PENGGUNAAN ANTAGONIS RESEPTOR ANGIOTENSIN II DALAM PENGOBATAN HIPERTENSI Moch- Sia'bani Sub Bagian Ginial dan Hipertensi Bagian llmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gad.iah Mada/ RSUP DR Satdiiro Yogyakarta
Abstrak Pada seiumlah nonpeptid penyekat
selektil maka lrbesanan lAprovel), Candesartan {Blopres/ Atacard), Valsa(an (Diovan) dan tosartan (Cozaar) merupakan ikatan angiotensin ll sampajreseptor angiotensin tipe I {ATl) pada membran sel, yang menghambat aksi angiotensin ll. Obat_obat ini merepresentasikan anlagonis sistimrenin angiotensin aldosteron generasike tiga, sedang generasi penama sebagaipenyekat beta mengurangi pelepasan renin dengan m€nghambnt pacuan reseptor B 1, dan generasi kedua memblokir konv€rsi angiotensin I yang tidak akti{ menjadi hormon anqiotensin ltyang aktil. Masalahnya, apakah penggunaan antagonis reseptor angiotensin llini dibanding penggunaan ACE inhibitor sebagaiindikator minoratau mayor? Dalam makalah iniakan diuraikan kelebihan penggLrnaan antagonis reseptor angiotensin ll, khususnya golongan hbesartan (monoterapiatau kombinasidengan hidroklorotiasid) terhadap penurunan tekanan darah, penurunan efek samping (efek kinase sepertibatuk). efek perbaikan tefiadap penurunan fungsi ginjal penderita
diabetik netropati (tipe l/tipe ll), penderita yang mengalami hemodialisis dan pencegahan vasokonstriksi serta perbaikan kelainan ag reg itasi trombosit.
Pembahasan
Antagonis reseptor angiotensin ll pertama tama dievaluasi untuk pengobatan hipertensi, mempunyai efek serupa dengan monoterapi dari obat antihipertensi yang lain (Goodlriend et al.. 1996', Birkenhager dan de Leeuw, 1999) termasuk inhibitor ACE (Gradman er a/., 1995). Daya guna obat dapat dinaikkan dengan tambahan diuretika dosis rendah {Good{riend et al.. 1996; Weber et a/., 1995). Penelitian multisenter pada penderita bukan orang negro Jengan hipertensi, dievaluasi dengan Losartan dalam 3 dosis sebesar 50 mg per hari. 100 mg per hari dan 2x 50 mg per hari lweber ea a/., t9951. Hidroklorotiasid dengan dosis 12,5 mg/hari ditambahkan pada penderita yang tidak memberikan respon terhadap golongan antagonis reseptor angiotensin ll dalam 4 minggu. Monitor tekanan darah ambulatoris 24,am menuniukkan bahwa respon antihipertensi lebih meningkat dengan pemberian antagonls reseptor angiotensin tl saja. Penambahan hidroklorotiasid dosis rendah menghasilkan tekanan darah yang lebih rendah rata-rata sebesar 6/4 mmHg (Oparil, 2OO0). 188
Penelitian yang lebih besar dengan penambahan 50 atau 10O mg Losartan/ '1O hari pada penderita dengan pemberian 25 mg hidroklorotiasid menurunkan sampai l1 mmHg tekanan ciiastolik {Sofler et al., 1995l Dosis harian Losartan di bawah 50 mg kurang efekrif {Gradman et al., 1995i Sollet et al., 1995}. Dosis awal Valsartan BO mg/hari Dosis dapat dinaikkan, sampai 320 mg/hari. Dosis lrbesartan 150 sampai 3O0 mg/hari {Oparil, 2OOO) Beberapa penelitian komparatit Losartan dan lrbesartan menunjukkan bahwa lrbesartan dapat mengontrol tekanan darah lebih baik iKassler-Taub e, a/., 1998; Waeber dan Brunner, '1998). Penelitian lebih dari 55O penderita dengan hipertensi diastolik diacak dengan lrbesartan (150 atau 3OO mg/hari) atau Losartan (1OO mg, dosis maximal yang diperkenankan) (KasslerTaub et a,/., 1998). Dalam delapan minggu terjadi penurunan secara bermakna tekanan darah diastolik pada penderita yang diberi 3OO mg lrbesartan dibanding pemberian Losartan atau lrbesaftan dengan dosis yang lebih rendah (16 vs 11 mmHg. p
