Közönséges változó immunhiány (CVID) és az autoimmun betegségek Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh
Tévhitek • A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek • A PID súlyos betegség • A PID előterében mindig a fertőzések állnak • A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent • A PID gyermekkorban jelenik meg
A primer immundefektusok incidenciájának változása
Allergia Autoimmun betegségek
Immundeficienciák Malignus betegségek
WHO osztályozás
kb. 200 féle primer immundeficiencia
• B-sejt defektus (antitest hiány)
65%
• T-sejtes/kombinált immundeficiencia
20%
• Komplement hiány
4%
• Phagocyta defektus
9%
• Egyéb
2%
leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700
Csontvelő Limfoid sejtvonal
Pro-B-sejt
Pre BCR
Pre-B-sejt
XLA Btk
Éretlen-B-sejt
AR Agammaglobulinaemia
RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK
Haemopoetikus őssejt CD34+
Periféria Plazmasejt
CVID
ICOS, BAFFR, CD19, TACI
Negatív szelekció Receptor érés
IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ Ig osztályváltás
Memória B-sejt
IgM
B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)
Szomatikus hypermutáció,
IgD
IgM
Érett-B-sejt
1. beteg • N.M. 59é, nő • 2008 sicca syndroma (IgG: 6,64 g/l, IgA: 0,46 g/l, IgM: 0,2 g/l) • 2010. áprilisban IgG: 6,23 g/l, IgA: 0,38 g/l, IgM: 0,3 g/l) ISU Ø • 2013. Non-Hodgkin lymphoma (8 R-CVOP 2013 novemberig), CR • 2014. polyneuropathia • 2015. fertőzések: IgG: 2,7 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,1 g/l • 2015. április: CD3+ T sejt (34%, absz.: 132/ul), CD4+ (15%, 60/ul), CD8+ (18%, 70/ul), CD19+ B sejt (2%, 9/ul) • CD27+/IgD-/IgM- B sejt: 1% (9,2-18,9); CD5+ B sejt: 80%! • CD4/CD8: 0,86
B sejtérés folyamata
Common variable immunodeficiency (CVID) - kóreredet • B lymphocyták differenciálódásának zavara, csökkent antitesttermeléssel – Memória B sejtek csökkent száma
• Többszörös immunregulációs zavar • T sejtműködés, citokin termelés is zavart – Csökkent in vitro T sejt proliferáció – Alacsony CD4/CD8 arány
Common variable immunodeficiency CVID klinikai jellemzői • Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:50.000) • Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el • Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések • Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) (8-20%) • Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. • Autoinflammáció, allergiás kórképek • Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) • > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) • T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti • Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép
Az autoimmun betegségek prevalenciája CVID-ben Összes N
Autoimmun betegség N
Év
Százalék
CunninghamRundles
248
66
22
1999
Warnatz és mtsai
40
20
50
2002
Bloch-Michel és mtsai
17
7
41
2003
Salzer és mtsai
194
42
21
2004
Pavic és mtsai
32
9
28
2005
Sarmiento és mtsai
35
13
37
2005
224
39a-58b
17a-36b
2007
41
16
39
2007
Quinti és mtsai Detková és mtsai aAI
bAI
betegség prevalencia CVID diagnózisa előtt betegség prevalencia a CVID diagnózisa után
Lopes da Silva, Rizzo, J Clin Immunol, 2008
37%
18%
Gyakori AI manifesztációk CVID-ben Mount Sinai 1999 Mount Sinai 2011 (n=248) (n=473)
DEFI 2010 (n=311)
AIHA
4,8% (12/248)
7% (33/473)
5,4% (17/311)
ITP
6% (15/248)
14,2% (67/473)
13,2% (41/311)
Neutropenia
<1% (2/248)
<1% (<5/473)
3,2% (10/311)
RA
3,6% (9/248)
3,2% (15/473)
2,6% (8/311)
Vitiligo
NS
<1% (<5/473)
3,9% (12/311)
Sicca sy
<1% (2/248)
<1% (<5/473)
4,2% (13/311)
AI thyroiditis, DM, MS
<1% (2/248)
<1% (<5/473)
3,9% (12/311)
Alopecia
1,6% (4/248)
1,1% (5/473)
NS
Anaemia perniciosa
1,2% (3/248)
<1% (<5/473)
NS
SLE
<1% (2/248)
<1% (<5/473)
<1% (1/311)
A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus
A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest
Relatív kockázat
Enteropathia
<0.001
4.0
Polyclonalis lymphocytás infiltráció
<0.001
3.0
Lymphoid tumor
0.002
5.5
Autoimmunitás
0.03
2.5
Chapel, Blood, 2008
Veleszületett/szerzett immunitás zavara Folyamatos/visszatérő fertőzések A külső antigének hibás feldolgozása és eltávolítása Krónikus gyulladás Immunkomplexek lerakódása Szövetspecifikus auto antitestképződés Molekuláris mimikri
Genetikai hajlam Genetikai kapcsoltság (HLA) Monogénes öröklés (TACI)
Autoimmunitás
Immundysreguláció Citokin dysreguláció ↓IL2, autoreaktív T sejtek csökkent apoptosisa Csökkent memória B sejt Krónikus immunaktiváció (TNF, T ly aktiváció)
A tolerancia indukció centrális és/vagy perifériás defektusa Kóros szomatikus hypermutáció Az autoreaktív klónok csökkent szelekciója Kóros DC differenciálódás és érés Reg T sejt defektus
Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33)
5 families, 11 patients
CD19 deficiency (CD19, 16p11.2)
6 families, 9 patients
BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) CD20 deficiency (CD20, 11q12)
1 family, 2 patients 1 family, 1 patient 1 family, 1 patient
Late onset, early onset
IgG, A, M low
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG
Early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN
Late onset
IgG and IgM low, IgA normal
URI, LRI
Early onset
IgG low, IgA and IgM normal
URI, LRI, GN
Early onset
IgG low, IgA and IgM normal
URI URI, GI, SP
CD21 deficiency (CR2, 1q32)
1 family, 1 patient
Late onset
IgG and IgA low, IgM normal
TACI (TNFRSF13B, 17p11.2)
About 8 to 10% of CVID patients
Late onset, early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG
LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3)
4 families, 5 patients
Early onset (<15 years)
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, AI, GI, SG
AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012
Coincidence of granulomatous disease and autoimmune cytopenia with splenomegaly in patients with CVID. The diagram indicates the coincidence of splenomegaly, granulomatous disease, and autoimmune cytopenia in the European cohort of CVID patients.
Claudia Wehr et al. Blood 2008;111:77-85
©2008 by American Society of Hematology
Esetismertetés (1) • A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú) • Gyermekkorában szokásos betegségek • 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult • 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l) • A klinikum előterében: AI cytopeniák
Esetismertetés 2. • S.J. szül.: 1987. nőbeteg • 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok • 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó?) • IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG • 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül • 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális érzéskiesés, háti fájdalom • Lp. normális • Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm infiltratív térfoglalás, • csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai betegség nincsen
Gerinc MR • Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag
Gerinc MR • TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás
Esetismertetés 2. • Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL) • Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?) • Th.: R-CHOP 1. blokk
Teljes test CT
• Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)
Esetismertetés 1.
•
• • •
Th.: R-CHOP 1. blokk Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint noncaseosus granulomákkal (ZN negatív) BAL: negatív Romló paresis Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.
Koponya MR (2014.12.30.)
Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06. • Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel • 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúzgócos tüdőbetegség • Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik. • Hepato-splenomegália • IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l • 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.
Mellkas rtg felvételek 2011
2014 2007
Esetismertetés 3.
• • • • •
2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám Mellkas CT kontroll (2015 január) Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l Th: IVIG + szteroid
Esetismertetés 3.
Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l
Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka • Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó • Kórokozó ritkán mutatható ki • GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease • LIP: lymphoid intersticiális penumonitis • Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év • Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb. Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás
CVID - definíció* • Kezdet: 4 éves kor után • Nagymértékben csökkent se IgG (<4,5 g/l), IgA és/vagy IgM • Csökkent vagy hiányzó antitest válasz az immunizációra • Egyéb specifikus primer immundefektusok és szekunder antitesthiányos betegségek kizárhatók *EGID/PAGID 1999
CVID – új kritériumrendszer (2013)* • „A” = major kritériumok (mindegyik kötelező): – Hypogammaglobulinaemia: IgG < 5 g/l felőttkorban – Az immunhiánynak más egyéb oka nem azonosítható – Életkor > 4 év (ez alatt nem mondjuk ki a CVID diagnózisát, várunk, de ha kell, kezelünk) R. Ameratunga és mtsai Auckland City Hospital, New Zealand
CVID – új kritériumrendszer (2013)* • „B” = az immunrendszer hibájából következő klinikai tünetek közül 1 vagy több: • Rekurrens, súlyos vagy szokatlan infekciók • Antibiotikumra adott gyenge válasz • Antibiotikum profilaxis ellenére kialakuló bakteriális fertőzés • Egy adott védőoltás ellenére kialakuló fertőzés • Bronchiectasia és/vagy krónikus sinusitis • Inflammációs betegségek vagy autoimmunitás
CVID – új kritériumrendszer (2013)* C” = alátámasztó laboratóriumi eredmények (3 vagy több): •
IgA (< 0,8 g/l) és/vagy IgM (< 0,4 g/l) társuló hiánya vagy csökkent cc-ja
•
B sejtek jelenléte, de a CD27+ memória B-sejtek száma csökkent és/vagy emelkedett CD21(low)+ sejtszám
•
IgG3 deficiencia < 0,2 g/l
•
Csökkent vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest
•
Átmeneti vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest
•
Isohaemagglutininek hiánya (ha nem AB vércsoportú)
•
Az autoimmunitást támogató laboratóriumi érték (pl. Coombs poz.)
