Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh
Tévhitek • A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek • A PID súlyos betegség • A PID gyermekkorban jelenik meg • A PID előterében mindig a fertőzések állnak • A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent
A primer immundefektusok incidenciájának változása
PID gyakorisága 15 éve
1:50 000
10 éve
1:10 000
5 éve
1:1 000
Napjainkban
1:250-500
INFEKCIÓK jellemzői
normális
kóros (ID)
Gyakoriság
max. 8-12 enyhe infekció/év, iskolakezdés után kevesebb
több mint 12 infekció/év
Súlyosság
enyhe
súlyos
Lezajlás
akut
krónikus, sok visszaesés
Maradandó károsodások
nem
krónikus
Visszaesés - ugyanazon kórokozó
általában nem
igen
Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal
nem
igen
10 figyelmeztető jel PID-ben 1
8 vagy több új otitis egy éven belül
6
Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok
2
7
3
8
4
9
5
10
2 vagy több súlyos sinusitis egy éven belül 2 vagy több hónapos antibiotikum kezelés csekély hatással
2 vagy több pneumonia egy éven belül Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli elmaradás
Perzisztáló soor oris, vagy egyéb bőrgombásodás 1 éves kor után Csak intravénás antibiotikum mellett gyógyuló infekciók 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés Pozitív családi anamnézis ID-ra
Az immundefektusok felosztása • FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI IMMUNDEFICIENCIÁK (koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded)
• Primer ID • Szekunder ID
Az immundefektusok felosztása • Átmeneti ID • PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK • Szekunder ID
Allergia Autoimmun betegségek
Immundeficienciák Malignus betegségek
Családi anamnézis!!! • Vérrokonság • Váratlan csecsemő-, kisdedkori halálozás (oltás, infekció) • Gyakori infekciók családtagoknál, autoimmunitás, halmozottan malignitás
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák: 5. 6. 7. 8.
pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
Immunreguláció primer zavarai Fagocita defektusok Autoinflammatórikus szindrómák Komplement defektusok
Kombinált immundeficienciák • • • • •
6 hónapos kor előtt jelentkezik csecsemő nem gyarapszik krónikus hasmenés, malabsorptio makacs soor, perinealis candidiasis elhúzódó vírus- és opportunista fertőzések, BCG szepszis • tokos baktériumok, Listeria, Salmonella, Giardia, Mycobacteriumok, Pneumocystis, Toxoplasma, Cryptococcus,
• A betegek korai izoláció, csontvelő-transzplantáció nélkül 2 éves koruk előtt meghalnak
Generalizált BCG
NK-sejt-Prekurzor
NK-sejt
T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor
γc, JAK3
Pro-T-sejt
éretlen CD8
CD8 T-sejt
Pre-T-sejt
Pluripotens őssejt
Thymus
éretlen CD4 CD4 T-sejt
Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor
B-sejt
IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
1991 november
20 év múlva
NK-sejt-Prekurzor
NK-sejt
T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor éretlen CD8 Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
Pre-T-sejt
Pluripotens őssejt
éretlen CD4 CD4 T-sejt
Thymus
RAG1,RAG2; Artemis Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid őssejt éretlen CD8 Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
Pre-T-sejt
Pluripotens őssejt
éretlen CD4 CD4 T-sejt
Thymus ADA, PNP Myelopoetikus őssejt B-sejt-Prekurzor
B-sejt
SCID • 49% B+ SCID • 29% B- SCID • 22% egyéb SCID
NK-sejt-Prekurzor
NK-sejt
T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor éretlen CD8 Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
Pre-T-sejt
Pluripotens őssejt CD3,CD45,ZAP70 Thymus
éretlen CD4 CD4 T-sejt
Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor
B-sejt
PID - HSCT • Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010 • 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID • 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005 • Javulás okai: – – – – – – –
HLA tipizálás Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció) Kevésbé toxikus előkészítő kezelések Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika Korai felismerés Több „centrum” tapasztalat
SCID betegek túlélése 1. a transzplantáció ideje alapján 2. a donor forrás és a HLA egyezés alapján
Gennery és mtsai. J Allergy Clin Immunol 2010.
