PREDNÁŠKA Č. 4 KARBONYLOVÉ ZLÚČENINY REAKCIE I.
1
Reakcie aldehydov a ketónov – Klasifikácia REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY REAKCIE NA a-UHLÍKU
REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY:
S kyselinami
Adície
Oxidácie
2
Reakcie karbonylovej skupiny – S kyselinami • Karbonylový kyslík je slabo bázický a nukleofilný.
• Brönstedove (H3O+) aj Lewisove kyseliny interagujú s voľným elektrónovým párom kyslíka.
3
Bázicita aldehydov a ketónov – Stabilita a-hydroxykarbkatiónov • Protonovaná forma aldehydu/ketónu je rezonanciou stabilizovaná. Príslušná konjugovaná kyselina má charakter karbkatiónu. Protonované aldehydy/ketóny sa považujú za a-hydroxykarbkatióny.
• a-Hydroxykarbkatióny sú podstatne stabilnejšie ako C-substituované karbkatióny. Aditívna stabilizácia +M efektom voľných elektrónových párov kyslíka.
4
Bázicita aldehydov a ketónov – Porovnanie s alkoholmi • Porovnanie pKa hodnôt konjugovaných kyselín aldehydov/ketónov s alkoholmi: - Protonované alkoholy sú menej kyslé, čiže alkoholy sú bázickejšie ako ketóny. alebo - Protonované ketóny sú kyslejšie, čiže ketóny sú menej bázické ako alkoholy.
• Dáva to však zmysel?! - Rezonančná stabilizácia by totiž mala robiť protonovaný ketón menej kyslým... (t.j. menej ochotným poskytovať protón) - Vysvetlenie spočíva vo vodíkových väzbách: zatiaľ čo protonovaný alkohol sa koordinuje s 2 molekulami vody, protonovaný ketón iba s jednou!
5
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície • Elektrónovo-deficitný uhlík C=O skupiny (sp2) je atakovaný nukleofilom za vzniku tetraédrického intermediátu (sp3), ktorý po následnej protonácii alkoholátu poskytne príslušný adičný produkt.
Mechanizmus AdN: Porovnanie AdN reaktivity: Aldehydy: • stéricky menej bránené • menej +I efektov Menej stabilné, reaktívnejšie.
Ketóny: • stéricky viac bránené • viac +I efektov Stabilnejšie, menej reaktívne. 6
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Vysvetlenie reaktivity • C=O väzba je kratšia (0.121 nm) ako C-O väzba (0.143 nm), ale je oveľa silnejšia (720 vs. 351 kJ/mol). • Prečo je potom ale taká reaktívna?! Kľúčom je polarizácia. Parciálny kladný náboj C=O uhlíka priťahuje záporne nabitý nukleofil. Pri ataku dochádza k presunu elektrónov z HOMO orbitálu nukleofilu do LUMO orbitálu elektrofilu – čím väčší koeficient p* orbitálu na uhlíku, tým lepšia HOMO-LUMO interakcia.
7
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Geometria ataku • Uhlík C=O skupiny je sp2 hybridizovaný a teda atak nukleofilu je možný z oboch strán. • Vzniknutý adukt má tetraédrickú konfiguráciu s sp3 hybridizovaným atómom uhlíka.
Hans-Beat Bürgi (1934) University of Bern
Jack David Dunitz (1923) ETH Zürich
8
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Kyslá katalýza • Kyslá katalýza významne napomáha adícii slabých nukleofilov na C=O skupinu, nakoľko protonácia kyslíka podstatne zvyšuje elektrofilitu karbonylového uhlíka.
9
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia • Adícia vody na aldehyd/ketón poskytuje ako produkt príslušný hydrát (geminálny diol). • Hydratácia je reverzibilná a v prospech hydrátov je posunutá len u aldehydov. V prípade ketónov ju disfavorizujú sterické interakcie geminálnych substituentov na kvartérnom uhlíku.
Mechanizmus hydratácie C=O skupiny:
Energetický diagram bázicky-katalyzovanej hydratácie aldehydov a ketónov 10
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia • Kyslo-katalyzovaná hydratácia je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 3 kroky: Protonáciu C=O kyslíka – Adíciu vody na C=O uhlík – Deprotonáciu oxóniového katiónu
• Bázicky-katalyzovaná hydratácia nie je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 2 kroky: Adíciu hydroxidového aniónu na C=O uhlík – Protonáciu alkoholátu vodou • Adícia ide priamo, nakoľko HO- je nukleofilnejší ako H2O. Regioselektivita je však rovnaká.
