislány archoz a bíborszínű hal illik. Ezek régi asszociációk, amelyeket megjelenítünk és ellenőrzünk a transzfer fázisban. Ehhez jön annak eldöntése, hogy a kislány kedveli, vagy nem a narancsszínű halat. Ez új asszociáció, amely a tanult ekvivalencia elve szerint alakulhat ki. A függő változók a gyakorló fázis hibás döntéseinek átlaga, és a transzfer fázis helytelen válaszainak aránya.

31

3.2.2.2. Neuropszichológiai háttér A frontális működésekre érzékeny klasszikus teszteket is alkalmaztunk (Strauss és mtsai., 2006). A Wisconsin Kártyaválogatási Teszt (WCST) alkalmával a résztvevők a kártyákat a rajtuk látható alakzatok színe, formája, száma és geometrikus elrendezése szerint válogatják. A helyes stratégia elsajátítása után a szabály megváltozik (a kártyákat nem forma, hanem szín szerint kell kategorizálni). A stratégiaváltás képtelensége (perszeveráció) a frontális lebeny működésének zavarát jelzi. A Trail Making B Test (TMB) során a résztvevők számokat és betűket kötnek össze (1-A-2-B3-C és így tovább), és a feladat teljesítésére fordított időt méri a vizsgálatvezető. Controlled Oral Word Association Test (COWAT): a résztvevőket a vizsgálatvezető megkéri, hogy 1 perc alatt annyi szót mondjon F, A és S betűvel, amennyit csak tud. 3.2.3.Statisztikai elemzés Varianciaanalízist (ANOVA) használtunk a vizsgálati csoportok (kontroll, deficit

és

nem-deficit

szkizofrén

betegek)

mint

független

változók

és

a

neuropszichológiai tesztértékek, mint függő változók közötti kapcsolat elemzésére. Scheffé’s teszteket a post-hoc analízisre használtuk. Pearson’s korrelációs koefficienst számoltunk a klinikai skálák értékei és a tesztek eredményei között. A szignifikancia szintet alfa<0.05 értékben határoztuk meg.

32

4. Eredmények 4.1. Az I. elemzés eredményei 4.1.1. A téveszme és hallucináció súlyossága változásának hosszú távú (21-33 éves) vizsgálata cikloid, affektív és szkizofrén betegek körében A téveszme és hallucináció tüneti súlyosságát befolyásoló hatásokat a 6. táblázat mutatja az egyes betegcsoportokra vonatkozóan. A vizsgálati idő és a diagnosztikus csoport, mint fő hatások mellett a vizsgálati idő és a diagnosztikus csoport kölcsönhatása is a modell része; valamint a kovariánsként bevont pszichózis súlyossága, és a hallucináció/téveszme súlyossága is. Ez utóbbi változókra korrekciót végeztünk. 6. táblázat A téveszmét és hallucinációt befolyásoló hatások szignifikancia értékei (p=0.05)

Csoport t() Csoportxt(0) RPRS/TT Hallucináció/ Téveszme

Téveszme / Hallucináció (affektív, cikloid, szkizofrén) <0.0001 0.0003 <0.0001 0.0561 <0.0001 <0.0001 0.0788 0.5587 <0.0001

<0.0001

Téveszme / Hallucináció (hebefrénia, katatón, paranoid) <0.0001 0.0036 0.2115 <0.0001 0.2822 0.0094 0.2425 0.2056 <0.0001

<0.0001

Csoport: diagnosztikus csoport; t(): vizsgálati időpont; RPRS/TT: a RPRS módosított összpontszáma; Csoportxt(): a vizsgálati idő és a diagnosztikus csoport kölcsönhatása

Az affektív, cikloid és szkizofrén betegcsoportokra vonatkozóan mindkét tünet súlyossága (téveszme/hallucináció) tekintetében szignifikáns hatást mutattunk ki a diagnosztikus csoporttal ( p<0.0001(F=22.21)/ p=0.0003 (F=8.50), a vizsgálati időpont és diagnosztikus csoport kapcsolatával (p<0.0001 (F=6.48)/ p<0.0001 (F=6.07), valamint a két tünet egymással való kapcsolata tekintetében (p<0.0001 (F=274.81). Egyik tünetet sem befolyásolja szignifikánsan a pszichózis súlyossága (p=0.2425 (F=1.37)/p=0.2056 (F=1.61). A szkizofrénia alcsoportokban nincs szignifikáns kapcsolat a téveszme súlyossága, valamint a vizsgálati idő között (p=0.21 (F=1.56), viszont a hallucináció súlyossága

33

szignifikánsan összefügg a vizsgálati idővel (p<0.0001 (F=14.76): javul az 5 éves vizsgálati időpontra, majd romlik a 21-33 éves vizsgálati időpontra. A téveszme és hallucináció egyes időpontokban felvett pontszámait a 7. táblázatban tüntettük fel. Mindkét tünet redukciót mutat a súlyosság tekintetében a vizsgálati időpontok előrehaladtával, minden betegcsoportban. Az affektív csoport téveszméinek súlyossága és „hallucinációs tevékenysége” az index időpontban is elhanyagolhatóan csekély, és ez a későbbi időpontokban további csökkenést mutat, lényegileg megszűnik. A cikloid pszichózis csoport indexkori súlyos téveszmeképzése és „hallucinációs tevékenysége” már a t1 vizsgálati időpontra megszűnik, és az utánkövetés későbbi időpontjában sem mutatkozik. A szkizofrénia csoport betegeinél ugyancsak jellemző, hogy a heveny időpontban súlyos téveszmeképzés és hallucinációk észlelhetők. A téveszmeképzés súlyossága mintegy 40 százalékkal csökken a t1 időpontra, és ez változatlanul marad a t2 vizsgálati időpontban is. A t0-t1 vizsgálati intervallumban a hallucináció súlyossága több mint 60%-kal csökken, majd a t2 vizsgálati időpontban szignifikáns romlást mutat. A pszichózis súlyossága markáns javulás után (cca.50%) a t2 vizsgálati időpontban kissé súlyosabb. A szkizofrénia csoporton belül a legnagyobb a tüneti súlyosság, és a tüneti redukció is a paranoid betegek körében: súlyos téveszméik az 5 éves utánkövetés időpontjára lényegesen (cca.30%-kal) mérséklődnek, mely javulás a 2. utánkövetési időpontban még kifejezettebb. A betegség súlyosságát jelző RPRS összpontszám érték az utánkövetés hosszán 30%-kal csökken. A katatón betegek enyhe-közepes súlyosságú téveszméi nagyfokú javulást mutatnak a t1 időpontban, majd a t2 vizsgálati időpontban rosszabbodnak. A pszichózis súlyossága az utolsó vizsgálati időpontban 66%-a a kiindulási értéknek, míg a korábbi utánkövetés idején 50%-os a javulás. Ezzel szemben a hebefrénia alcsoportban a téveszme súlyossága kis mértékben változik az egyes vizsgálati időpontokban. Kiemelendő, hogy a pszichózis súlyossága az 5 éves utánkövetésnél 70%-a az indexkori értéknek, és ez a 2. utánkövetés időpontjára nem változik. Eközben a hallucinációk t0-t1 között tapasztalható szignifikáns javulását szignifikáns romlás követi a t2 időpontra – minden szkizofrén alcsoporton belül.

34

7. táblázat A hallucináció és téveszme súlyossága az egyes vizsgálati időpontokban, az egyes betegcsoportokban Csoport Affektív

Cikloid

Szkizofrén

Hebefrénia

Katatón

Paranoid

Vizsgálati idő (n=) index (53) 5év (53) 21-33év (26) index (28) 5év (28) 21-33év (15) index (140) 5év (140) 21-33év (84) index (31) 5év (31) 21-33év (23) index (53) 5év (53) 21-33év (35) index (56) 5év (56) 21-33év (25)

Téveszme Átlag(SD)

Hallucináció Átlag(SD)

Összpontszám Átlag(SD)

0,47(1.11)

0.07(0.54)

39.75(15.03)

0.16(0.46)

0

7.26(4.31)

0.53(1.10)

0.03(0.19)

14.61(12.54)

4.07(1.38)

2.96(2.34)

68.07(22.11)

0.32(0.77)

0

9.10(5.75)

0.06(0.25)

0

9.06(4.75)

4.35(2.79)

4.60(3.17)

59.53(19.65)

2.78(2.43)

1.62(2.47)

34.74(14.12)

2.67(2.78)

2.48(3.12)

43.02(22.91)

2.45(2.39)

2.16(3.00)

62.09(16.65)

1.96(1.92)

1.09(1.95)

44.34(15.56)

2.50(2.48)

2.16(3.01)

49.45(23.72)

3.39(2.06)

3.69(2.70)

65.00(21.44)

1.50(1.51)

0.90(1.78)

32.15(14.16)

2.22(2.49)

1.94(2.51)

43.48(22.68)

6.32(2.39)

6.82(2.09)

52.94(17.71)

4.44(2.47)

2.60(2.95)

31.71(10.56)

3.72(3.22)

3.56(3.77)

36.20(21.39)

Összpontszám: az RPRS összpontszáma

35

4.1.2.1. A téveszme tartalmának vizsgálata az egyes vizsgálati időpontokban A „Sajátos tünetek listája” szerint a 8. táblázatban feltüntetett téveszméket tártuk fel és értékeltük az egyes vizsgálati időpontokban és diagnosztikus csoportokban. Ha a téveszmék számát tekintjük, akkor azt látjuk, hogy az index vizsgálati időpontban az összes betegre vonatkozóan 564 téveszmés gondolat volt feltárható. A legtöbb téveszme a perzekutoros (122), kóros vonatkoztatás (103), ill. kóros jelentőségadás (110) témaköréből került ki. A megalomániás (48) és önvádlásos (65), valamint nihilisztikus (37) tematikájú téveszme száma viszonylagosan kisebb. Érdemes megemlíteni, hogy a hangulattal összefüggő téveszmék (megalomániás, önvádlásos, nihilisztikus) száma arányaiban tekintve az affektív betegeken kívül a cikloid pszichózis és katatón szkizofrénia csoportban jelentős az index vizsgálati időpontban. A korábbi eredményekkel egybecsengően a téveszmék száma az 1. utánkövetési időpontra erőteljesen csökken (199), azonban észrevehetjük, hogy a téveszmés gondolkodás alapjául szolgáló kóros jelentőségadás és vonatkoztatás számának csökkenése kisebb mértékű a többi kóros gondolati tartalom csökkenéséhez viszonyítva. A két utánkövetési időpont között a téveszmék száma jelentős redukciót mutat minden tartalom vonatkozásában, amennyiben a 2. utánkövetés idején a kiindulási 564-ből már csak 100 téveszmés gondolat volt feltárható. Ha az egyes betegcsoportokat tekintjük, megállapíthatjuk, hogy az affektív és cikloid betegcsoportokban téveszmék az utánkövetés egyik időpontjában sem tárhatók fel. Az index időpontban mindkét csoportnál jellemző a holotím tartalmú téveszme; a cikloid pszichózis csoportban a kóros vonatkoztatás és jelentőségadás, valamint a perzekutoros tartalom is. A szkizofrén alcsoportok közül a paranoid (189) és a katatón (171) betegek hasonlóan viselkednek: nagy számban fordulnak elő téveszmék az index időpontban döntően perzekutoros tartalommal, kóros vonatkoztatás és jelentőségadás hangsúlyozottságával. A téveszmés gondolatok száma a paranoid betegek esetében 43%-kal, a katatón betegek esetében 65 %-kal csökken az első utánkövetés időpontjára, és további csökkenés mutatkozik a 21-33 éves utánkövetési időre. A hebefrénia alcsoport tartalmi hangsúlyozottság nélküli, kisebb számú indexkori téveszméi 40 %-os csökkenést mutatnak 5 év után.

36

2

-

-

-

Index

37

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

(-)

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

5év 21-33 év

AFF (MD) n=27 n=27 n=14

-

-

16

6

2

3

-

-

-

-

Index

27

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

(-)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5év 21-33 év

C n=28 n=28 n=15

24

24

9

8

2

18

1

1

-

-

Index

87

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

(-)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5év 21-33 év

Heb n=31 n=31 n=23

14

11

5

8

4

10

-

1

-

-

Index

53

13

10

1

2

-

4

-

1

-

1

(32)

4

3

1

-

1

2

-

3

1

2

5év 21-33 év

Kat n=53 n=53 n=35

28

42

11

18

11

35

2

7

7

10

Index

171

26

25

1

2

-

5

-

-

-

-

(59)

16

15

1

4

1

9

1

2

-

1

5év 21-33 év

Par n=56 n=56 n=25

36

33

7

5

6

54

10

6

12

20

Index

189

35

37

3

2

-

27

2

2

-

-

(108)

8

10

1

1

-

7

-

1

1

3

5év 21-33 év

Össz.

103

110

48

65

(74,28)

(72,28)

(5,3)

(6,5)

37 (0,3)

122

15

15

19

30

(36,18)

(2,1)

(3,6)

(-,2)

(1,6)

Megjegyzés: Az „Összesen” jelzés alatt a téveszmék összes számát jeleztük; a zárójelben az utánkövetési időpontban található értékek vannak. AFF(DU): affektív, unipoláris depresszió, AFF (MD): affektív, mániás depressziós pszichózis, Par: paranoid szkizofrénia, Kat: katatón szkizofrénia, Heb: hebefrénia, C: cikloid pszichózis

37

Összesen

Fantasztikus

2

Vizsgálati idő

Liebeswahn

12

Féltékenységi

20

Perzekutoros

-

Nihilisztikus

Megalomániás

-

Önvádlásos

Jelentőségadás

1

Vonatkoztatás AFF (DU) n=26 n=26 n=12

Testi befolyásoltatás

8. táblázat A téveszmék típusai az egyes vizsgálati időpontokban

(1)

(-)

(-)

(17)

(50)

(32)

4.1.2.2 A hallucináció modalitásainak változása az egyes vizsgálati időpontokban Amint az a 9. táblázatban is látható, az index vizsgálat időpontjában összesen 257 hallucinációs esemény fordult elő, amely az 5. évre 59-re, több mint 75%-kal csökkent, majd igen enyhe emelkedést (66) mutat a 2. utánkövetés időpontjára. A hallucinációk modalitása az index időpontban igen változatos, döntően hanghallás és testi hallucináció fordul elő. Az utánkövetések idejére a modalitások – enyhe fonémikus hangsúlyozottsággal - kiegyensúlyozódnak; és minden modalitás vonatkozásában nagyfokú csökkenés mutatkozik - a 2. utánkövetés idejére diszkrét növekedéssel. A paranoid szkizofrén betegek körében igen változatos modalitású hallucinációk tárhatók fel minden vizsgálati időpontban: a hanghallások, vizuális, és testi hallucinációk mellett a szaghallucinációk is viszonylag nagy gyakorisággal fordulnak elő, legalábbis az index időpontban.

9. táblázat A hallucináció modalitásai az egyes betegcsoportokban az egyes vizsgálati időpontokban

AFF (MD)

n=27

C

n=28

Heb Kat

-

-

2

Par

-

-

3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

9

3

1

10

12

4

2

2

9

3

1

2

Testi hallucináció

-

Fonémikus hall.

-

n=14

-

-

-

1

-

-

-

-

-

n=15

15

4

2

13

-

-

-

-

-

n=23

9

1

1

10

-

3

1

-

2

4 n=35

31

8

5

14

1

10

2

-

-

n=56

12

Akoazma

Testi hallucináció

Szaghallucináció

Vizuális hall.

