PRIMAIRE HPV-SCREENING “niet of, maar wanneer…” Kristof Cokelaere 20-3-2013 Gynecologen stafvergadering JYZ
Quinn M et al. BMJ 1999;318:904
2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 nov 15
2011 USPSTF R i 2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 nov 15 Whi l k A I M d 2011 15
PAP (CYTOLOGIE SCREENING) •
•
Lage sensitiviteit voor CIN3 (50-75%) •
LBC/automated screening (>90%)
•
Probleem ivm detectie van adenocarcinoma
Hoge g specificiteit voor CIN3 •
•
Variabel •
•
Minder overdiagnostiek (colposcopie, biopsie,…) en overtreatment (conisatie)
Mensenwerk (vermoeidheid, opleiding,…)
Arbeidsintensief •
tijdsaspect
-> frekwent screenen
CERVICAL CANCER SCREENING IN BELGIUM •
Opportunistic (= non-organised) screening
•
Estimated number of cervical cancer cases prevented by screening: 1.400
•
Screening coverage (2006): 61% (25-64 yrs) – Number of cervical smears (2008): 1.365.637 (ratio to mid-year target population l ti = 1.15) 1 15)
Sources:
Belgian Cancer Registry (2011); ISP-WIV report 2010; RIZIV
USE OF CERVICAL CYTOLOGY, BY AGE GROUP (BELGIUM 2004-6) (BELGIUM, # smears/# women ratio
Coverage, 3‐year interval
1.4 1.2 1 .8 8 .6 .4 .2 0 10
20
30
40
50
Age Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011
60
70
Use of cervical cytology: # examinations & costs/year ((Belgium g 1983-2011))
9
Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011
COLPOSCOPY USE (BELGIUM, (BELGIUM 2002-06) 2002 06)
Tremendous overuse of colposcopy: 1 colpo per 3 Paps Expected use should be <~ 1 colpo per 30 Paps Colpo in BE is cheap (11€) vs 200-300€ in US/UK 10
Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011
Standardised rate of mortality and incidence of cervical cancer Romania Bulgaria
EU, 2008
Latvia Lithuania
(world age-standardised, per 100,000 100 000 womenyears)
Poland Hungary Slovakia Estonia Czech Republic Czech Republic
BE: incidence:9.4 mortality: 2.7
Portugal Slovenia Ireland Belgium Denmark Austria Germany United Kingdom United Kingdom Spain
NL: incidence:5.4 mortality: 1.5 mortality: 1.5
Luxembourg Malta Sweden France Cyprus The Netherlands Italy
Mortality
Greece
Incidence
Finland
Arbyn, Ann Oncol 2011 0
5
10
15
20
25
Cases, deaths / 100 000 women‐years
30
Current incidence of cervical cancer,, by y age g (2006) ( )
*
Source: Belgian & Dutch Cancer Registries
* ≥85 years age group
Mortality y trend ((cervical cancer,, corrected for inaccuracyy in cause-of-death certification, world-age standardised)
BelgiumNLTrendMortalicyCVX.xls
Arbyn, Eur J Cancer 2009
VERBETERPUNTEN
• Hogere dekkingsgraad (80% ipv 60%) • Finland 93%, Zweden 82%, Duitsland 80%, Nederland 77%
• Betere risicostratificatie
• Kostenrationalisatie
HOE SCREENEN? •
Conventional pap test
•
Liquid q based cytology y gy
•
Automated screening
•
HPV testing
BELANG VAN HPV IN CX CA
Koilocyten opgevuld met mature HPV capsiden
HPV ‘FACT SHEET’ •
Prevalentie – U.S.: 11% (30-34yrs) to 2,3% (60-64 yrs) – België: 15% (30-34 yrs) to 7% (60-64 yrs)
•
HPV 16/18 !!! bij invasief i i f CxCa C C
– Wereldwijd en in België
HPV ‘FACT SHEET’ •
•
Een enkele Hr HPV test voorspelt risico op CIN3 over een periode van 18 jaar (Castle ea, JCO jul 2012) •
HrHPV negatief: lager risico dan cytologie negatief (0,9% vs 1,27%)
•
HPV16/18 positief: risico op CIN3 binnen 2 jaar = LSIL
Reactivatie HPV in menopauze? (Gravitt ea. J Infect Dis. (2013) 207 (2): 272-280) •Cohortstudies suggereren reactivatie van HPV types bij ‘baby-boomende’ postmenopauzalen •“Taken “T k together, t th our ddata t raise i the th possibility ibilit that th t reactivation ti ti risk i k may iincrease aroundd age 50 years andd contribute t ib t to t a larger fraction of HPV detection at older ages, compared with new acquisition.”