11
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy Faktory stabilizujúce reaktanty znižujú hodnotu rovnovážnej konštanty a naopak. • Elektronické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov: O F3C
Hydratačná rovnováha (Keq): Zastúpenie hydrátu v zmesi:
CF3
1 200 000 99.96%
50%
0.14%
~ 100%
Zvýšenie počtu ē-donorných substituentov znižuje stupeň hydratácie a platí to aj naopak. • Sterické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov:
H H HO
OH
Hydrát formaldehydu
H CH3 HO
OH
Hydrát acetaldehydu
H3C CH3 HO
OH
Hydrát acetónu
Zvýšené sterické zábrany v produkte znižujú stupeň hydratácie substrátu. 12
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy a lá Mickey Finn
Chlorálhydrát (2,2,2-trichlóretán-1,1-diol) Biela tuhá látka rozpustná v H2O/ROH Sedatívum, hypnotikum
O
O
Cl2 Cl Cl
Etanal
Cl
2,2,2-Trichlóretanal
„Mickey Finn“ Uspávací nápoj Veterinárne anestetikum (Equithesin®)
H2O
OH Cl Cl
OH
ADH
OH Cl
2,2,2-Trichlóretán-1,1-diol
Cl Cl
Cl
2,2,2-Trichlóretanol
13
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Porovnanie reaktivity • Stabilita reaktantu: - Alkylové substituenty stabilizujú C=O skupinu (analogicky ako C=C). - Ketóny sú tým pádom stabilnejšie ako aldehydy. - Preto AdN na ketóny je menej favorizovaná ako AdN na aldehydy.
• Stabilita produktu: - Štyri substituenty v produkte (sp3) sú k sebe priestorovo bližšie, ako tri substituenty v substráte (sp2). - Alkylové substituenty spôsobujú väčšiu sterickú destabilizáciu na tetraédrickom uhlíku ako atómy vodíka. - Preto produkt AdN na ketóny je menej favorizovaný ako produkt AdN na aldehydy. 14
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemi/Acetalizácia • Reverzibilnou adíciou alkoholu na aldehyd/ketón sa získa hemiacetál/hemiketál. Reakcia môže byť kyslo- aj bázicky-katalyzovaná. Hemiacetál je nestabilný a väčšinou sa nedá izolovať. Výnimkou sú cyklické poloacetály z dôvodu rýchlej intramolekulovej reakcie, ktorá má a priori zníženú entropiu. • Hemiacetál/hemiketál môže ďalej reagovať s alkoholom za vzniku finálneho produktu acetálu/ketálu. Táto reakcia je však už len kyslo-katalyzovaná.
15
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemiacetalizácia • Acyklické hemiacetály vznikajú pomerne pomaly, ale rýchlosť je možné podstatne zvýšiť katalýzou. • Pri kyslo-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu elektrofility uhlíka C=O skupiny. • Pri bázicky-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu nukleofility kyslíka alkoholu.
16
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetalizácia • V kyslom prostredí je istá časť alkoholu protonovaná vo forme ROH2+. • Kyslík HO-skupiny hemiacetálu abstrahuje protón z oxóniového katiónu. • Elimináciou vody vzniká rezonanciou stabilizovaný a-alkoxykarbkatión. • Dochádza k nukleofilnému ataku alkoholu na a-alkoxykarbkatión. • Deprotonácia ďalšou molekulou alkoholu produkuje finálny acetál.
:
Len v kyslom prostredí! 17
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemi/Acetalizácia
18
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia vs. Acetalizácia • Hydratácia je pomalá a disfavorizovaná, snáď len s výnimkou v prípade HCHO (paraformaldehyd). • Acetalizácia tiež nebeží dobre, rovnováha v prospech acetálu musí byť posúvaná odstraňovaním vody. (Rovnovážne konštanty sa môžu značne líšiť a to v závislosti od konkrétnych reakčných podmienok.) • Hydratácia môže byť kyslo aj bázicky katalyzovaná. • Acetalizácia je kyslo aj bázicky katalyzovaná len v prvom kroku – príprave hemiacetálu. Jeho transformácia na acetál je už výlučne kyslo katalyzovaná. Umožňuje to syntetizovať hemiacetály aj acetály selektívne. Umožňuje to používať acetály v prítomnosti báz a organokovových činidiel.
„Formalin“ (37% aq. soln.)
