POTENSI ANTIHIPERTENSI DEKOKTA PEGAGAN (Centella asiatica) DENGAN PENGHAMBATAN RESEPTOR ANGIOTENSIN II TIPE 1 (Studi in silico)

POTENSI ANTIHIPERTENSI DEKOKTA PEGAGAN (Centella asiatica) DENGAN PENGHAMBATAN RESEPTOR ANGIOTENSIN II TIPE 1 (Studi in silico) Diva Farica Sholihah1, Doti Wahyuningsih2, Ariani Ratri Dewi2 1 Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Islam Malang 2 Staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Islam Malang Email: [email protected]

Abstract. Hypertension occurs due to interaction between angiotensin II and angiotensin II type 1 receptor which induce vascular vasoconstriction, increase in aldosterone and early endothelial dysfunction. Empirically, Pegagan (C. asitica) is an anti-hypertensive herbal used in society. Based on this fact, the purpose of this study is to prove anti-hypertensive potential of decocta Pegagan (C. asiatica) with angiotensin II type 1 receptor inhibitory activity. Experimental in silico with molecular docking between active substances in decocta Pegagan (C. asiatica) and angiotensin II type 1 receptor using Docking Server. Active substances in decocta Pegagan (C. asiatica) was analyzed by LC-MS. Data were analyzed by observe the scoring of free energy binding (Kcal/mol), inhibition constant (µM) and interaction surface (Ǻ). Decocta of Pegagan (C. asiatica) contains asiaticoside, quercetin, madecassic acid, madecassoside, asiatic acid and madasiatic acid. Madasiatic acid, madecassic acid and asiatic acid has an anti-hypertensive potential with angiotensin II type 1 receptor inhibitory activity. Active substances of decocta Pegagan (C. asiatica) has an anti-hypertensive potential with angiotensin II type 1 receptor inhibitory activity. Keywords : Decocta Pegagan (C. asiatica), Hypertension, Angiotensin II type 1 receptor, molecular docking.

WHO menyatakan pada tahun 2013 bahwa prevalensi hipertensi meningkat tiap tahun dan menyebabkan 9,4 juta orang meninggal akibat komplikasi pada sistem kardiovaskuler dan stroke1. Menurut penelitian Rahajeng dan Tuminah (2009) di Indonesia tahun 2001 presentase kejadian hipertensi sebesar 8,3% dan meningkat setiap tahun hingga mencapai 32,2% pada tahun 20072. Pada kondisi hipertensi terjadi peningkatan kadar renin3. Peningkatan renin akan menghasilkan banyak Angiotensinogen yang diubah menjadi Angiotensin I, oleh Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Angiotensin I diubah menjadi Angiotensin II. Banyaknya reseptor Angiotensin II yang teraktivasi, khususnya reseptor Angiotensin II tipe 1, akan menghasilkan efek vasokonstriksi vaskuler dan peningkatan pengeluaran hormon Aldosteron yang mengakibatkan terjadinya retensi natrium dan air, sehingga terjadi peningkatan tekanan

darah4. Aktivasi reseptor Angiotensin II tipe 1 tidak hanya menyebabkan peningkatan tekanan darah, tetapi juga memicu terjadinya disfungsi endotel secara dini dan hipertrofi otot jantung sehingga meningkatkan kematian pada penderita hipertensi5. Berdasarkan kondisi diatas, untuk menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi dibutuhkan suatu penghambat reseptor Angiotensin II tipe 1. Salah satu antihipertensi yang sedang dikembangkan adalah golongan Angiotensin II Receptor Blocker (ARB), yaitu Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan, Eprosartan dan Olmesartan5,6. Tanaman Pegagan (Centella asiatica) selama ini telah digunakan masyarakat sebagai antihipertensi. Dekoktasi daun Pegagan dengan kandungan centelloside telah diteliti memiliki efek langsung menurunkan tekanan darah7. Bahan aktif Asiatic acid dari Pegagan dilaporkan

