Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 37 NR. 2 mei 2013

Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal

Young Hepatologists 2013: Veerle Bieghs en Ad van der Meer

3 In de schijnwerpers: Robert Porte 6

10 Casus: Leverenzymstoornissen met een staartje 12 Alert: Lever organoïden 13 Nieuwe Nederlandse Hepatitis C richtlijn 14 Uit de oude doos: Hèt bilirubine verhaal 16 Even voorstellen: de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging 19 Van eigen bodem 21 Op Locatie: Groningen komt naar je toe deze zomer…… 27 Hoe gaat het eigenlijk met Sven van IJzendoorn?

2013

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 18 - 21 mei

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Digestive Disease Week

Tel.: 023 - 551 3016

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: Orange County Convention

Fax: 023 - 551 3087

Fax: 023 - 551 3087

Center, Orlando, USA.

E-mail: [email protected]

E-mail: [email protected]

Inlichtingen: www.ddw.org

■ 6 september

■ 12 - 16 oktober

■ 12 juni

AMC themadagen leverpathologie

UEG Week 2013

NVMDL symposium

Locatie: AMC, Amsterdam

Locatie: Internationales Congress Centrum

Locatie: Koninklijk Instituut voor de

Website: www.leverpathologie.nl

Berlin (ICC), Duitsland www.ueg.org

Tropen te Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

■ 26 - 27 september

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Dutch Liver Retreat

■ 1 - 5 november

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

AASLD The Liver Meeting

Fax: 023 - 551 3087

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Locatie: The Walter E. Washington Conven-

E-mail: [email protected]

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

tion Center in Washington, DC

Tel.: 023 - 551 3016

Website: www.aasld.org/livermeeting

■ 12 - 15 juni

Fax: 023 - 551 3087

ILTS 19th Annual International Congress

E-mail: [email protected]

Locatie: Sydney Convention & Exhibition

■ 14 en 15 november Cursus Leverpathologie

Centre Sydney, Australia

■ 3 - 4 oktober

Histologische interpretatie van

Website: http://2013.ilts.org

Najaarsvergadering Nederlandse

leverbiopten, een praktische benadering

Verenigingen voor Gastroenterologie en

Locatie: Universitair Medisch Centrum

■ 18 - 21 juni

Hepatologie, tevens viering 100-jarig

Groningen

Dutch Liver Week

bestaan MDL in Nederland

Informatie en inschrijven:

Locatie: Naturalis, Leiden

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

www.wenckebachinstituut.nl

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Telefoon: 023 - 5513016 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. K.N. Faber

Dr. G.H. Koek Dr. C.C. Paulusma Prof. dr. R.J. Porte Dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem E-mail: [email protected]

Omslagfoto: Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh geschilderd door Jan Sybo Sjollema (1900-1990); collectie hoogleraarsportretten, Universiteitsmuseum Utrecht Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, MSD, Roche en Janssen-Cilag B.V.

2

LEVER NR 2 MEI 2013

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de V O O R Z I T T E R

Geachte leden,

H

et jaar 2013 is voor de landelijke virale hepatitiszorg met een uitdaging begonnen, nadat het Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) bekend had gemaakt dat het per 1 maart 2013 is opgeheven vanwege weggevallen subsidies. Deze ontwikkeling was voor insiders niet onverwacht aangezien bezuinigingen van subsidies vanuit de overheid in 2012 bekend gemaakt werden. De hoofddoelen van het NHC in Nederland, (i) verspreiding van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis, (ii) verspreiding van medische informatie voor professionals betrokken bij behandeling van patiënten met virale hepatitis, (iii) pogingen tot landelijke registratie van patiënten met virale hepatitis, zouden nu moeten worden overgenomen door andere belangstellenden. De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) heeft zich graag bereid verklaard, de eerste taak, verspreiding van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis, deels over te nemen en biedt ook de bestaande brochures die voorheen door het NHC werden verstrekt inmiddels op haar website aan (zie http://www. leverpatientenvereniging.nl/leverziekten/virale-hepatitis/ brochures/). Meer over de NLV kunt u lezen op pagina 19. Ook de GGD zal zeker in de toekomst een nog belangrijker rol spelen bij de verspreiding van medische informatie voor patiënten. Hoe kunnen de andere taken van het NHC het best worden ingevuld? Een punt van bijzondere aandacht is de ontwikkeling van web-based/online registratiesystemen voor patiënten met virale hepatitis, waarvoor vanuit verschillende partijen belangstelling wordt aangegeven. Op dit moment bestaan er twee initiatieven rond de registratie van virale hepatitis-patiënten in Nederland. (A) Een online registratiesysteem onder de website van de NVMDL (met financiële garantiestelling vanuit de NVH in 2011) is operationeel ter documentatie van de activiteiten van de nieuw opgerichte landelijke hepatitis behandelcentra. Dit systeem heeft vooral een kwaliteitsoogmerk. (B) In 2008 werd gestart met het opzetten van een veel uitgebreider registratiesysteem dat ook voor wetenschappelijke doeleinden gebruikt kan worden, toen geïnitieerd door prof. dr. H.L.A. Janssen (Erasmus) en dr. H.W. Reesink (AMC) vanuit de wetenschappelijke adviesraad van het NHC. Verschillende partijen hebben interesse in een dergelijk registratiesysteem, waarbij zowel financiële als politieke belangen een rol spelen. Het NVH bestuur is van mening dat een dergelijk hepatitis registratiesysteem zeer wenselijk is, waarbij er voorkeur is voor een systeem dat in de toekomst ook uitgebreid zou kunnen worden naar de registratie van patiënten

met andere, niet-virale leverziekten. Er wordt daarom o.a. gekeken naar een gebruiksvriendelijk registratiesysteem dat al operationeel is in Zweden en Denemarken en dat ook toegepast kan worden voor niet-virale leverziekten. Een alternatief voorstel vanuit de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV, sectie infectiologie) om de registratie van virale hepatitis via het lang bestaande landelijke HIV monitoring systeem te laten gebeuren, werd terughoudend beoordeeld o.a. vanwege gedateerd datamanagement. Verdere opties worden momenteel overwogen. Bij de algemene ledenvergadering van de NVH in Veldhoven op 21 maart 2013 konden 20 nieuwe leden worden verwelkomd. Daarmee is de NVH gegroeid naar 568 leden in het voorjaar 2013. Het nieuwe Smoelenboek van de NVH dat recent verschenen is (dank aan het secretariaat en Klaas Nico Faber!) geeft een mooi overzicht en is uitermate nuttig voor het dagelijks gebruik. Alle leden die nog geen foto en personalia hebben ingestuurd wil ik hierbij vriendelijk verzoeken dit te doen voor de volgende editie. De voorjaarsvergadering 2013 van de NVGE/NVH in Veldhoven heeft vooral voor de basalisten van de NVH in samenwerking met de darmbasalisten gelegenheid geboden om data te presenteren tijdens de Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology Meeting. Voor de volgende jaren moeten wij goed overwegen of wij twee landelijke meetings per jaar voor basalisten (DEGH in Veldhoven, DLR in Spier), twee landelijke meetings voor clinici (najaarsvergadering in Veldhoven en Dutch Liver Week) en daarmee vier landelijke meetings voor basaal geïnteresseerde clinici kunnen handhaven. De mening van alle NVH-leden wordt in deze uitermate gewaardeerd. Met vriendelijke groet, Ulrich Beuers, voorzitter

3

Na de echocursus volgen drie dagen Klinische Hepatologie waarin

te Leiden.

een goed overzicht gegeven zal worden over de belangrijkste

LEVER

leveronderwerpen. Deze zullen worden gepresenteerd door De succesvolle deelname van diverse Vlaamse sprekers en deel-

Vlaamse en Nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor MDL-

nemers aan de Dutch Liver Week 2012 is de basis geweest voor

artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in

intensievere samenwerking in de komende DLW. De organisatie-

opleiding. Wij hopen opnieuw vele Belgische collega’s te mogen

commissie bestaat voor de eerste maal uit twee Nederlandse (dr.

verwelkomen als deelnemers aan de cursus. De DLW zal plaats-

Rob de Knegt (Erasmus MC) en dr. Minneke Coenraad (LUMC)) en

vinden in museum Naturalis, op loopafstand van het Centraal

twee Vlaamse MDL-artsen (prof. dr. Wim Laleman (UZ Leuven) en

Station Leiden. Deze cursus dient door Nederlandse AIOS MDL

prof. dr. Sven Francque (UZ Antwerpen)).

eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de

De week begint, inmiddels traditiegetrouw, met een 1-daagse

opleiding.

echocursus waarin de beginselen van de abdominale echografie worden bijgebracht. Het programma bestaat uit een theoretische

Namens de organisatiecommissie,

introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan het

Minneke Coenraad

geleerde in de praktijk worden gebracht op computersimulatoren.

Dutch Liver Retreat 2013 Within 3 years, “Spier” has become

The Means

the place to be for Dutch liver

1. PhDs and post-docs present their

scientists attending the Dutch Liver

(unpublished) data.

tal Hepatology of the Dutch Associa-

2. PIs uncover their main research lines.

tion for the Study of the

3. Scientific speed-dating.

Liver (DASL/NVH) is very happy to

4. An informal meeting in a nice setting.

invite you (again) for this 2-day meeting for all basic scientists with a

The DLR scientific program aims to

special interest in the liver.

cover all aspects of basic liver research

 

REGISTRATION before June 15!

performed within the Netherlands. All NVH

The Goals

members and other researchers interes-

We look forward to meet you again at an

1. Networking; meet your fellow Liver

ted in basic liver research have received

exciting DLR.

scientists working at Dutch Institutes.

an email regarding the DLR 2013 and how to subscribe.

DLR Organisation:

Date

Saskia van Mil (UMCU)

search interests. 3. Faster/better/nicer together; initiate novel collaborations.

Nieuwe Richtlijn Hepatitis C in Nederland

S

inds april 2012 is het arsenaal aan antivirale middelen voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C uitgebreid met boceprevir en telaprevir. Deze eerste direct acting antivirals (DAAs) zijn alleen geregistreerd voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. Desalniettemin lijkt een nieuw tijdperk te zijn ingetreden, waarin we een stuk optimistischer mogen zijn over de slagingskans om hepatitis C te genezen. Inmiddels zijn in Nederland de eerste ervaringen in de praktijk opgedaan en is het langzamerhand wachten op de eerste ‘real life’ resultaten, waarmee voorzichtig de balans opgemaakt kan worden of de succespercentages behaald in fase III studies ook buiten trial verband om kunnen worden geëvenaard. Zoals in de september editie van 2012 van dit tijdschrift reeds gemeld, is een commissie namens de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) bezig om de uit 2008 stammende richtlijn voor de behandeling van chronische hepatitis C te reviseren, ten einde richting te geven aan het doelmatig gebruik van boceprevir en telaprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine.

Van belang is dat een detecteerbaar maar niet te kwantificeren waarde onvoldoende is om RGT toe te passen.

Vooruitlopend op de definitieve versie, zetten we hier alvast de belangrijkste punten uit de richtlijn voor u uiteen:

Verschillen tussen boceprevir en telaprevir De belangrijkste verschillen tussen boceprevir of telaprevir zijn: de duur van triple therapie, het gebruik van een leadin periode bij boceprevir en het bijwerkingenprofiel. Beide middelen zijn niet in studieverband met elkaar vergeleken, derhalve kan geen voorkeur voor een der middelen worden uitgesproken.

26 & 27 september 2013

Location Kasteel Schortinghuis, Spier

Sven van IJzendoorn (UMCG)

Costs

€ 40,- incl. shared hotel room

Coen Paulusma (AMC)



€ 70,- for single hotel room.

Klaas Nico Faber (UMCG)

Najaarscongres 2013 en Call for Abstracts Op 2 en 3 oktober a.s. zal de Najaarsvergadering Nederlandse Verenigingen voor Gastroenterologie en Hepatologie plaats­ vinden in NH Koningshof te Veldhoven. Tevens zal hier het 100 jarig bestaan MDL in Nederland worden gevierd!

Toegenomen kans op sustained virological response (SVR) Duidelijk is dat met de introductie van boceprevir en telaprevir de kansen op genezing voor patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 flink zijn toegenomen. Dit geldt met name voor de nog niet eerder behandelde patiënten en ‘relapsers’ waar SVR percentages van circa 70-80% worden behaald in vergelijking met circa 45% bij peginterferon alfa en ribavirine alleen. Minder uitgesproken, maar nog steeds duidelijk beter zijn de genezingskansen voor patiënten met een partiële of nulrespons bij een eerdere behandeling. Response guided therapy (RGT) De introductie van boceprevir en telaprevir biedt de mogelijkheid om in specifieke gevallen de behandelduur te verkorten van 48 weken naar 24 weken in het geval van telaprevir en 28 weken bij boceprevir zonder verlies van kans op het behalen van een SVR. RGT kan worden toegepast bij niet eerder behandelde patiënten en in het geval van telaprevir ook bij ‘relapsers’, additionele voorwaarden zijn een niet detecteerbaar HCV RNA op de gedefinieerde meetpunten en de afwezigheid van levercirrose.