Fonémikus hall.

Akoazma

Testi hallucináció

Szaghallucináció

Vizuális hall.

-

n=53

3

-

n=12

n=31

1

Szaghallucináció

n=26

21-33 éves utánkövetés (t2)

5 éves utánkövetés (t1)

Vizuális hall.

AFF (DU)

Fonémikus hall.

Akoazma

Index (t0)

1 n=25

47

26

22

27

2

21

5

3

9

3

AFF(DU): affektív, unipoláris depresszió, AFF (MD): affektív, mániás depressziós pszichózis, Par: paranoid szkizofrénia, Kat: katatón szkizofrénia, Heb: hebefrénia, C: cikloid pszichózis

38

4.1.3. A téveszme és hallucináció kapcsolatának vizsgálata cikloid, affektív és szkizofrén betegek körében Kanonikus korrelációs elemzéssel három kanonikus faktorpárt tudtunk azonosítani. Az 1. kanonikus faktorpár mind a hallucinációk, mind a téveszmék esetén a tünetek általános, minden időponton keresztülhúzódó súlyosságát, perzisztenciáját jelzi. A 2. kanonikus faktorpár, szintén mind a hallucinációk mind a téveszmék esetében, az időbeli változás irányát (szisztematikus, időben csökkenő tendencia) jelzi. A 3. kanonikus faktorpár az időbeli változékonyságot, nemlineáris, csökkenő-növekvő trendet jelzi. 2. ábra A kanonikus faktorpárok (téveszme-hallucináció) korrelációjának értékeit a 10. táblázat

mutatja

mindhárom

faktorpár

esetén

külön-külön

minden

vizsgált

betegcsoportra nézve. Kiemeljük a szkizofrén alcsoportok esetében mutatkozó kanonikus faktorok alábbi korrelációját. A katatón betegeknél a két változó súlyossága (1) (p<0.0001); időbeli változásuk iránya (2) (p=0.0059), és időbeli változékonyságuk (3) (p=0.0002) erős szignifikáns kapcsolatot mutat. A paranoid szkizofréneknél a két változó súlyossága (1) (p=0.0003), időbeli változásuk iránya (2) (p=0.0154) szignifikáns, a tüneti súlyosság időbeli változékonysága (3) (p=0.2242) nem szignifikáns. A hebefrén betegeknél a két változó perzisztenciája (1) szignifikáns (p=0.0004) kapcsolatot mutat ugyan, ugyanakkor sem a változásuk iránya (2) (p=0.0742), sem pedig változékonyságuk (3) (p=0.2349) nem mutat szignifikáns kapcsolatot. 10. táblázat A téveszme és hallucináció kanonikus faktorpárok korrelációja a vizsgált betegcsoportokban. * p<0,05; + p<0,1 Affektív

Cikloid

Szkizofrén

Hebefrénia

Katatón

Paranoid

W1-V1

0.71*

-0.25

0.74*

0.68*

0.66*

0.67*

W2-V2

0.33

0.11

0.49*

0.38+

0.46*

0.48*

W3-V3

0.58

0.45

0.34*

0.26

0.59*

0.25

W1/V1: téveszme/hallucináció súlyossága („perzisztencia”) kanonikus faktorpár W2/V2: téveszme/ hallucináció változásának iránya („tendencia”) kanonikus faktorpár W3/V3: téveszme/hallucináció változékonysága kanonikus faktorpár

39

2. ábra A három kanonikus faktorpár faktorsúlyértékei. 1. kanonikus faktorpár="perzisztencia"

kanonikus faktorsúly

1 0,8 0,6

téveszme hallucináció

0,4 0,2

0

1

2

0 t ()

2. kanonikus faktorpár="tendencia"

kanonikus faktorsúly

0,6 0,4 0,2 0

téveszme

-0,2 -0,4

hallucináció

0

1

2

-0,6 -0,8 t ()

3. kanonikus faktorpár="változékonyság"

kanonikus faktorsúly

0,8 0,6 0,4 téveszme

0,2

hallucináció

0 -0,2 -0,4

0

1

2

t ()

t (): 0 (index), 1. (5 éves utánkövetés), 2. (21-33 éves utánkövetés)

40

4.1.4. A téveszme és hallucináció előfordulása valószínűségének vizsgálata a követési időszakban a cikloid és szkizofrén betegek körében

Megjegyzés: Tekintettel arra, hogy az affektív csoportban előforduló tüneti súlyosság mindkét megfigyelt változó esetében igen csekély volt, ezért előfordulásuk valószínűségét nem vizsgáltuk.

Téveszme A “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” téveszmét mutató betegek arányát az egyes vizsgálati időpontokban a 11. táblázat mutatja. “Küszöb fölötti”, azaz a RPRS-en 4-es, vagy annál súlyosabb mértékű téveszme a szkizofrén betegek 60%-ánál fordul elő a betegség heveny szakában, amely arány mindkét utánkövetési időpontban 30%-ra csökken, azaz megfeleződik. “Küszöb fölötti” súlyosságú téveszme legnagyobb arányban a cikloid betegek és paranoid szkizofrén betegek körében fordul elő. A katatón betegeknek 47%-a, a hebefrén betegeknek csupán 39%-a mutatja ebben a súlyosságban a tünetet. Láthatjuk, hogy cikloid betegeknél már az 5 éves utánkövetés időpontjában megszűnik a tünet, a többi betegcsoportban is csökken; az utolsó vizsgálat idejére a paranoid betegek fele, a katatón és hebefrén betegek 1/5-e, ¼-e mutat definitív téveszmét. “Küszöb alatti” tünet, azaz gyanakvás, kifejezett vonatkoztatási elemek nélküli bizalmatlanság, a vizsgálat indulásakor és az utánkövetési időpontokban is a betegek túlnyomó többségét jellemezte. A szkizofrén betegek 88%-a, a cikloid betegek 96%-a érintett; a paranoid szkizofrén betegek "per definitionem" 100%-ban mutatják a tünetet.

41

11. táblázat

A téveszmés betegek aránya diagnosztikus csoportonként az egyes

vizsgálati időpontokban “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” csoportosításban

„Küszöb alatti”

“Küszöb fölötti”

Index

5 év

21-33 év

Index

5 év

21-33 év

Cikloid

96% (n=27)

18% (=5)

7% (=1)

79% (=22)

0%

0%

Hebefrénia

65% (=20)

66% (=20)

67% (=15)

39% (=12)

25% (=8)

25% (=6)

89% (=47)

68% (=36)

71% (=25)

47% (=25)

10% (=5)

17% (=6)

Paranoid

100% (=56)

96% (=54)

80% (=20)

84% (=47)

52% (=30)

48% (=12)

Szkizofrén szumma

88% (=123)

79% (=110)

72% (=60)

60% (=84)

31% (=43)

29% (=24)

Katatón

A “küszöb alatti” tüneti súlyosság esetén a diagnosztikus csoportnak (F(3.165)=38.73, p<0.0001) és a vizsgálati időpontnak (F(2.259)=56.32, p<0.0001) főhatásai szignifikánsak. A diagnosztikus csoport és a vizsgálati idő interakciójának hatása szintén szignifikáns (F(6.259)=21.78, p<0.0001). Az esélyhányadosokat a 12. táblázat mutatja. Hasonló eredményeket kaptunk, ha a “küszöb fölötti” tüneti súlyosságot vizsgáltuk: a diagnosztikus csoport főhatása szintén szignifikáns (F(3.165)=41.35, p<0.0001) és a vizsgálati időé is (F(2.329)=59.79, p<0.0001). A diagnosztikus csoport és vizsgálati idő interakciójának fő hatása is szignifikáns (F(6.329)=15.32, p<0.0001). Az esélyhányadosokat a 12. táblázat mutatja. Ez azt jelenti egyfelől, hogy bármilyen súlyosság esetén a téveszmét mutató betegek aránya szignifikánsan összefügg a diagnosztikus csoporttal, valamint a csökkenés az idő haladtával szignifikáns. Mind a “küszöb alatti”, mind pedig a “küszöb fölötti” tüneti súlyosság előfordulásának valószínűségét vizsgálva a diagnosztikus csoportok páronkénti összehasonlításában, annak a valószínűsége, hogy téveszme a vizsgált időtartam hosszában, adott vizsgálati időpontban előforduljon, a paranoid szkizofrén betegeknél szignifikánsan a legnagyobb, a cikloid betegeknél pedig

42

szignifikánsan a legkisebb (azaz “0”). A hebefrén és katatón szkizofrén betegek esetében a téveszme előfordulásának az esélye nagyobb, mint a cikloid betegeknél, de kisebb, mint a paranoid szkizofrén betegeknél. A két utóbbi csoportban - egymáshoz viszonyítottan - a téveszme előfordulásának valószínűsége nem mutat szignifikáns eltérést.

12. táblázat Az esélyhányadosok diagnosztikus csoportonkénti összehasonlításban: téveszme “Küszöb alatti” C C

Heb -

Heb

Kat

“Küszöb fölötti” Par

C

0.30

0.18

0.00

-

0.34

0.00

-

0.00

Kat

Heb -

Kat

Par

0.00

0.00

0.00

-

0.61

0.19

-

0.13

-

Par

-

- C: cikloid pszichózis, Heb: hebefrénia, Kat: katatón szkizofrénia, Par: paranoid szkizofrénia - Ha az esélyhányados (OR) 1, akkor az azt jelenti, hogy egy esemény előfordulásának a valószínűsége a két csoportban azonos. Ha OR>1, vagy OR<1, akkor az azt jelenti, hogy az esemény az első, ill. a második csoportban következik be nagyobb valószínűséggel - Páronkénti összehasonlítás az alábbiak szerint: „Küszöb alatti” téveszme C vs. Heb C vs. Kat C vs. Par Heb vs. Kat Heb vs. Par Kat vs. Par

df 165 165 165 165 165 165

„Küszöb fölötti” téveszme C vs. Heb 165 C vs. Kat 165 C vs. Par 165 Heb vs. Kat 165 Heb vs. Par 165 Kat vs. Par 165

t -2.09 -4.15 -10.59 -1.87 -9.67 -9.10

p 0.0381 <0.0001 <0.0001 0.0633 <0.0001 <0.0001

-8.32 -8.10 -9.25 1.29 -4.50 -6.66

<0.0001 <0.0001 <0.0001 0.1985 <0.0001 <0.0001

43

Hallucináció

A “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” tüneti súlyosságot mutató hallucináló betegek arányát a 13. táblázat mutatja. Index vizsgálatkor “küszöb fölötti” súlyosságú, azaz definitív tünetet (azaz a páciens elmondja, hogy hallucinál, azaz az RPRS-en 5-ös, vagy annál súlyosabb tünet) még a paranoid szkizofrén betegeknek is csak alig több mint a fele mutat. A viselkedés alapján feltételezett hallucináció (azaz „küszöb alatti” tüneti súlyosság) csaknem minden betegcsoportban minden vizsgálati időpontban a „küszöb fölötti”-nek cca. kétszerese. A szkizofrén betegpopuláció 77%-ánál, míg a cikloid betegek 75%-ánál a viselkedés hallucinációk meglétére utal, de csak a betegek 43, ill. 36%-a „ismeri el”, hogy hallucinál.

13. táblázat

A hallucináló betegek aránya diagnosztikus csoportonként az egyes

vizsgálati időpontokban “küszöb alatti” és “küszöb fölötti” csoportosításban

“Küszöb alatti”

“Küszöb fölötti”

Index

5 év

21-33 év

Index

5 év

21-33 év

75% (n=21)

0%

0%

36% (n=10)

0%

0%

42% (=13)

28% (=9)

42% (=10)

26% (=8)

13% (=4)

22% (=5)

Katatón

75% (=40)

21% (=11)

51% (=18)

41% (=22)

9% (=5)

21% (=7)

Paranoid

98% (=55)

63% (=35)

60% (=15)

55% (=30)

25% (=14)

38% (=10)

Szkizofrén Szumma

77% (108)

40% (=55)

51% (=43)

43% (=60)

16% (=23)

27% (=22)

Cikloid Hebefrénia

A “küszöb alatti” tüneti súlyosság esetén a diagnosztikus csoportnak (F(3.165)=9.87, p<0.0001) a vizsgálati időnek (F(2.258)=51.22, p<0.0001) főhatásai szignifikánsak. A vizsgálati idő és diagnosztikus csoport interakciójának főhatása

44

szintén szignifikáns.(F(6.258)=15.85, p<0.0001). Az esélyhányadosokat a 14. táblázat mutatja. A “küszöb fölötti” súlyosságot mutató hallucináló betegek esetében is a diagnosztikus csoportnak (F(3.165)=35.79, p<0.0001) és az időnek főhatásai szignifikánsak voltak (F(2.328)=54.44, p<0.0001). A diagnosztikus csoport és a vizsgálati idő kölcsönhatásának főhatása szintén szignifikáns (F (6. 328)=13. 46, p <0. 0001). Az esélyhányadosokat a 14. táblázat mutatja.

14. táblázat Esélyhányadosok diagnosztikus csoportonkénti összehasonlításban: hallucináció “Küszöb alatti”

C Heb

“Küszöb fölötti”

C

Heb

Kat

Par

C

Heb

Kat

Par

-

0.00

0.00

0.00

-

0.00

0.00

0.00

-

0.35

0.11

-

0.47

0.18

-

0.18

-

0.20

Kat

-

Par

-

- C: cikloid pszichózis, Heb: hebefrénia, Kat: katatón szkizofrénia, Par: paranoid szkizofrénia - Ha az esélyhányados (OR) 1, akkor az azt jelenti, hogy egy esemény előfordulásának a valószínűsége a két csoportban azonos. Ha OR>1, vagy OR<1, akkor az azt jelenti, hogy az esemény az első, ill. a második csoportban következik be nagyobb valószínűséggel - Páronkénti összehasonlítás az alábbiak szerint: “Küszöb alatti” hallucináció df C vs. Heb 165 C vs. Kat 165 C vs. Par 165 Heb vs. Kat 165 Heb vs. Par 165 Kat vs. Par 165

t -7.19 -7.52 -8.29 -1.77 -6.46 -5.45

p <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0787 <0.0001 <0.0001

„Küszöb fölötti” hallucináció C vs. Heb 165 C vs. Kat 165 C vs. Par 165 Heb vs. Kat 165 Heb vs. Par 165 Kat vs. Par 165

-7.19 -7.52 -8.29 -1.77 -6.46 -5.45

<0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0787 <0.0001 <0.0001

45

A téveszmékhez hasonlóan, ugyanazt mondhatjuk el: bármilyen súlyosságú hallucinációt mutató betegek aránya az idővel szignifikánsan csökken, és ez a csökkenés a diagnosztikus csoportba tartozással is szignifikánsan összefügg. Másrészt, mindkét tüneti súlyosság esetén, annak az esélye, hogy az adott tünet (hallucináció) az utánkövetés bármely időpontjában előforduljon, szignifikánsan a legnagyobb a paranoid szkizofrén betegek esetében, és szignifikánsan a legkisebb a cikloid pszichózis csoportban. A katatón szkizofrén és a hebefrén betegeknél a tünet előfordulásának az esélye a két előbb említett diagnosztikus csoport között helyezkedik el, de utóbbiak egymástól szignifikánsan nem térnek el.