SCID betegek túlélése a transzplantációs életkor alapján
Gennery és mtsai. J Allergy Clin Immunol 2010.
A kimenetelt szignifikánsan rontó egyéb tényezők SCID-ben • Megelőző légúti károsodás (p = 0,006) • Megelőző szepszis, májkárosodás, meningeális fertőzés, alultápláltság • Protektív környezet hiánya • Antibiotikum profilaxis hiánya • Graft T lymphocyta depléciója
Non-SCID betegek túlélése 1. a transzplantáció ideje alapján 2. a donor forrás és a HLA egyezés alapján 3. az immundefektus típusa alapján
No. of transplants 01.01.1992.-10.11.2015.
(n=555)
Transplants according to disease type 01.01.1992.- 10.11.2015.
n=555
Transplant indications n=555 No. of pts.
% (of all Txp)
Severe combined immunodeficiency (SCID)
16
2,7
Wiscott -Aldrich syndrome
6
X-linked lymphoproliferative disease
4
Leukocyte adhesion deficiency
1
WHIM syndrome
1
Schwachman-Diamond syndrome
1
CD 40 ligand deficiency
2
DOCK8 deficiency
1
IPEX
1
Chronic granulomatous disease (CGD)
3
CVID/MDS
1
Total
37
Immunodeficiencies
6,6%
Patients and donors •
Period:
•
No. of transplants:
48
•
No. of pts:
37
•
Sex (boy/girl) ratio:
29/8
•
Median age:
3,96 y (0,03-18)
•
Median follow up:
2,82 y (0,06–23,86 )
•
Donors: • Family
01.01.1992. – 10.11.2015.
24
• Sibling
9
• Haplo
15
• Unrelated
24
Graft characteristics • Graft source:
n=48 txp
– Bone marrow:
27
– Peripheral:
14
– Cord blood:
7
• Graft size: median 2,9 x106/kg (0,13- 26,9) CD34+ cells
Survival • Alive:
25/37 pts.
• Dead:
12/37
– SCID
7/16
– WAS
1/6
– CGD
2/3
– IPEX
1/1
– XLP
1/3
Causes of death n=12 – Acute graft versus host disease
2
– Congenital heart disease
1
– Septicaemia
3
– ARDS
1
– CMV pneumonitis
2
– Lung fibrosis
1
– PTLD
1
– Aspergillosis
1
Overall survival
OS: 67,6% OS:67,6%
Median follow up time: 2,82 y (0,06–23,86 )
Overall survival in 2 treatment periods 1. period: 2. period:
1992- 2006 2007- 2015
(14 patients) (23 patients)
2. period: 73,9 % NS
1. period: 57,1%
Median follow up time: 2,82 y (0,06–23,86 )
Survival with or without active infections at transplant n=22; 90,9%
n=15, 33,3%
without infections with infections
P<0,001
Median follow up time: 2,82 y (0,06–23,86)
Overall survival - SCID and non-SCID Non-SCID:76,2% SCID:56,2% Non-SCID:76,2%
SCID:56,2%
NS
Median follow up time: 2,82 y (0,06–23,86 )
Esetismertetés 1. • 6 hónapos fiúcsecsemő • Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik • • • •
FACS: T-sejt - , NK-sejt - , B-sejt + X-SCID? Genetika: IL2RG génen c.295insA mutáció Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el
Gyermekvállalás • • • • • •
A szülők szeretnének gyermeket Diagnosztikai és terápiás lehetőségek? Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika Beteg fiú magzat HLA-vizsgálat Ki legyen a donor?