Reserveert u deze dagen vast in uw agenda! Abstracts kunnen worden ingezonden via de website van de NVGE: www.nvge.nl (­> najaarscongres 2013). Zoals gebruikelijk kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden. Sluitingsdatum voor inzending: 5 juni a.s. om 17.00 uur.

4

Bijwerkingen Nieuwe geneesmiddelen hebben nieuwe bijwerkingen. Een aantal daarvan treedt bij zowel boceprevir als telaprevir op, zoals de toename in frequentie en ernst van anemie, maar er zijn ook meer specifieke bijwerkingen, zoals huiduitslag bij het gebruik van telaprevir en een metaalsmaak bij boceprevir. In de richtlijn staan adviezen hoe hiermee om te gaan. Geneesmiddelinteracties Boceprevir en telaprevir zijn beide in wisselende mate substraten voor CYP3A, waardoor interacties met andere geneesmiddelen kunnen ontstaan. Twee illustratieve voorbeelden zijn het gelijktijdig gebruik met simvastatine (hogere spiegels van simvastatine leiden tot een toegenomen risico op rhabdomyolyse) en oestrogeen bevattende anticonceptiva die niet meer volledig betrouwbaar zijn, waardoor extra voorbehoedsmiddelen noodzakelijk zijn.

research ideas and latest

Retreat (DLR). The section Experimen-

2. Discussions; discover common re-

richtlijnen

De DLW 2013 zal plaatsvinden van 18 tot en met 21 juni

LEVER

NIEUWS

DLW 2013

LEVER NR 2 MEI 2013

HCV RNA bepaling Voor het toepassen van RGT is het belangrijk dat de kwaliteitseisen voor HCV RNA bepaling strikt in acht worden genomen, waarbij een lower limit of detection van 10-15 IU/ ml en een lower limit of quantification van 25 IU/ml geldt.

Behandeling van overige genotypes Boceprevir en telaprevir zijn alleen geschikt voor patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. Vooralsnog blijft de behandeling van patiënten met genotype 2 t/m 6 bestaan uit een combinatie van peginterferon alfa en ribavirine voor de duur van 24 of 48 weken. Wie te behandelen? Voor patiënten met chronische hepatitis C met fibrose groter dan of gelijk aan metavir F3 geldt een absolute behandelindicatie. Voor patiënten met leverfibrose metavir F2 geldt een dringend behandeladvies. Bij de afwezigheid van fibrose of metavir F1, kan in samenspraak met patiënt besloten worden te behandelen of een ‘watchful waiting’ strategie te voeren. Samengevat neemt de complexiteit van de behandeling van chronische hepatitis C toe voor zowel de patiënt als de behandelend arts. Met de nieuwe richtlijn willen we de behandelend arts een leidraad bieden voor de toepassing van boceprevir en telaprevir, in ieder geval tot het moment dat er andere, nieuwe middelen geregistreerd worden..... Mark Broekman, Mieke Lamers, Joost PH Drenth UMC St Radboud, Nijmegen

5

niet van om geregistreerd te staan, zijn bang

in de schijnwerpers

Individueel zijn we klein, maar samen zijn we groot

dat wanneer ze bijvoorbeeld een auto-ongeluk krijgen, artsen hun best niet meer doen omwille van hun organen. Allemaal angst en onwetendheid en die moet worden weggenomen, bijvoorbeeld door dit thema meer aandacht te geven in populaire televisieseries zoals ‘Goede Tijden, Slechte Tijden’. Ik zal nog een aardig voorbeeld geven. Een paar jaar geleden hadden mijn kinderen op de la-

LEVER

Een interview met Robert Porte

Pré Groningen

gengaat. Dit onderzoek is gepubliceerd in de

gere school een themaweek over de gezond-

“Ik heb altijd mijn neus gevolgd”, zegt

Lancet. Na Leiden ben ik via een fellowship

heidszorg. Of iemand een papa of mama had

Robert Porte. “Iedereen krijgt zijn of haar

in Transplantation Surgery mijzelf verder

die in de gezondheidszorg werkte….Ik heb

Door Coen Paulusma

kansen maar je moet ze op het juiste mo-

gaan specialiseren in de transplantatiechi-

daar wat verteld aan 8-9 jarige kinderen over

en Bert baak

ment pakken, en dat heb ik tot op de dag

rurgie in Duke University Medical Center in

het vak chirurg en over transplantaties. Kin-

van vandaag altijd kunnen doen. Ik ben in

Durham, USA.”

deren vonden het fantastisch en wilden ook hun organen doneren. Vervolgens wordt

1981 Geneeskunde gaan studeren aan de

Op een dinsdagmiddag reizen we met de trein af naar Groningen, nu via de recent geopende Hanzelijn. Een trip door het surrealistische landschap van de Oostvaardersplassen. We gaan op bezoek bij Prof. dr. Robert Porte, hoogleraar Chirurgie met aandachtsgebied Hepato-PancreatoBiliaire (HPB) Chirurgie en Levertransplantatie en hoofd van het HPB en levertransplantatieprogramma binnen het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) ....en nieuw bestuurslid van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.

6

Erasmus Universiteit Rotterdam en daar

Pro Groningen

de school gebeld met de vraag welke arts er

rolde ik als student vanzelf in het transplan-

“Na mijn Amerika avontuur wilde ik

langs was geweest om zieltjes te winnen voor

tatieprogramma dat in 1984 werd gestart,

eigenlijk terug naar Leiden of Rotterdam,

het donorschap……”

dankzij de inspanningen van mijn grote

maar ik kreeg een aanbieding uit Groningen

voorbeeld Onno Terpstra en natuurlijk “le-

en ben daar onder de hoede van Maarten

Sabbatical

vergoeroe” Solko Schalm. Tijdens mijn stu-

Slooff aan het werk gegaan als stafchirurg

“Vorig jaar kreeg ik een aanbod om terug

die deed ik onderzoek naar hemostase en zo

HPB en Levertransplantatie. En zeker,

ben ik al tijdens mijn studie op de afdeling

Groningen is het mooiste van alle trans-

stenoses in de galboom. Dit komt o.a. door

humane lever 6 uur lang in leven te houden

gevolgd en ben in Groningen gebleven. Ik

Interne Geneeskunde van Paul Wilson pro-

plantatiecentra in Nederland. Groningen is

de wijze van preservatie van de donorlever

met behoud van vitale functies, waaronder

ben hier zeer gelukkig zowel privé als qua

motieonderzoek gaan doen naar hemostase

het enige kindertransplantatiecentrum en

(‘simple cold storage’) met als gevolg galwe-

galvorming, een wereldprimeur! Het is bijna

werk. Ik wilde wel even weg, iets anders,

bij levertransplantaties. Via contacten opge-

alleen in Groningen is de hepato-pancreato-

gepitheelschade door reperfusie na (koude)

‘science fiction’ en het is ‘spooky’ om te zien

een sabbatical. Ik had extreem veel extra

daan tijdens een levertransplantatiecongres

biliaire chirurgie volledig geïntegreerd in

ischemie. Wij vonden dat ischemie/reperfu-

hoe die lever daar ligt en gewoon doorleeft.

vrije dagen en wilde naar de tropen. Ik

in Pittsburgh heb ik een tijdje gewerkt in

het levertransplantatieprogramma, en dat

sie leidt tot een verminderde functie van een

We zijn nog bezig met het optimaliseren

heb navraag gedaan bij o.a. Artsen zonder

het centrum van Thomas Starzl (Starzl was

is een goede zaak. Onze afdeling heeft zes

transporteiwit dat phospholipiden de gal in

van de pomp en de perfusievloeistof, maar

Grenzen maar dan kom je toch veel in

de eerste chirurg die in 1967 een succesvolle

chirurgen, twee chirurgen in vervolgoplei-

pompt. Verminderde phospholipiden uit-

in de nabije toekomst kan elke donorlever

HIV- en oorlogsgebieden terecht en daar

levertransplantatie uitvoerde, red.). Terug in

ding (fellows) en 12 promovendi. Van mijn

scheiding leidt tot galzouttoxiciteit, met als

waarbij we dat nodig vinden getest worden

voelde ik niet veel voor. Toen stelde mijn

Rotterdam had ik genoeg papers bij elkaar

tijd besteed ik grofweg 60% aan klinische

gevolg schade. Wanneer de lever van goede

op functionaliteit en vitaliteit.”

vrouw voor om naar Suriname te gaan. Via

gewerkt om te promoveren. Nog voordat

zorg en 40% aan research (zonder “protec-

kwaliteit is geeft koude preservatie voldoen-

ik mijn artsexamen had behaald verdedigde

ted research time” overigens). Ik heb twee

de bescherming tegen ischemie. Echter 30%

Transplantatie en donatie

chirurg in Paramaribo. Uiteindelijk ben ik

ik mijn proefschrift getiteld: ‘Hemostatic

onderzoekslijnen: Ten eerste, stollingspro-

van de levertransplantaties betreft levers

“Ongeveer 30% van de levertransplantaties

met een vrachtschip vanuit Rotterdam naar

Disorders in Orthotopic and Auxiliary Liver

blematiek bij leverziekten en leverchirurgie,

van non-heart beating donoren, welke van

in het UMCG betreft PSC en PBC patiënten.

Paramaribo gegaan. Twee weken op zee, een

Transplantation’, promotor Paul Wilson. Na

de onderzoekslijn die ik uit mijn promotie-

mindere kwaliteit zijn. Deze levers kunnen

Alcohol als indicatie voor transplantatie is

jongensdroom! Ik ben vlakbij Rotterdam

mijn artsexamen ben ik, als onderdeel van

onderzoek heb meegenomen. Ter verbre-

veel slechter tegen de koude ischemie. Om

ongeveer 15% (alcohol was voorheen een

opgegroeid en ging vaak met mijn vader

mijn militaire dienstplicht, als arts-assistent

ding van deze onderzoekslijn heb ik Ton

dit probleem te counteren zijn we onder-

nee, maar nu is zes maanden droog het

bij de grote zeeschepen kijken. Ik had daar

Chirurgie gaan werken in het St. Jozef

Lisman (adjunct-hoogleraar Experimentele

zoek gaan doen met een pompmachine die

criterium). Voor de rest veel HBV en HCV

een heel romantisch beeld bij; voordat ik

Ziekenhuis in Veldhoven. Daarna ben ik in

Chirurgie) aangetrokken, een biochemicus

de lever kan perfuseren en oxygeneren bij

als indicatie. Jaarlijks doen we ongeveer 20

besloot om geneeskunde te studeren heb ik

opleiding gegaan tot chirurg in het Haagse

met hematologische achtergrond, met wie ik

37°C (normothermische machine perfu-

kindertransplantaties, indicatie is meestal

een tijdje gedacht dat ik wilde gaan varen.

Westeinde Ziekenhuis en het Academisch

samen onze researchlijnen in het chirur-

sie). Recent zijn we erin geslaagd om een

biliaire atresie. Het aantal leverdonaties is

Het schip was van een Groningse reder, een

Ziekenhuis Leiden, afdeling Heelkunde

gisch onderzoekslaboratorium aanstuur. De

redelijk stabiel, ondanks de inspanningen

bedrijf waar ik iedere dag op weg naar mijn

onder leiding van Onno Terpstra. In Leiden

tweede onderzoekslijn heeft als zwaartepunt

van de overheid om dit te verhogen. In Ne-

werk langs fietste. Ik heb ze mijn verhaal

heb ik mijn onderzoek naar hemostase

het bestuderen van galwegpathologie na

derland is gekozen voor het ‘opt-in’ systeem,

uitgelegd en ze maakten een uitzondering

verder vormgegeven. We bestudeerden de

levertransplantatie. Deze lijn is geïnitieerd in

actieve registratie van het donorschap. Ech-

voor me: ik mocht mee! Aan boord heb ik

toepasbaarheid van aprotinine als remmer

de tijd dat Peter Jansen en Michael Müller

ter voor veel mensen is het donorschap nog

nog een medische oefening begeleid. Fantas-

van fibrinolyse tijdens levertransplantatie en

samen in het UMCG de rol van transpor-

steeds een taboe, men denkt dat het hen niet

tische reis! Ik had mijzelf voorgenomen om

lieten in een multicenter, gerandomiseerd

teiwitten in galvorming bestudeerden. Na

betreft. Ze gaan er pas over nadenken wan-

in Suriname een paar dagen te werken en de

dubbel-blind onderzoek zien dat aprotinine

levertransplantatie zagen we vaak PSC

neer ze een geval in hun directe omgeving

bloedverlies tijdens levertransplantatie te-

(primaire scleroserende cholangitis)-achtige

meemaken. Nederlanders houden er ook

LEVER NR 2 MEI 2013

te gaan naar de US, maar ik heb mijn hart

”De eerste lever­tran­splantatie was in Leiden, niet in Arnhem”

Onno Terpstra kwam ik in contact met een

Lees verder op pagina 9.