Absolute risks of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) or worse after infection with different high-risk human papillomavirus (HPV) types in women with normal cytological findings at baseline.
Absoluut risico op ontwikkeling van CIN3+ binnen 12 jaar na 1‐malige detectie van HPV (cytologie negatief) HPV 16: 26,7% Persistentie HPV16 (2jr): 47,8% HPV 18 19 1% HPV 18: 19,1% HPV 31: 14,3% HPV 33: 19,9% Andere Hr HPV types: 6% HrHPV negatief: 3% Kjær S K et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;jnci.djq356
MOGELIJKE ROL VAN HPV BIJ SCREENING
•
Triage van laaggradige letsels
•
Test of cure na behandeld hooggradig letsel
•
Primaire HPV screening
HYPOTHESEN IVM PRIMAIRE HPV SCREENING voordelen
nadelen
•
Hogere sensitiviteit
•
Lagere specificiteit
•
Vroegere detectie CIN3+
•
Overdiagnostiek (colposcopie)
•
Preventie van inv. Cx Ca
•
Overtreatment (conisatie)
•
Hogere NPV: langer screeningsinterval (3/5/8?)
•
Kosten-effectief?
•
Langer screeningsinterval
•
g j tot selftestingg Mogelijkheid
• Compliance?
•
Automatisatie
• Vals negatieve HrHPV test?
•
objectiever
VERBETERPUNTEN:
•
•
Hogere dekkingsgraad •
Zelftest
•
Hogere sensitiviteit singuliere test
•
Automatisatie/centralisatie
Betere risicostratificatie •
Hogere NPV: langer screeningsinterval (5/8 jr?)
•
Aanvullende testen (genotypering, mRNA,…) mogelijk
•
L Lagere specificiteit! ifi it it!
•
•
QUID PRIMAIRE HPV SCREENING?
Te combineren met aanvullende cytologie als triage test
Kostenrationalisatie •
Langer screeningsinterval
•
Kosteneffectiviteit (de Kok et al, BMJ 2012;344:e670 )
RANDOMISED CONTROLLED TRIALS •
Primary HPV screening •
•
HPV + cytology co-testing • • • •
•
Swedescreen (Sweden) POBASCAM ((the Netherlands)) ARTISTIC (the UK) Phase I NTCC trial (Italy)
Cytology + HPV-triage ((“reflex reflex HPV testing testing”)) •
•
Phase II NTCC trial (Italy)
ALTS trial (the US)
HPV + cytology-triage (“reflex cytology”) • • •
Finnish screening programme trial (Finland, 2011) HPV FOCAL trial (Canada, 2012-2014) Karolinska Institut (Zweden, start jan 2012)
TRIAL RESULTATEN
•
Vroegere g detectie van CIN3+ ((lead time ggain)) •
Tot 50% meer CIN3+ in screeningsronde 1
•
Tot 50% minder CIN3+ in screeningsronde 2
•
Hogere cumulatieve CIN2 detectie over 2 screeningsronden samen
•
HPV/cyto co-testing is niet significant beter dan HPV testing
TRIALS COMMENTAREN (USPSTF(US), IQWIG (D), CTFPHC(C),…) • Methodologische problemen • • • •
Verschillende colposcopie-indicatiestelling Onvolledige rapportering resultaten LBC? Automated screening? …
• Overdiagnostiek/overtreatment • • •
•
Colposcopie-ratio gestegen/niet vermeld Toegenomen CIN2 detectie Wat met HPV+/cyto-?