•
Genetikai eltérés (TACI, BAFFR, MSH5 stb.)
CVID – új kritériumrendszer (2013)* • „D” = bármely, a CVID-et alátámasztó, jellemző szövettani kép (nem kötelező): • Lymphocytas interstitialis pneumonia • Granulomás betegség • A máj nodularis regeneratív hyperplasiaja • A bél nodularis lymphoid hyperplasiaja • A bélbiopsziás anyagban a plazmasejtek hiánya
A javasolt új kritériumrendszer alkalmazása • Valószínű CVID: ABC vagy ABD kritériumok teljesülnek, szükséges az immunglobulin szubsztitúció. • Lehetséges CVID: A, AB vagy AC vagy AD, néhány beteg ezek közül igényelheti az immunglobulin pótlást. • IgG > 5 g/l és egyetlen más kritériumot sem teljesít = HGUS (hypogammaglobulinaemia of uncertain significance). Kezelést nem, de követést igényel immunhiány illetve autoimmun betegség irányában.
Esetismertetés (4) • Dávid, született: 1983 • 5 évesen: Coombs pozitív hemolyticus anaemia (szteroid), Ig szintek normálisak • 5-15 évesen gyakori otitisek, krónikus bronchitis • 16 évesen: pleuro- és bronchopneumoniák, splenomegália, ITP, AIHA, neutropenia, hypogammaglobulinaemia (IgG: 0,9 g/l, IgA: 0,21 g/l, IgM: 0,24 g/l): szteroid, IVIG • 17 évesen: rendszeres IVIG pótlás, splenectomia • 18 évesen: diffúz intersticiális tüdőfolyamat (BAL, CT – etiológia nem tisztázódott) (LIP) • 2001-2007: csaknem panaszmentes állapot, rendszeres IVIG (IgG: 6-7 g/l)
Esetismertetés (4) • 2007 tavasz: krónikus sinusitis, FESS műtét • 2007 nyár, Montenegro: hasmenés, étvágytalanság, gyors fogyás • Duodenum biopszia: subtotalis boholytrophia (glutenmentes étrend) • 2007 szeptember: exsiccatio, listeria agytályog (?), jobb oldali hemiplegia • Centrális véna, parenterális és enterális táplálás, komplex rehabilitáció
Esetismertetés (4) • Szövődmények: 2 alkalommal szepszis, invazív Candida fertőzés, kanülproblémák • Átmeneti javulás ( 8 hónapos kórházi kezelés!) • A hasmenés átmeneti javulás után súlyosbodik, 2008 április: duodenumban teljes boholyatrófia fokális foveoláris metaplasiával, kehelysejtek, Paneth sejtek nem láthatók; apoptotikus sejtek, hámban lymphocytás beszűrődés; plazmasejtek teljes hiánya, coeliakiára nem típusos kép; ileumban torzult szerkezetű szubtotális boholyatrófiát mutató nyálkahártya, apoptosissal, gyulladásos infiltrációval; colonban szerkezetileg közel ép, de súlyos hám elváltozásokat mutató nyh. • Összefoglalva: a duodenum, az ileum és a vastagbél nyh. elváltozások lényegében azonosnak, az alapbetegség részeinek tekinthetők.
Esetismertetés (4) • Fokozódó hasmenés, elektolitzavarok • Pszichés instabilitás • Staphylococcus aureus szepszis • 2008 májusban meghalt
CVID - Szent László Kh • Klinikai tünetek: – 88/90 (98%) beteg - infekciók – 20/90 (22%) beteg – jelentős enterális tünetek – 29/90 (32%) beteg – AI manifesztációk • Hematológiai: – 12/90 (13%) beteg – (ITP: 9, AIHA: 6, neutropenia: 4)
– 12/90 (13%) beteg – granuloma képződés, LIP, lymphadenopathia, jelentős splenomegália
• Tumorok: – Limfómák (13/90) (14%): HD – 3 beteg, NHL- 10 beteg • 6 autológ és 1 allogén átültetés
– Ewing sc – 1 beteg
CVID - Szent László Kh • Alacsony B sejtszám: 40% • Csökkent CD4/CD8 arány: 60% • Ig szintek a diagnóziskor: – IgG: 1,3 g/l (0- 6,23 g/l) – IgA: 0,022 g/l (0-0,89 g/l) – IgM: 0,11 g/l (0-2,39 g/l)
Terápia • IVIG: minden esetben • 5% és 10% IVIG • Átlagos havi adag: 500 mg/kg (250-1700 mg/kg) • Enterális tünetek esetén > 700 mg/kg • IgG mélykoncentráció: 6,01 (2,88 – 12 g/l) • ScIg: 27 esetben
Az IVIG hatása az immunaktivációra CVID-ben
Paquin-Prouix D, et al.: Frontiers in Immonology 2014
Összefoglalás • Az autoimmunitás és a CVID társulása gyakori jelenség (~ 30%) • Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák – ITP esetén is) • Diagnózis (FACS - genetika) • Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető • Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése • Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)