7

Viread bij chronische hepatitis B ™

Vervolg van pagina 7. rest van de week een beetje te vissen en het

Werkgerelateerde hoogtepunten heb ik

verpleegkundigen. Een multidisciplinaire

Snelle en aanhoudende suppressie1-3

land te zien. Ik heb toch gewoon vijf dagen

genoeg (aprotinine, normotherme machine

aanpak! Jonge artsen en onderzoekers zou ik

gewerkt, algemene chirurgie, liesbreuken,

perfusie) en er gaan er ongetwijfeld nog een

willen aanraden: Sla je vleugels uit, ga naar

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

dat soort operaties. Maar ook een whipple

aantal volgen. Dieptepunten heb ik gelukkig

het buitenland, snuif aan andere culturen,

operatie, dat hadden ze in geen zes jaar meer

nog niet gekend.”

maar kom vooral weer terug. Terug naar

Geen resistentie na 6 jaar

1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

gedaan. Maar toch ook nog wezen vissen en

ons kleine polderlandje waar we vooral sterk

Multidisciplinair

zijn in multicenter trials (en “polderen”!).

Porte is een van de initiatiefnemers van het

Monodisciplinair is niet de weg te gaan om

Buitenwerk

‘Managed Clinical Network HPB Noord-

verder te komen. Daarom ben ik ook zo

“Mijn werk is mijn hobby, maar ook reizen

Oost Nederland’, een initiatief om de

blij dat ik zitting heb mogen nemen in het

en het koloniale verleden van Nederland

kwaliteit van de (chirurgische) zorg voor

bestuur van de NVH, een vereniging waarin

interesseert me. Voor mijn werk moet ik veel

patiënten met HPB pathologie in de regio

hepatologen, chirurgen en onderzoekers

reizen, dus dat treft. Ik heb een fantastische

te verbeteren. “In het MCN zullen behalve

samenwerken aan het stimuleren van het

vrouw en drie kinderen, een Amerikaan,

chirurgen ook andere specialisten parti-

hepatologisch onderzoek in Nederland.

een Leienaar en een Grunninger en samen

ciperen waaronder MDL artsen, oncolo-

Multidisciplinair!”

hebben we al veel van de wereld gezien.

gen, radiologen en pathologen maar ook

genoten van het mooie land!”

Curriculum Vitae – Robert J. Porte

Relevante nevenfuncties:

Opleiding en klinische werkzaamheden

2009-heden Lid van de Medische Adviesraad van de Nederlandse

1981: Start studie Geneeskunde, Erasmus Universiteit

Leverpatiënten Vereniging

Rotterdam (EUR) 1989: Promotie tot doctor in de medische wetenschappen (EUR).

Vijf geselecteerde publicaties:

1990: Artsexamen (cum laude)

Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, Groenland THN, Januszkiewicz A,

1991-1997 Opleiding tot chirurg in Westeinde Ziekenhuis Den Haag

Lindgren L, Palareti G, Hermans J, Terpstra OT. Aprotinin for reducing



blood loss and transfusion requirements in orthotopic liver transplan-

en Academisch Ziekenhuis Leiden.

1998-heden Stafchirurg Hepato-Pancreato-Biliaire (HPB) Chirurgie en

tation: A multicentre, randomised, double-blind study. Lancet 2000;



355: 1303-1309

Levertransplantatie, Universitair Medisch Centrum

Groningen (UMCG)

Eén lever.

Eén leven.

2003-2007 Universitair hoofddocent, UMCG

Geuken E, Visser D, Leuvenink H, de Jong KP, Peeters PMJG, Slooff

2007 Hoogleraar Chirurgie, in het bijzonder de HPB chirurgie

MJH, Kuipers F, Porte RJ. Hepatic expression of ABC transporters G5



and G8 does not correlate with biliary cholesterol secretion in liver

en Levertransplantaties

2007 Hoofd van het levertransplantatieprogramma in het

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

transplant patients. Hepatology 2005; 42: 1166-1174.

UMCG Buis CI, Geuken E, Visser D, Kuipers F, Haagsma EB, Verkade HJ, Relevante bestuursfuncties:

Porte RJ. Altered bile composition after liver transplantation is as-

2005-2009 Secretary of the European Liver and Intestine

sociated with the development of non-anstomotic strictures. J Hepatol

Transplant Association (ELITA)

2009; 50: 69-79.

2006-2012 Bestuurslid van de Nederlandse Transplantatie Vereniging

Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver

2006-2012 Lid van de Eurotransplant Liver and Intestine Advisory

disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116:



878-885.

Committee (ELIAC)

2006-2012 Lid van de Board van Eurotransplant 2009-2012 Voorzitter van de Nederlandse Transplantatie Vereniging

Op den Dries S, Karimian N, Sutton ME, Westerkamp AC, Nijsten MW,

2009-heden Bestuurslid en penningmeester Nederlandse Werkgroep

Gouw AS, Wiersema-Buist J, Lisman T, Leuvenink HG, Porte RJ. Ex



vivo normothermic machine perfusion and viability testing of discar-

voor Leverchirurgie

2012-heden Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Hepatologie

174/NL/13-01/PM/1014

ded human donor livers. Am J Transplant. 2013 Mar 6. doi: 10.1111/ ajt.12187. [Epub ahead of print]

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

9

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Sven van IJzendoorn In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…’ is Sven van IJzendoorn aan het

LEVER

woord, kersvers NVH-bestuurslid voor de basale sectie en werkzaam op de afdeling Celbiologie van het UMCG.

E

en belangrijke functie van hepatocyten is de productie van gal. Evenzo belangrijk is de vorming van een netwerk van galkanaaltjes via welke de gal - gescheiden van de bloedstroom - de lever kan verlaten; een proces dat nauw verweven is met metabolisme. Aangeboren of verkregen defecten in de vorming van functionele galkanaaltjes tijdens de ontwikkeling of tijdens herstel van leverschade kunnen ernstige consequenties hebben voor de lever en darm. De vorming van galkanaaltjes door hepatocyten begint tijdens de embryonale ontwikkeling. Hepatocyten reorganiseren een deel van hun celoppervlak en vormen kleine holtes tussen buurcellen. Dit deel van het celoppervlak (we noemen dit het apicale domein) wordt

10

verrijkt in eiwitten die van belang zijn voor de vorming en uitscheiding van gal. Tegelijkertijd worden eiwitten die van belang zijn voor de communicatie tussen hepatocyten en het bloed uitgesloten van het apicale domein en vormen zo een complementaire sinusoidale domein. De vorming van een apicale en sinusoidale domein noemen we celpolarisatie. In een later stadium groeien deze holtes uit en fuseren met elkaar. Zo onstaat het begin van een continu galcanaliculair netwerk. Dit netwerk neemt tijdens de foetale ontwikkeling en ook na de geboorte nog toe in complexiteit. Fundamentele vragen zijn hoe de hepatocyt “weet” welke eiwitten en vetten naar welke domein gestuurd moeten worden; waar in de cel apicale en sinusoidale eiwitten gesorteerd worden; hoe de transportroutes in de cel georgani-

seerd zijn; en hoe de efficiëntie hiervan gewaarborgd blijft. Tijdens mijn promotiestudie bij prof. Dick Hoekstra aan de Rijksuniversiteit Groningen heb ik met behulp van vetten en eiwitten waaraan een fluorescente “tag” gekoppeld was de apicale en sinusoidale transportroutes in gekweekte hepatocyt cellijnen in kaart gebracht. Een belangrijke vinding was de identificatie van het recycling endosoom, een organelle met destijds onduidelijke functie, waar moleculen met een apicale danwel sinusoidale bestemming gesorteerd werden. We toonden aan dat de polarisatie van hepatocyten gepaard ging met veranderingen in specifieke transportroutes vanuit het recycling endosoom, en dat we door modulatie van deze transportroutes rechtstreeks de eerste stappen in het proces van galkanaalvorming konden beïnvloeden. Er wordt nu veel onderzoek gedaan naar de functie van recycling endosomen in verschillende typen cellen, en de bewijzen stapelen zich op dat recycling endosomen een sleutelrol vervullen in het genereren en in stand houden van celpolariteit en, in epitheelcellen, het apicale domein in het bijzonder. Na mijn promotiestudie ging ik met een fellowship van de Human Frontier Science Program (HFSP) als postdoctoraal onderzoeker aan de slag aan de University of California San Francisco (UCSF) in het lab van Prof. Keith Mostov, een autoriteit op het gebied van eiwittransportprocessen in epitheelcellen in relatie tot celpolariteit. Na een paar succesvolle jaren in San Francisco en een mooie publicatie in Developmental Cell kreeg ik de kans om een eigen onderzoeksgroep op te zetten binnen de nieuw te vormen afdeling Celbiologie van de medische faculteit van de Rijksuniversiteit Groningen, later het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hier ben ik begonnen met het ontrafelen van de moleculaire mechanismen via welke het recycling endosoom polarisatie van hepatocyten en galkanaalvorming reguleert. Mijn eerste promovendi toonden aan dat de werking van het recycling endosoom,

LEVER NR 2 MEI 2013

de transportroutes hiervandaan, en galkanaalvorming op moleculair nivo verweven zijn met vetmetabolisme, celcyclus regulatie, en met hormoon- en cytokine-geïnitieerde signaaltransductieroutes. Aldus opgedane kennis over polariteit in hepatocyten bleek tevens zeer nuttig voor het begrijpen van mechanismen van hepatitis C virusinfectie, in samenwerking met Prof. Jane McKeating in het Verenigd Koninkrijk. Tot 2008 waren alle ontdekkingen die we gedaan hadden beperkt gebleven tot gekweekte cellen. Het belang van recycling endosomen voor celpolariteit en de gezondheid van mensen werd duidelijk toen we met een subsidie van de Maag Lever Darm Stichting een onderzoek startten naar een zeer zeldzame erfelijke aandoening: microvillus inclusion disease. Deze ziekte presenteert zich in pasgeborenen met ernstige diarree en malabsorptie. De darmepitheelcellen in deze patiënten hebben een

specifiek defect in de opbouw van het apicale celoppervlaktedomein. In samenwerking met de afdelingen Kindergeneeskunde en Genetica in het UMCG identificeerden we mutaties in een gen dat codeert voor myosine Vb, een recycling endosoom-geassocieerd eiwit dat in diverse celtypen tot expressie komt. Onderzoek naar MVID betekende dat onze aandacht zich nu ook richtte op de darm. Lever en darm zijn echter nauw met elkaar verbonden. Recente ontwikkelingen wijzen op galtransport-gerelateerde leverproblemen in deze patiënten die samenhangen met hun darmfunctie, en onze experimenten tonen de betrokkenheid van myosine Vb en recycling endosomen aan bij de sortering en het transport van galzouttransporters in hepatocyten. Het belang van intracellulaire transporten polarisatieprocessen voor het functioneren van darm- en lever­epitheelcellen in een fysiologische en systeembiologi-

”Wij onderzoeken hoe de hepatocyt “weet” welke eiwitten en vetten naar welk membraan domein gestuurd moeten worden” sche context is nu evident, met directe relevantie voor patiënten met een levensbedreigende en onvoldoende begrepen ziekte waarvoor vooralsnog geen afdoende therapie bestaat. De uitdaging waar we voor staan is het begrijpen van de regulatie hiervan en het zoeken naar therapeutisch toepasbare interventiemogelijkheden, en de extrapolatie van onze bevindingen naar andere celtypen en hun gespecialiseerde functies.

Biosketch Sven van IJzendoorn (Eindhoven, 1969) studeerde gezondheidswe-

2 Szperl AM, Golachowska MR, Bruinenberg M, Prekeris R, Thunnis-

tenschappen aan de Universiteit van Maastricht waar hij in 1995 zijn

sen AM, Karrenbeld A, Dijkstra G, Hoekstra D, Mercer D, Ksiazyk

diploma haalde. In 1995 begon hij met zijn promotieonderzoek in het

J, Wijmenga C, Wapenaar MC, Rings EH, van IJzendoorn SC. Functi-

lab van Prof. Dick Hoekstra wat hij cum laude verdedigde in 1999. Van

onal characterization of mutations in the myosin Vb gene associa-

1999 tot 2001 werkte hij als Human Frontier Science Program (HFSP)

ted with microvillus inclusion disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.

fellow aan de University of California San Francisco (UCSF) in het

2011 Mar;52(3):307-13. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181eea177.

lab van prof. Keith Mostov. In 2001 keerde hij terug naar Nederland

PubMed PMID: 21206382; PubMed Central PMCID: PMC3058815.

om ondersteund met een fellowship van de Koninklijke Nederlandse

3 Golachowska MR, Hoekstra D, van IJzendoorn SC. Recycling

Academie voor Wetenschappen (KNAW) een eigen onderzoekslijn op

endosomes in apical plasma membrane domain formation and epi-

te zetten. Sinds 2007 is hij universitair hoofddocent aan de UMCG.

thelial cell polarity. Trends Cell Biol. 2010 Oct;20(10):618-26. doi:

Van IJzendoorn is mede-programmacoördinator van het Centrum voor

10.1016/j.tcb.2010.08.004. Review. PubMed PMID: 20833047.