4.1.5. Az összevont Leonhard-i kategóriák DSM-IV szerinti egyeztetése az index és a 21-33 éves, 2. utánkövetés idején

Az index vizsgálat időpontjában a Leonhard-i klasszifikáció szerint a cikloid pszichózis betegség kategóriába sorolt 28 betegből 25 (89%) kapott DSM-IV szerinti szkizo-affektív zavar diagnózist. A maradék 3 személy katatón, ill. nem differenciált szkizofrénia kórismét kapott. Az 56 paranoid szkizofrén közül 46 páciens (82%) kapta ugyanezt a kórismét a DSM-IV beosztás szerint. A többiek, mint nem differenciált (n=3), dezorganizált (n=4), katatón szkizofrének (n=2) ill. szkizo-affektív zavarban szenvedők (n=1) soroltattak be. A 31 hebefrén betegből 20 (63%) került a DSM-IV szerinti dezorganizált csoportba. A többiek a katatón (n=3), paranoid (n=3), reziduális (n=1) és nem differenciált (n=2) szkizofrénia,

szimplex (n=1), ill. szkizo-affektív zavar (n=1)

kategóriát merítették ki. Az 53 katatón betegből 43 (81%) teljesítette a DSM-IV szerinti katatón szkizofrénia kritériumait. 5 páciens nem differenciált szkizofrénia, 3 paranoid, 2 pedig a dezorganizált szkizofrénia kórismét kapta. Az affektív betegek tekintetében egyezés volt a két klasszifikációs rendszer között.

46

A 21-33 éves, azaz 2. utánkövetési időpontban a vizsgált személyeket ismételten diagnosztizáltuk DSM-IV szerint is. A 15. táblázat mutatja, hogy a hagyományos diagnosztikus kategóriák felbomlása még szembeötlőbb: azaz a hebefrén betegeknek fele került bele az identikus dezorganizált csoportba, a paranoidok ¼-e, a katatónoknak pedig csupán 1/7-e. A szkizofrén betegek 27 %-a személyiségzavar MNO kategóriába került, és „megnőtt” a nemdifferenciált és reziduális betegek száma is. A cikloid pszichózis csoport 2/3-a betegségkategóriába nem volt besorolható (ezek a „betegek” az egészséges normál kontroll csoportba kerültek), 1/3-uk személyiségzavar kategóriába került bele. Az affektív betegek diagnosztikus besorolásának lehetetlenségét - a cikloid betegekhez hasonlóan - az adja, hogy a betegség periodicitása miatti tünetmentességük betegségkategóriába való besorolásukat megakadályozza a keresztmetszeti tüneti kép alapján.

15. táblázat A Leonhard-i betegségkategóriák DSM-IV szerinti megfeleltetése a 2. utánkövetés idején DSM-IV.

Leonhard Affektív zavar (n=)26 Cikloid pszichózis (n=)15 Paranoid szkizofrénia (n=)25 Katatón szkizofrénia (n=)35 Hebefrénia (n=)23

Szkizoaffektív zavar

Paranoid szkizofr.

Katatón szkizofr.

1

Dezorganizált szkizofr.

Nem diff. szkizofr.

Reziduális szkizofr.

2

Személyiségzavar MNO

Affektív zavar

2

3

5 10 3

5

47

2

2

2

9

3

10

4

6

12

1

1

7

4.2. A II. elemzés eredményei 4.2.1. Rutgers Tanult Ekvivalencia Teszt Az ANOVA szerint a gyakorló fázisban elkövetett hibák átlagára a vizsgálati csoportok szignifikáns hatást mutatnak (F(2,66)=9.6, p<0.01). Scheffé’s tesztek azt jelzik, hogy nincs szignifikáns különbség a nem-deficit szkizofrén csoport és a kontroll csoport között (p>0.2). Ezzel szemben, a deficit szkizofrén betegek több hibát követtek el, mint a kontrollok (p<0.001) és a nem-deficit szkizofrén csoport betegei (p<0.01). Az ANOVA szerint a transzfer fázisban elkövetett hibák átlagos arányára a vizsgálati csoport (F(2,66)=3.32, p<0.05) és az asszociáció típusa (régi vs. új asszociáció) (F(1,66)=40.28, p<0.001) szignifikáns főhatást mutat. A csoportok és az asszociáció típusa közötti kettős interakció szignifikáns (F(2,66)=5.16, p<0.05). Scheffé’s tesztek rámutattak arra, hogy mind a deficit és nem-deficit szkizofrén betegekből álló csoport több hibás döntést hozott az új asszociációk esetében, mint a kontroll csoport (p<0.05). Mindamellett ilyen különbséget nem találtunk a régi asszociációk esetében (p>0.5), és a deficit és nem-deficit szkizofrén csoport nem különbözik (p>0.5). 5. táblázat

4.2.2. Neuropszichológiai háttér Az eredményeket az 5. táblázat mutatja. Általában a szkizofrén betegek rosszabbul teljesítettek minden “frontális” tesztben, és a nem-deficit szkizofrén betegek teljesítménye felülmúlta a deficit szkizofrén csoportot. Ám ez a minta változik a három különböző teszt esetében: a Trail Making B Test szignifikánsan elkülönítette a kontrollokat a szkizofrén csoporttól, és elkülönítette a deficit és nem-deficit csoportot is. A Wisconsin Kártyaválogatási Tesztben a nem-deficit csoport hasonlóan teljesített a kontroll csoporthoz, de szignifikánsan jobban, míg a deficit csoport teljesítménye ettől szignifikánsan elmaradt. A COWAT nem különítette el a két szkizofrén alcsoportot, viszont szignifikánsan jobb eredményt adott a kontroll csoportban.

48

4.2.3. Korrelációk Pozitív korreláció van a tanult ekvivalencia teszt gyakorló fázisának hibás döntései és a negatív tünetek között (r=0.51, p<0.05). Nincs szignifikáns kapcsolat a tanult ekvivalencia teszt értékei és az antipszichotikum dózisa között. (p>0.2). Végül, nincs szignifikáns kapcsolat a frontális lebeny és a tanult ekvivalencia teszt értékei között (p>0.2).

49

5. Megbeszélés 5.1. I. elemzés A „Budapest 2000” 21-33 éves katamnesztikus vizsgálat eredményeit felhasználva, elemeztük a pszichotikus betegek körében téveszméik és hallucinációik időbeli változását, az azokat befolyásoló tényezőket. A kitűzött céloknak megfelelően az alábbiakban részletezzük megállapításainkat. 5.1.1. A téveszme és hallucináció jellemzői az utánkövetés során Azt az eredményt kaptuk, hogy összességében nézve, mind a téveszme, mind pedig a hallucináció esetében, mind tüneti súlyosságban, mind a tünetek számában, mind az adott időpontban a tünetet mutató betegek arányában – az ismert, és a bevezetőben is hivatkozott irodalmi adatokkal egyezően – jellemzően csökkenés mutatkozik a 21-33 évet átfogó, második utánkövetés idejére. 5.1.1.1. Azonban: egyik legfontosabb eredményünk az, amely részletesebb elemzéssel a fenti állítással kapcsolatban feltárta, hogy a szkizofrén betegek csoportjában a hallucináció súlyosságának változása az egyes vizsgálati időpontokban szignifikáns: az 5 éves vizsgálati időpontra szignifikánsan javult, majd ehhez képest a 21-33 éves vizsgálati időpontra szignifikánsan romlott. Ugyanez az időbeli „törés” a téveszmével kapcsolatban nem mutatható ki: az index időpontban, majd az 5. évben mutatott tüneti súlyosság a 21-33. évre szignifikánsan nem változott. Ez azt jelenti, hogy a hallucinációk súlyossága a lefolyás során szignifikánsan változhat – javulás után romlik, a téveszmék súlyosságának a csökkenése azonban nem szignifikáns. Azt állítjuk, hogy ez az eredmény legalábbis árnyalja azon közléseket, amelyek szerint a pozitív tünetek csökkennek az életkor előrehaladtával (Arndt és mtsai., 1995; Eaton és mtsai., 1995; Schultz és mtsai., 1997). S amely irodalmi közlések eredményei általában lényegesen rövidebb időtávú, vagy keresztmetszeti, ún. „life-span” vizsgálatokon nyugszanak. Kiemelendő, hogy az 1. utánkövetés időpontjára az affektív és cikloid betegek is - lényegében tünetmentesek voltak, és maradtak a 2. utánkövetés időpontjára is. A cikloid pszichózisban szenvedő betegek index vizsgálatkor mutatott súlyosabb és nagyszámú tünetei teljesen rendeződtek.

50

Az affektív betegek esetében az index időpontban mutatott igen enyhe tüneti súlyosság a későbbi vizsgálati időpontokban elhanyagolhatóvá válik. Az index időpontban, tehát betegségük heveny szakában mutatkozó holotim téveszméik az utánkövetés idejére – a várakozásnak megfelelően – megszűntek. 5.1.1.2. Kimutattuk azt is, hogy a téveszmék száma minden betegcsoportban egyértelműen csökken; a cikloid pszichózis csoportban teljesen megszűnik. A szkizofrén betegek körében is, az egész utánkövetés hosszában jellemző a téveszmés gondolatok számának csökkenése (> 80%). Habár enyhébb tüneti súlyossággal („küszöb alatti”) ugyan, de a szkizofrén betegek 72%-át érinti a téveszmék jelenléte a 21-33 éves utánkövetés időpontjában is, miközben markáns tünetek az utóbbiaknak 29%-ánál fordulnak elő. Jellemző a tüneti elszegényedés, azonban a kóros vonatkoztatás és jelentőségadás tünete, valamint az üldöztetés gondolata nagyobb arányban fennmarad. A „hallucinációs események” vonatkozásában a csökkenés a téveszmékhez hasonló mértékű az első 5 évben: mintegy 75%-os. Ezt követően a feltárható hallucinációk száma enyhe emelkedést mutat. A betegség heveny szakában hangsúlyozottan hanghallások, kóros szervérzések jellemzők; az erre vonatkozó irodalom is hangsúlyozza az auditoros, másod sorban a vizuális hallucinációk előfordulását a betegség heveny szakában mind a szkizofrén, mind pedig a nemszkizofrén pszichotikus betegek esetében (Delespaul és mtsai., 2002; Baethge és mtsai., 2005). A vizsgált betegmintában szaghallucináció nagyobb arányban a paranoid szkizofrén betegek körében fordult elő, ott is inkább az index időpontban, azaz a betegség heveny szakában. A szaghallucináció különösen hangsúlyosan szerepel a jelenlegi szakirodalomban. A szkizofréniában és affektív zavarban szenvedő betegeken kívül az evészavarban szenvedők jelentős részénél is észlelhető ez a tünet a betegség heveny szakában. Bár, a közelmúlt és a jelenlegi kutatások eredményei is azt erősítik, hogy a szkizofrén betegek csoportjában a szaghallucináció jelenléte helyett a szagfelismerés zavarának van megkülönböztetett jelentősége, mivel ez a betegség neuropatológiai alapjaihoz vezethet el (Kopala és mtsai., 1994). A szagfelismerés képessége elkülöníti a deficit és nem-deficit szkizofrén betegeket. Vizsgálati mintánkban modalitások nem szűnnek meg, legfeljebb adott módozatú hallucinációs „események” száma csökken. Korábbi közléssel egybevágóan (Harrow és Silverstein, 1997), a legnagyobb mértékben a paranoid szkizofrén betegek

51

érintettek a reziduum tekintetében, a katatón és hebefrén betegeknél a két tünet vonatkozásában kisebb reziduum jellemző. 5.1.1.3. A téveszmét mutató betegek aránya az egyes vizsgálati időpontokban szignifikánsan csökken, csakúgy, mint a hallucináló betegek aránya is. Érdekesség, hogy szinte minden betegcsoportban, és minden vizsgálati időpontban a vizsgálók a betegek kétszereséről vélik azt, hogy hallucinálnak, habár a betegek a tünetet (panaszt) elkendőzik. A betegség heveny szakában a cikloid betegek 96%-ánál tárható fel téveszme bármely súlyossággal, és ezen betegek 75%-a hallucinál. Az utánkövetés egyik időpontjában sem mutatható ki ezen csoportban hallucináció, vagy jól formált téveszme. A szkizofrén betegek 88%-ánál a betegség heveny szakaszában téveszmés gondolkodás tapasztalható, és a betegek 77%-áról állítható, hogy hallucinál. Az idővel ezen betegek aránya szignifikánsan kiegyensúlyozottan csökken, de a betegek 72, ill. 51%-a a lefolyás 21-33. évében is mutatta a tünetet, ha enyhe súlyossággal is. A paranoid szkizofrén csoportnál a betegek 100%-a téveszmés, és 98%-a hallucinál a betegség heveny szakában, de a lefolyás későbbi időpontjában is 80, ill. 60%-os arányban mutatják a tüneteket. A katatón alcsoport betegeinek túlnyomó többsége érintett az index időpontban, és a vizsgálat végén is 71-51% azon betegek aránya, akiknél a két tünet kimutatható. Kiemelendő, hogy a hebefrénia alcsoportban a „küszöb alatti” súlyosságot mutató betegek aránya mindkét tünet tekintetében alig változik az idővel, de a definitív tünetek tekintetében is kisebb az érintett betegpopuláció arányának csökkenése, mint a szkizofrénia másik két alcsoportjában. Baethge és mtsai. (2005) közölték, hogy az általuk vizsgált, kórházi felvételre került „beteganyagban” (n=4972) a szkizofrén betegek 61,1%-a, az affektív betegeknek pedig 50,5 %-a hallucinált a heveny szakban, és a diagnózistól függetlenül a hallucinációk, különös tekintettel a szaghallucinációk szignifikáns kapcsolatban álltak a téveszmék jelenlétével. 5.1.1.4. Továbbá, arra az eddig nem közölt eredményre jutottunk, hogy a téveszme és hallucináció időbeli kapcsolata a szkizofrén csoporton belül elkülöníti a szkizofrénia egyes típusait (alcsoportjait). Legszorosabb a kapcsolat a téveszme és hallucináció között a katatón betegek esetében: a két tünet szinte egymást feltételezi. A

52

paranoid betegek esetében a két tünet stabil, együttes fennállása jellemző, nagyobb tüneti súlyossággal, kevesebb, nem feltétlenül együtt haladó fluktuációval. Ezzel szemben a hebefrén betegeknél enyhébb, de viszonylag stabil tünetek észlelhetők, amelyek egymástól függetlenül változnak. 5.1.1.5. A pszichotikus betegségnek a Rockland-Pollin-féle becslésskálával, mint pszichometriai eszközzel mért súlyossága a lefolyás során markánsan csökkent. De matematikailag igazolható az is, hogy a szkizofrén csoportban a téveszmék és hallucinációk egymással szoros kapcsolatban álló tüneti súlyossága a pszichotikus betegség súlyosságával egyetlen vizsgálati időpontban sem mutatott szignifikáns kapcsolatot; súlyosságuk attól független. A két tünet súlyossága egy időpontban sem függ össze a betegség súlyosságával. Ez egybevág azzal a ténnyel, hogy a betegség deteriorációja minden bizonnyal nem csak a pszichotikus tünetekhez köthető. Feltételezhető, hogy a személyiséget romboló hatása már a betegség prepszichotikus fázisában elkezdődhet (Gross és Huber, 2000). A korai terápiás beavatkozások jelentékenyen csökkentik a tüneteket, mindenek előtt a téveszmés gondolkodást és a hallucinációkat (Lieberman és mtsai., 2001).