Diva Farica Sholihah, POTENSI ANTIHIPERTENSI DEKOKTA PEGAGAN (Centella asiatica)

mempunyai daya inhibisi terhadap aktivitas reseptor Angiotensin II tipe 18. Penelitian ini akan mempelajari potensi Pegagan (Centella asiatica) sebagai Angiotensin II Receptor Blocker (ARB) dengan metode in silico. Metode in silico merupakan salah satu upaya dalam penemuan obat baru melalui pencarian sisi aktif pengikatan ligan dan reseptor serta mekanisme dari protein target dengan tidak memakan biaya serta waktu yang lama9. Salah satu teknik in silico adalah molecular docking. Melalui teknik molecular docking, penelitian ini akan melakukan penambatan (docking) antara senyawa aktif dekokta Pegagan (Centella asiatica) dengan reseptor Angiotensin II tipe 1. Penelitian ini perlu dilakukan agar dapat menguatkan penelitian sebelumnya yang menyebutkan bahwa penggunaan dekokta Pegagan (Centella asiatica) dapat menurunkan gejala hipertensi7,8. Dari penambatan tersebut, akan dipelajari nilai energi bebas (∆Gbinding), konstanta inhibitor (Ki) dan nilai interaksi permukaan antara senyawa aktif dekokta Pegagan dengan reseptor Angiotensin II tipe 1. Sarana yang digunakan adalah aplikasi Autodock 4.2. METODE PENELITIAN Penelitian eksperimental in silico menggunakan teknik molecular docking antara senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) dengan reseptor angiotensin II tipe 1 menggunakan Docking Server. Penelitian dilaksanakan di Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas Islam Malang dan Laboratorium Kimia Politeknik Negeri Malang. Waktu penelitian diperkirakan selama 3 bulan. Prosedur Penelitian Alat dan bahan Bahan yang digunakan dalam pembuatan ekstrak dekotasi Pegagan (C. asiatica) yaitu, simplisia Pegagan (C. asiatica) dan aquades. Alat yang digunakan yaitu, timbangan, botol kaca 250ml, penyaring, kompor, termometer air, panci, pipet volume dan pengaduk. Bahan yang digunakan dalam uji LC-MS adalah ekstrak dekoktasi Pegagan (C. asiatica), larutan asetonitril, larutan asam format dan akuabides. Alat yang digunakan adalah alat uji

LC-MS TSQ Quantum Access Max ThermoScientific, syringe filter 0,2 µm dan botol vial. Bahan yang digunakan dalam uji molecular docking dekokta Pegagan (C. asiatica) adalah struktur tiga dimensi senyawa aktif Pegagan (C. asiatica): Asiaticoside, Quercetin, Madecassic Acid, Asiatic Acid, Madecassosside dan Madasiatic Acid dan struktur tiga dimensi reseptor Angiotensin II tipe 1. Struktur tersebut diunduh dari website Protein Databank (http://rcsb.org/) dan PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Alat yang digunakan, yaitu komputer berspesifikasi intel® Core™ i5, graphic 2.40Ghz, RAM 4GB, sistem operasi Microsoft Windows 8.1 dengan koneksi internet, menggunakan software Autodock 4.2 dan Discovery Studio 4. Pembuatan Dekokta Pegagan (C. asiatica) 10 gram simplisia Pegagan (C. asiatica) dimasukkan ke dalam wadah lalu ditambahkan air 100 ml, rebus selama 30 menit dengan suhu 90º C dihitung sejak naik 90º C sambil diaduk perlahan. Kemudian disaring untuk mendapatkan ekstrak, lalu dimasukkan ke dalam toples kaca dan disimpan di freezer. Pengujian Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Uji identifikasi senyawa aktif dekokta Pegagan menggunakan LC-MS dengan metode Electrospray Ion (ESI). Fase gerak yang digunakan adalah larutan A (0,1% asam format dalam H 2O) dan larutan B (0,1% asam format dalam asetonitril). Laju alir fase gerak 300µl/min. Fase diamnya adalah Hypersil Gold10. Molecular Docking Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) dengan Reseptor Angiotensin II Tipe 1 Molecular docking antara senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) dengan reseptor angiotensin II tipe 1 dilakukan dengan menggunakan AutoDock pada website Docking Server (http://dockingserver.com) secara online. Nilai energi bebas, konstanta inhibisi dan interaksi permukaan merupakan parameter yang digunakan untuk mengevaluasi hasil dari docking (penambatan) tersebut.