Lever, Darm en Stofwisselingsziekten in het UMCG, lid van de Editorial

4 Ohgaki R, Matsushita M, Kanazawa H, Ogihara S, Hoekstra D, van

board van ‘Tissue Barriers’, expert-lid van de Nederlandse Vereniging

IJzendoorn SC. The Na+/H+ exchanger NHE6 in the endosomal

voor Celbiologie en sinds 2013 lid van het bestuur van de Nederland-

recycling system is involved in the development of apical bile

se Vereniging van Hepatologie.

canalicular surface domains in HepG2 cells. Mol Biol Cell. 2010 Apr 1;21(7):1293-304. doi: 10.1091/mbc.E09-09-0767. Epub

Publicaties 1 Harris HJ, Clerte C, Farquhar MJ, Goodall M, Hu K, Rassam P, Dos-

2010 Feb 3. PubMed PMID: 20130086; PubMed Central PMCID: PMC2847532.

set P, Wilson GK, Balfe P, IJzendoorn SC, Milhiet PE, McKeating JA.

5 Wojtal KA, Diskar M, Herberg FW, Hoekstra D, van IJzendoorn SC.

Hepatoma polarization limits CD81 and hepatitis C virus dynamics.

Regulatory subunit I-controlled protein kinase A activity is required

Cell Microbiol. 2013 Mar;15(3):430-45. doi: 10.1111/cmi.12047.

for apical bile canalicular lumen development in hepatocytes. J

Epub 2012 Nov 20. PubMed PMID: 23126643; PubMed Central

Biol Chem. 2009 Jul 31;284(31):20773-80. doi: 10.1074/jbc.

PMCID: PMC3599488.

M109.013599. Epub 2009 May 22. PubMed PMID: 19465483; PubMed Central PMCID: PMC2742841.

11

LEVER

ALERT

Leverenzymstoornissen met een staartje

E

en 54-jarige Nederlandse vrouw, van Indiase afkomst, presenteerde zich op de polikliniek maag, darmen leverziekten in verband met aanvalsgewijze pijnklachten rechts bovenin de buik, misselijkheid, verminderde eetlust en intermitterende koorts sinds enkele weken. Patiënte was niet icterisch. Laboratoriumonderzoek vertoonde verhoogde leverenzymen (gamma-glutamyl transpeptidase (g-GT) 226 U/l, alkaline phosphatase (AF) 229 U/l, aspartate aminotransferase (ASAT) 97 U/l, alanine aminotransferase (ALAT) 275 U/l), zonder hyperbilirubinemie (totaal bilirubine 7 umol/l). Tevens bleek er sprake van een eosinofilie (eosinofiele granulocyten 1,3 x10^9/l). Een echo abdomen vertoonde een normaal beeld van de lever en galwegen. Serologisch onderzoek voor virale hepatitiden was negatief. Een MRCP (magnetische resonantie cholangiopancreaticografie) gaf een dubbel contour van de ductus choledochus weer, zonder duidelijke galwegverwijding (figuur 1). Een endo-echografie liet het beeld zien van een “wormachtige structuur” in de ductus choledochus (figuur 2). Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een parasitaire infectie. Een indirecte hemagglutinine test en IgG ELISA vertoonden beiden specifieke antilichamen tegen Fasciola Hepatica (titer 1/640). De diagnose van fascioliasis werd gesteld. Microscopisch faeces onderzoek was negatief voor leverbot eieren. Bovengenoemde patiënte werd behandeld met triclibendazol 10 mg/kg eenmalig. Een follow-up endo-echografie na twee maanden, vertoonde een toegenomen wanddikte van

Figuur 1. MRCP

12

de ductus choledochus met intraluminale restafwijkingen: de eerder gedetecteerde structuur was niet meer zichtbaar (zie figuur 4). Bij controle bleken leverenzymen volledig genormaliseerd en bleken buikpijnklachten te zijn verdwenen. Bij navraag bleek patiënte wekelijks waterkers te consumeren.

Achtergrondinformatie Fascioliasis wordt veroorzaakt door besmetting met Fasciola hepatica (en Fasciola gigantica). Wereldwijd zijn ongeveer 17 miljoen mensen geïnfecteerd door Fasciola hepatica; met name in gebieden in Zuid-Amerika, Zuid-Oost Azië, Midden-Oosten en Noord-Afrika is de besmettingsgraad het hoogst. Waterkers, Chinese bladspinazie en alfalfa zijn belangrijke besmettingsbronnen (deze groenten worden op een laagje water gekweekt). De mens is de kortdurende gastheer van de Fasciola; door inname van gewassen die groeien in of in de nabijheid van zoet water vindt er ingestie plaats van metacercariae, die uit slakken zijn vrijgekomen. Infecties van de veestapel, met name runderen en schapen, komen frequent voor, in tegenstelling tot besmetting bij de mens. Metacercariae penetreren de duodenumwand, en migreren via de buikholte naar de lever en galwegen, alwaar ze 6-12 weken na ingestie klachten als koorts, koliekaanvallen, anorexie en urticaria kunnen veroorzaken. Maanden na ingestie kan er ook weefselschade buiten de galwegen en de lever optreden. Complicaties van fascioliasis worden met name veroorzaakt door (langdurige) obstructie van de galwegen: waardoor er een verhoogde kans ontstaat op cholangitiden, steenformatie en cholangiocarcinoom. Britt B.M. Suelmann, AIOS interne geneeskunde Diakonessenhuis Utrecht

LEVER

casus

casus

alert In vitro expansion of single Lgr51 liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration Meritxell Huch1*, Craig Dorrell2*, Sylvia F. Boj1, Johan H. van Es1, Vivian S. W. Li1, Marc van de Wetering1, Toshiro Sato1, Karien Hamer1, Nobuo Sasaki1, Milton J. Finegold3, Annelise Haft2, Robert G. Vries1, Markus Grompe2 & Hans Clevers1 - 1Hubrecht Instituut, Utrecht, Oregon Stem Cell Center 3Texas Children’s Hospital. * Beide auteurs hebben een gelijke bijdrage geleverd aan deze studie.

2

Z

ou het niet fantastisch zijn als we de beschikking zouden hebben over leverstamcellen, die we naar wens kunnen opgroeien, om vervolgens in patiënten met (ernstig) verstoorde leverfunctie te transplanteren zodat de leverfunctie zich kan herstellen? Nog mooier zou het zijn als deze cellen uit de patiënt zelf geïsoleerd kunnen worden, misschien zelfs eventuele genetische defecten corrigeren, en er na transplantatie nauwelijks medicatie nodig zal zijn om een immuunrespons te onderdrukken. Het onderzoek van Meritxell Huch en collega’s, onlangs gepresenteerd op de DEGH meeting in Veldhoven, maakt dat realisatie van deze droom een stuk dichterbij is. In een recent artikel in Nature laten ze zien dat LGR5 een marker is voor stamcellen in de lever, waaruit zowel de hepatocyten als de cholangiocyten gevormd (kunnen) worden [1] . Uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen mini-levertjes (lever-organoïden) worden gekweekt. Hoe deze LGR5positieve cellen zich verhouden tot eerder-geïdentificeerde lever-voorlopercellen (oval cells, Sox9-positieve cellen) is nog grotendeels onontgonnen gebied [2], waar deze studie nieuwe invalshoeken voor biedt. Opvallende bevinding was dat de LGR5 expressie alleen zichtbaar was na het toedienen van leverschade, dus na een prikkel tot regeneratie. De lever-organoïden konden wel direct uit onbeschadigd weefsel worden geïsoleerd, wellicht omdat de isolatie zelf dezelfde prikkels geeft tot LGR5 expressie. Deze lever-organoïden kleuren aan voor markers voor cholangiocyten en voor hepatocyten, maar geven nog geen perfecte differentiatie tot hepatocyten. Deze differentiatie wordt gestimuleerd door een ander kweekmedium te gebruiken met een specifieke cocktail aan groeifactoren. Transplantatie van een celsuspensie uit de gedifferentieerde lever-organoïden zorgde voor een verdere differentiatie in situ in muizen. Omdat voor de getransplanteerde muizen gebruik werd gemaakt van een transgeen model voor tyrosinemie (Fah -/-), kon meteen worden onderzocht of deze transplantatie de leverfunctie in deze muizen zou herstellen. Uit de langere overleving bleek dat de

getransplanteerde lever-organoïden inderdaad bijdragen aan de leverfunctie in vivo, en volledig differentiëren zonder enige abnormale groei. Toepassing in (humane) transplantatie is dus absoluut een richting die verder geëxploreerd zal worden en de contouren van dit pad zijn duidelijker geworden. Na 2-3 maanden was ~1% van de levercellen van de getransplanteerde muizen afkomstig van de lever-organoïden, wat waarschijnlijk een te lage herpopulatie is om de leverfunctie voldoende te herstellen en het bleek nog onvoldoende om de muizen langdurig in leven te houden. De auteurs spreken de verwachting uit dat een verdere optimalisatie van de differentiatie- en transplantatie-procedure zal zorgen voor een verdere verbetering van leverfunctie na transplantatie. Een van de verder te bepalen zaken is bijvoorbeeld of verregaande levercirrose de groei en differentiatie van getransplanteerde lever-organoïden mogelijk nadelig zal beïnvloeden. Omdat de lever-organoïden een groot aantal maanden in kweek kan worden gehouden, zijn er mogelijkheden om cellen te gebruiken die van de patiënt zelf zijn verkregen, en zelfs uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen een groot aantal levercellen verkregen kunnen worden. Deze studie zal daarom niet alleen hopelijk op termijn enorme verschuivingen binnen de klinische hepatologie teweeg brengen, maar biedt ook unieke mogelijkheden bij het bestuderen van leverontwikkeling en (kankercel) differentiatie, toxiciteitonderzoek en als celmodel voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Dr. Stan van de Graaf, Tytgat Instituut, AMC Amsterdam 1. Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH, Li VS, van de Wetering M, Sato T, Hamer K, Sasaki N, Finegold MJ, Haft A, Vries RG, Grompe M, Clevers H (2013) In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration. Nature 494: 247-250. nature11826 [pii];10.1038/nature11826 [doi]. 2. Dorrell C, Erker L, Schug J, Kopp JL, Canaday PS, Fox AJ, Smirnova O, Duncan AW, Finegold MJ, Sander M, Kaestner KH, Grompe M (2011) Prospective isolation of a bipotential clonogenic liver progenitor cell in adult mice. Genes Dev 25: 1193-1203. 25/11/1193 [pii];10.1101/gad.2029411 [doi].

Figuur 2. Endo-echografie ductus choledochus

LEVER NR 2 MEI 2013

13

NIEUWS

LEVER

Young Hepatologist Awards 2013 Tijdens alweer de 6e succesvolle Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology meeting (zie voor een impressie de voorkant van dit blad) was er op vrijdagochtend de uitreiking van de NVH Hepatology Awards voor het beste klinische en beste basale hepatologie paper van 2012. De prijzen gingen dit jaar naar: Veerle Bieghs (basaal) met het paper: Hepatology. 2012 Sep;56(3):894-903. doi: 10.1002/hep.25660. Epub 2012 Jul 6. Specific immunization strategies against oxidized low-density lipoprotein: a novel way to reduce nonalcoholic steatohepatitis in mice. Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh SM, Gijbels MJ, Verheyen F, Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ, Shiri-Sverdlov R.

Ad van der Meer (klinisch), met het paper: JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/ jama.2012.144878. Association between sustained virological response and allcause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L, Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.

Wij willen hen hier nogmaals van harte feliciteren met dit succes! Voor wie hen nog niet kent: Zij stellen zichzelf en het onderzoek dat zij doen hieronder voor.

Young Hepatologist Award 2013 - Veerle Bieghs

N

a mijn studies Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Hasselt (België), ben ik in de zomer van 2007 als promovendus aan de Universiteit van Maastricht begonnen in de groep van Dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Het onderwerp Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) sprak me direct aan door de combinatie van basaal onderzoek met een humane ziekte. Aangezien deze aandoening beschouwd wordt als de levercomponent van het metabool syndroom, leek me het zeer interessant om dit steeds groter wordende probleem nader te onderzoeken. NASH wordt gekenmerkt door leververvetting in combinatie met ontsteking en kan uiteindelijk leiden tot lever cirrose. Tot nu toe zijn de exacte mechanismen die NASH veroorzaken nog steeds onbekend en is er nog geen therapie voorhanden. Door gebruik te maken van hyperlipidemische muizen als model voor NASH, hebben we aangetoond dat cholesterol een belangrijke risicofactor vormt voor de initiatie van de ontstekingsreactie in de lever. Bovendien hebben we in deze muizen aangetoond dat de Kupffer cellen, de residente lever macrofagen, een gezwollen en schuimachtige verschijning hebben na het toedienen van een Westers dieet. Deze bevindingen tonen aan dat cholesterol een belangrijk risico vormt voor leverontsteking. Daarenboven hebben we een duidelijke link gevonden tussen leverontsteking en de opstapeling van geoxideerd cholesterol (oxLDL) in de lysosomen van de Kupffer cellen.