Geen/onvoldoende info over effect op CxCa incidentie en mortaliteit (ipv CIN2/3)
TRIALS COMMENTAREN
•
Potential overtreatment of more screen screen-detected detected (but mostly regressing) CIN2+ lesions (progression to CxCa = 5%) •
8 additional CIN2/CIN3 cases would have to be treated to prevent 1 cancer case (modelling by USPSTF based on POBASCAM trial results)
•
A 2% loss of specificity (when testing 10.000 U.S. women) results in 200 additional women receiving unnecessary (and potential harmful) further testing or treatment (USPSTF report)
•
Given the questionable value of colposcopy and histology for CIN2% (15% is downgraded) overtreatment numbers could even be higher
LETTER TO THE EDITOR: “THE FAST AND THE PRUDENT PRUDENT”
“lack of data on colposcopies needed … is not relevant”
“Recent reports from the FOCAL trial suggest they (colposcopy rates) are 1.7-fold higher”
“In our view, requiring new RCTs with cancer incidence as the endpoint to compare with cytology … is unreasonable, unsustainable and, given the timeframe of acquiring evidence evidence, also unethical” unethical
“The benefit of earlier detection might be considered more robust with a demonstrated reduction in cancer 1B+ incidence”
Guglielmo, Chris, Jack, Paolo, Julian, Nereo, Joakim (authors of European RCTs on HPV testing)
Evelyn, Kimberley, Michelle, Jennifer, Caitlyn, Brittany (authors of USPSTF Evidence report on cervical cancer screening 2012)
“ANTWOORD OP DE COMMENTAREN” (O.M. DR. ARBYN(B)) • ‘pooling’ van de trial resultaten toont daling incidentie CxCA over 2 en 3 ronden (3-5 jaar) • Beste strategie wordt HPV + cytologie-triage (‘reflex cytologie’); te verwachten colposcopie-ratio colposcopie ratio is equivalent aan huidige situatie • Verdere risico-stratificatie: • HPV+/cyto-: genotypering (vnl 16/18)? • HPV+/cyto borderline: biomarkers vb p16/Ki67
HPV + CYTOLOGIE TRIAGE (‘REFLEX ( REFLEX CYTOLOGIE’) CYTOLOGIE ) • RCT’s in Finland en Canada (FOCAL trial) • Preliminaire resultaten (2013) suggereren hogere NPV én PPV • Hogere detectie adenocarcinoma
• Hogere colposcopieratio (1 (1.77 in FOCAL trial 1ste ronde) • Uitmiddeling te verwachten in 2de ronde
• Interpretatie cytologie ikv positieve HPV? •
Benoy ea, Am J Obstet Gynecol 2011: “prior knowledge of HPV status improves detection of CIN2+”
RISICOSTRATIFICATIE (1 (1-2-3) 2 3) •
Drietrapsraket: 11. 2. 3 3.
HPV screening i Cytologie triage Aanvullende test (bij HPV+/cyto- of HPV+/ASCUS) 1.
2.
Genotypering •
HPV16/18 >> andere Hr HPV types
•
HPV persistentie i t ti (vnl ( l 16) >> risico i i
Biomarkers Immunokleuringen zoals P16/KI67 op cytologiestalen
3.
Andere Viral load, mRNA,…
INTRODUCTIE 1° HPV SCREENING IN CERVIX SCREENING GUIDELINES? •
US (2012): cotesting (HPV+cyto) >30jr • Primaire HPV screeningg nogg niet toe te ppassen
•
Canada (2013): cytologie + HPV triage • Nog onvoldoende data voor primaire HPV screening
•
Ontario (2012): primaire HPV screening ‘first first choice choice’ >30jr
•
European guidelines (2013, aangekondigd): primaire HPV screening ‘first choice’ >30jr
IMPLEMENTATIE 1°HPV SCREENING IN HET BELEID? •
•
U.K.: pilootproject in 5 sites gestart (2012, NHS) •
4 jaar evaluatie (met colp/histo resultaten)
•
1 jaar implementatiebeslissing
•
2 jaar volledige uitrol
Nederland: •
2010: advies gezondheidsraad ‘primaire HPV screening’
•
2011: Ministriële princiepsbeslissing: Uitvoeringstoets BVO
•
2012-2014: Uitvoeringstoets BVO (verschillende werkgroepen)
•
2014-2016: uitbesteding+ implementatie
• België: B l ië • 2010 opstart Cervibase (kankerregister) • 06/2011 Advies Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek aan de Vlaamse bevoegde Minister: • Uitrol call/recall systeem vanaf 2013 • Screeningsinterval 1x/3 jaar g financiële drempels p • Overlegg met RIZIV ivm verlagen • Cytologiescreening, maar evtl. snelle switch naar HPV screening
“In de adviesvraag wordt het bevolkingsonderzoek georganiseerd op basis van cytologie‐screening (met HPV‐triage voor atypische cytologie). Er is recent nieuwe evidentie beschikbaar voor het organiseren van een bevolkingsonderzoek met HPV‐screening (en triage op basis van cytologie voor HPV‐positieve vrouwen). De evidentie toont een aantal voordelen van HPV‐screening aan, maar er zijn ook nadelen en organisatorische onduidelijkheden. HPV‐screening vergt o.a. een goed georganiseerd bevolkingsonderzoek en dito registratie. Dit is in Vlaanderen nog niet gerealiseerd. De werkgroep vindt het daarom aangewezen om in eerste instantie een kwaliteitsvol D k i dt h t d i t i t ti k lit it l bevolkingsonderzoek te organiseren op basis van cytologie‐screening en het cyto‐ histo‐pathologieregister. Van bij de aanvang moet de mogelijkheid voorzien worden om in de toekomst o a als er meer ervaring is met HPV screening in andere landen om in de toekomst, o.a. als er meer ervaring is met HPV‐screening in andere landen met een goed georganiseerd programma, een overschakeling naar HPV‐test als screeningsinstrument mogelijk te maken.”