Carcinogenic ! (b.p. = -19°C)
Stable solid (m.p. = 64°C)
19
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetály ako ochranné skupiny • Reverzibilita vzniku acetálov ako aj relatívna inertnosť RO-C-OR väzby ich predurčuje na využitie ako vhodných ochraných skupín v organickej syntéze. • Ich úlohou je dočasne ochrániť tie funkčné skupiny v molekule, ktoré sú nestabilné za aplikovaných reakčných podmienok. • Po uskutočnení transformácie sa pôvodná funkčná skupina regeneruje odstránením ochrannej skupiny.
20
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava imínov • Aldehydy/ketóny reagujú s primárnymi amínmi (R/ArNH2) za vzniku imínov (Schiffových báz).
• Jedná sa o AdN-E mechanizmus a finálne imíny vznikajú z intermediárneho hemiaminálu.
21
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Mechanizmus vzniku imínov • Najprv dochádza k nukleofilnému ataku dusíka 1°amínu na elektrofilný uhlík C=O skupiny. • Vzniknutý hemiaminál je protonovaný a po následnej eliminácii vody vzniká finálny imín. • Reakcia vyžaduje kyslú katalýzu, v opačnom prípade je veľmi pomalá. Protón nie je nutný v adičnom kroku mechanizmu, ale na elimináciu vody neskôr. Optimálne hodnoty pH ~ 4-6. V kyslejšom prostredí je veľa amínu protonovaného a následný krok je pomalší. Naopak pri pH > 6 je nízka koncentrácia H+ na protonáciu OH skupiny a dehydratácia je pomalšia.
Vznik imínov je podobný reakciám v biologických systémoch: sú najrýchlejšie v (±)-neutrálnom prostredí. Reakciou aminokyseliny s koenzýmom pyridoxálfosfátom vzniká imín. Po jeho transformácii a následnej enzymaticky-katalyzovanej hydrolýze sa uvoľní pro-vitamín pyridoxál a modifikovaná aminokyselina.
Vitamin B6
22
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava énamínov • Aldehydy/ketóny reagujú so sekundárnymi amínmi (R2NH) za vzniku énamínov.
DeanStark
• Jedná sa o analogický AdN-E mechanizmus ako v prípade imínov. Zahŕňa iniciálnu adíciu amínu na C=O skupinu za vzniku intermediárneho karbinolamínu, ktorý však eliminuje vodu za vzniku finálneho énamínu len v prípade, ak sú v molekule prítomné kyslé a-vodíky na susednom uhlíku.
23
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Tautoméria imínov a énamínov
• V prípade 1°amínov je rovnováha posunutá v prospech relatívne stabilného imínu. • V prípade 2°amínov nevzniká imín, ale imíniová soľ, ktorá je menej stabilná, ako énamín.
24
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza • Adícia kyanovodíka na C=O skupinu produkuje hydroxyderiváty nitrilov (kyánhydríny). • Nakoľko HCN (pKa = 9.4) neposkytuje dostatok CN- ako nukleofilu a H+ ako katalyzátora pre rýchlu reakciu, kyánhydríny sa pripravujú pridaním silnej kyseliny do vodného roztoku kyanidu. Tým sa zabezpečí dostatočná koncentrácia kyanidového aniónu a rýchla adícia na C=O skupinu. • Navyše, HCN je toxický a explozívny plyn (LD50 = 1 mg/kg, b.v. = 27°C) náročný na manipuláciu. Mechanizmus:
(Bio)Aktivita:
HCN glyceronitril
„Klokania labka“ Anigozanthos manglesii Austrália HCN spôsobí opätovné vyklíčenie semien po lesnom požiari 25
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza • Vznik kyánhydrínov je reverzibilný a rovnovážny stav je závislý od stereoelektronických faktorov. • Aldehydy a stericky nebránené ketóny dávajú všeobecne dobré výťažky príslušných kyánhydrínov. Hydrolýza:
(Bio)Aplikácia:
linamarine
Maniok (cassava) je hľuza zemiaku Manihot esculenta a predstavuje hlavný zdroj polysacharidov (škrobu) vo výžive 500 miliónov ľudí na celom svete. Problémom je, že hydrolýzou produkuje až 1 g HCN/1 kg !!! 26
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície organokovov • Aldehydy/ketóny podliehajú aj takým nukleofilným adíciám, ktoré sú principiálne ireverzibilné. • Ide o reakcie využívajúce organokovové činidlá na transfer alkyl/aryl-substituentov na C=O skupinu. • Organokovové činidlá majú z dôvodu vyššej elektronegativity uhlíka väzbu C-M tzv. prepólovanú. +d
-d
C
X
uhlík
halogén
+d
vs.