14

LEVER NR 2 MEI 2013

In het geselecteerde manuscript voor de Young Hepatologist award 2013 hebben we de hypothese dat leverontsteking veroorzaakt wordt door de herkenning van oxLDL door Kupffer cellen. Hierbij hebben we hyperlipidemische muizen geïmmuniseerd met hitte-geïnactiveerde pneumococci. Aangezien deze inactieve pneumococci eenzelfde moleculair structuur hebben als oxLDL, kunnen ze de productie van anti-oxLDL IgM antilichamen stimuleren. Na het toedienen van een Westers dieet aan deze geïmmuniseerde muizen, vertoonden deze muizen minder leverontsteking door een verhoogde productie van anti-oxLDL IgM antilichamen. Bovendien waren de Kupffer cellen van deze muizen veel kleiner en hadden minder lysosomale cholesterol stapeling in vergelijking met niet-geïmmuniseerde muizen. Deze studie heeft aangetoond

dat antilichamen tegen oxLDL een belangrijke rol spelen in het ontstekingsproces tijdens NASH. Deze data kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling van NASH patiënten. Inmiddels ben ik gepromoveerd (juni 2011) en momenteel werkzaam in de groep van Professor Trautwein in het universitaire ziekenhuis te Aken. Ik ben nog steeds er geïnteresseerd in het ontrafelen van de mechanismen die leverontsteking veroorzaken, maar nu meer op immunologisch vlak. Aangezien deze onderzoeksgroep gespecialiseerd is in chronische leverziekten, biedt deze positie mij de ideale gelegenheid om mijn hepatologische kennis te verruimen. Dit project wordt gesteund door een Rubicon en Humboldt postdocoral fellowship.

Young Hepatologist Award 2013 - Ad van der Meer

A

driaan (Ad) van der Meer studeerde geneeskunde in Rotterdam en behaalde in 2009 zijn artsexamen, waarna hij op de afdeling Maag- Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC startte als arts-onderzoeker onder begeleiding van Harry Janssen. In het kader van zijn promotieonderzoek heeft hij zich de afgelopen jaren ingezet om de prognose van patiënten met chronische hepatitis C in kaart te brengen, alsook aanknopingspunten te vinden om deze te verbeteren. Zo vervolgde Ad onder andere een internationaal cohort bestaande uit alle opeenvolgende patiënten met een chronische hepatitis C virus (HCV) infectie en ernstige leverfibrose of cirrose die een interferon-gebaseerde therapie ondergingen tussen 1990 en 2003. Van de 530 patiënten behaalde er 192 (36%) een sustained virological response (SVR), wat wordt gedefinieerd als geen aantoonbaar HCV RNA 24 weken na het staken van de antivirale behandeling en veelal als ‘genezing’ wordt beschouwd. Gedurende de mediane 8,4 jaar dat de patiënten werden gevolgd, bleken 113 patiënten te zijn overleden. De cumulatieve 10-jaars mortaliteit was 9% in de groep van patiënten met SVR ten opzichte van 26% in de groep patiënten zonder SVR (p<0.001). Ook in multivariate analyse bleef SVR significant geassocieerd met een gereduceerd algeheel sterfte risico (Hazard Ratio 0.26, 95%CI 0.14-0.49, p<0.001). Verder werd met deze studie nog eens bevestigd dat het behalen van SVR is geassocieerd met een sterk gereduceerd risico op lever-gerelateerde sterfte of levertransplantatie (Hazard ratio 0.06, 95%CI 0.02-0.19, p<0.001), hepatocellulair carcinoom (Hazard ratio 0.19, 95%CI 0.08-0.44, p<0.001) en decompensatie van de leverfunctie (Hazard ratio 0.07, 95%CI 0.03-0.20, p<0.001). Dat het aantal patiënten met cirrose onder de HCV-geïnfecteerde populatie de komende jaren sterk zal toenemen, benadrukt nog eens het belang van de associatie tussen SVR en een verbeterde algehele overleving zoals nu voor het eerst beschreven in een groot en representatief cohort. Mortaliteit, ongeacht de oorzaak, heeft een duidelijke interpretatie en is het meest definitieve eindpunt van klinisch onderzoek, waar zowel

patiënten, artsen, als beleidsmakers veel waarde aan hechten. Deze belangrijke resultaten voor het veld van de chronische hepatitis C, waarin momenteel zo veel nieuwe middelen de SVR percentages van antivirale behandeling trachten te verhogen, werden dan ook recent door Ad en collega’s gepubliceerd in de Journal of the American Medical Association. Voor deze prestatie ontving hij tijdens de voorjaarvergadering van de NVH afgelopen maart uit handen van Ulrich Beuers de ‘NVH Young Hepatologist Award 2012’ voor het beste klinisch hepatologisch wetenschappelijk artikel van Nederlandse bodem. Momenteel werkt Ad aan secundaire analyses en manuscripten uit zijn cohort, welke hij op korte termijn in de internationale literatuur hoopt te publiceren. Tijdens de afgelopen najaarsvergadering van de NVH in Zeist heeft hij al enkele van deze resultaten gepresenteerd. In juli van dit jaar zal hij onder Rob de Man zijn opleiding tot maag- darm- en leverarts aanvangen, waarvan hij de vooropleiding Interne Geneeskunde doorloopt in het IJsselland ziekenhuis in Capelle aan den IJssel.

15

uit de oude doos

In 1883 ontwikkelde Paul Ehrlich een bilirubine bepaling voor klinische toepassing. Hij voegde eerst alcohol aan het te onderzoeken monster (serum, gal of urine) toe - om eiwitten neer te slaan - en daarna een diazoverbinding, waarna het rode azobilirubine ontstond.

LEVER

Hèt bilirubine verhaal: een geluk bij een ongeluk Door Dr. Karl H. Brandt

Op zekere dag in 1916 voerde Hijmans van den Bergh deze reactie uit op een galmonster. Per ongeluk vergat hij de alcohol en voegde alleen het diazoreagens aan de gal toe. Het geluk was dat hij niet het buisje leeggoot en de reactie overdeed doch bekeek wat zijn verzuim had uitgericht. Tot zijn verbazing was er zonder toevoeging van de alcohol toch een rode verkleuring opgetreden. Op grond van verder onderzoek kwam hij tot de conclusie dat er sprake was van twee soorten reacties: één die optreedt zonder toevoeging van alcohol (de zogenaamde directe reactie) en één waarbij de toevoeging van alcohol noodzakelijk is (de zogenaamde indirecte reactie). De directe reactie treedt op bij icterus door afwijkingen aan lever- en galwegen, de indirecte reactie bij haemolytische icterus en constitutionele hyperbilirubiaemie (Gilbert). Hijmans van den Bergh schrijft in zijn monografie “der Gallenfarbstoff im Blute” : “es ist immerhin denkbar, dasz während der Ausscheidung durch die Leberzellen oder während der Berührung mit der Wand der Gallengänge eine geringe Veränderung in der Struktur des Bilirubinmoleküls stattfindet oder vielleicht auch Stoffe hinzutreten, die seine Eigenschaften einigermaszen veränderen”. Vele jaren van verwarring volgden. Tegenover

16

voorstanders van de theorie van één bilirubine met verschillende reactie typen – invloed van galzuren en binding aan eiwitten - stonden de aanhangers van de duale opvatting zoals zijn leerling Schalm. In 1953 slaagden Cole en Lathe erin met behulp van kolomchromatografie het direct reagerende van het indirect reagerende bilirubine te scheiden. Bij verder onderzoek bleek dat het direct reagerende bilirubine aan glucuronzuur gekoppeld was; het vermoeden van Hijmans van den Bergh werd dus bewaarheid! Sindsdien spreekt men van geconjugeerde bilirubine en ongeconjugeerde bilirubine of bilirubine sec. Het geconjugeerde bilirubine komt merendeels voor als bilirubine diglucuronide, naast een kleine hoeveelheid bilirubine monoglucuronide. Weber en Schalm ontwikkelden een eenvoudige methodiek gebaseerd op de scheiding van mengsels bilirubine en geconjugeerde bilirubine. De uitkomsten correleerden goed met die van kolomchromatografische analyses. Met de gangbare bilirubinebepaling, die in de internationale literatuur bekend stond als de “Van den Bergh reaction”, werd

”het conjugatie­ vermogen van de lever is onbeperkt”

eerst de totale hoeveelheid bilirubine bepaald na toevoeging van een reactieversneller. Vervolgens werd nagegaan hoeveel bilirubine in 10 minuten reageerde zonder toevoeging van versneller vooraf (het zogenaamde 10 minuten percentage = direct reagerend bilirubine). Men dient zich te realiseren dat het aldus aangetoonde direct reagerende bilirubine ook een kleine hoeveelheid mee reagerend ongeconjugeerde bilirubine omvat. Schalm en Schulte hebben door middel van mengproeven een correctie toegepast op het 10 minuten percentage; op een daartoe opgestelde figuur kan worden afgelezen welk deel van het 10 minutenpercentage “echt” geconjugeerde bilirubine is. Daarbij blijkt dat er met de routine bilirubine bepaling in normaal serum geen geconjugeerde bilirubine aantoonbaar is. Het probleem is dat bij de normaalwaarden die ik onder ogen kreeg, men ten onrechte direct reagerend bilirubine vertaalt in geconjugeerde bilirubine, en dat dus normaal serum geconjugeerde bilirubine zou bevatten. Echter alleen met zeer verfijnde technieken als HPLC (High-Pressure Liquid Chromatography) kunnen geringe hoeveelheden geconjugeerde bilirubine aan het licht komen. In serum is - ongeconjugeerde – bilirubine voor 99-100 procent gebonden aan albumine; minder 1 procent is aanwezig in vrije vorm, is oplosbaar in lipiden, kan de bloed-hersenbarrière passeren en kernicterus veroorzaken.

LEVER NR 2 MEI 2013

Vroeger dacht men dat het nog niet optimaal functioneren van de neonatale bloed-hersenbarrière verantwoordelijk was voor de infiltratie van het “vrije” – neurotoxische- bilirubine in hersenweefsel. Deze hypothese werd ontkracht door Crigler en Najjar die kinderen van 15 jaar beschreven met een aangeboren vorm van non-haemolytische icterus, die kernicterus ontwikkelden. De lever speelt in het bilirubine metabolisme een centrale rol. Aangekomen bij de levercel komt het bilirubine na afkoppeling van het albumine via een drager gemedieerd membraantransport de cel binnen, waar het zich bindt aan het eiwit ligandine. In het endoplasmatisch reticulum bewerkstelligt het uridine difosfaat glucuronyl-transferase (UDGT) de vorming van bilirubine-diglucuronide. Jansen et al droegen argumenten aan voor een “two-step” model: bilirubine → bilirubine mono-glucuronide → bilirubine di-glucuronide. Er is een aantal vormen van aangeboren hyperbilirubinaemie bekend, veroorzaakt door het totaal of partieel ontbreken van het UDGT. Van het door sterke icterus gekenmerkte syndroom van Crigler-Najjar bestaan twee typen: bij type 1 ontbreekt het UDGT, bij type 2 is er nog activiteit van UDGT. Bosma, Seppen et al hebben de mutatie in het UDGT gen aangetoond. Vervolgens wordt het geconjugeerde bilirubine uitgescheiden in de galcanaliculi. Terwijl het conjugatievermogen van de lever onbegrensd is, heeft de uitscheidingscapaciteit zijn grenzen, zij

Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh Olieverf op doek, 66,5 x 56 cm; in 1939 geschilderd door Jan Sybo Sjollema (1900-1990); collectie hoogleraarsportretten, Universiteitsmuseum Utrecht

het met een relatief grote reservecapaciteit. Dit verklaart het “overbelastingssyndroom”, dat optreedt wanneer een grote hoeveelheid bilirubine aan de lever wordt aangeboden zoals bij sterk verhoogde bloedafbraak of bij het optreden van grote hematomen. Dan ziet men niet alleen een stijging van serum bilirubine doch ook - door de gelimiteerde

uitscheidingscapaciteit- van geconjugeerde bilirubine. Met dit verhaal werd een zeer beperkt deel van het bilirubine onderzoek belicht. Een allesomvattende beschrijving levert de door - in het Amsterdamse AMC bekende en gewaardeerde - Donald Ostrow geredigeerde, onvolprezen “bilirubine bijbel”.

Literatuur 1 Hijmans van den Bergh AA. Der Gallenfarbstoff im Blute. SC van Doesburgh, Leiden, 1928. 2 Cole PG, Lathe GH. The separation of serum pigments giving the

version of bilirubin monoglucuronide to diglucuronide by rat liver plasma membranes. J Biol Chem. 1977; 252: 2710-16. 5 Bosma PJ, Seppen J, Goldhorn B et al. Bilirubine UDP-glucuronyl-

direct and indirect van den Bergh reaction. J Clin Pathol. 1953; 6:

transferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform

99-104.

in man. J Biol Chem. 1994 ;269: 17960-64.