5.1.2. A téveszme és hallucináció előfordulásának valószínűsége a 21-33 éves utánkövetés időtartama alatt: a diagnosztikus kategóriák elkülönülése 5.1.2.1. Vizsgálatunk másik eredménye az volt, hogy a vizsgált tünetek időbeli előfordulása esélyének alapján kimutattuk, hogy a cikloid pszichózis stabil, és mindkét Kraepelin-i kategóriától elkülönül a lefolyás során. Leonhard saját katamnesztikus vizsgálatában is kimutatta, hogy a cikloid páciensek diagnózisa az esetek csupán 12%ában változott meg, a legtöbb esetben szkizofréniára (Trostorff és Leonhard, 1990). Az index időpontban a cikloid betegcsoport túlnyomó hányadánál mind a hallucináció, mind pedig a téveszme definitív (“küszöb fölötti”) súlyossággal fordult elő - a szkizofrén alcsoportokhoz hasonlóan – változatos modalitású hallucinációkkal, színes téveszmeképzéssel. Ezek a tünetek drámai csökkenést mutattak az 5 éves vizsgálati időpontban csakúgy, mint a 2. utánvizsgálat idején: lényegileg nem voltak kimutathatók az utánkövetés egyetlen időpontjában sem. Ugyanakkor, a 3. táblázatban szereplő adatok szerint ezen betegcsoport tagjai a 21-33 év alatt átlagosan 6,7-szer

53

kerültek pszichiátriai osztályos felvételre pszichotikus állapotuk miatt. Ez a kórházi kezelést igénylő relapszus-szám megközelíti a szkizofrén betegek hasonló adatait. Mindez arra utal, hogy a vizsgált pszichotikus tünetek a cikloid pszichózisban szenvedő betegcsoportra jellemzőnek tekinthetők; valamint arra is, hogy átmenetiek, azaz a betegség heveny szakasza után teljes mértékben megszűnnek. Ez az eredmény a kérdéssel foglalkozó irodalmi adatokkal egybevág (Maj, 1988; Beckmann és mtsai., 2000; Peralta és Cuesta 2003, 2005; Jablensky, 2001). S bár ez a betegcsoport a diagnosztikus egyeztetés során az index időpontra vonatkozóan, a keresztmetszeti kép alapján túlnyomóan a szkizo-affektív pszichózis csoportba került a DSM-IV beosztás szerint, ugyanez a besorolás a 2. utánkövetés idején nem volt lehetséges: a betegek tekintélyes részét egyetlen betegség kategóriába sem sikerült besorolni. Ez részben szól a betegség periodicitásáról, részben a maradék nélküli gyógyhajlamról az egyes fázisok után, de azt a véleményt is támogatja, amely különbséget tesz a szkizo-affektív pszichózis és cikloid pszichózis kategóriák között (Peralta és Cuesta, 2005; Peralta és mtsai., 2007), s amely aláhúzza a cikloid pszichózisok önálló entitását a pszichotikus betegségek csoportján belül. 5.1.2.2. A kórlefolyásnak egy másik mintázatát mutatja a paranoid szkizofrén csoport. Bár a vizsgált tünetek az idő haladtával súlyosság tekintetében mérséklődnek, számuk is csökken, mégis az utánkövetés minden időpontjában a betegek jelentős hányada - valamilyen mértékű fluktuációval - mutatja a vizsgált pszichotikus tüneteket. Valójában ebben a betegcsoportban van a legnagyobb valószínűsége annak, hogy bármely vizsgálati időpontban téveszme és/vagy hallucináció előforduljon. Ezeknek a pácienseknek az 52 %-a a vizsgálat 5. évében, 48%-a a 21-33. évben is téveszmés gondolkodású a szigorúbb feltételek szabta „küszöb fölötti” tünetek jelenléte értelmében. Ugyanez 25, ill. 38% a hallucinációk vonatkozásában. 5.1.2.3. Végül, a tünetek előfordulásának a valószínűsége a katatón és hebefrén betegek csoportjában szignifikánsan nem különbözik, tehát annak az esélye, hogy egy adott időpontban a két tünet bármelyike előforduljon, hasonló a hebefrén és katatón betegek esetében. Kisebb, s valamelyest eltérő fluktuációval, de mindkét betegcsoportban jellemző a két tünet fennállása az egész utánkövetés idején. Például, megfigyelhető, hogy a

54

katatón csoportban definitív (“küszöb fölötti”) hallucinációt mutató betegek aránya az index vizsgálatkor 41%, amely az 5 éves vizsgálat idejére 9%-ra mérséklődik, majd 21%-ra emelkedik a 21-33 éves vizsgálat idejére. A hebefrén betegek az index időpontban is kisebb arányban mutatják a vizsgált tüneteket, amelyek azonban a betegek kb. 20%-ánál a 2. utánkövetés idejére is megmaradnak. De ha az enyhébb tünetek jelenlétét nézzük a vizsgált populációban, akkor a helyzet rosszabb. Mindez összecseng azon korábbi közlésekkel, amelyek szerint a szkizofrén betegek egy alcsoportjában a tünetek permanens jelleggel fennállnak (Wiersma és mtsai., 1998). Az a nézet tehát, amely szerint a szkizofrénia tünetei 5-10 évvel a betegségkezdet után egy platót érnek el, és ezen korai deterioráció fázisa után egy klinikailag stabilabb állapot alakul ki (Shephard és mtsai., 1989; Carpenter és Strauss, 1991), csak részben fogadható el. És a DOS Nottingham vizsgálat eredményei is túlzott optimizmusra adhatnak okot (Mason és mtsai., 1995), miszerint 13 éves utánkövetés után az eredetileg vizsgált 67 szkizofrén betegből elért 58 beteg 18%-ánál soha nem volt visszaesés, 25%-ánál nem volt kórházi felvétel, és a betegek 33%-a mutatott pszichotikus tüneteket majdnem állandó jelleggel. 5.1.3. A pozitív tünetek és a társadalmi szerepelvárások teljesítése A betegség kimenetele, a társadalmi szerepelvárásoknak való megfelelés, valamint a klinikai tünetek közötti kapcsolat nagyon fontos kérdése a pszichiátriai kutatásnak és gyakorlatnak egyaránt (Green és mtsai., 2000). Jelenlegi ismereteink azt erősítik, hogy a szociális fukcionálásnak szorosabb a kapcsolata a negatív és kognitív tünetek dimenziójával, de bizonyított az is, hogy a pozitív tünetek is jelentős hatásúak lehetnek e tekintetben. Például, Racenstein és mtsai. (2002) szignifikáns kapcsolatot találtak a pszichózis és a társadalmi funkcionálás között, kivált a szkizofrén betegek körében. Thornicroft és mtsai. (2005) közlése szerint az általuk vizsgált 404 szkizofrén páciens 79%-ának semmiféle munkája nem volt, és 65%-a egyedül élt. Elemezésünk az előbbi közléseket megerősíti azzal, hogy tíz, kórházi kezelést igénylő relapszus után a szkizofrén betegek 18%-át, azaz minden 5.-et elmebetegek szociális otthonában vizsgáltuk meg a második utánkövetés időpontjában. A szkizofrénia egyes típusain belül e tekintetben is találtunk különbségeket: enyhe, de perzisztáló tünetek mellett a hebefrén betegek kivétel nélkül rokkant

55

nyugdíjasok, és többségük, azaz 57 %-uk soha nem élt házasságban, 30%-uk a 21-33 éves utánkövetés idején elmebetegek szociális otthonában élt. A szkizofréniának ez a típusa igen korai életkori kezdettel, szegényes premorbid szerepekkel jellemezhető, amelyek egyúttal jelzői lehetnek a kedvezőtlen kimenetelnek (Munro és mtsai., 2002; Isohanni és mtsai., 2004). A hebefrén betegek gyakran, és huzamos időt töltenek kórházi kezelésben. A katatón betegek 2/3-a élt, vagy él házasságban, és ritka kivételtől eltekintve rokkant nyugdíjasok. Az irodalmi adatokkal egyezően (Tsuang és Winokur, 1974), a paranoid csoportba tartozók súlyosabb tüneteik ellenére jobb funkcionálást mutatnak: több mint 2/3-uk élt, vagy a második katamnesztikus vizsgálat idején is él házasságban, és körükben 16%-ban fordul elő, hogy időskori, tehát nem rokkant nyugdíjat kapnak. Ez részben ellent is mond más irodalmi adatoknak (Chaves és mtsai., 1993), mely szerint nők esetében a súlyosabb pozitív szindróma nagyobb romlást okoz a szociális szerepek teljesítésében. Másfelől az izoláció, amely a betegség következménye (Hoffman, 2007), ronthatja pl. a hallucinációt, mintegy a mezolimbikus rendszer „de-afferentációját” okozva. A hebefrén betegek 30 %-a, a paranoid betegek 20 %-a, míg a katatón betegek 8 %-a elmebetegek szociális otthonában élt a felkeresés utolsó időpontjában. A legkedvezőbb kimenetelt, és a társadalmi szerepelvárásoknak szinte maradéktalan teljesítését a cikloid betegek mutatják vizsgálatunk szerint is. 5.1.4. A vizsgálat értékelhetőségének korlátai A klasszifikáció kényes kérdése az eredmények értelmezésének első, és legfontosabb limitációját adja. A DSM-IV és Leonhard-i nozológiai rendszer az index időpontra vonatkozóan meglepően nagy megfelelést mutat: az egyezés az affektív betegek vonatkozásában teljes, a cikloid szichózis-szkizo-affektív csoport megfeleltetése is viszonylag magas arányú, az egyes szkizofrén alcsoportok tekintetében is jó egyezést látunk. Ugyanezeknek a betegségkategóriáknak a szétszóródását látjuk a 2. utánkövetés időpontjára vonatkozó egyeztetés során. Ez két dolgot jelenthet: egyfelől azt, hogy a DSM-IV rendszer kategóriái nem validak (a validitás feláldozása a reliabilitás oltárán); másfelől azt a jól ismert tényt is, hogy a kórlefolyás az egyes kórformák

56

elszegényedéséhez

vezet,

tipikus

defektusképződéssel

és

jellemző

reziduális

állapotokkal jár. A Leonhard-i, az egyes kórformákra jellemző „végállapotok” a DSMIV-ben a nem-differenciált-reziduális szkizofrénia-személyiségzavar kategóriákba „férnek bele”, megjelenik a „syndrom-shift” jelensége (Stompe és mtsai., 2005). Ez a DSM

rendszer

következménye,

amelynek

vezérfonala

a

keresztmetszeti

pszichopatológiai kép, vagy inkább tünetlista értékelése. Azonban, hosszú távú vizsgálatról lévén szó, úgy véljük, nem kérhető számon az, hogy egy 1967-ben indult vizsgálat nem a jelenleg alkalmazott betegségosztályozási rendszert követi. Az azonban mindenképpen elgondolkodtató, hogy különösen a kórlefolyási mintázatok szerint, Leonhard nozológiája hosszútávon is alkalmazhatónak mutatkozik, míg a keresztmetszeti tünetalapú, a betegséglefolyást figyelmen kívül hagyó DSM-IV kategóriák felbomlani látszanak. További korlátozó tényező lehet az eredmények értékelését tekintve az alkalmazott, kevéssé ismert pszichopatológiai becslőskála, amely a ma használatos PANSS-szal magas korrelációt mutat. A harmadik korlátozó tényezőnek tartjuk, hogy a hosszú utánkövetést átívelő időintervallumnak mindössze 3 pontján történt meg az adatok felvétele az egész vizsgált betegcsoportban, így a tünetek dinamikájára kevés rálátásunk van. A vizsgálat 4. korlátja az, hogy a vizsgálatban kizárólag nők vettek részt; közismert, hogy a kórkimenetel esetükben jobb, mint a férfiaknál (Thara és mtsai., 1994; Leung és Chue, 2000; Usall és mtsai., 2002;), valamint a pozitív tünetek is számosabbak, mint a férfiiaknál (Sharma és mtsai., 1999, Mancievski és mtsai., 2007). Szintén korlátozza az értékelést a vizsgált betegek számának csökkenése, azaz a lemorzsolódás, amely legnagyobb részben a betegek halálozásából származik (Pethő és mtsai., 2008). Az adatokra vonatkozó ilyenfajta torzító hatást küszöböltük ki a HLM és GLIMMIX statisztikai módszerek alkalmazásával. A betegek nagy többsége gyógyszeres terápiában részesült – mint az a 2. táblázat mutatja -, amely akár torzító tényező is lehetne az adatok tekintetében. Az egyes betegek gyógyszeres terápiájának részletei ismeretlenek maradtak. Nehezíti a megítélést esetükben a kórlefolyást befolyásoló "compliance"-re vonatkozó ismereteink hiánya is. Ez utóbbi hiányosságok az antipszichotikumok relapszus-megelőzésre kifejtett hatásának

vizsgálatai

fényében

más

megvilágítást

57

kaphatnak,

amennyiben

vizsgálatokkal igazolt tény, hogy a hiányos "compliance" a tünetek kiújulását, a visszaesési ráta növekedését, valamint a kórházi felvételek számának szaporodását eredményezi

(Kasper,

2006;

Svestka

és

Bitter,

2007).

Másfelől

a

„complience/adherence” (a páciens engedelmessége/együttműködése a kezeléssel) relapszus-megelőzésre kifejtett hatásának megítélését nehezíti, hogy a szkizofrénia természetes lefolyása ma is homályos és tisztázatlan (Pecenak, 2007). 5.2. II. elemzés 5.2.1. Az asszociációs tanulási modell elkülöníti a deficit és nem-deficit szkizofrénia alcsoportot Ez a vizsgálat támogatja azt a feltételezést, hogy a deficit szkizofrénia nem fogalmazható meg egyszerűen úgy, mint olyan szindróma, amely a kognitív funkciók általánosan súlyos zavarával jár, szemben Cohen és mtsai.-nak 12 közleményen alapuló metaanalízisére alapozott megállapításával (2006). Fontos hangsúlyozni, hogy a deficit és a nem-deficit szkizofrén betegek hasonlóan teljesítettek a tanult ekvivalencia elsajátításában, amely alacsonyabb teljesítmény volt, mint a kontrolloké (Kéri és mtsai., 2005a). Ellenben, a deficit csoport tagjai több hibát követtek el a visszajelzés alapú (feedback-vezérelt) gyakorló fázisban mint a kontrollok, amely a nem-deficit csoport tagjaira nem jellemző. Ez egybevág azokkal a megfigyelésekkel, hogy a szkizofrén betegek képesek egyszerű asszociációk megtanulására, de teljesítményük jelentősen leromlik, ha az asszociációknak új következményei vannak (mint a tanult ekvivalencia esete), megváltozik a kontextus (Polgár és mtsai., 2008), vagy az asszociációkat módosítani kell (Waltz és Gold, 2007). A deficit szkizofrén betegek által mutatott magasabb hibaarány a visszajelzés alapú gyakorló fázisban és a szelektív kapcsolat a negatív tünetek és a hibák száma között, felveti azt, hogy a deficit szindróma társulhat a kognitív visszajelzésre adott eltompult válaszkészséggel. (Polgár és mtsai., 2008; Waltz és mtsai., 2007). Bizonyítékok vannak arra, hogy a striatális régiónak jelentősége van az ilyen típusú kognitív visszajelzés lebonyolításában (Rodriguez és mtsai., 2006) és arra is, hogy ez a régió kevésbé válaszképes a negatív tünetes szkizofréneknél (Juckel és mtsai., 2006). 5.2.2. A tanult ekvivalencia teszt értékei és a frontális lebeny tesztek eredményei közötti hiányzó korreláció azt jelezheti, hogy az egyszerű asszociációs tanulás és a

58

tanult ekvivalencia nem függ a magasabb szintű végrehajtó funkcióktól, hasonlóan más, inger-válasz tanuláson alapuló kognitív készségekhez (Polgár és mtsai., 2008; Kéri és mtsai., 2005b; Weickert és mtsai., 2002). Ebben a vonatkozásban megemlítendő, hogy a tanult ekvivalencia elsajátítása sokkal rosszabbul megy azoknál a betegeknél, akiknek mediális temporális atrófiájuk van (Myers és mtsai., 2003). Ebből annak a lehetősége következik, hogy ezek az agyi struktúrák speciálisan fontosak az új asszociációk generálásában. Ennek a mediális temporális lebenynek a teljesítménye mind a deficit és a nem-deficit szkizofrén csoportban is leromlott. 5.2.3 A vizsgálat korlátozó értékelhetőségét jelenthetnék azoknak a korábbi vizsgálatoknak az eredményei, amelyek szerint a típusos antipszichotikumok, amelyek erősen blokkolják a dopamin receptorokat a striátumban, rontják az asszociációs tanulást (Kéri és mtsai., 2005a; Beninger és mtsai., 2003). Ám ebben a vizsgálatban a betegek többsége atípusos antipszichotikumot szedett, amelyek a dopamin receptorokról gyorsabban disszociálnak. Ez magyarázhatja az antipszichotikumok dózisa és a tanult ekvivalencia teszt gyakorló fázisában elkövetett hibák közötti korreláció hiányát.