157 | Page

Jurnal Kedokteran Komunitas

Volume 3, Nomor 1, Desember 2015

Teknik Analisa Data Hasil penelitian dianalisa dengan melihat nilai energi bebas, nilai konstanta inhibisi dan nilai interaksi permukaan. Penambatan dinyatakan berhasil jika dihasilkan nilai energi bebas rendah, nilai konstanta inhibisi rendah dan nilai interaksi permukaan tinggi. HASIL PENELITIAN Identifikasi Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Hasil identifikasi senyawa aktif pada dekokta Pegagan (C. asiatica) dengan menggunakan metode Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS) dapat dilihat pada tabel 1. Tabel 1. Hasil identifikasi Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Senyawa Aktif

Asiaticoside Quercetin Madecassic Acid Madecassoside Asiatic Acid Madasiatic Acid

Berat Molekul (g/mMol) 959.12 302.23 504.69 975.12 488.69 504.69

Dekokta Pegagan asiatica) + + + + + +

(C.

Ket: + : Terdapat pada dekokta Pegagan - : Tidak terdapat pada dekokta Pegagan Sesuai dengan tabel diatas, dekokta Pegagan (C. asiatica) mengandung senyawa-senyawa aktif: Asiaticoside, Quercetin, Madecassic Acid, Madecassoside, Asiatic Acid dan Madasiatic Acid. Potensi Antihipertensi Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) yang telah teridentifikasi berperan sebagai ligan yang akan ditambatkan (docking) dengan reseptor Angiotensin II tipe 1. Potensi Angiotensin II Receptor Blocker (ARB) senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) dianalisa dengan melihat dari nilai energi bebas, konstanta inhibisi dan nilai interkasi permukaan. Molecular docking yang dilakukan menggunakan Docking Server (http://dockingserver.com)11.

Page | 158

Tabel 2. Hasil Molecular Docking Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) dengan Reseptor Angiotensin II Tipe 1 Senyawa Aktif Madasiatic acid Madecassic acid Asiatic acid Madecassoside Quercetin Asiaticoside Candesartan

Molekul Target

Energi Bebas (Kkal/Mol)

Konstanta Inhibisi (µM)

Interaksi Permukaan (Ǻ)

AT1r

-7.92

1.57

947.96

AT1r

-7.62

2.58

738.12

AT1r AT1r AT1r AT1r AT1r

-7.48 -6.05 -5.54 +37.71 -8.69

3.27 36.75 87.42 0.424

978.20 936.47 640.24 1493.23 1216.83

Pada molecular docking, digunakan senyawa sintetis, yaitu Candesartan. Candesartan adalah obat golongan ARB yang digunakan sebagai nilai standard untuk senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica). Dari tabel 2, terlihat madasiatic acid, madecassic acid dan asiatic acid mempunyai nilai energi bebas serta nilai konstanta inhibisi yang paling rendah dan paling mendekati nilai standar yang digunakan dibandingkan lima senyawa aktif lainnya. Asiaticoside mempunyai nilai interaksi permukaan paling tinggi dibandingkan nilai standar dan lima senyawa aktif lainnya, tetapi tidak memiliki nilai konstanta inhibisi. Perbedaan dari tiap nilai parameter tersebut menghasilkan aktifitas penghambatan reseptor Angiotensin II tipe 1 yang berbeda pula. Melalui molecular docking, interaksi antara senyawa aktif dengan reseptor Angiotensin II tipe 1 juga dapat dinilai melalui ikatan residu asam aminonya. Tabel 3. Interaksi Residu Asam Amino Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica)


Gambar 1. Interaksi Candesarta n dengan AT1r. Residu asam amino: Tyr35, Trp84, Tyr87, Thr88, Ser105, Tyr113, Ala163, Arg167, Phe182, Lys199, Trp253, His256, Thr260, Ile288, Tyr292.