3 Weber AP, Schalm L. Quantitative separation and determination of bilrubin and conjugated bilirubin in human serum. Clin Chim Acta. 1962; 7: 805-10. 4 Jansen PLM, Chowdhury JR, Fischberg EB, Arias I. Enzymatic con-

6 Ostrow DJ(ed). Bile Pigments and jaudice. Marcel Dekker,Inc.New York, 1986. 7 Brandt K-H. The bilirubin story. Folia Med Neerl. 1972; 15: 167-76. (dit artikel bevat een uitvoerige literatuurlijst)

17

LEVER

WINST MET VICTRELIS*

INGEZONDEN

VOLLEDIG VERGOED

Even voorstellen: de NLV, stem en steun voor de leverpatiënt De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) is een actieve middelgrote patiëntenorganisatie voor een grote diversiteit aan leveraandoeningen. Al meer dan 25 jaar biedt de NLV informatie en lotgenotencontact. Wij doen dit onder meer via ons blad NLVisie, de website, het uitgeven van aandoeningsgerichte brochures en het organiseren van bijeenkomsten. Ook maken we hierbij gebruik van nieuwe media als Twitter.

S

chattingen over het aantal leverpatiënten in Nederland lopen uiteen van 250.000 tot wel 450.000 personen met een leveraandoening. Dat aantal neemt naar verwachting de komende jaren toe, onder andere onder invloed van leefstijl (alcohol, obesitas en reisgedrag in relatie tot besmetting met virale hepatitis). De wereld van de zorg in het algemeen en patiëntenorganisaties in het bijzonder verandert sterk op maatschappelijk en financieel gebied. Kennis en ervaringen van patiënten zijn cruciaal voor beleidsontwikkeling en inbreng in het zorgtraject. Met deze ontwikkelingen als ‘gegeven’ is het nieuwe bestuur zo’n twee jaar geleden een nieuw pad opgegaan, met als start het opstellen van een meerjarenbeleidsplan waarin positie, strategie en speerpunten voor de jaren 2012–2015 goed uitgewerkt zijn.

voor de chronisch zieken ontwikkeld. Binnen het meerjarenproject Goud in Handen wordt ervaringskennis op wetenschappelijke wijze in kaart gebracht. De NLV heeft ingezet op drie deelprojecten: - het inbrengen van criteria voor de ontwikkeling van een richtlijn of zorgstandaard voor goedaardige levertumoren (FNH en leveradenoom) - het inzetten van criteria voor de behandeling van patiënten met virale hepatitis (wat is nodig om goede zorg te kunnen bieden aan patiënten tijdens behandeling) - het inbrengen van patiëntenperspectief bij de zorg voor transplantatiepatiënten in zowel het voortraject van de wachtlijstfase, als het traject na transplantatie.

Samenwerking Wie aan belangenbehartiging denkt, denkt aan samenwerking. Wij streven naar constructieve samenwerking op alle gebieden waar sprake is van gezamenlijke doelgroepen, doelstellingen of werkzaamheden. Erg goed is het te zien dat de NLV steeds vaker door medici en onderzoekers gevonden wordt om mee te doen in projecten en onderzoeken, zoals het PORTHOS-onderzoek en de landelijke richtlijn HCC. De samenwerking met een zestal andere patiëntenverenigingen binnen het maag-, darm-, leverveld kreeg eind vorig jaar zijn beslag in het Buikplatform. Tevens hebben wij lidmaatschap van de European Liver Patients Association (ELPA) aangevraagd. Lees verder op pagina 21.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

INFC-1033773-0020

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

boceprevir, vir MSD vir,

Door en voor leden De NLV is een vereniging voor en dóór leden. De NLV wil ‘stem en steun’ zijn voor iedereen die met een lever- of galwegaandoening te maken krijgt. Niet alleen voor patiënten zelf maar ook voor hun familieleden, zorgverleners en andere betrokkenen. Het bestuur is met zeven leden op volle sterkte en alle portefeuilles, waaronder samenwerking, fondsenwerving en ICT/ehealth, zijn daarmee bezet. Wij zijn een vrijwilligersorganisatie pur sang met circa 2000 leden en worden bij alle activiteiten ondersteund door een klein bureau (drie parttimers). Onze financiële middelen komen voor het grootste deel uit de contributies van leden, donaties en een steeds kleiner wordende subsidie van de overheid. En voor een klein deel uit (project) sponsoring.

De NLV is een vereniging voor en dóór leden en een van de belangrijkste pijlers is het bevorderen van lotgenotencontact.

Projecten Momenteel zijn wij bij een aantal prestigieuze projecten betrokken. Bij een van deze wordt een arbeidsparticipatie-tool

19

Vervolg van pagina 19.

Hepatitis Door het wegvallen van het Nederlands Hepatitis Centrum valt er een fors gat in het hepatitisveld. De NLV probeert dit te vullen door activiteiten en materiaal van het NHC over te nemen. In elk geval de voorlichting aan patiënten, waar de NLV uiteraard ook al een rol in had. Voor de overige taken zijn we in overleg met het bestuur van de NVH en andere niet-commerciële partijen. De NLV zelf heeft een actieve werkgroep die tijdens de Wereld Hepatitis Dag (28 juli) een aantal activiteiten zal organiseren. Inmiddels zijn wij ook nauw betrokken bij het project Bewustzijn, Identificatie en Behandeling van Hepatitis B&C (BIBHEP). De focus van dit project ligt op gezondheidswinst en het terugdringen van de mortaliteit.

Tijd voor de volgende stap Pegasys

sponsoractie te organiseren, of door uw patiënten op ons te wijzen. Meer informatie over de NLV, haar activiteiten en documentatie kunt u vinden op de website: www.leverpatientenvereniging.nl U kunt ook contact opnemen met ons bureau: Wiena Bakker, telefoon: 033-4612231 of per e-mail: [email protected] Namens het bestuur, Harriët Messing, voorzitter

Missie De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging maakt zich

Ledenwerving Dit jaar richten wij ons op het werven van nieuwe leden, donateurs en fondsen. Met de nieuwe website en huisstijl gereed, is kortgeleden de campagne ‘Lopen voor je Lever’ van start gegaan. Wij faciliteren wandelaars en hardlopers om zich bij hun activiteit te laten sponsoren. De opbrengst daarvan gaat naar de NLV. Ook ú kunt ons steunen, door donateur te worden of een

• Effectiviteit1-6 • Gemak7,10 • Ervaring7

VAN EIGEN BODEM

Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

sterk voor de beste zorg en kwaliteit van leven voor alle mensen met een leveraandoening

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, respectievelijk Veerle Bieghs en Ad van der Meer. U vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. Veerle en Ad, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek! Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze Young Hepatologist

LEVER

Awards!

Lack of a clinically significant drug-drug interaction in healthy volunteers between the HCV protease inhibitor boceprevir and the proton pump inhibitor omeprazole de Kanter CT, Colbers AP, Blonk MI, Verweij-van Wissen CP, Schouwenberg BJ, Drenth JP, Burger DM. J Antimicrob Chemother. 2013 Feb 20. [Epub ahead of print] PMID: 23429642 Bekend is dat protonpompremmers de pH in de maag verhogen. Verschillende geneesmiddelen (waaronder enkele anti-HIV middelen, antimycotica en orale oncolytica) lossen

PEG1304001 Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

Saskia van Mil

D E S TA B I E L E F A C T O R

hierdoor minder goed op en worden minder goed geabsorbeerd. Dit kan leiden tot therapiefalen. In dit onderzoek hebben we gekeken of de farmacokinetiek van boceprevir, een HCV proteaseremmer, wordt beïnvloed door het gelijktijdig innemen met de protonpompremmer omeprazol. Omeprazol bleek geen klinisch significant effect te hebben op de spiegels van boceprevir. Ook had boceprevir geen effect op Lees verder op pagina 22.

21

Vervolg van pagina 21.

VAN EIGEN BODEM

de omeprazolspiegels. Door het ontbreken van een klinisch significante interactie kunnen omeprazol en boceprevir gelijktijdig worden gegeven.

LEVER

Sensitive detection of hepatocellular injury in chronic hepatitis C patients with circulating hepatocyte-derived microRNA-122 van der Meer AJ, Farid WR, Sonneveld MJ, de Ruiter PE, Boonstra A, van Vuuren AJ, Verheij J, Hansen BE, de Knegt RJ, van der Laan LJ, Janssen HL. J Viral Hepat. 2013 Mar;20(3):158-66. doi: 10.1111/jvh.12001. Epub 2012 Aug 27. PMID: 23383654 Many chronic HCV-infected patients have normal ALT levels, and therefore more sensitive biomarkers are needed. We evaluated microRNA-122, a small hepatocyte-derived RNA, as a serum marker for liver injury among 102 chronic HCV-infected patients and 24 healthy controls. Serum microRNA-122 correlated with ALT (R=0.67, p<0.001) and hepatic inflammation (R=0.30, p=0.031). Patients with normal ALT had a 12fold higher median microRNA-122 level compared to healthy controls (p<0.001). Most importantly, microRNA-122 was superior in discriminating chronic HCV-infected patients from healthy controls compared to ALT (respectively, AUC=0.99 vs AUC=0.91, p=0.015), especially among patients with a normal ALT level (respectively, AUC=0.97 vs AUC=0.78, p=0.007).

Glutathione S-transferase M1-null genotype as risk factor for SOS in oxaliplatin-treated patients with metastatic colorectal cancer Vreuls CP, Olde Damink SW, Koek GH, Winstanley A, Wisse E, Cloots RH, van den Broek MA, Dejong CH, Bosman FT, Driessen A. Br J Cancer. 2013 Feb 19;108(3):676-80. doi: 10.1038/ bjc.2012.590. Epub 2013 Jan 3. PMID: 23287989 Oxaliplatin staat centraal in de neo-adjuvante therapie van colorectale levermetastasen. Een neveneffect betreft sinusoidale endotheelcel toxiciteit, hetgeen het sinusoidaal obstructie syndrome (SOS) kan induceren. Glutathion speelt een belangrijke rol in de afweer, waarbij niet-enzym-producerende polymorfismen bekend zijn, o.a. GSTM1-null. De hypothese die aan deze studie ten grondslag lag was dat deze patiënten meer toxische schade ontwikkelen. SOS werd histopathologisch gegradeerd en het genotype werd bepaald middels PCR. Van de 55 patiënten hadden 32 (58%) SOS en 25 (46%) het GSTM1-null genotype. De multivariate analyse toonde een significante correlatie tussen beide. Concluderend is het GSTM1-null genotype een onafhankelijke risicofactor voor SOS en kan mogelijk bijdragen aan een genetisch risicoprofiel.

22

Neutrophil-derived myeloperoxidase aggravates nonalcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice Rensen SS, Bieghs V, Xanthoulea S, Arfianti E, Bakker JA, ShiriSverdlov R, Hofker MH, Greve JW, Buurman WA. PLoS One. 2012;7(12):e52411. doi: 10.1371/journal. pone.0052411. Epub 2012 Dec 20. PMID: 23285030 Chronic inflammation and oxidative stress play fundamental roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Previously, we reported that myeloperoxidase (MPO), an aggressive oxidant-generating neutrophil enzyme, is associated with NASH severity in man. We now show that MPO actively contributes to the development and progression of NASH. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice with an MPO-deficient hematopoietic system showed markedly reduced hepatic inflammation, fibrosis, and lipid accumulation. Adipose tissue inflammation was also greatly diminished. These data support an important role for neutrophils in the pathogenesis of metabolic disease.

Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10 and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B Sonneveld MJ, Arends P, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL. J Hepatol. 2013 Jan 29. doi:pii: S0168-8278(13)00076-7. 10.1016/j.jhep.2013.01.029. [Epub ahead of print] PMID: 23376362 Serum levels of interferon-gamma inducible protein-10 (IP-10) reflect immune activity, and may predict response to peginterferon (PEG-IFN) therapy in chronic hepatitis B. IP-10 was measured in 210 HBeAg-positive patients treated with PEG-IFN. Higher baseline IP-10 was associated with more HBV DNA, HBeAg and HBsAg decline, and higher IP-10 was associated with high rates of HBeAg loss (p=0.001) and combined response (HBeAg loss with HBV DNA <10,000c/mL, p=0.052). High IP-10 (>150pg/mL) with absence of precore and core promoter mutants identified the patients most likely to respond: 48% of patients with high IP-10 and no detectable mutants achieved a combined response (p<0.001).

Everolimus does not further reduce polycystic liver volume when added to long acting octreotide Results from a randomized controlled trial Chrispijn M, Gevers TJ, Hol JC, Monshouwer R, Dekker HM, Drenth JP. J Hepatol. 2013 Mar 13. doi:pii: S0168-8278(13)00153-0. 10.1016/j.jhep.2013.03.004. [Epub ahead of print] PMID: 23499726 Polycysteuze leverziekte (PLD) gaat gepaard met een ver-

LEVER NR 2 MEI 2013

grote lever die klachten veroorzaakt. Somatostatine analogen bewerkstelligen een afname van levervolume van 4-6%. In een kleine serie leken mTOR-remmers effectiever en was er een afname van 26% van het levervolume vergeleken met de controlegroep. We hebben een 12 maanden durende gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 44 PLD-patiënten met octreotide-monotherapie (23 patiënten) of octreotide/everolimus combinatietherapie (21 patiënten). Bij beide behandelstrategieën nam het levervolume af ten opzichte van start: monotherapiegroep 3,5% (p<0,01) en combinatiegroep 3,8% (p<0.01). We hebben geen verschil in afname gevonden tussen de twee behandelstrategieën. De toevoeging van everolimus aan octreotide geeft geen significant additioneel voordeel.