59

6. Következtetések Az az elképzelés, mely szerint a szkizofréniában a pszichotikus tünetek nem időlegesen állnak fenn, vizsgálatokkal alátámasztott tény. De az a koncepció, mely szerint a pszichotikus tünetek minden betegnél folyamatosan fennállnak, nem igazolható. A pozitív tünetek súlyossága és száma a kórlefolyás során mérséklődik ugyan, de a hallucináció súlyosságának változása szignifikáns kapcsolatot mutat a betegségkezdet óta eltelt idővel. A téveszmék tartalmának sokfélesége az idő haladtával elszürkül; jellemzően az üldöztetés gondolata, valamint a fokozott érzékenység marad fenn. Mindkét tünet mértéke befolyásolja a szociális szerepelvárásoknak való megfelelést a szkizofrén betegek körében. A pozitív dimenzió két tünete mentén – a tüneti súlyosságot, a lefolyás során a tünetek előfordulásának esélyét tekintve - világosan elvált a két Kraepelin-i csoport, és közöttük egy „harmadik típusú” pszichózis, a cikloid pszichózis, mint különálló betegségegység. A cikloid betegcsoportra vonatkozóan vizsgálatunk megerősítheti azt a megállapítást, miszerint a pszichotikus páciensek egy jelentős hányadánál jelentős időtartamra vonatkozó rendeződés után sem mutatkozik progresszív romlás, még relapszusok esetén sem a lefolyás során (Jobe és Harrow, 2005). Utóbbi megállapítás az affektív csoportra is igaz lehetne, azonban utóbbiak esetében az ismételt visszaesések romlást idéznek elő mind a kognitív működésekben (mint ahogyan azt a bevezetőben már hivatkoztuk), mind pedig a szociális szerepelvárások teljesítésében. A pozitív dimenzió két pregnáns képviselője, a hallucináció, és a téveszme – amennyiben a tünetek kapcsolatát tekintjük - elkülöníti a szkizofrénia három klasszikus típusát, úm. katatón, hebefrén és paranoid típus. Az elmúlt 20 év dimenzionális megközelítésű kutatási eredményeképpen leválasztott deficit szkizofrénia alcsoport nemcsak klinikailag, kórlefolyás-, terápiás válaszkészség szerint, hanem epidemiológiailag, biológiai jellemzőit tekintve is egységesebb, így valid csoportként volt elkülöníthető a rendkívüli gazdagságú betegségen belül. Leonhard feltételezte, hogy a szkizofrénia felosztható egy

60

kedvezőtlenebb kimenetelű szisztémás, és egy kedvezőbb kimenetelű nem-szisztémás alcsoportra. Felosztásának alapja a klinikai megfigyelés, valamint adatgyűjtés volt. Korunk vizsgálati lehetőségei alkalmat kínálnak arra, hogy feltételezéseit igazolhassuk, habár Leonhard felosztása nem minden vonatkozásban esik egybe a Carpenter-féle deficit/nem-deficit szkizofrénia felosztással. Második elemzésünk eredményei adalékul szolgálnak a deficit szkizofrénia kognitív karakterének definíciójához, amennyiben megmutatják azt, hogy az asszociációk visszejelzés alapú (feedback vezérelt) tanulása és az előzetes információn alapuló új asszociáció létrehozása (tanult ekvivalencia) elkülönül, és ez a disszociáció elkülöníti a deficit és nem-deficit alcsoportokat. Az utánkövetéses vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy a pozitív dimenzió két pregnáns tünete, a hallucináció, és a téveszme, befolyásolják a kórlefolyást, valamint a szociális szerepelvárásoknak való megfelelést a szkizofrén betegek körében. A kórkimenetelt jelentősen meghatározó negatív dimenzió szoros kapcsolatban áll a kognitív zavar súlyosságával, amelynek részjelensége lehet a kedvezőtlenebb kimenetelű deficit szkizofrén csoportban a temporális mediális lebeny, valamint a bazális ganglionok megzavart működése. Az a kérdés, hogy vajon a szkizofrénia esetében egy heterogén betegség többféle altípusáról, vagy inkább egy szindróma különféle tünettársulásairól beszélhetünk-e, megválaszolatlan. Bár a két vizsgálat a betegek két különböző vizsgálati mintáján „zajlott”, mégis kézenfekvőnek mutatkozik az a megállapítás, hogy a kognitív dimenzió elkülöníti a szkizofrénia deficit/nem-deficit alcsoportjait, a pozitív tüneti dimenzió mentén szétválnak a szkizofrénia klasszikus típusai. Fenti eredmények feljogosíthatnak arra a reményre, hogy a „régi” klasszifikációs rendszereinknek és a modern biológiai kutatásoknak találkozása nem feltétlenül jár majd együtt a pszichiátriai betegségtanunk „felrobbanásával”.

61

7. Összefoglalás A dolgozat témája egyfelől, két pszichopatológiai tünet elemzése egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálat – „Budapest 2000” – keretében első sorban, szkizofréniában szenvedő nőbetegek körében; másfelől a genetikai prediszpozícióhoz közelinek tartott kognitív endofenotipikus vonás – az asszociatív tanulás és tanult ekvivalencia vizsgálata szkizofrén betegek és hozzájuk illesztett egészséges kontrollok csoportjaiban. A kitűzött cél az volt, hogy megvizsgáljuk 1.) a téveszme és hallucináció súlyosságát, annak

időbeli

változását,

előfordulásának

valószínűségét

az

egyes

klinikai

csoportokban; 2.) a klinikai csoportokra jellemző kórlefolyást a két tünet mentén; 3.) az asszociációs tanulás és a tanult ekvivalencia jelenségét abban az összefüggésben, hogy ezen képességek elkülönítik-e a szkizofrén betegeket az egészséges kontroll csoporttól, ill. a szkizofrénián belül elkülönülnek-e a deficit és nem-deficit szkizofrénia alcsoportok. Módszerek: Az első, klinikai tüneteket elemző vizsgálatban 221 nőbeteg vett részt, a tüneteket a Rockland-Pollin-féle becslésskála, valamint a „Sajátos tünetek listája” segítségével értékeltük a betegség heveny szakában (index időpont), valamint 5 évvel, és 21-33 évvel az index időponthoz képest. Diagnosztikus besorolásuk eredetileg Leonhard

rendszere

szerint

történt,

de

elvégeztük

a

DSM-IV

szerinti

diagnosztizálásukat is. A második vizsgálat keretében 49 szkizofrén férfi és nőbeteget, valamint 20 illesztett egészséges kontrollt vizsgáltunk meg a Rutgers Tanult Ekvivalencia Teszt, valamint három, döntően frontális neuropszichológiai teszt segítségével. Utóbbi vizsgálat keretében a klinikai tüneteket a PANSS-szal mértük. Eredményeink szerint a pozitív dimenzió tüneteinek változásában a hosszú távú lefolyás során különbség mutatkozik: a hallucináció súlyosságában az 5 éves vizsgálat utáni időszakban szignifikáns romlás van, míg a téveszme mérséklődik, de ez a javulás nem szignifikáns. A két tünet, valamint a szociális funkcionálás mentén elkülönül egymástól az affektív, cikloid és szkizofrén betegek csoportja az utánkövetés időszaka alatt, és a két tünet jellemzői szerint a paranoid, hebefrén és katatón alcsoportok is. A mediális temporális lebeny működésével kapcsolatos tanult ekvivalencia vizsgálatban a szkizofrén betegek rosszabbul teljesítettek, mint az egészséges kontroll csoport. A bazális ganglionok mediálta asszociatív tanulásban nyújtott teljesítményük elkülönítette a deficit vs. nem-deficit szkizofrén alcsoportot. Következtetések: 1.) A kognitív

62

dimenzió elkülöníti a szkizofrénia deficit/nem-deficit alcsoportjait. 2.) A pozitív dimenzió tünetei mentén a szkizofrénia klasszikus típusai válnak szét.

8. Summary The topics of the thesis are the analysing the long-term course of delusions and hallucinations in patients with psychotic disorders, in particular in the highlight of schizophrenia patients – according to “Budapest 2000” project; and studying the feedback-guided associative learning and acquired equivalence in two groups of schizophrenia patients and matched controls. The aims were 1.) to study the severity, the changeability, and likelihood of appearance of delusions and hallucinations in each identified clinical group over time; 2.) to differentiate the courses of illnesses along the two psychopathological symptoms; 3.) to investigate the cognitive dimension in schizophrenia patients regarding to the feedback-guided associative learning and acquired equivalence: distinguishing the deficit/non-deficit schizophrenia subtypes from each other and controls. Methods: 221 female patients were evaluated in the first study. Originally, the subjects were classified according to Leonhardian nosological system into affective, cycloid and schizophrenia groups (at the endpoint of the study was rediagnosed acc. to DSM-IV) and were assessed at three different times (index, and 5- and 21-33 - year follow-up). The Rockland-Pollin Rating Scale and „List of Specific Symptoms” were obtained at each time point in the study. In the second study 49 male and female schizophrenia patients and 20 matched controls were evaluated. They were assessed by Rutgers Acquired Equivalence Test, some frontal neuropsychological tests, and PANSS. Results: 1.) The main positive symptoms with some fluctuations persist through the illness courses. Each symptom of positive dimension shows reduction, but the severity of hallucinations shows a significant worsening after the 5-year, while the severity of delusions shows mild, but not significant reduction. The observed symptoms and social functioning are distinguishing the affective, cycloid and schizophrenia groups and certain schizophrenia subgroups were distinguishable based on the correlation of the two symptoms. 2.) The acquired equivalence learning was similarly impaired in deficit and non-deficit patients, whereas feedback-guided associative learning was impaired only in deficit patients. Associative learning and acquired equivalence were not related to frontal lobe tests. Conclusions: 1.) The two subgroups (deficit/non-

63

deficit) of schizophrenia may distinguish based on observed phenomenon of the cognitive dimension. 2.) The classical schizophrenic subtypes may differentiate (catatonic, hebephrenic, paranoid) based on the changes of positive dimension through the long-term follow-up investigation.

64

9. Felhasznált irodalom 1.)

Andreasen NC. (2007) DSM and the death of phenomenology in America: An example of united consequences. Schizophr Bull, 33(1):108-112.

2.)

American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual: Mental disorders. Washington, DC: Author. 1952.

3.)

American Psychiatric Association. DSM-IV: Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC: Author. 1994.

4.)

Appelbaum PS, Robbins PC, Vesselinov R. (2004) Persistence and stability of delusions over time. Compr Psychiatry, 45: 317-324.

5.)

Arndt S, Alliger R, Andreasen NC. (1991) The distinction of positive and negative symptoms: the failure of a two-dimensional model. Br J Psychiatry, 158:317-322

6.)

Arndt S, Andreasen NC, Flaum M, Miller D, Nopoulos P. (1995) A longitudinal study of symptom dimensions in schizophrania. Prediction and patterns of change. Arch Gen Psychiatry, 52(5):352-360.

7.)

Baethge C, Baldessarini RJ, Freudenthal K, Steeruwitz A, Bauer M, Bschor T. (2005) Hallucinations in bipolar disorder: characteristics and comparison to unipolar depression and schizophrenia. Bipolar Disord, 7(2):136-145.

8.)

Bayle F, Krebs M, Epelbaum C, Levy D, Hardy P. (2001) Clinical features of panic attacks in schizophrenia. Eur Psychiatry, 16:349-353.

9.)

Balázs J, Bitter I, Hideg K, Vitray J. (1998) A MINI és a MINI Plusz kérdőívek magyar nyelvű változatának kidolgozása. Psychiat Hung, 13:160-167.

10.)

Beckmann H, Bartsch AJ, Neumärker KJ (2000) Schizophrenias in the Wernicke-Kleist-Leonhard school. Am J Psychiatry, 157:1024-1025.

11.)

Beninger RJ, Wasserman J, Zanibbi K, Charbonneau D, Mangels J, Beninger BV. (2003) Typical and atypical antipsychotic medications differentially affect two nondeclarative memory tasks in schizophrenic patients: a double dissociation. Schizophr Res, 61: 281-292.

12.)

Bowie CR, Leung WW, Reichenberg A, McCleure MM, Patterson TL, Heaton RK, Harvey PD. (2008) Predicting schizophrenia patient’s real-world behavior

65

with specific neurpsychological functional capacity measures. Biol Psychiatry, 63(5):505-511. 13.)

Braff DL, Freedman R, Schork NJ, Gottesman II. (2007) Deconstructing schizophrenia: an overwiev of the use of endophenotypes in order to understand a complex disorder. Schizophr Bull, 33(1):21-32.

14.)

Brockington IF, Roper A, Buckley M. (1991) Bipolar disorder, cycloid psychosis and schizophrenia: a study using „lifetime” psychopathology ratings, factor analysis and canonical variate analysis. Eur Psychiatr, 6:223-236.

15.)

Berkley HJ. A treatise on mental deseases. D Apleton, New York, 1900:225227.

16.)

Buchanan RW, Carpenter WT. (1994) Domains of psychopathology: an approach to the reduction of heterogeneity in schizophrenia. J Nerv Ment Dis, 182:193-204.

17.)

Buchanan RW, Strauss ME, Kirkpatrick B, Holstein C, Breier A, Carpenter WT Jr. (1994) Neuropsychological impairments in deficit vs nondeficit forms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 51:804-811.

18.)

Bustillo JR, Thaker G, Buchanan RW, Moran M, Kirkpatrick B, Carpenter WT Jr. (1997) Visual information-processing impairments in deficit and non-deficit schizophrenia. Am J Psychiatry, 145:578-583.

19.)