Gambar 2. Interaksi Madasiatic acid dengan AT1r. Residu asam amino: Tyr35, Trp84, Tyr87, Thr88, Tyr92, Val108, Ser109, Arg167, Trp253, His256, Met284, Ile288, Tyr292.

Gambar 3. Interaksi Asiatic acid dengan AT1r. Residu asam amino: Trp84, Val108, Ser109, Tyr113, Pro162, Ala163, Arg167, Phe182, Ile288.

Gamb ar 4. Interaksi Quercetin dengan AT1r. Residu asam amino: Tyr35, Trp84, Tyr87, Thr88, Tyr92, Ser105, Val108, Ser109, Arg167, Ile288.

PEMBAHASAN Identifikasi Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Terdapat 6 senyawa aktif yang teridentifikasi pada dekokta Pegagan (C. asiatica) dalam pelarut air, yaitu asiaticoside, quercetin, madecassic acid, madecassoside, asiatic acid dan madasiatic acid. Senyawa aktif tersebut adalah senyawa nonnutrisi pada tumbuhan dan termasuk dalam metabolit sekunder yang dinilai memiliki aktifitas biologis yang dapat digunakan sebagai pengobatan suatu penyakit. Asiaticoside adalah senyawa aktif yang termasuk dalam kelompok glikosida trisakaridatriterpen dan merupakan senyawa aktif yang paling banyak kandungannya pada tumbuhan Pegagan (C. asiatica)12. Penelitian in vivo pada tikus model hipertensi yang disuplementasi asiaticoside dilaporkan dapat menurunkan tekanan darah sistol dan diastol serta tekanan arteri (Mean Arterial Pressure-MAP) secara signifikan13. Asiaticoside juga memiliki potensi sebagai antioksidan, antidepresan dan antitumor14,15,16. Quercetin adalah polifenol flavonoid dengan potensi antioksidan, antiproliferatif serta antiinflamasi yang tinggi17. Quercetin memiliki 5 rantai OH, karena itulah quercetin mudah

Gambar 5. Interaksi Madecassosi de dengan AT1r. Residu asam amino: Tyr87, Ser105, Pro162, Ala163, Arg167, Phe182, Tyr184, Asp263.

Gambar 6. Interaksi Madecassic acid dengan AT1r. Residu asam amino: Cys76, Leu79, Thr80, Leu100, Ile103, Ser107, Phe110, Trp153, Ser160, Ile164.

Gambar 7. Interaksi Asiaticoside dengan AT1r. Residu asam amino: Tyr35, Phe77, Leu88, Trp84, Tyr87, Ser105, Val108, Ser109, Tyr113, Pro162, Arg167, Phe182, Tyr184, Trp253, His256, Thr260, Gln267, Met284, Ile288, Tyr292.

diisolasi dengan pelarut air maupun etanol. Quercetin merupakan senyawa aktif utama yang banyak terdapat pada sayur dan buah-buahan18. Sebuah penelitian pada tahun 2007 yang dilakukan oleh Edwards et al melaporkan bahwa konsumsi quercetin pada pasien hipertensi dapat menurunkan tekanan darah secara signifikan19. Madecassic acid merupakan senyawa aktif kelompok pentasiklik triterpenoid yang mempunyai rantai karbon dan hidroksil. Senyawa ini dapat larut dalam air, tetapi lebih larut dalam metanol. Madecassic acid mempunyai efek imunomodulator dan antiinflamasi20. Madecassoside termasuk dalam kelompok glikosida trisakarida-triterpen sama seperti asiaticoside. Senyawa ini berwarna putih menyerupai serbuk lilin dan memiliki kelarutan yang baik dalam air21. Madecassoside mempunyai efek antiinflamasi, antioksidan dan antihipertensi13,22. Asiatic acid merupakan senyawa aktif pentasiklik triterpenoid dan strukturnya berasal dari turunan rangka ursane yang memiliki tiga rantai hidroksil dan satu rantai karboksil31. Asiatic acid meningkatkan sintesis kolagen sehingga mempunyai efek wound healing (penyembuhan luka). Efek antiinflamasi, neroprotektif dan antitumor juga juga terdapat pada asiatic acid32. 159 | Page