Interactions of allelic variance of PNPLA3 with non genetic factors in predicting NASH and non-hepatic complications of severe obesity Guichelaar M, Gawrieh S, Olivier M, Viker K, Krishnan A, Sanderson S, Malinchoc M, Watt K, Swain J, Sarr M, Charlton M. Obesity (Silver Spring). 2013 Feb 18. doi: 10.1002/oby.20327. [Epub ahead of print] PMID: 23418085 Allelic variation of PNPLA3 (C→ G) has been associated with steatosis and liver fibrosis, but its interactions in patients with a high prevalence of NASH and other metabolic abnormalities are unknown. Consecutive patients with medically complicated obesity undergoing bariatric surgery were prospectively studied, which included liver histology (50% of pts had NASH) and PNPLA3 polymorphism analysis (Taqman assay). PNPLA3 rs738409 G allele correlated positively with both hepatic (NASH) as well as non-hepatic complications of obesity, such as insulin resistance. These novel findings suggest a greater impact of PNPLA3 variant in magnitude and scope in patients with severe obesity than in less obese populations. Further studies are needed to characterize the nature of these associations.

Clinical implications of chronic hepatitis E virus infection in heart transplant recipients. Koning L*, Pas SD*, de Man RA, Balk AH, de Knegt RJ, ten Kate FJ, Osterhaus AD, van der Eijk AA. *equal contribution J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):78-85. doi: 10.1016/j. healun.2012.10.008. PMID: 23260707 Hepatitis E (HEV) infectie kan chronisch worden in immuungecompromitteerde transplantatiepatiënten. Een cohort van 263 harttransplantatiepatiënten werd getest op actieve HEV infectie. Bij 6 patiënten werd een chronische HEV infectie gevonden. De aanmaak van HEV antilichamen was vertraagd in zeker 4 van de 6 patiënten. Bij 4 patiënten werd ernstige

leverfibrose (F3; Knodell) geconstateerd. In dit artikel wordt het klinisch beloop en de behandelingsstrategie gedetailleerd besproken. We concluderen dat in getransplanteerde patiënten screening op HEV infectie moet plaatsvinden middels HEV RNA bepaling. Dosisreductie van immunosuppressiva is, indien mogelijk, de eerste stap in de behandeling, zo nodig gevolgd door behandeling met ribavirine.

Altered subcellular localization of Heat Shock Protein 90 is associated with impaired expression of the Aryl Hydrocarbon Receptor pathway in dogs van Steenbeek FG, Spee B, Penning LC, Kummeling A, van Gils IH, Grinwis GC, Van Leenen D, Holstege FC, Vos-Loohuis M, Rothuizen J, Leegwater PA. PLoS One. 2013;8(3):e57973. doi: 10.1371/journal. pone.0057973. Epub 2013 Mar 5. PMID: 23472125 Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculaire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van portaal bloed langs de lever. Intrahepatische portosystemische shunts worden frequent gediagnostiseerd in specifieke hondenrassen als de Ierse wolfshond. AHR -/- muizen suggereren een rol voor AHR (aryl hydrocarbon receptor ) in ductus venosus sluiting. Een zelfde rol is toegedicht aan AHR-interacting protein en AHR-nuclear translocator. Sequentie analyse, mRNA expressie en eiwit lokalisatie wezen uit dat een verlaagde expressie van AHR geassocieerd is met een LINE-1 insertie in intron 2. Daarnaast bleek een verlaagde expressie van HSP90AA1 verantwoordelijk te zijn voor ontregelde lokalisatie van AHR, HIF1A en VEGFA.

Aberrant gene expression in dogs with portosystemic shunts van Steenbeek FG, Van den Bossche L, Grinwis GC, Kummeling A, van Gils IH, Koerkamp MJ, van Leenen D, Holstege FC, Penning LC, Rothuizen J, Leegwater PA, Spee B. PLoS One. 2013;8(2):e57662. doi: 10.1371/journal. pone.0057662. Epub 2013 Feb 25. PMID: 23451256 Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculaire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van het portaal bloed langs de lever. Grote hondenrassen zijn gepredisponeerd voor intrahepatische portosystemische shunts (IHPSS) en kleine hondenrassen voor extrahepatische shunts (EHPSS). Een identiek ziektebeeld, maar een verschillende genetische basis. Door leverweefsel van beide typen te vergelijken waren we in staat oorzaak en gevolg te onderscheiden. Een microarray-analyse en mRNA expressie en eiwit expressie/ lokalisatie resulteerden in een verlaging van VCAM1 in EHPSS Lees verder op pagina 24.

23

Vervolg van pagina 23.

LEVER

Hyaluronic Acid as a Marker of Hepatic Sinusoidal Obstruction Syndrome Secondary to Oxaliplatin-Based Chemotherapy in Patients with Colorectal Liver Metastases. van den Broek MA, Vreuls CP, Winstanley A, Jansen RL, van Bijnen AA, Dello SA, Bemelmans MH, Dejong CH, Driessen A, Olde Damink SW. Ann Surg Oncol. 2013 Mar 6. [Epub ahead of print] PMID: 23463086. Ongeveer 50% van de patiënten met colorectale levermetastasen ontwikkelt sinusoidale schade als gevolg van oxaliplatin. De aanwezigheid van sinusoidale schade is een risicofactor voor complicaties na een uitgebreide leveroperatie. Deze studie toonde aan dat preoperatieve bepaling van het hyaluronzuur gehalte in het plasma betrouwbare informatie oplevert omtrent de kans op sinusoidale schade. Bij een afkapwaarde van 44.1 ng/mL had hyaluronzuur een sensitiviteit van 67%, specificiteit van 83%, positief voorspellende waarde van 50% en negatief voorspellende waarde van 91%. Concluderend lijkt aanvullend onderzoek naar de aanwezigheid van sinusoidale schade geïndiceerd in patiënten met colorectale levermetastasen die behandeld zijn met oxaliplatin en een hyaluronzuur gehalte boven de 44.1 ng/mL hebben.

24

Grant: ILTS International Scholarship 2013 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Unveiling the Effects and Mechanisms of Immunosuppressants on Hepatocellular Carcinoma Abstract: liver transplantation (LT) is one of the potential curative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Clinical evidence suggest that immunosuppressants used after LT may affect HCC recurrence. This project aims to investigate the effects and working mechanisms of different immunosuppressants in experimental HCC animal models. This will help to optimize the immunosuppression protocol that shall ultimately contribute to the better management of HCC patients after LT.

Grant: EASL Sheila Sherlock Fellowship 2013 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Identification of Inhibitors of Hepatitis E virus and of Host Factors Involved in its Infection Abstract: Hepatitis E virus (HEV) infection is recently recognized as an emerging health issue. However, the biology of HEV infection is poorly studied. This project aims to conduct a medium-throughput screening of a kinase inhibitor library targeting various human kinases. It is expected that a number of kinase inhibitors that can inhibit HEV infection may be identified. The function of targeted kinases as host factors for HEV infection will next be studied in detail.

Drs. Wybrich Cnossen wint de ‘Rolduc Award’ van de Genetica Retraite. De Genetica Retraite is een jaarlijkse vergadering voor onderzoekers van Nederlandse universiteiten. De meeting heeft als doel om op de hoogte te blijven van het onderzoek binnen de Genetica in Nederlandse centra met formele presentaties en persoonlijk contact. Sinds 2005 wordt voor de beste presentatie de ‘Rolduc Award’ uitgereikt, een grappig ceramisch kunstwerk van Roos Engelen. De jury kende de eerste prijs toe aan Wybrich Cnossen, junior onderzoeker van de afdeling Maag-,Darm-,Leverziekten, als beste spreker met de presentatie getiteld ‘Identification of a novel gene associated with polycystic liver and kidney diseases’. Dit onderzoek beschrijft het ontrafelen van de genetische oorsprong van polycysteuze levers bij PCLD patiënten middels next generation sequencing. De prijzen ‘Rolduc Award’ en een mini iPad zijn uitgereikt op 22 maart 2013.

LEVER NR 2 MEI 2013

PROEFSCHRIFT

COMMD1-deficient dogs accumulate copper in hepatocytes and provide a good model for chronic hepatitis and fibrosis Favier RP, Spee B, Schotanus BA, van den Ingh TS, Fieten H, Brinkhof B, Viebahn CS, Penning LC, Rothuizen J. PLoS One. 2012;7(8):e42158. doi: 10.1371/journal. pone.0042158. Epub 2012 Aug 6. Gedurende 42 maanden zijn 5 honden met een exon-2 deletie van het COMMD1 gen gevolgd. Om de 6 maanden werden lever biopten genomen. Op 12 maanden leeftijd werd al maximaal koper stapeling in de hepatocyten gemeten samenvallend met het ontstaan van hepatitis. Vervolgens werden de stellaat cellen geactiveerd (α-SMA postitviteit) en werd een toename in reticulin depositie, hepatocyt proliferatie en caspase-3 activiteit gemeten. TGF-β1 signaal transductie (Smad2/3 fosforylering) als initiator van fibrosering was constant actief. COMMD1-deficiente honden ontwikkelen chronische hepatitis en cirrhose vergelijkbaar met mensen, maar veel sneller. Zij zijn dus een geschikt genetische gedefinieerd groot proefdiermodel voor chronische hepatitis.

Subsidies en prijzen

proefschriften ´ Samenvatting proefschrift Aleksander SokoloviCć

‘Pathogenesis and reversal of liver fibrosis, effects of genes and environment’ Promotiedatum: 28 februari 2013 Erasmus Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. P.J. Bosma

LEVER

VAN EIGEN BODEM

en verlaging van WEE1 in IHPSS wat een mogelijke genetische betrokkenheid impliceert. De inteeltstructuur binnen hondenrassen vergemakkelijkt genetische screens voor complexe genetische aandoeningen.



As a normal wound-healing response to the liver injury, fibrosis is reversible - normal architecture is restored by fibrolysis, and ECM producing cells are removed by apoptosis. However, as detailed in Chapter 1, chronic liver injury increases production of fibrogenic signals by resident and infiltrating liver cells, causing an imbalance between fibrogenesis and fibrolysis, scar formation, architectural distortion, cirrhosis, and eventually liver failure. With liver transplantation as the only effective treatment, the lack of donors and surgical contraindications impel for treatments to halt the progression of disease. HSCs, mesenchymal cells vital to hepatic function and its response to injury, play a pivotal role in the development of liver fibrosis. IGFBP5 was shown to be highly expressed in fibrotic livers of Abcb4-/- mice. Therefore, in Chapter 2, we examined the influence of IGFBP5 on HSCs and MFs in vitro. Using gain- and loss-of-function approaches (overexpression by lentiviral transduction, or silencing by siRNA), we showed that IGFBP5 influenced the survival of human LX2 cells, a model for (partially) activated HSCs, and of hepatic MFs. Their endurance was improved without enhancing proliferation, by lowering the level of apoptosis, via an IGF1-independent mechanism. Moreover, IGFBP5 increased the expression of genes involved in ECM deposition. The finding that IGFBP5 promotes survival of HSCs and MFs in vitro has led us to investigate its role in vivo, in Abcb4−/−mice. These mice spontaneously progress to severe biliary fibrosis, due to absence of biliary phospholipids that leads to primary sclerosing cholangitis. Abcb4-/-mice are also a model

for human MDR3 deficiency, ranging from progressive familial intrahepaic cholestasis type 3 to adult liver cirrhosis, which makes them an attractive model for testing potential antifibrotics. In Chapter 3 we demonstrate that prolonged liver-specific overexpression of IGFBP5 alleviated the hepatocyte damage, as demonstrated by improved biomarkers of liver injury, and decreased their proliferation, possibly by arresting cell cycle, accompanied by senescence. Furthermore, overexpression of IGFBP5 reduced inflammation, indicated by decreased presence of markers for infiltrating and resident macrophages, neutrophils and monocytes. Consequential lowered release of proinflammatory cytokines may explain the decreased oxidative stress in these livers. The resulting reduced presence of activated HSC/MFs and reduced expression of collagens led to a decreased amount of ECM, ameliorating pathology in the model for chronic cholangiopathy. A recent study has indicated that biliary epithelium expresses IGF1R, and that IGF1 protects cholangiocytes against cholestatic injury in vitro. To establish the effect of IGF1 on the existing cholestatic injury in vivo, we subjected the Abcb4-/- mice to a prolonged increase in hepatic IGF1 expression, by creating a transgenic animal. Chapter 4 shows that sustained overexpression of IGF1 in fibrotic livers increased cholangiocyte proliferation, enhanced inflammation and reduced matrix remodelling, bringing about an increase in deposition of scar tissue and progression of liver

fibrosis. IGF1 administration therefore does not seem an option for treating fibrosis caused by chronic cholangiopathies. The research presented in Chapters 2-4 has challenged the Abcb4-/mice directly, by affecting the expression of genes of interest (IGFBP5 and IGF1), to scrutinize their potential roles in the development of liver fibrosis. Along the same line, we studied how nutrient deprivation could affect liver fibrosis in the same model. In Chapter 5 we show that food deprivation causes a rapid adaptive response in Abcb4-/- mice, already after 12h. A striking decrease in inflammation in fasted Abcb4-/- mice seems a likely driving force for a cascade of events, including decreased hepatocyte proliferation, lowered number of activated HSCs/MFs, decreased production of ECM components, and increased expression of genes involved in tissue remodelling. The studies described in this thesis embarked upon the problem of biliary fibrosis by delineating the roles of specific players in IGF-axis, and by introducing a fasting challenge. Though we have not eliminated the cause of fibrosis by any of the approaches (i.e. bile composition remained unchanged), we did alleviate the consequences, which leaves the door to new therapies for liver