-d
M
C
kov
uhlík
27
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Príprava RLi/RMgX Organohorečnaté činidlá
Príprava:
Rozpúšťadlá
Mechanizmus (SET):
Organolítne činidlá
Štruktúra:
→ R2Mg + MgX2 2 RMgX← 28
(Schlenkova rovnováha)
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX • Lítium (1.0) aj horčík (1.2) sú elektropozitívne kovy a väzba Li-C a Mg-C je značne polarizovaná. • Organolítne a organohorečnaté (Grignardove) činidlá atakujú C=O skupinu za vzniku alkoholov. • Nevyhnutné je bezvodé prostredie, nakoľko RLi a RMgX sú bázické a sú vodou hydrolyzované. • Formaldehyd dáva reakciou s RLi a RMgX 1° alkoholy, aldehydy 2° alkoholy a ketóny 3° alkoholy. Organolítne:
Warning!
Organohorečnaté:
Wilhelm Johann Schlenk (1879-1943) University of Münich
Victor Grignard (1871-1935) Nobelova cena 1912 University of Lyon 29
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX Sumárnym výsledkom reakcie RLi/RMgX s aldehydmi/ketónmi je adícia R a H na C=O väzbu. Patria medzi najdôležitejšie spôsoby prípravy zlúčenín s C-C väzbami v organickej syntéze. Porovnajte s nukleofilnou adíciou HCN:
Grignardova adícia
Kyánhydrínová syntéza
vs.
Nukleofil atakujúci uhlík C=O väzby:
R-
Jeden krok navyše je nutný na výrobu alkoholu z halohorečnatého alkoxidu. IREVERZIBILNÁ REAKCIA
Nukleofil atakujúci uhlík C=O väzby:
CN-
„One-pot“ transformácia – sekvencia viacerých reakcií v jednej aparatúre. REVERZIBILNÁ REAKCIA 30
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – NaBH4 • Lítiumalumínium hydrid (LiAlH4, LAH) a bórhydrid sodný (NaBH4) reagujú s C=O taktiež AdN. • Nukleofilom je hydridový anión H-, pričom LiAlH4 je podstatne bázickejší a reaktívnejší ako NaBH4. Dôvodom je elektropozitivita Al (1.61) v porovnaní s B (2.04). Oba hydridy môžu transferovať 4 x H-. • Nukleofilnou adíciou H- na aldehydy vznikajú 1° alkoholy, pri adícii na ketóny vznikajú 2° alkoholy.
[H-]
Bórhydrid sodný (v protickom rozpúšťadle!)
[H-]
Mechanizmus redukcie:
Selektivita redukcie:
31
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – LiAlH4
LiAlH4 (v aprotickom rozpúšťadle!)
• Redukcia prochirálnej C=O skupiny komplexnými hydridmi vedie ku zmesi stereoizomérov. • Atak nukleofilu je riadený hlavne sterickými faktormi a H- sa aduje z menej bránenej strany. exo
O endo
H
LiAlH4
OH
THF 90
Norbornanón
OH + :
H 10
exo
O endo Gáfor
H
LiAlH4
OH
THF 5
OH + :
H 95
32
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície P-ylidov – Wittig • Aldehydy/ketóny reagujú s fosfóniovými ylidmi Wittigovou reakciou za vzniku príslušných alkénov. • Alkyláciou trifenylfosfínu s alkylhalidom vzniká fosfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi, NaH, t-BuOK) poskytne ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu vzniká 4-článkový cyklický oxafosfetán, ktorý syn-elimináciou trifenylfosfínoxidu (energia P=O väzby je 575 kJ/mol) poskytne E/Z-olefíny.
Georg Friedrich Karl Wittig (1897-1987) Nobelova cena 1979 University of Marburg (http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/wittig.html)
Mechanizmus Wittigovej reakcie:
iodide
oxaphosphetane
33
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície S-ylidov • Aldehydy/ketóny na rozdiel od Wittigovej reakcie nereagujú so sírnymi ylidmi za vzniku príslušných alkénov, ale oxiránov (epoxidov). Dôvodom je značne slabšia S=O väzba (367 kJ/mol vs. 575 kJ/mol). • Alkyláciou dimetylsulfidu s alkylhalidom vzniká sulfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi) poskytne sírny ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu však nevzniká 4-článkový intermediát, ale dochádza k intramolekulovej SN reakcii za vzniku oxiránu a súčasnej eliminácii plynného dimetylsulfidu. Mechanizmus:
Porovnanie s Wittigovou reakciou:
34
Nukleofilné adície na C=O skupinu – Sumár
AdN na C=O skupinu s elimináciou H2O – Sumár Substrate
R1R2NH
35