Carpenter WT, Kirkpatrick B. (1988) The heterogeneity of long-term course of schizophrenia. Schizophr Bull, 14:645-652.

20.)

Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AM. (1988) deficit and nondeficit forms of schizophrenia: The concept. Am J Psychiatry, 145: 578-583.

21.)

Carpenter WT Jr, Strauss JS. (1991) The prediction of outcome in schizophrenia IV. Eleven-year follow-up of Washington IPSS cohort. J Nerv Mental Dis, 179: 517-525.

22.)

Carpenter WT Jr, Arango C, Buchanan RW, Kirkpatrick B. (1999) Deficit psychpathology and a paradigm shift in schizophrenia research. Biol Psychiatry, 46:352-360.

23.)

Carpenter WT Jr, Lathi AC, Holcomb HH, Zhao M, Buchanan RW, Tamminga CA. (1996) Frontal and parietal blood flow activation during an auditory task

66

differentiate schizophrenic patients with and without primary negative symptoms. Abstr Soc Neurosci, 22:676. 24.)

22.Chaves AC, Seeman MV, Mari JJ, Maluf A. (1993) Schizophrenia: impact of positive symptoms on gender social role. Schizophr Res, 11(1):41-45.

25.)

Cohen AS, Saperstein AM, Gold JM, Kirkpatrick B, Carpenter WT Jr, Buchanan RW. (2006) Neuropsychology of the deficit syndrome: new data and meta-analysis of findings to date. Schizophr Bull, 33: 1201-1212.

26.)

Collie A, Myers C, Schnirman G, Wood S, Maruff P. (2002) Selectively impaired associative learning in older people with cognitive decline. J Cogn Neurosci, 14: 484-492.

27.)

Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ. (2006) Genes for schizophrenia and bipolar disorder? Implications for psychiatric nosology. Schizophr Bull, 32:9-16.

28.)

Craig T, Hwang MY, Bromet EJ. (2002) Obsessive-compulsive and panic symptoms in patients with first-admission psychosis. Am J Psychiatry, 32:67-72.

29.)

Crow TJ. (1985) The two-syndrome concept: origins and current status. Schizophr Bull, 11:471-486.

30.)

Cutler JL, Siris SG. (1991) „Panic-like” symptomatology in schizophrenic and schizoaffective patients with postpsychotic depression: observations and implications. Compr Psychiatry, 32:465-473.

31.)

Czobor

P.

A

szkizofrén

pszichofarmakológiai

tünetegyüttes

beavatkozás

hatására

faktorstruktúrája bekövetkező

és

annak

longitudinális

változásai. PhD tézisek. Semmelweis Egyetem, Budapest, 2007. 32.)

Czobor

P,

Jaeger

J,

Berns

SM,

Gonzalez

C,

Loftus

S.

(2007)

Neuropsychological symptom dimensions in bipolar disorder and schizophrenia. Bipolar Disord, 9:71-92. 33.)

Davidson M, Harvey PD, Powchik P, Parrella M, White L, Knobler HY, Losonczy MF, Keefe RS, Katz S, Frecska E. (1995) Severity of symptoms ín chronically institutionalized geriatric schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 152(2):197-207.

34.)

Delespaul P, de Vries M, van Os J. (2002) Determinants of occurence and recovery from hallucinations in daily life. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 37(3):97-104.

67

35.)

Dollfus S, Ribeyre JM, Petit M. (1996) Family history and deficit form in schizophrenia. Eur Psychiatry, 11: 260-267.

36.)

Eaton WW, Thara R, Federman B, Melton B, Liang KY. (1995) Structure and course of positive and negative symptoms in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 52(2):127-134.

37.)

Farkas M, Pethő B, Gazdag G, Tolna J, Vízkeleti Gy, Tusnády G. (2003) A téveszmék változása a szkizofrén és cikloid betegeknél a „Budapest 2000” 25-30 éves utánkövetéses vizsgálat alapján. Psychiat Hung, 18(5):320-323.

38.)

Farkas M, Pethő B, Tolna J, Vizkeleti Gy, Czobor P. (2007) A téveszme és hallucináció változásai: A „Budapest 2000” 21-33 éves follow-up eredményei. Psychiat Hung, 22(3):176-184.

39.)

Fenton WS, McGlashan TH, Victor BJ, Blyler CR. (1997) Symptoms, subtype and suicidality in patients with schizophrenia spectrum disorders. Am J Psychiatry, 154(2):199-204.

40.)

First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinician Version (SCID-CV). American Psychiatric Press, Washington, DC, 1996.

41.)

Franzek E, Beckmann H. (1996) General environment interaction in schizophrenia: season-of-birth effect reveals etiologically different subgroups. Psychpathology, 29:14-16.

42.)

Frances AJ, Egger HL. (1999) Whither psychiatric diagnosis. Aust N Z J Psychiatry, 33(2):161-165.

43.)

Galderisi S, Maj M, Mucci A, Cassano GB, Invernizzi G, Rossi A, Vita A, Dell’Osso L, Daneluzzo E, Pini S. (2002) Historical, psychopathological, neurological and neuropsychological aspects of deficit schizophrenia: A multicenter study. Am J Psychiatry, 159:983-990.

44.)

Geyer M, Carter C. Drug discovery and the neuroscience of cognition in the post-MATRICS era. Workshop presented at the International Congress on Schizophrenia Research, Colorado Springs, USA, 28 March-1 April 2007.

45.)

Goodwin DW, Guze SB: Preface, in Psychiatric diagnostic. Oxford University Press, New York, 1974:ix-xii.

68

46.)

Goes FS, Sadler B, Toolan J, Zamoiski RD, Mondimore FM, Mackinnon FM, Schweizer B, The Bipolar Phenome Group, Raymond Depulo J Jr. (2007a) Psychotic features in bipolar and unipolar depression. Bipolar Disord, 9(8):901906.

47.)

Goes FS, Zandi PP, Miao K, McMahon FJ, Steele J, Willour VL, Mackinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, Nurnberger JI Jr, Rice JP, Scheftner W, Coryell W, Berrettini WH, Kelsoe JR, Byerley W, Murphy DL, Gershon ES, Bipolar Disorder Phenome Group , Depaulo JR Jr, McInnis MG, Potash JB. (2007b) Mood-incogruent psychotic features in bipolar disorder: familial aggregation and suggestive linkage to 2q11-q14 and 13q21-33. Am J Psychiatr, 164(2):236-247.

48.)

Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. (2000) Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the "right stuff"? Schizophr Bull, 26:119-136.

49.)

Grob NG. (1991) Origins of DSM-I: A study in apperence and reliability. Am J Psychiatry, 148(4):421-430.

50.)

Gross G, Huber G. (2000) The long-term outcome of schizophrenic and related disorders. A critical review. Neurol Psychiat Br, 8:121-130.

51.)

Gunduz-Bruce H, Mcmeniman M, Robinson DG, Woerner M, Kane JM, Schooler NR, Liebermann JA. (2005) Duration of untreated psychosis and time of treatment response for delusions and hallucinations. Am J Psychiatry, 162:1966-1969.

52.)

Harrow M, Silverstein ML. (1977) Psychotic symptoms in schizophrenia after acute phase. Schizophr Bull, 3(4):608-616.

53.)

Harrow M, MacDonald AW, Sand JR, Silverstein ML. (1995) Vulnerability to delusions over time in schizophrenia and affective disorders. Schizophr Bull, 21:95-109.

54.)

Heckers S, Goff D, Schacter DL, Savage CR, Fischman AJ, Alpert NM, Rauch SL. (1999) Functional imaging of memory retrieval in deficit vs. nondeficit schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 56:1117-1123.

55.)

Heckers S. (2002) Neuroimaging studies of the hippocampus in schizophrenia. Hippocampus, 11: 520-528.

69

56.)

Hoffman RE. (2007) A Social deafferentation hypothesis for induction of active schizophrenia. Schizophr Bull, 33(5):1066-1070.

57.)

Isohanni M, Murray GK, Jokelainen J, Croudace T, Jones PB. (2004) The persistence of developmental markers in childhood and adolescence and risk for schizophrenic psychoses in adult life. A 34-year follow-up of the Northern Finland 1966 birth cohort. Schizophr Res, 71: 213-225.

58.)

Jablensky A. (2001) Classification of nonschizophrenic psychotic disorders: a historical perspective. Curr Psychiatry Rep, 3(4):326–331.

59.)

Janca A, Hiller W. (1996) ICD-10 checklist – a tool for clinicians’use of the ICD-10 classification of mental and behavioral disorders. Compr Psychiatry, 37(3):180-187.

60.)

Jobe TH, Harrow M. (2005) Long-term outcome of patients with schizophrenia: a review. Can J Psychiatry, 50:892-900.

61.)

Jones P, Done DJ. From birth to onset: a developmental perspective of schizophrenia in two national birth cohorts. In: Keshavan MS, Murray RM (eds.), Neurodevelopment and Adult Psychopathology. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1997:119-136.

62.)

Jorgensen P. (1994) Course and outcome in delusional beliefs. Psychopathology, 27(1-2):89-99.

63.)

Jorgensen P, Jensen J. (1994) What predicts the persistence of delusional beliefs? Psychopathology, 27(1-2):73-78.

64.)

Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Walstenberg T, Villringer A, Knutson B, Knutson B, Kienast T, Gallinat J, Wrase J, Heinz A. (2006) Dysfunction of ventral striatal reward prediction in schizophrenia. Neuroimage, 29:409-416.

65.)

Kasanin J. (1933) The acute schizo-affective psychoses. Am J Psychiatry, 13:97126.

66.)

Kasper S. (2006) Optimisation of long-term treatment in schizophrenia: Treating the true spectrum of symptoms. Eur Neuropsychopharmacol, 16 (Suppl 3):S135141.

67.)

Kaplan KJ, Harrow M. (1999) Psychosis and functioning as risk factors for later suicidal activity among schizophrenia and schizoaffective patients: a diseasebased interactive model. Suicide Life Threat Behav, 29:10-24.

70

68.)

Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. (1987) The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull, 13: 261-276.

69.)

Kay SR, Sevy S. (1990) Pyramidical model of schizophrenia. Schizophr Bull, 16:537-545.

70.)

Kendell R, Jablensky A. (2003) Distinguishing between the validity and utility of Psychiatric Diagnoses. Am J Psychiat, 160:4-12.

71.)

Kéri S, Juhász A, Rimanóczy A, Szekeres G, Kelemen O, Cimmer C, Szendi I, Benedek G, Janka Z. (2005a) Habit learning and the genetics of the dopamine D3 receptor: evidence from patients with schizophrenia and healthy controls. Behav Neurosci, 119: 687-693.

72.)

Kéri S, Nagy O, Kelemen O, Myers CE, Gluck MA. (2005b) Dissociation between medial temporal lobe and basal ganglia memory systems in schizophrenia. Schizophr Res, 77:321-328.

73.)

Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, Alphs LD, Carpenter Jr, WT.(1989) The Schedule for the Deficit Syndrome: an instrument for research in schizophrenia. Psychiatry Res, 30:119-124.

74.)

Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A, Carpenter Jr WT. (1993) Case indentification and stability of the deficit syndrome of schizophrenia. Psychatry Res, 47:47-56.

75.)

Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A, Carpenter Jr, WT. (1994) Depressvie symptoms and the deficit syndrome of schizophrenia. J Nerv Ment Dis, 182: 452-455.

76.)

Kirkpatrick B, Amador XF, Flaum M, Yale SA, Gorman JM, Carpenter Jr, WT, Tohan M, McGlashan T. (1996a) The deficit syndrome in the DSM-IV field trial: I. Alcohol and other drug abuse. Depressive episods and persecutory beliefs. Schizophr Res, 20:69-77.

77.)

Kirkpatrick B, Amador XF, Flaum M, Yale SA, Bustillo JR, Buchanan RW, Tohen M. (1996b) The deficit syndrome in the DSM-IV field trial: II. Depressive episods and persecutory beliefs. Schizophr Res, 20:79-90.

78.)

Kirkpatrick B, Ram R, Bromet E (1996c) The deficit syndrome in the Suffolk County Mental Health Project. Schizophr Res, 22: 119-126.

71

79.)

Kirkpatrick B, Conley RC, Kakoyannis A, Reep RL, Roberts RC. (1999) Interstitial cells of the white matter in the inferior parietal cortex in schizophrenia: an unbiasd cell-counting study. Synapse, 34:95-102.

80.)

Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter WT Jr. (2001) A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 58:165171.

81.)

Kopala LC, Good KP, Honer WG. (1994) Olfactory hallucinations and olfactory identification ability in patients with schizophrenia and other psychiatric disorders. Schizophr Res, 12(3):205-211.

82.)

Lanczik M, Fritze J. (1992) Leonhard-Klassifikation endogener Psychosen – erste biologische Befunde und differentialtherapeutische Erwänungen. Fortschr Neurol Psychiat, 60:296-304.

83.)

Leonhard K. Aufteilung der endogenen Psychosen. Akademie, Berlin, 1957.

84.)

Leonhard K. (1961) Cycloid psychoses-endogenous psychoses wich are neither schizophrenic nor manic-depressive. J Ment Sci, 107:632-648.

85.)

Leung A, Chue P. (2000) Sex differences in schizophrenia, a review of the lietaruture. Acta Psychiatr Scand, Suppl 401:3-38.

86.)

Lieberman JA, Perkins D, Belger A, Chakos M, Jarskog F, Boteva K, Gilmore J. (2001) The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches. Biol Psychiatry, 50:884-897.

87.)

Lim LC, Tsoi WF. (1991) Suicide and schizophrenia in Singapore – a fifteen year follow-up study. Ann Acad Med Singapore, 20(2):201-203.

88.)

Lindenmayer JP, Bernstein-Hyman R, Grochowski S. (1994) Five-factor model of schizophrania: initial validation. J Nerv Ment Dis, 182:631-638.

89.)

Malhi GS, Ivanovski B, Hadzi-Pavlovic D, Mitchell PB, Vieta E, Sachdev P. (2007) Neuropsychological deficits and functional impairments in bipolar depression, hypomania, and euthymia. Bipolar Disord, 9:114-125.

90.)

Maj M. (1988) Clinical Course and outcome of cycloid psychotic disorder: a three-year prospective study. Acta Psychiatr Scand, 78:182-187.

91.)

Mancievski B, Keilp J, Kurzon M, Berman RM, Ortakov V, Harkavy-Friedman J. (2007) Lifelong course of positive and negative symptoms in chronically institutionalized patients with schizophrenia. Psychopathology, 40:83-92.

72

92.)

Mason P, Harrison G, Glazebrook G, Medley L, Dalkin T, Croudace TJ. (1995) The characteristics of outcome in schizophrenia at 13 years. Br J Psychiatry, 167:596-603.

93.)

McKeane DP, Meyer J, Dobrin SE, Melmed KM, Ekewardhani S, Tracy NA, Lesch KP, Stephan DA. (2005) No causative DLL4 mutations in periodic catatonia patients from 15q15 linked families. Schizopr Res, 71(1):1-3.

94.)

Meyer J, Mai M, Ortega G, Mössner R, Lesch KP. (2002) Mutational analysis of the connexin 36 gene (CX36) and exclusion of the coding sequence as a candidate region for catatonic schizophrenian large pedigree. Schiz Res, 58(1):87-91.

95.)

Meyer J, Rüschendorf F, Lesch KP. (2003) A second large family with catatonic schizophrenia supports the region distally of CHRNA7 on chromosome 15q1415. Mol Psychiatry, 8(3):259-260.