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

25

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0712

26

op locatie

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gede compenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyper bilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasysbehandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schild klier functie-afwijkingen of verergering van schildklier aandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-inter ferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voor zichtig heid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeid heid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

LEVER

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Telaprevir is een sterke remmer van het belangrijke geneesmiddel-metaboliserend enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of getransporteerd worden door P-gp. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en kan het effect van die middelen aanzienlijk verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 21/02/2013

PHNL/INC/0313/0006

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975– 982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: 2013-04-16 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse16-04-13 tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) bijsluitergenotype 90x132_DEF.indd transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere 1 in combinatie met 1peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met29/03/13 16:01 Verkorte productinformatie Viread 245 mgHIV-1-infectie: filmomhulde tabletten antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of Samenstelling: ElkeViread filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil (als fumaraat), met 300 de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen Hepatitis B-infectie: is geïndiceerd voor245 de mg behandeling van chronische hepatitisovereenkomend B bij volwassenen met:mg 1) waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: aanhoudend Nucleoside enverhoogde nucleotide reverse gecompenseerde leverziekte, metmg aangetoonde actieve virale replicatie, serumlumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN transcriptase-remmers, J05AF07.en Indicaties: HIV-1-infectie: Viread actieve is geïndiceerd in combinatie andere alanineaminotransferaseATC-code: (ALAT)-spiegels histologisch aangetoonde ontsteking en/of met fibrose. 2) EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1tabletten geïnfecteerde volwassenenvoor van meer dan 18 jaar oud. gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde zijn geïndiceerd de behandeling van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in Hepatitis is geïndiceerd devan behandeling vanmet chronische hepatitis leverziekte B bij volwassenen met: 1) chronischeB-infectie: hepatitis BViread bij adolescenten in de voor leeftijd 12 tot < 18 jaar gecompenseerde en aangetoonde wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) gecompenseerde leverziekte, met virale aangetoonde viraleverhoogde replicatie,serum-ALAT-spiegels aanhoudend verhoogde serumimmuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve replicatie,actieve aanhoudend en histologisch kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieveovergevoeligheid ontsteking en/of 2) aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende voorfibrose. tenofovir, Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. gedecompenseerde leverziekte. mg filmomhulde tabletten zijnengeïndiceerd voor behandeling alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. tenofovirdisoproxilfumaraat of voorViread één van245 de hulpstoffen. Waarschuwingen voorzorgen: Het de wordt aanbevolenvan de chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar metbegonnen gecompenseerde leverziekte en aangetoonde Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt met de behandeling met Viread. Het immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEGeerste jaar behandeling de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten aangetoonde actieve moet ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. met het risico op nierfunctiestoornis, worden om de nierfunctie vaker Het te controleren.Indien bij tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één dient van deoverwogen hulpstoffen.teWaarschuwingen en voorzorgen: wordt aanbevolen de Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van patiënten, serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dlte(0,48 mmol/l) is of de wordt creatinineklaring < 50de ml/min afgenomen is, moetHet de kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij nierfunctiehet (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat begonnen met behandeling met Viread. nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucoseen kaliumgehalted in het bloed herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten an van glucosegehalte in de urine.dient Bij patiënten metteeen afname serumfosfaatgehalte naar <  1,0  mg/dl baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar met hethet risico op nierfunctiestoornis, overwogen worden omvan de het nierfunctie vaker te controleren.Indien bij te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan (0,32 mmol/l) een afnamegehalte van het< 1,5 mg/dl creatinineklaring naar <50 ,dient het onderbreken de behandeling patiënten, hetof serumfosfaat (0,48 mmol/l) is ofml/min de creatinineklaring < 50 ml/minvan afgenomen is, moetmet de combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot inclusief matige nierinsufficiëntie, moeten mogelijke voordelen van nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, metingen van glucoseende kaliumgehalted in het bloed monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCVbehandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar <  1,0  mg/dl therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde transportsysteem (hOAT1 en 3van of MRP4 ) onvermijdelijk (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naarrenale <50 ml/min ,dient het onderbreken de behandeling met herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor is, dientoverwogen de renale tefunctie wekelijks gecontroleerd te tot worden. het risico van moeten lactaatacidose te minimaliseren bij Viread worden. Bij patiënten met milde matigeOm nierinsufficiëntie, de mogelijke voordelen van behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en toediening van nucleoside-analogen in combinatie VireadIndien moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij behandeling worden afgenomen tegen de mogelijkemet risico’s. gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor patiënten dierenale voor chronish worden, moet voorzichtigheid controle geboden worden, voor tekenen is, dient de functie hepatisB wekelijksbehandeld gecontroleerd te worden. Om het risicoenvan lactaatacidose te minimaliseren bij behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van toediening van nucleoside-analogen in combinatie metstoppen Viread van moeten de patiëntenIndien nauwgezet worden gevolgd.van Bij van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het de behandeling. geschikt, kan hervatting chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine gecontroleerd worden bijwerkingen van Bij de behandeling gerechtvaardigd zijn. Vireadmoet bevatnauwgezet lactose. Daarom moet Viread nietop gebruikt worden bijdidanosine. patiënten met genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische patiënten voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor galactosedie intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een tekenen matige HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk het stoppen de behandeling. Indien geschikt, kanduidt hervatting hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwenna(tussen 300 van en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) erop van dat werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet de behandeling gerechtvaardigd zijn.afwijkingen Viread bevat lactose. Daarom moet Viread worden bijdieronderzoek patiënten met tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot leidt of foetaal/neontaal toxischniet is. gebruikt De resultaten van onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4galactose Lapp lactase-deficiëntie of gebruik glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige duiden niet intolerantie, op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥  1/10) bijwerkingen zijn: niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, tenofovirdiso proxilfumaraat tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch De resultaten van dieronderzoek hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van hypofosfatemie, duizeligheid,niet diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak is. (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende duiden niet op waargenomen: reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens detransaminasen, zwangerschap mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende bijwerkingen hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde kan zo nodig Soms worden(≥ 1/1.000, overwogen. Bijwerkingen: De pancreatitis, meest gerapporteerde, zeerspierzwakte, vaak (≥  1/10) bijwerkingen zijn: 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vermoeidheid; < 1/100): hypokaliëmie, rabdomyolyse, verhoogd creatinine; hypofosfatemie, duizeligheid, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000):diarree, lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, pijn, van opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, manifesteert als botpijn en zelden bijdraagtabdominale aan het ontstaan fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; tubulaire Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, Zelden(≥  necrose, 1/10.000,proximale <  1/1.000):niertubulopathie lactaatacidose,(waaronder hepatischesyndroom steatose,van hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze aan bijwerking kan optreden als gevolg van proximale Er wordt hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt het ontstaan van fracturen), myopathie, acuutniertubulopathie. nierfalen, nierfalen, acute vanuit gegaan dat dit bijniertubulopathie afwezigheid van deze aandoening niet in eennefritis oorzakelijk verband staat met amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, tubulaire necrose, proximale (waaronder syndroom van Fanconi), (waaronder acute interstitiële visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1kan of 3optreden flacons als metgevolg 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking van proximale niertubulopathie. Er wordt piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk.Doos Bestudeer alvorens Viread voorUR. te tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: met 1de of samenvatting 3 flacons metvan 30 productkenmerken filmomhuldetabletten. Afleverstatus: eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, Neem voor meer contact op metBestudeer de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands WTC,voor Toren Cambridge CB21inlichtingen 6GT, Verenigd Koninkrijk. de samenvatting van productkenmerken alvorensBV, Viread te malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779,dosering, 1077 XX bijwerkingen, Amsterdam. waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, schrijven in het bijzonder vanwege urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, D, Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077bijXXGilead Amsterdam. De7e volledige informatie kunt u aanvragen Sciences. woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, De volledige informatie u aanvragen bij Gilead Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster Referenties 1. VIREAD,kunt summary of Product Characteristics, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale Referenties 1. VIREAD, summary of Product november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster hepatits B: a 5-year open-label follow-up study,Characteristics, Lancet (in press). blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, 174/NL/13-01/PM/1014 artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, 174/NL/13-01/PM/1014 sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.

LEVER NR 2 MEI 2013

10:59

Groningen komt naar je toe deze zomer... Momenteel werken in het Universitair Medisch Centrum Groningen Aad van de Berg, Hans Blokzijl en Marleen de Vree als vakgroep hepalogie binnen de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten. Aad als internist en nu als hepatoloog, Hans en Marleen als MDL arts met aandachtsgebied hepatologie. Els Haagsma is maart jongstleden met pensioen gegaan na een indrukwekkende staat van dienst.

D

e MDL afdeling telt 9 stafleden onder de hoede van Professor Jan Kleibeuker. Het is een gevarieerde afdeling met een aantal senioren, maar ook veel jonge klaren. Als hepatoloog kun je in het UMCG het vak in de volle breedte uitoefenen. Naast levertransplantatie, wat een groot deel van onze klinische werkzaamheden betreft, hebben we een grote klinische afdeling met 35 bedden waar alle stadia van leverziekten worden gezien. De vakgroep hepatologie heeft twee fellows, Hans de Graaf en Rina Bijlsma, en een AIOS, Boudewijn de Vries. We hebben een strak georganiseerd transplantatieteam met secretaressen (Hilda, Suzan, Sonja en Agnes) en verpleegkundigen (Marian, Christina, Irma en Gerda). Samen met het team van HPB chirurgen o.l.v. Professor Robert Porte faciliteren we continue zorg voor HPB-oncologie en levertransplantatie voor heel Noord-Oost Nederland. Transplantatiepatiënten komen vanuit het hele land.

Samen met de infectiologen (o.a. Sander van Assen en Casper Wiltink) zijn we een hepatitis centrum. Naast poliklinische behandeling van virale hepatitis participeren we in landelijke fase twee en drie studies. Het UMCG vormt samen met Enschede en Zwolle een opleidingscentrum waardoor over en weer patiënten aan elkaar verwezen worden. Door al deze werkzaamheden vormen we een soort van Hanzelijn door het hele land.

Waarom is het zo leuk werken in het UMCG? De kliniek is dynamisch. Patiënten komen in deplorabele toestand binnen, maar knappen ziender ogen op na transplantatie. De meeste maag-darmleverartsen zien alleen de slechter wordende cirrotische patiënten. Natuurlijk kan een transplantatie ook gepaard gaan met complicaties, maar een succesvolle transplantatie geeft veel voldoening. Een patiënt herrijst dan als een Fenix uit de as zoals Hans Blokzijl altijd zegt. Er bestaat geen functionele hepatologie. Wat wordt er op het gebied van onderzoek gedaan? We hebben een schat van informatie van onze transplantatiepatiënten, bijna 1200

patiënten tot nu toe. Retrospectief onderzoeken we dit cohort of ze hepatocellulair carcinoom (HCC) hadden en wat de onderliggende leverziekte was. Robert Verdonk is gepromoveerd op onderzoek naar galwegstricturen en Boudewijn de Vries gaat hiermee verder. Rina Bijlsma specialiseert zich in de HPB oncologie. De hepatologieverpleegkundige Marian Bijmolen maakt een hepatitis database. Daarnaast hebben we met Amsterdam en Leiden een samenwerkingsverband op virologie gebied. Samen met ons basaal research lab, onder leiding van Professor Klaas Nico Faber en Professor Bert Groen, willen we het galzoutmetabolisme van transplantatie patiënten in kaart brengen en kijken hoe de vet en glucose huishouding verandert voor en na transplantatie. Hans Blokzijl interesseert zich specifiek voor NASH patiënten. Samen met het UMCG doen we mee aan lifestyle onderzoeken. Binnenkort hopen we twee Nurse practioners aan te trekken en verder hebben we nog ruimte voor twee hepatologen en een Professor hepatologie. Ik nodig geïnteresseerden dan ook van harte uit om naar Groningen te komen! Marleen de Vree, Hans Blokzijl en Aad van de Berg.

27

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1* 1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/0313/0006

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1