Újszülött • 39. gest. héten, pvn, 3600g • Vérkép – – – – – –
Fvs: 13,94 G/l Hgb:153 g/l Thr: 457 G/l Neu: 8,75 G/l (62%) Ly: 4,22 G/l (30%) Mo: 1,17 G/l (1%)
• Védőoltás nincs, anya CMV negatív – szoptathat • Profilaxisok: acyclovir, cotrimoxazol
FACS - köldökzsinórvér %
Ref tart. %
Abs. szám
Ref tart
(sejt/ul
sejt/ul
CD3+ T sejt
0.82
28-76
9.17
600-5000
CD3+/CD8+ T sejt
0.52
10-41
6.28
200-1900
CD3+/CD4+ T sejt
0.02
17-52
0.24
400-3500
CD3-/CD16+56+ NK sejt
2.68
6-58
29.93
100-1900
CD19+ B sejt
90.55
5-22
1011.04
40-1100
CD4/CD8 arány
0.04
1,0-2,6
Hemopoetikus őssejt-transzplantáció • Ki legyen a donor? • Apa: haploidentikus transzplantáció negatív TCR αβ és CD19 szelekció o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg o
• Kondícionáló kezelést nem kap • GVHD profilaxist nem kap
FACS Sejtszám/µl
Szövődmény • 1 hónappal a transzplantáció után hasmenés kezdődik • Súlygyarapodása megtorpan, exsiccatio • Transzamináz, GGT, ALP emelkedés • Hasmenés, májérintettség: GvHD? • Colonoscopia: – makroszkóposan kissé halvány nyálkahártyák – Szövettan: Grade II-III. GVHD
GvHD • Terápia: tacrolimus+ HD szteroid • Hypalbuminaemia, hasmenés megszűnik • Elhúzódó hyperbilirubinaemia, transzamináz emelkedés • A szteroid kezelést leépítettük, nincs GVHD • STR: 20-25% apai vérképzés (T- és NK-sejt)
Összefoglaló • Ha lehet, prenatalis diagnosztika • SCID – gyógyítható betegség (90% felett, ha infekciómentes) • Gyors transzplantáció!!! • Immunfunkciók visszatérése, védőoltások
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok
WHO osztályozás
kb. 200 féle primer immundeficiencia
• B-sejt defektus (antitest hiány)
65%
• T-sejtes/kombinált immundeficiencia
20%
• Komplement hiány
4%
• Phagocyta defektus
9%
• Egyéb
2%
leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700
Csontvelő Limfoid sejtvonal
Pro-B-sejt
Pre BCR
Pre-B-sejt
XLA Btk
Éretlen-B-sejt
AR Agammaglobulinaemia
RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK
Haemopoetikus őssejt CD34+
Periféria Plazmasejt
CVID
ICOS, BAFFR, CD19, TACI
Negatív szelekció Receptor érés
IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ Ig osztályváltás
Memória B-sejt
IgM
B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)
Szomatikus hypermutáció,
IgD
IgM
Érett-B-sejt
B sejt defektusok klinikai jellemzői • Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok) • Bronchiectasiák • Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok) • Növekedési zavar • Krónikus enterovírus meningoencephalitis • Arthritis
Lobaris pneumonia
Sinusitis
Bronchiectasia
Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok • X-hez kötött agammaglobulinaemia (↓IgG, IgA és IgM)* • Hyper IgM szindróma (↑v. norm. IgM, ↓IgG és IgA)* • Változó immundeficiencia (CVID) (↓IgG, ↓ v. norm. IgM és IgA)* • X-hez kötött lymphoproliferatív betegség hypogammaglobulinaemiával* • Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia (↓IgG) • Perzisztáló enyhe IgG hiány • IgA hiány
*IgG pótlás csaknem mindig szükséges
Antitest hiány normális Ig szint mellett • IgG2 alosztály hiány • IgG3 alosztály hiány • IgG4 alosztály hiány • Specifikus antitest hiány normális immunglobulin szint mellett
Common variable immunodeficiency CVID klinikai jellemzői • Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:100.000) • Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el • Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések • Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) • Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. • Autoinflammáció, allergiás kórképek • Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) • > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) • T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti • Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép
37%
18%
A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus
A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest
Relatív kockázat
Enteropathia
<0.001
4.0
Polyclonalis lymphocytás infiltráció
<0.001
3.0
Lymphoid tumor
0.002
5.5
Autoimmunitás
0.03
2.5
Chapel, Blood, 2008
Esetismertetés 2. • S.J. szül.: 1987. nőbeteg • 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok • 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG • 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül
Esetismertetés 2. • 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális érzéskiesés, háti fájdalom • Lp. normális • Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm infiltratív térfoglalás, • csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai betegség nincsen
Gerinc MR • Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag
Gerinc MR • TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás
Esetismertetés 2. • Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL) • Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?) • Th.: R-CHOP 1. blokk
Teljes test CT
• Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)
Esetismertetés 2. •
• • •
Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint noncaseosus granulomákkal (ZN negatív) BAL: negatív Romló paresis Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.