Konsumsi asiatic acid sebanyak 30mg/kg pada tikus model hipertensi dapat menurunkan tekanan sistolik maupun diastolik33. Madasiatic acid, sama seperti asiatic acid, termasuk kelompok pentasiklik triterpen yang memiliki rantai hidroksil dan karboksil 34. Madasiatic acid tidak larut dalam air dan lebih larut dalam etanol. Manfaat dari madasiatic acid menyerupai asiatic acid, yaitu memiliki efek antiinflamasi, neuroprotektif dan antitumor32. Senyawa aktif yang teridentifikasi dalam ekstrak tanaman obat dipengaruhi oleh jenis pelarut ekstraksi dan polaritas dari senyawa aktif itu sendiri. Jenis pelarut yang berbeda menentukan komposisi senyawa aktif yang terdapat pada ekstrak tersebut, sesuai dengan teori kelarutan like-dissolves-like yang mengatakan bahwa senyawa polar larut dalam pelarut polar dan senyawa non polar larut dalam pelarut non polar23. Senyawa aktif yang termasuk dalam kelompok alkaloid, terpenoid dan steroid umumnya larut dalam pelarut non polar, seperti aseton, eter dan heksan. Sedangkan, yang termasuk dalam kelompok flavonoid, fenol dan glikosida larut dalam pelarut polar seperti, air dan metanol24. Potensi antihipertensi pada suatu herbal ditandai dengan penurunan tekanan darah. Kelompok glikosida terpenoid, saponin dan flavonoid mengendalikan efek hipotensif. Beberapa tanaman obat bekerja sebagai antihipertensi dengan mekanisme diuretik, inhibisi enzim ACE dan inhibisi reseptor Angiotensin II tipe 17. Molecular Docking Senyawa Aktif Dekokta Pegagan (C. asiatica) Salah satu studi in silico, yaitu molecular docking, saat ini mempunyai peranan penting dalam perancangan obat baru. Melalui identifikasi binding site antara protein target dengan ligannya, molecular docking dapat mengetahui tingkat afinitas dari ligan tersebut. Terdapat beberapa parameter pada teknik molecular docking, yaitu nilai energi ikatan bebas, nilai konstanta inhibisi dan nilai interaksi permukaan. Nilai energi ikatan bebas rendah menunjukkan kompleks yang terbentuk stabil. Sebaliknya, jika nilai energi ikatan tinggi atau positif maka kompleks yang terbentuk tidak stabil dan tidak berjalan secara spontan. Nilai Page | 160