96.)

Miettinen O, Nurminen M. (1985) Comparative analysis of two rates. Stat Med, 4: 213-226.

97.)

Mishkin M, Malamut B, Bachevalier J. Memories and habits: Two neural system. In: McGaugh J, Lynch G, Weinberg N (eds.), The Neurobiology of Learning and Memory. Guilford Press, New York, NY, 1984:65-77.

98.)

Modestin J, Bachmann KM. (1992) A third kind of psychosis. Analysis of the literature. Schweiz Arch Neurol Psychiatr, 143(4):307-323.

99.)

Möller H-J. From Kraepelin to DSM-V: The concept of schizophrenia. Nemzetközi Szkizofrénia Szimpózium kivonata. 2006. Budapest

100.) Munro JC, Russell AJ, Murray RM, Kerwin RW, Jones PB. (2002) IQ in childhood psychiatric attendees predicts outcome of later schizophrenia at 21 year follow-up. Acta Psychiatr Scand, 106:139-142. 101.) Murray V. (2005) Dimensions and classes of psychosis in a population cohort: a four class, four dimension model of schizophrenia and affective psychoses. Psychol Med, 35: 499-510. 102.) Murray RM, Dutta R. (2007) The right answer for the wrong reasons? World Psychiatry, 6:29-30.

73

103.) Myers CE, Shohamy D, Gluck MA, Grossman S, Kluger A, Ferris S, Golomb J, Schnirman G, Schwarz R. (2003) Dissociating hippocampal versus basal ganglia contributions to learning and transfer. J Cogn Neurosci, 15:185-193. 104.) Owen MJ, Craddock N, Janlensky A. (2007) The genetic deconstruction of psychosis. Schizophr Bull, 33(4):905-911. 105.) Pecanek J. (2007) Relapse prevention in schizophrenia; evidence from longterm, randomized, double-blind clinical trials. In: Jarema M, Sartorius N (eds.), Aspects of long-term treatment of psychotic disorders. Neuro Endocrinol Lett, 28 (Suppl 1.):49-70. 106.) Peralta V, De Leon J, Cuesta MJ. (1992) Are there more than two syndromes in schizophrenia? A critique of the postive-negative dichotomy. Br J Psychiatry, 161:335-343. 107.) Peralta V, Cuesta MJ. (2003) Cycloid psychosis: a clinical and nosological study. Psychol Med, 33 (3):443-453. 108.) Peralta V, Cuesta MJ. (2005) Cycloid Psychosis. Int Rev Psychiat, 17(1):53-62. 109.) Peralta V, Cuesta MJ. (2007) A dimensional and categorical architecture for classification of psychotic disorders. World Psychiatry, 6(2): 36-37. 110.) Peralta V, Cuesta MJ, Zandio M. (2007) Cycloid Psychosis: An examination of the validity of the concept. Curr Psychiatry Rep, 9(3):184-192. 111.) Perris C, Brockington IF. Cycloid psychoses and their relation to major psychosis. In: Perris C, Struwe G, Jansson B (eds.), Biological Psychiatry. Elsevier, Amsterdam, 1981:447-450. 112.) Pethő B, Tolna J, Tusnády G. (1979) Mulit-trait-multi-method assessment of predictive variables of outcome in schizophrenia spectrum disorders. A nosological evaluation. J Psychiat Res, 15:163-174. 113.) Pethő B. (1983) Concepts of schizo-affective psychoses. History, construct validity and some empirical data. Psychiatr Clin, 16:71-86. 114.) Pethő B, Ban TA, Kelemen A, Ungvári G, Karczag I, Bitter I, Tolna J, Jarema M, Ferrero F, Aguglia E, Zurria GL, Fjetland O. (1988) DCR BudapestNashville in the Diagnosis and Classification of Functional Psychoses. Psychopathology, 21:153-240.

74

115.) Pethő B. (szerk.) Részletes Psychiatria 2. Functionális betegségek és zavarok. Magyar Pszichiátriai Társaság, Budapest, 1989:643-914. 116.) Pethő B, Tolna J, Farkas M, Tóth Á, Vizkeleti Gy, Kovács Z, Szilágyi A. (1999) Twenty years follow-up of functional psychoses. World Psychiatric Association: Curr Opin Psychiatry, Suppl1:7o. 117.) Pethő B, Tolna J, Tóth Á, Szilágyi A. Long-term follow-through investigations of functional psychotic patients diagnosed at the time of their index-psychoses according to Leonhard. In: Franzek E, Ungvári G, Rüther E, Beckmann H (eds.), Progress in Differentiated Psychopathology. International Wernicke-KleistLeonhard Society, Würzburg, 2000: 251-259. 118.) Pethő B, Tolna J, Tusnády G, Farkas M, Vizkeleti Gy, Marosi J. (2001) Basic Symptoms: A Long-term Follow-up. Neurol Psychiatr Brain Res, 9:191-196. 119.) Pethő B, Tolna J, Farkas M, Tusnády G, Vargha A, Vizkeleti Gy, Cigler B. (2005) Basic symptoms and morbaffine personality types: Subclinical dimension of endogenous psychoses. Neurol Psychiatr Brain Res, 12: 29-38. 120.) Pethő B, Tusnády G, Vargha A, Tolna J, Farkas M, Vizkeleti Gy, Tóth Á, Szilágyi A, Bitter I, Kelemen A, Czobor P. (2007) Validity of reliability: Comparison of inter-rater reliablities of psychopathological symptoms. J Nerv Ment Dis, 195(7):606-613. 121.) Pethő B, Tusnády G, Tolna J, Farkas M, Vízkeleti G, Vargha A, Czobor P. The predictive validity of the leonhardian classification of endogenous psychoses: A 21-33- year follow-up of a prospective study “Budapest 2000”. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2008 Feb 25; [Epub ahead of print] 122.) Polgár P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA, Kéri S. (2008) How to find the way out from four rooms? The learning of "chaining" associations may shed light on the neuropsychology of the deficit syndrome of schizophrenia. Schizophr Res, 99(1-3):200-2007. 123.) Putnam KM, Harvey PD. (2000) Cognitive impairment and enduring negative symptoms: a comparative study of geriatric and nongeriatric schizophrenia patients. Schizphr Bull, 26:867-878.

75

124.) Racenstein JM, Harrow M, Reed R, Martin E, Herbener E, Penn DL. (2002) The relationship between positive symptoms and instrumental work functioning in schizophrenia: a 10 year follow-up study. Schizophr Res, 56(1-2): 95-103. 125.) Reif A, Schmitt A, Fritzen S, Lesch KP. (2007) Neurogenesis and schizophrenia: dividing neurons in a divided mind? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 19(5):541-558. 126.) Retterstol N. Prognosis in paranoid psychoses. Universitetsforlaget, Oslo, 1970. 127.) Riecher-Rössler A, Rössler W. (1998) The course of schizophrenic psychoses: what do we really know? A selective review from an epidemiological perspective. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 248:189-202. 128.) Rockland LH, Pollin W. (1965) Quantification of psychiatric mental status. Arch Gen Psychiatry, 12:23-28. 129.) Rodriguez PF, Aron AR, Poldrack RA. (2006) Ventral-striatal/nucleusaccumbens sensitivity to prediction errors during classification learning. Hum Brain Mapp, 27:306-313. 130.) Sallet PC, Elkis H, Alves TM, Oliveira JR, Sassi E, de Castro CC, Busatto GF, Gattaz WF. (2003) Rightward cerebral asymmetry in subtypes of schizophrenia according to Leonhard’s classification and to DSM-IV: a structural MRI study. Psychiatry Res: Neuroimaging, 123:65-79. 131.) Schultz SK, Miller DD, Oliver SE, Arndt S, Flaum M, Andreasen NC. (1997) The life course of schizophrenia: age and symptom dimensions. Schizophr Res, 23(1):15-23. 132.) Selch S, Strobel A, Haderlin J, Mayer J, Jacob CP, Schmitt A, Lesch KP, Reif A. (2007) MLC1 polymorphisms are especially associated with periodic catatonia, a subgroup of chronic schizophrenia. Biol Psychiatry, 61(10):12111214. 133.) Serfling R, Lössner A, Schreier J. MRI studies into morphological cerebral deficits in patients diagnosed schizophrenic according to Leonhard. In: Beckmann H, Neumarker K-H (eds.), Endogenous psychoses: Leonhard’s impact on modern psychiatry. Ulstein Mosby, Berlin, Wiesbaden, 1995: 221229.

76

134.) Sharma RP, Dowd SM, Janicak PG. (1999) Hallucinations in the acute schizophrenic-type psychosis: effects of gender and age of illness onset. Schizophr Res, 37(1):91-95. 135.) Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, Hergueta

T,

Baker

R,

Dunbar

GC.

(1998)

The

Mini-International

Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry, 59 (Suppl 20): 22-33. 136.) Shephard M, Watt D, Falloon I, Smeeton N. (1989) The natural history of schizophrenia: a five-year follow-up study of outcome and prediction in a representative sample of schizophrenics. Psychol Med, 19(Suppl15):1-46. 137.) Stompe T, Ortwein-Swoboda G, Ritter K, Marquart B, Schanda H. (2005) The impact of diagnostic criteria on the prevalence of schizophrenic subtypes. Compr Psychiat, 46(6):433-439. 138.) Stöber G, Franzek E, Beckmann H. (1994) Schwangerschaftinfectionen bei Müttern von chronisch Schizophrenen. Die Bedeutung einer differenzierten Nosologie. Nervenarzt, 65:175-182. 139.) Stöber G, Koch I, Franzek E, Beckmann H. (1997) First-trimester maternal gestational infections and cycloid psychosis. Acta Psychiatr Scand, 95:319-324. 140.) Stöber G, Saar K, Rüschemdorf F, Meyer J, Nürnberg G, Jatzke S, Franzek E, Reis A, Lesch KP, Wienker TF, Beckmann H. (2000) Splitting schizophrenia: periodic catatonia-susceptibility locus on chromosome 15q15. Am J Hum Genet, 67(5):1201-1207. 141.) Stram DO, Wei LJ, Ware JH. (1988) Analysis of repeated ordered categorical outcomes with possibly missing observations and time dependent covariates. J Am Stat Assoc, 83:631-637. 142.) Strauss E, Sherman EMS, Spreen O. A Compendium of Neuropsychological Tests. Administration, Norms, and Commentary. 3rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2006.

77

143.) Strick WK, Dierks T, Franzek E, Stöber G, Maurer K. (1993) P300 asymmetries in schizophrenia revisited with reference-independent methods. Psychiatry Res: Neuroimaging, 55:153-163. 144.) Strick WK, Dierks T, Kulke H, Maurer K, Fallgatter AJ. (1996) The predictive value of P300-amplitudes in the course of schizophrenic disorders. J Neural Transm, 103:1351-1359. 145.) Strick WK, Fallgatter AJ. (1998) Neuropsychologische Befunde bei endogenen Psychosen. Psycho, 24:365-372. 146.) Svestka J, Bitter I. (2007) Compliance/adherence and efficacy of treatment. In: Jarema M, Sartorius N (eds), Aspects of long-term treatment of psychotic disorders. Neuro Endocrinol Lett, 28 (Suppl 1.):95-116. 147.) Swanson JW, Schwartz MS, Van Dorn RA, Elbogen LB, Wagner HR, Rosenheck RA, Stroup TS, Liebermann JA (2006) A national study of violent behavior in persons with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 63:490-499. 148.) Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan RW, Gao X, Shirakawa O, Buchanan R, Alphs LD, Carpenter WT, Chase T. (1992) Limbic system abnormalities identified in schizophrenia using positron emission tomography with fluorodeoxyglucose and neocortical alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry, 49:522-530. 149.) Tek C, Kirkpatrick B, Buchanan RW. (2001) A five-year follow-up study of deficit and non-deficit schizophrenia. Schizophr Res, 49: 253-260. 150.) Thara R, Henrietta M, Joseph A, Rajkumar S, Eaton WW. (1994) Ten-year course of schizophrenia – the Madras longitudinal study. Acta Psychiatr Scand, 90:329-336. 151.) Thornicroft G, Bebbington P, Leff J. (2005) Outcomes for long-term patients one year after discharge from a psychiatric hospital. Psychiatr Serv, 56(11):1416-1422. 152.) Tolna J, Pethő B, Szilágyi A, Tóth Á, Farkas M, Kovács Z. Positive and negative symptoms in the residual dimension of patients at the time of their 2530-year follow-up. In: Franzek E, Ungvári G, Rüther E, Beckmann H (eds.),

78

Progress in differentiated psychopathology. International Wernicke-KleistLeonhard Society, Würzburg, 2000: 307-310. 153.) Tolna J, Pethő B, Farkas M, Vizkeleti Gy, Tusnády G, Marosi J. (2001) Validity and reliability of Leonhard’s classification of endogenous psychoses: preliminary report on a prospective 25- to 30-year follow-up study. J Neural Transm, 108:629-636. 154.) Tolna J. The controlled 25-to 30-year follow-up investigation of endogenous psychoses. PhD thesis. Semmelweis University, Budapest, 2002. 155.) Tolna J, Pethő B, Farkas M, Vízkeleti Gy, Rózsavölgyi É. (2007) A leonhardi nozológiai

rendszer

validitása

25-30

éves

utánkövetés

alapján.

Neuropsychopharmacologia Hungarica IX/1. Suppl. 14-20. 156.) Trostorff S, Leonhard K. (1990) Catamnesis of endogenous psychoses according to the differential diagnostic method of Karl Leonhard. Psychopathology, 23:259-262. 157.) Tsuang MT, Winokur G. (1974) Criteria for subtyping schizophrenia: clinical differentiation of hebephrenic and paranoid schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 81:4347-4370. 158.) Usall J, Haro JM, Ochoa S, Marquez M, Araya S, Needs of patients with schizophrenia group. (2002) Influence of gender on social outcome in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, 106:337-342. 159.) Vizkeleti Gy, Pethő B, Tusnády G, Czenner Zs, Vargha A, Meggyes K. (2007) Intellectual deficit in endogenous psychoses: 21-33-year follow-up of a prospective study (“Budapest 2000”). Neurol Psychiatr Brain Res, 14 (1):1-12. 160.) Waltz JA, Gold JM. (2007) Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophr Res, 93: 296-303. 161.) Waltz JA, Frank MJ, Robinson BM, Gold JM. (2007) Selective reinforcement learning deficits in schizophrenia support predictions from computational models of striatal-cortical dysfunction. Biol Psychiatry, 62(7):756-764. 162.) Weickert TW, Goldberg TE, Gold JM, Bigelow LB, Egan MF, Weinberger DR. (2000) Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Arch Gen Psychiatry, 57:907-13.

79

163.) Weickert TW, Terrazas A, Bigelow LB, Malley JD, Hyde T, Egan MF, Weinberger DR, Goldberget TE. (2002) Habit and skill learning in schizophrenia: evidence of normal striatal processing with abnormal cortical input. Learn Mem, 9:430-442. 164.) Wolfinger RD, O'Connell M. (1998) Generalized linear mixed models: a pseudo-likelihood approach. Journal of Statistical Computation and Simulation, 48:233-243. 165.) World Health Organization: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision. World Health Organization, Geneva, 1992.