Esetismertetés 2. • 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó nem ismert) • Jelenlegi terápia: cyclosporin A
Koponya MR (2014.12.30.)
Koponya MR
2014 december
2016 január
Gerinc MR (2014 december és 2015 március)
Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06. • Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel • 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúzgócos tüdőbetegség • Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik. • Hepato-splenomegália • IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l • 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.
Mellkas rtg felvételek 2011
2014 2007
Esetismertetés 3.
• • • • •
2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám Mellkas CT kontroll (2015 január) Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l Th: IVIG + szteroid
Esetismertetés 3.
Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l
Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka • Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó • Kórokozó ritkán mutatható ki • GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease • LIP: lymphoid intersticiális penumonitis • Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év • Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás
Esetismertetés (4) • A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú) • Gyermekkorában szokásos betegségek • 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult • 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) • A klinikum előterében: AI cytopeniák
Lymphomás esetek • Á.A., nő, 1974. • 6. osztályos kora óta beteges • 2008. Hodgkin kór – ABVD – CD20 negatív
• 2010. relapszus • 2012. 02.:Auto HSCT • 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l • Bronchitisek, otitis media • Normális B sejtszám • B memória sejt: 0 • Th: IVIG • 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l
• T. K., ffi, 1977 • Gyermekkorában beteges, otitisek • 2007. Hodgkin kór- ABVD
– IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l
• 2009. DLBCL – R-CHOP • 2010. 03.: auto HSCT • 2010. 12.: B sejt 0%
– IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 – Ig pótlás
• 2013. 03.: B sejt normális
– B memória sejt (CD27+/IGM/IgD- B sejt): 0 – IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06 g/l
Enterális tünetek • 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar • 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások • László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio • Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter) • Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?
ESID Regiszter kritériumok 2014* •
Legalább egy az alábbiak közül: – – – – –
• + •
Fokozott fertőzéshajlam Autoimmun manifesztációk Granulomás elváltozások Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció Antitesthiányban szenvedő családtag
– nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve, <2SD életkori standardhoz képest)
+ az egyik az alábbiak közül
– Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek)
• +
– Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható
• + •
– A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte jelentkezhetnek!)
+ súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján:
– CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció *Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti
Ha nem egyértelmű… • <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok esetén: – „Nem klasszifikálható antitest deficiencia”
• Kifejezett T sejt defektus esetén: – „Nem klasszifikálható kombinált immundefektus”
Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33)
5 families, 11 patients
CD19 deficiency (CD1 9, 16p11.2)
6 families, 9 patients
BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) CD20 deficiency (CD20, 11q12)
1 family, 2 patients 1 family, 1 patient 1 family, 1 patient
Late onset, early onset
IgG, A, M low
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG
Early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN
Late onset
IgG and IgM low, IgA normal
URI, LRI
Early onset
IgG low, IgA and IgM normal
URI, LRI, GN
Early onset
IgG low, IgA and IgM normal
URI URI, GI, SP
CD21 deficiency (CR2, 1q32)
1 family, 1 patient
Late onset
IgG and IgA low, IgM normal
TACI (TNFRSF1 3B, 17p11.2)
About 8 to 10% of CVID patients
Late onset, early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG
LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3)
4 families, 5 patients
Early onset (<15 years)
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, AI, GI, SG
AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012
Immunfenotípus - klinikai korrelációk • Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) • Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia
• Magas CD21low B sejt arány ( > 10%) • Splenomegalia, autoimmun cytopenia
• Magas tranzicionális B sejt arány • Lymphadenopathia
• Kérdéses összefüggések
• Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr tüdőbetegség
CVID - Szent László Kh • Klinikai tünetek: – 88/90 (98%) beteg - infekciók – 20/90 (22%) beteg – jelentős enterális tünetek – 29/90 (32%) beteg – AI manifesztációk • Hematológiai: – 12/90 (13%) beteg – (ITP: 9, AIHA: 6, neutropenia: 4)
– 12/90 (13%) beteg – granuloma képződés, LIP, lymphadenopathia, jelentős splenomegália
• Tumorok: – Limfómák (13/90) (14%): HD – 3 beteg, NHL- 10 beteg • 6 autológ és 1 allogén átültetés
– Ewing sc – 1 beteg
CVID - Szent László Kh • Alacsony B sejtszám: 40% • Csökkent CD4/CD8 arány: 60% • Ig szintek a diagnóziskor: – IgG: 1,3 g/l (0- 6,23 g/l) – IgA: 0,022 g/l (0-0,89 g/l) – IgM: 0,11 g/l (0-2,39 g/l)
Mikor kezdjünk kezelni? • B.B. szül.: 2001, fiú • 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív, • Autoantitestek negatívak • Infekciók nincsenek • 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l (komplement normális, IgG alosztályok normálisak) • 2011: IgG: 4,24 g/l, IgA: 0,47 g/l, IgM: 0,26 g/l (pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)
Esetismertetés 4. • 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal axillában nycs.) • 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l (ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+ 1,2%; egyébként normális) • 2014: IgG: 2,49 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,18 g/l (infekció nincsen) • 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS: B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2% • IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at szintek alig mérhetők
Mikor gyanakodjunk? • • • • •
túl sokszor jelentkező túl súlyos formában zajló túl hosszan tartó szokatlan szövődményekkel járó standard kezelésre nem reagáló fertőzések
Lehetőségek • „Normális gyermek” • Atópiás betegségben szenvedő gyermek • Krónikus betegségben szenvedő gyermek • Immunhiányos gyermek
„Normális gyermek” • • • • • • •
A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a Évi átlagos betegségszám: 4-8 Közösség, testvérek esetén akár 10-12 Passzív dohányzás szerepe Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét) Vírusinfekciók 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media
Atópiás betegségben szenvedő gyermek • A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a • Krónikus allergiás rhinitis • Obstructív bronchitisek, asthma bronchiale • Gyakrabban társul sinusitisszel, otitisszel - nyálkahártya duzzanat
Krónikus betegségben szenvedő gyermek • A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a • Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció • Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – – – – – –
Barrier defektusok Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség) Obstrukciók Idegen testek Rezisztens kórokozók Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok
Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal vagy anélkül • Tubusbeültetés 5 éves kor felett • > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett • 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap) • Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema) • Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek
Kit nem kell vizsgálni?* • Visszatérő felső légúti vírusfertőzések • Nem kontrollált allergiás rhinitis • Streptococcus pharyngitis és tonsillitis • A légutak funkcionális és anatómiai rendellenességei • Nem bakteriális alsó légúti fertőzések • Húgyúti fertőzések *Ha más probléma nincs
Összefoglalás • A PID-ben szenvedő betegek transzplantációs túlélése lényegesen javult • Az aktív infekcióban végzett transzplantáció sikere lényegesen rosszabb • Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák – ITP esetén is) • Diagnózis (FACS - genetika) • Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető • Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése • Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)