konstanta inhibisi rendah menunjukkan daya afinitas yang tinggi. Nilai interaksi permukaan tinggi memberikan peluang senyawa aktif untuk berinteraksi dengan protein target25,26,27. Candesartan merupakan obat antihipertensi golongan ARB (Angiotensin II Receptor Blocker). Pada penelitian Bhuiyan tahun 2013, menujukkan bahwa candesartan dinilai memiliki daya afinitas serta daya interaksi yang paling baik terhadap reseptor Angiotensin II tipe 1 diantara obat golongan ARB lainnya, seperti losartan, telmisartan dan valsartan28. Berdasarkan hal tersebut, maka pada penelitian ini digunakan candesartan sebagai nilai standar dari berbagai parameter yang dilakukan pada molecular docking. Molecular docking yang telah dilakukan menunjukkan bahwa senyawa aktif dari dekokta Pegagan (C.asiatica) yang mempunyai interaksi paling stabil dan daya afinitas paling baik terhadap reseptor Angiotensin II tipe 1 adalah madasiatic acid, madecassic acid dan asiatic acid. Ketiga senyawa aktif tersebut memiliki nilai energi ikatan bebas dan nilai konstanta inhibisi rendah secara berurutan. Energi bebas rendah atau negatif menunjukkan ikatan yang terbentuk antara senyawa aktif dengan reseptor angiotensin II tipe 1 bereaksi secara spontan. Ketiga senyawa aktif mampu berinteraksi secara kompetitif dengan angiotensin II pada reseptor angiotensin II tipe 1, sehingga efek biologis dari angiotensin II dapat dihambat ditunjukkan dengan konstanta inhibisi yang rendah. Ketika suatu kompleks terbentuk secara spontan, maka kecenderungan untuk membentuk ikatan kimia pun akan semakin meningkat. Interaksi permukaan ketiga senyawa aktif juga menunjukkan peluang yang tinggi untuk berinteraksi dengan reseptor. Dari mekanisme tersebut, madasiatic acid, madecassic acid dan asiatic acid mampu menghambat aktivitas dari reseptor angiotensin II tipe 1 dalam meningkatkan gejala hipertensi. Menurut penelitian terdahulu, dilaporkan bahwa tempat pengikatan (binding site) reseptor angiotensin II tipe 1 yang memiliki potensi antagonis adalah pada residu asam amino Thr88, Ser105, Val108, Ala163, Lys199, Trp253, His256, Gln267 dan Tyr29235,36. Karena asiaticoside memiliki interaksi permukaan paling tinggi, maka hampir semua sisi aktif dari reseptor angiotensin


II tipe 1 berikatan dengan asiaticoside. Sedangkan, madasiatic acid hanya menempati lima dan quercetin hanya menempati tiga dari sisi aktif reseptor angiotensin II tipe 1. Secara berurutan, senyawa aktif yang memiliki daya afinitas paling baik serta dapat bereaksi secara spontan dan memiliki daya hambat terhadap aktivitas dari reseptor Angiotensin II tipe 1 dibandingkan dengan nilai standarnya adalah madasiatic acid, madecassic acid, asiatic acid, madecassoside, quercetin dan asiaticoside. Urutan senyawa aktif yang mampu berinteraksi dengan baik dibandingkan dengan nilai standarnya adalah asiaticoside, asiatic acid, madasiatic acid, madecassoside, madecassic acid dan quercetin. Urutan senyawa aktif yang memiliki pola interaksi hampir mendekati standar dilihat dari interaksi residu asam aminonya adalah madasiatic acid, asiatic acid, quercetin, madecassoside, madecassic acid dan asiaticoside. Dengan demikian, madasiatic acid dinilai lebih mampu menghambat aktivitas dari reseptor Angiotensin II tipe 1 dibandingkan lima senyawa aktif lainnya. Adanya senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) yang mampu berinteraksi serta mampu menghambat aktivitas dari reseptor Angiotensin II tipe 1, dapat menguatkan beberapa penelitian terdahulu yang melaporkan bahwa dekokta Pegagan (C. asiatica) mampu menurunkan gejala hipertensi7,8,29,30. KESIMPULAN Berdasarkan analisa data serta pembahasan, maka dapat disimpulkan bahwa: 1. Dekokta Pegagan (C. asiatica) mengandung senyawa-senyawa aktif: asiaticoside, quercetin, madecassic acid, madecassosidie, asiatic acid dan madasiatic acid. 2. Senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) memiliki potensi antihipertensi melalui penghambatan aktivitas reseptor angiotensin II tipe 1, khususnya madasiatic acid, madecassic acid dan asiatic acid. SARAN Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, maka peneliti memberikan saran untuk pengembangan lebih lanjut dari penelitian ini, yaitu:

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut molecular docking dengan menggunakan nilai standar senyawa sintetis golongan Angiotensin II Receptor Blocker selain Candesartan. 2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai isolasi senyawa aktif dekokta Pegagan (C. asiatica) yang dapat berikatan dengan reseptor Angiotensin II tipe 1 agar mampu menjadi kandidat penemuan obat baru antihipertensi. DAFTAR PUSTAKA 1. WHO. World Health Day 2013: Control Your Blood Pressure. 2013. 2. Ekowati, Rahajeng, Sulistyowati Tuminah. Prevalensi Hipertensi dan Determinannya Di Indonesia. Pusat Penelitian Biomedis dan Farmasi Badan Penelitian Kesehatan Departemen Kesehatan RI, Jakarta. Artikel Penelitian Ikatan Dokter Indonesia, Majalah Kedokteran Indonesia. 2009; 59. 3. Houn, Grey H et al. Lecture Notes: Kardiologi. Jakarta: Penerbit Erlangga. 2002. 4. Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, Webb RC, Johns DG. Angiotensin Receptors: Signaling, Vascular Pathophysiology and Interactions with Ceramide. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 2001; 281 (6): H2337-H2365. 5. Barreras A, Gurk-Turner C. Angiotensin II Receptor Blockers. BUMC Proceedings. 2003; 16 (1): 123-126. 6. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II Receptor Antagonists. Lancet. 2000; 355: 637-645. 7. Gohil, Kashmira J, Jagruti AP, Anuradha KG. Pharmacological Review on Centella asiatica: A Potential Herbal Cure-all. Indian J Pharm Sci. 2010; 72 (5): 546-556. 8. Singh S, Asmita G, Abhimanyu S, Amla B. Centella asiatica (L): A Plant with Immense Medicinal Potential but Threatened. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 2010; 4 (2): 917. 9. Morris GM, Lim-Wilby M. Molecular Docking. Methods Mol Biol. 2008; 443: 365-82. 10. Sanders M, Josef R, Kevin M, Petia S. Accurate and Sensitive All-Ions Quantitation

161 | Page


11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Using Ultra-High Resolution LC/MS. Thermo Fisher Scientific, Somerset, NJ. 2009. Bikadi Z, Hazai E, Demko L, Kovacs S. Docking Server (www.dockingserver.com). Virtua Drug Ltd., Budapest, Hungary. 2009. Sharma, Salini, Ishwar Singh, Vimala Y. In vitro and In vivo enhancement of Asiaticoside in Centella asiatica (L) Urban. International Journal of Research in Phytochemistry & Pharmacology. 2014; 3(4), 178-181. Harwoko, Pramono S, Nugroho AE. Triterpenoid-rich Fraction of Centella asiatica leaves and in vivo Antihypertensive Activity. International Food Research Journal. 2013; 21(1): 149-154. Shukla A, Rasik AM, Dhawan BN. Asiaticosideinduced Elevation of Antioxidant Levels in Healing Wounds. Phytotherapy Research. 1999; 13(1): 50-4. Kumar, Veerendra, Gupta YK. Effect of Different Extracts of Centella asiatica on Cognition and Markers of Oxidative Stress in Rats. Journal of Ethnopharmacology. 2002; 79(2): 253-60. Al-saeedi, Fatma J. Study of the Cytotoxicity of Asiaticoside on Rats and Tumour Cells. Biomed Centre Cancer. 2014; 14: 220. Chen, Jing-Yi, Ren-Yu Hu, Hsiu-Chuan Chou. Quercetin-induced Cardioprotection Against Doxorubicin Cytotoxicity. Journal of Biomedical Science. 2013; 20: 95. Nathiya S, Durga M, Devasena T. Quercetine, Encapsulated Quercetin and Its Application-A Review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2014; 6(10). Edwards, Randi L, Tiffany Lion, Sheldon E Litwin, Alexander Rabovsky et al. Quercetin Reduce Blood Pressure in Hypertensive Subjects. Journal of Nutrition. 2007; 137(11): 2405-2411. Kai, Guiqing, Jian Pan, Chuanxun Yuan, Yuan Yuan. Separation of Madecassoside and Madecassic Acid Isomers by High Performance Liquid Chromatography Using β-Cyclodextrin as Mobile Phase Additive. Bulletin of Korean Chemistry. 2008; 29(3). Zheng, Xing-Fang, Jie Fu, Xiu-Yang Lu. Solubility and Induction Period Study of Asiaticoside and Madecassoside in Methanol + Water Mixture. Journal of Chemical & Engineering Data. 2012; 57(11): 3258-3263.