80

10. Saját közlemények listája A témával összefüggő közlemények: Könyvfejezetek: 1.) Tolna J, Pethő B, Szilágyi A, Tóth Á, Farkas M, Kovács Z. Positive and negative symptoms in the residual dimension of patients at the time of their 2530-year follow-up. In: Franzek E, Ungvári G, Rüther E, Beckmann H (eds.), Progress in Differentiated Psychopathology. International Wernicke-KleistLeonhard Society, Würzburg, 2000:307-310. 2.) Pethő B, Tolna J, Farkas M, Vizkeleti Gy. Morbaffin Personality Types: A semi-structured interview for identification of eleven types. In: Pethő B: Klassiffikation, Verlauf und residuale Dimension der endogenen Psychosen. Platon Publ., Budapest, 2001:167-182. Idegen és magyar nyelvű szakfolyóiratok: 1.) Tolna J, Pethő B, Farkas M, Vízkeleti Gy. (2001) Validity and reliability of Leonhard’s classification of endogenous psychoses. J Neural Transm, 108: 629663. 2.) Pethő B, Tolna J, Tusnády G, Farkas M, Vizkeleti Gy, Marosi J (2001) Basic symptomps: A long- term follow-up. Neurol Psychiat Brain Res, 9(4):191-196. 3.) Farkas M, Pethő B, Gazdag G, Tolna J, Vizkeleti Gy, Tusnády G. (2003) A téveszmék változása szkizofrén és cikloid betegeknél a “Budapest 2000” projekt 25-30 éves utánkövetéses vizsgálat alapján. Psychiat Hung, 18 (5):312-319. 4.) Farkas M, Pethő B, Gazdag G, Tolna J, Vizkeleti Gy, Tusnády G. (2003) A téveszmék és hallucinációk változása szkizofrén és cikloid betegeknél a “Budapest 2000” projekt 25-30 éves utánkövetéses vizsgálat alapján. Psychiat Hung, 18 (5):320-323. 5.) Pethő B, Tolna J, Tusnády G, Vizkeleti Gy, Farkas M. (2003) Endogén pszichózisok prospektív vizsgálaton alapuló hosszútávú követéses kutatása. A Budapest 2000 projekt 2003-ban. Psychiat Hung, 18(5):289-299.

81

6.) Tolna J, Pethő B, Tusnády G, Vízkeleti Gy, Farkas M. (2003) Endogén pszichotikus betegek 25-30 éves kontrollált, utánkövetéses vizsgálata. Módszertani áttekintés. Psychiat Hung,18(5):300-311. 7.) Pethő B, Tolna J, Farkas M, Tusnády G, Vargha A, Vizkeleti Gy, Cigler B. (2005) Basic symptoms and morbaffine personality types: Subclinical dimension of endogenous psychoses. Neurol Psychiat Brain Res, 12(1): 29-38. 8.) Farkas M, Tolna J, Vizkeleti Gy, Pethő B. (2007) Szkizofrénia vagy szkizofréniák? Neuropsychopharmacologia Hungarica IX/1. Suppl. 3-6. 9.) Tolna J, Pethő B, Farkas M, Vizkeleti Gy, Rózsavölgyi É. (2007) A leonhardi nozológiai

rendszer

validitása

25-30

éves

utánkövetés

alapján.

Neuropsychopharmacologia Hungarica IX/1. Suppl. 14-20. 10.) Rózsavölgyi É, Pethő B, Farkas M, Vizkeleti Gy, Tolna J. (2007) Endogén pszichózisok nozospecifikus terápiája. Neuropsychopharmacologia Hungarica IX/1. Suppl.21-24. 11.) Pethő B, Tusnády G, Vargha A, Tolna J, Farkas M, Vizkeleti Gy, Tóth Á, Szilágyi A, Bitter I, Kelemen A, Czobor P. (2007) Validity of reliability: Comparison of inter-rater reliablities of psychopathological symptoms. J Nerv Ment Dis, 195(7):606-13 12.) Polgár P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA, Kéri S. (2008) How to find the way out from four rooms? The learning of "chaining" associations may shed light on the neuropsychology of the deficit syndrome of schizophrenia. Schizophr Res, 99(1-3):200-207. 13.) Farkas M, Polgár P, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers EC, Gluck MA, Kéri S. (2008) Associative learning in deficit and non-deficit schizophrenia. Learning in schizophrenia. Neuroreport, 19(1):55-60. 14.) Farkas M, Pethő B, Tolna J, Vizkeleti Gy, Czobor P. (2007) A téveszme és hallucináció változásai: A „Budapest 2000” 21-33 éves follow-up eredményei. Psychiat Hung, 22(3):176-184. 15.)

Pethő B, Tusnády G, Tolna J, Farkas M, Vízkeleti G, Vargha A, Czobor

P. The predictive validity of the leonhardian classification of endogenous psychoses: A 21-33- year follow-up of a prospective study „Budapest 2000”. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2008 Feb 25; [Epub ahead of print]

82

16.) Idézhető absztraktok: 1.) Pető B, Tolna J, Farkas M, Tóth Á, Vízkeleti Gy, Kovács Z, Szilágyi A. (1999) Twenty years follow-up of functional psychoses. World Psychiatric Association: Curr Opin Psychiatry, 12: Suppl. 1. 2.) Pethő B, Tolna J, Vízkeleti Gy, Farkas M, Kovács Z, Tóth Á. (1999) Computer- generated clusters of functional psychoses. World Psychiatric Association: Curr Opin Psychiatry, 12: Suppl. 1. 3.) Pethő B, Tolna J, Farkas M, Vízkeleti Gy. (2000) Efficacy of the pharmacotherapy in schizophrenic and cycloid psychoses. A long term investigation. Psychiatria Danubia, 12:1-2. 4.) Tolna J, Pethő B, Vizkeleti Gy, Farkas M. (2004) Nosospecific differences observed in the desease-process and the pharmacotherapy of endogenous psychotic patients. Int J Neuropsychopharmacol, Suppl. 1.7:S248-S249. Egyéb közlemények: 1.) Csibri É, Farkas M. (1996) Ismétlődő stroke, pszichotikus epizódok - primer antifoszfolipid szindróma? Ideggy Szle, 49:385-390. 2.) Darvas K, Borsodi M, Molnár Zs, Tolna J, Farkas M, Tarjányi M. (2000) Keringési és elektrolitváltozások elektrokonvulziv kezelés alatt. Psychiat Hung, 15:627-631. 3.) rajna P, Baran B, Csibri É, Farkas M, Veres J. (2002) Epilepszia és depresszió. Neuropsychopharmacologia Hungarica, IV/2:63-70. 4.) Baran B, Farkas M, Rajna P. (2002) Anxiety and epilepsy (based on two case reports). Ideggy Szle, 55(9-10):303-310. 5.) Rajna P, Baran B, Farkas M, Lehóczky P, Veres J. (2002) Pszichoterápia epilepsziában. Psychiat Hung 17(6): 554-574. 6.) Farkas M, Baran B, Rajna P. (2002) Az ECT alkalmazhatósága epilepsziás pszichózisban. Esettanulmány. Ideggy Szle, 55:400-405. 7.) Farkas M, Darvas K, Tolna J, Borsodi M, Tringer L (2002) Elektrokonvulziv terápia

alkalmazása

“magas

kockázatú”

betegeknél.

Neuropsychopharmacologia Hungarica IV/4: 207-212.

83

Esettanulmány.

8.) Rajna P, Baran B, Farkas M, Veres J. (2005) Psychiatric Comorbidity and Epilepsy: Recommendations for Diagnosis and Treatment. Epileptologia, 13:185-189. 9.) Polgár P, Farkas M, Nagy O, Kelemen O, Réthelyi J, Bitter I, Myers CE, Gluck MA,

Kéri Sz. (2007) Kognitív készségek tanulása depresszióban: a kontextus-

váltás hatása. Psychiat Hung, 22(4):271-275.

84

11. Köszönetnyilvánítás Hálás köszönetemet fejezem ki Pethő Bertalannak az OTKA kutatásban való részvételi lehetőségért, és támogató segítségéért. Témavezetőmnek, Bitter Istvánnak ösztökélő szavai hálára köteleznek. A dolgozat nem született volna meg Kéri Szabolcs és Czobor Pál munkája nélkül. Köszönetet mondok valamennyi, a kutatásokban részt vevő kollégámnak: Tolna Juditnak, Vizkeleti Györgyinek, Polgár Patríciának, Réthelyi Jánosnak, Kelemen Ogúznak és Nagy Orsolyának.

Ez a Ph.D dolgozat az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok (OTKA T 48710)

támogatásával,

az

„Endogén

pszichózisok

klinikuma,

összehasonlító

nozológiája, genetikai, pszichometriai, szociológiai és experimentális vizsgálata, 21-33 éves követéses vizsgálatuk alapján” című téma keretében készült.

85

12. Mellékletek: 1.sz.melléklet ROCKLAND-POLLIN-féle Becslésskála a tüneti kép felmérésére Általános megjelenés és magatartás

1.

Motoros aktivitás -9

kataton stupor

-7

flexibilitas cerea, felszólítást követ

-2

aktivitás-szegény, csendesen fekszik, ül, válaszol

0

átlagos motoros aktivitás, „kiengedett”

+1

nyugtalan, fokozott mozgáskésztetés, de az explorációt végigüli

+4

agitált, szobájában járkál, rövid beszélgetés lehetséges

+8

állandó mozgásban van, kapcsolatfelvétel lehetséges

2.

Arckifejezés -7

lárva-arc

-4

kifejezett hypomimia

-2

hypomimia

0

normális arckifejezés

+2

hypermimia, fintor

+5

időnként bizarr arckifejezés

+8

tartósan bizarr arckifejezés, extatikus, stb.

3.

Vizsgálóval szembeni magatartás -9

egyáltalán nem lép kontaktusba

-7

tartósan elutasító magatartás

-4

nem kooperál, negativisztikus

-2

az explorációt elviseli, de tartózkodó

0

nyílt és konvencionális

+2

tapadósan „minden lében kanál”

+4

nagyfokú szuggesztibilitás, fokozott válaszolási és engedelmességi készség

+6

fizikailag is a „vizsgáló nyakán lóg”

86

4.

Megjelenés és öltözet -9

elhanyagolja önmagát és környezetét

-7

gyászos öltözet, tépett ruházat

-5

bizarr öltözet

-3

szennyes, elhanyagolt, szagos

-1

szegényes higiéné és öltözet

0

normál higiéné és öltözet

+1

átlagosnál több gond az öltözködésre és a higiénére

+3

kényszeres tisztaság és túl pedáns öltözet

5.

Hosztilitás -8

szuicid tentamen vagy öncsonkítás

-4

szuicid és öncsonkítási gondolat

-2

csökkent önértékelés

0

normál

+1

ellenséges magatartás

+4

támadó, destruktív szándék

+7

tényleges támadó magatartás, tettleges, romboló tevékenység

6.

Beszéd -9

mutizmus

-6

blokk, tartós elakadások

-2

csökkent beszédkésztetés, meglassult beszéd

0

normális közlékenység és kifejezőképesség

+1

fokozott beszédkésztetés

+3

pergő beszéd, de még tudja magát fékezni

+7

logorrhaea

Affektivitás és hangulat

7.

Affektivitás mértéke -9

teljesen affektszegény

-6

nagyon tompa affektusok

87

-4

tompa affektusok

-1

visszafogott, halvány affektusok

0

normál

+1

felszabadult affektusok, demonstratív

+3

labilis, de kontrollálható

+7

explozív, nem kontrollálható

8.

Inadekvát affektusok 0

adekvát affektusok

+2

inadekvát benyomást kelt

+4

időszakosan inadekvát

+9

tartósan inadekvát

9.

Hangulat -7

súlyosan depressziós

-3

aggódó, kétségbeesett

-1

pesszimista

0

átlagosan kiegyensúlyozott

+1

optimista

+4

eufóriás

+8

mániás exaltáció

10.

Szorongás - 1-től –9-ig nincs szorongás, amikor várható volna 0 átlagosan kiegyensúlyozott +1

feszült, könnyen szorongóvá tehető

+3

közepesen szorongó

+7

pánik

88

Kiegészítés 17.

Érzelem mélységdimenziója

-9

közömbös és részvétlen

-6

felszínes

-3

hűvös

-1

tartózkodó, nehezen hangolható

+2

kifejezett odafordulás

+5

rajongó

+9

extatikus

18.

Szociális magatartás

-9

aktívan társadalomellenes

-6

egocentrikus

-4

magányos

-2

zárkózott

0

átlagosan jó kapcsolat

+2

fokozott, figyelmes kapcsolatkeresés

+4

nagyfokú adaptabilitás

+6

altruista

+9

önfeláldozó

Gondolattartalmak és gondolkodási folyamatok

11.

Gondolkodási zavar 0

12.

eltérés nélkül

+2

körülményesség

+4

fellazult, szokatlan asszociációk

+7

jelentős gondolkodási zavar

+9

fragmentált gondolkozás, szósaláta Vonatkoztatás, paranoid elemek

0 normál

89

+2

gyanakvó, vonatkoztatási elemek nélkül

+4

nem fixált vonatkoztatások és téves eszmék

+6

fixált, de nem rendszerezett téveszmék

+9

téveszmerendszer

13.

Hallucinációk 0

nincsenek

+3

gyanús, hogy hallucinál

+5

hallucinál, de kétkedik annak realitásában

+9

jórészt tartósan hallucinál, figyelmét leköti, nem kételkedik a realitásában

14.

Belátás 0

van valódi, emocionális betegségbelátás

+1

csak intellektuális belátás

+3

belátja, hogy valami rossz, de nem tudja definiálni

+6

nincs belátás, nincs betegségérzet

15.

Sensorium 0

jól orientált

+1

kisfokban dezorientált

+4

közepesen dezorientált

+7

súlyosan dezorientált

16.

Ítélő- és absztrahálóképesség 0 normál +2

kisfokú károsodás

+4

közepes károsodás

+7

autisztikus, bizarr gondolkodás

90

Kiegészítés

19.

Emlékezet

-9

konfabuláció

-6

emlékhamisítások

- 4

emlékillúziók

- 2

felidézés szubjektív nehézsége

0

átlagos

+3

hypermnesia

20.

Figyelem

-6

külvilágra nem reagál

-4

figyelem nem kelthető fel

-2

figyelem nehezen kelthető fel

0

kellően figyelmes és téríthető

+2

rövid távon köthető le

+4

nem köthető le

+6

teljesen szóródott

21.

Tudatállapot

-9

komatózus

-6

szoporózus

-3

szomnolens

0 tiszta tudat +2

enyhe kvalitatív tudatzavar /Benommenheit/

+5

jelentős tudati dezintegráció

+9

tudatszétesés

91

2. sz. melléklet

Sajátos tünetek listája

A.

Körülírt speciális tünetek Eredeti sorsz. 1. Tévelyészrevevés 2. Kóros vonatkoztatás 3. Kóros jelentőségadás 4. Acoasma 5. Phonemicus hallucinatio 6. Visualis hallucinatio 7. Olfactorius hallucinatio 8. Somaesthesiás hallucinatio 9. Megalomániás doxasma 10. Önvádlásos doxasma és bűnösség 11. Tönkremenetel és nihilisticus doxasma 12. Persecutoros doxasma 13. Féltékenység 14. Liebeswahn 15. Fantasztikus doxasmák 16. Testies befolyásoltatottság-élmény 17. Depersonalisatio és derealisatio 18. Fokozott betegségtudat

92