Advies nr 11‐04 dd 10/06/2011 Vlaamse Werkgroep Bevolkingsonderzoek http://www.zorg‐en‐gezondheid.be/uploadedFiles/NLsite_v2/Beleid/BVO%20BHK%20adviesvraag%2020110709%20def.pdf
•
BS 30/10/2012 Ministerieel besluit tot oprichting van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek •
•
de heer Arbyn Marc; Mevr. Boucquiau Anne; de heer Cuvelier Claude; de heer De Clerck Erwin; de heer Goddeeris Paul; Mevr Mevr. Haelens Annemie; de heer Martens Patrick; Mevr. Mevr Moestermans Herlindis;de heer Smeets Frank; de heer Van Limbergen Erik; de heer Weyers Steven; Mevr. Rummens Elise; Mevr. Willems Sara.
BS 25/02/2013: Koninklijk j Besluit • Screening terugbetaald 1x/ 3jaar • Geen remgeld meer g j obv slechte kwaliteit • Geen herhalingsuitstrijk • “..wanneer de kwaliteit van het uitstrijkje geen correct cytopathologisch onderzoek toelaat, mogen de verstrekkingen … geen tweede keer aangerekend worden, noch aan de verplichte zorgverzekering, noch aan de patiënte…”
•
2013 uitrol bevolkingsonderzoek? https://www.bevolkingsonderzoek.be/baarmoederhalskanker/uitnodiging
IEPER? •
LBC sinds 2000
•
Automated screening (Imager) sinds 2008 • Ondertussen 10 deelnemende labo’s (Kortrijk, Brugge, Knokke, Bonheiden, UZA, labo Cytopat, Vilvoorde, Roeselare, Aalst (ASZ), Ieper)
•
HrHPV triage g test sinds 2006 ((in Ieper) p )
•
Switch naar HPV ‘full’ genotypering sinds 2009 • • •
•
Belang van 16/18 + typespecific persistentie Genotypering voor Brugge Brugge, Vilvoorde Vilvoorde, labo Cytopat, Cytopat UZA ISO 15189 accreditatie (labo-norm)
Validatie van cobas4800 HPV 16/18 gestart in 2013 • •
Automatisatie Voorbereiding op mogelijke primaire HPV screening
CONCLUSIE? • 1° HPV screening = samenspel wetenschap-industrie-politiek • wetenschap: publicaties, fondsen, prestige • Industrie: geldgewin Disclosed potential conflicts of interest MA: Travel Grants (GlaxoSmithKline) • Politiek: kostenrationalisatie PS: Research Grants (Digene Corporation, Roche) CJLM: Consultant (Digene Corporation, GlaxoSmithKline) JD: Consultant (Merck and Co., Inc., Sanofi‐PasteurMSD)
•
Complexe p materie,, met nogg altijd j meer vragen g dan antwoorden •
Welke HPV testen? enkel gevalideerde/commerciële testen (geen ‘in-house’ testen)
•
Screeningsprotocol? Risicostratificatie?
•
C Compliance li mett verlengd l d screeningsinterval? i i t l?
CONCLUSIE •
Primaire HPV screening is nu al meer dan ‘een hypothetische mogelijkheid’ • ‘rethinking rethinking cervical cancer screening screening’ D. D Van Niekerk et al. al J Obstet Gynaecol Can 2012;34(5):411–412 2012;34(5):411 412
•
Primaire HPV screeningg zal naar alle waarschijnlijkheid j j worden ggeimplementeerd, p , ook in België g (2017-2019?)