Page | 162


22. Bian, Difei, Mei Liu, Ying Li, Yufeng Xia et al. Madecassoside, A Triterpenoid Saponin Isolated from Centella asiatica herbs, Protects Endothelial Cells Against Oxidative Stress. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2012; 26(10): 399-406. 23. Sisodiya, Dharmendra S, Ronak P, Avinash N. Solubility and Dissolution. International Journal of Research and Reviews in Pharmacy and Applied Science. 2012; 2(2): 305-341. 24. Purnomo Y, Djoko WS, Sutiman BS, Mochammad AW. Anti-diabetic Potential of Urena lobata leaf Extract through Inhibition of DPP-IV Activity. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. 2015; 5(8): 630-634. 25. Kuriyan, Konforti, Wemmer. Molecular Recognition: The Thermodynamics of Binding. The Molecules of Life. Garland Publishing. 2009. 26. Harganingtyas, Rahayu. Modifikasi (1R, 2R, 3R, 5S)-(-)-Isopinocampheylamine sebagai Inhibitor M2 Proton Channel pada Virus Influenza A Subtipe H1N1 secara In Silico. Skripsi Universitas Indonesia. 2011. 27. Dee KC, Puleo DA, Bizios R. TissueBiomaterials Interactions. Wiley; Hoboken, NJ. 2002; p. 45-49. 28. Bhuiyan MA, Mohammad Shahriar, Takafumi Nagatomo. Binding Affinity of Candesartan, Losartan, Telmisartan and Valsartan with Angiotensin II Receptor 1 Subtype. Bangladesh Pharmaceutical Journal. 2013; 16(1): 11-14. 29. Caballero, George, PML Vanderheyden, Y Okamoto, T Masaki, Z Mbwambo, S Apers, MP Gupta, L Pieters, G Vauquelin, A Vlietinck. Evaluation of Bioactive Saponins and Triterpenoidal Aglycons for Their Binding Properties on Human Endothelin ETA and Angiotensin AT1 Receptors. Phytotherapy Research. 2004; 18, 729-736. 30. Thida Intharachatorn, Rungrudee Srisawat. Antihypertensive Effects of Centella asiatica Extract. Institute of Science, Suranaree University of Technology, Nakhon Ratchasima Province 30000, Thailand. International Conference on Food and Agricultural Sciences IPCBEE. 2013; 55. 31. Kartasasmitra RE, Musfiroh I, Muhtadi A, Ibrahim S. Binding Affinity of Asiatic Acid Derivatives Design Against Inducible Nitric


32.

33.

34.

35.

Oxide Synthase and ADMET Prediction. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2014; 4 (02), pp. 075-080. Seevaratnam, Vasantharuba, P Banumathi, MR Premalatha, SP Sundaram, T Arumugam. Functional Properties of Centella asiatica (L): A Review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2012; 4 (5): 814. Nasir MN, et al. Effects of asiatic acid on passive and active avoidance task in male spraque-dawley rats. Journal of Ethnopharmacological. 2012. Jacinda T, James, Ian A Dubery. Pentacyclic triterpenoids from the medicinal herb, Centella asiatica (L) Urban. Molecules. 2009; 14: 3922-3941. Oliveira, Laerte, Claudio MC, Clovis RN, Shirley S, Suma IS, Antonio CMP. The Angiotensin II AT1 Receptor StructureActivity Correlations in the Light of Rhodopsin Structure. American Physiological Society. 2007; 87 (2): 565-592. De gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. International Union of Pharmacology XXIII. The Angiotensin II Receptors. Pharmacol. Rev. 2000; 52 (3): 415-72.

163 | Page

POTENSI ANTIHIPERTENSI DEKOKTA PEGAGAN (Centella asiatica) DENGAN PENGHAMBATAN RESEPTOR ANGIOTENSIN II TIPE 1 (Studi in silico)

Recommend Documents