khususnya batok yang merupakan arasan. umum untuk menghentikan pemakaian inhibitor ACE (Tikkanen er at.. lgg\: Gradman er al., t95S; C.fOtlrg er 1995; Faison, et al., 1994 Lacourciere et at., 1gg4l, a"n ",.. ri-Ouf angioedema. suatu studi kepustakaan uji krinik menemukan "ang"i;ur"ng uatia inslen oatut dengan Losartan itu serupa dengan ptasebo (3 sampai 3,4 o/.) dan jaui Ol bawatr dibanding pada inhibitor ACE fi0,6 o/) (coldberg er a,/., 1995). Sebuah penetirian pada penderita dengan riwayat pemberian imbang inhibitor ACE {72 yo} dabanding dengan Losartan maupun hidroklorotiasid (29 sampai 34 o/o) (Faison ei at.. 1gg4l. walaupun demikian, perr;ndungan ini ridak mutrak. Diraporkan *inim"r ts La.us angioedema terjadi pada penderita yang diberi Losartan; yang secara tipikal ditandai adanya pembengkakan pada mulut, lidah, larinx jan-ketopat rn-'"ru. kadangkala obstruksi larinx (Acker dan Greenberg, 1g95; van'aln"o"rru, *".rau 1998). Kejadian ini masih belum ielas, diduga dipengaruhi faktor nonkinin. ur., . . B"!:- ud" data mengenai penggunaan antagonis reseptor angiotensin ll pada kehamitan. perlu djperhatikan tentang hasil_hasil penghambatan .u.".prol af, O"t"menghambat perepasan renin dengan angiotensin fl dan peningkatan formasi
pada semua angiotensin peptid {coodfriend et at., 1996l. eJptiJ ini a"prt mengaktivasi reseptor AT?, yang diketahui mempunyai preual.nsi tinggi dalam tetus. Oleh karena itu, antagonis reseptor angiotensin ll ientunya tidak"diberikan pada wanita hamil, atau pada mereka yang diduga ham;l; kehati,hatian inr serupa dengan penggunaan inhibitor ACE.
Tabel 1. lnhibitor Enzim Konversi Angiotensin dan Antagonis Res€ptol
,";T",,u"J:'-
r.i"-.pioou-
Bansedos;.ms/ha,,; 20 - 40 t1t' - 150 t2-3)
25 Enalapril
- 40 {t}. 20 - 40 tlt' 20 - 40ll) 10
Prinivil, Zestril
7.5
30 ( 1)" 20 80 ( 1'' 2.5 - 20 tlt' Antagonis reseFtor
2-4111 50,1OO {r
)*
- 320 {1} 150 - 3OO (1) 16 - 32 {1} 80
I
B,ava, $ 2r.67 s 48.95
$
4.OO
$ 32.O9 5 24.a7
I
2l .11
$ 15.08 $2a.50
I23.35 s 18.76 $ 36.26 $ 36.30
s 36.15 s 36.00
lrsd'rn dn.'s unr',k rFro,,Ld'r- nendcnrl dnaran hrnc,lensi, Do-,s tc,€nd.h s-,c"g:ts rrau s.pe,pmpdr, ren r''h
-'-
rdpd rs'rn'rr" al" awnr pada Dcndp,ira
'^'r" '.*; *;;;; ;J;; ,"r,1 Ohar ,iioar .t'bc,'l/a denonr dos,s ydng re,baor pada bardsdn dosis ,."o, Dar. dari obal M6d Lelt Ther 19gsj 40: 19 dan obar Med tffl Ther 199a, ",.n,0,, 40: I oc. b,iy I m.rcpresont.sikan l:::".I;i"
larm.koloq lnt'rk 30 hari pen!lob.1an pad. dosis umum yang p.ting rendah.
190
Keberadaan obat obat antihipertensi kelas baru antagonis .eseptor angiotensin ll memberikan tambahan harapan dalam pengobatan hipertensi. Pada saat ini masih tidak jelas jika antagonis reseptor angiotensin ll lainnya sekedar merupakan tambahan {suatu inhibilor ACE tanpa batuk, yanq masih bermanlaat) atau suatu kemajuan yang lebih besar. Hal ini rjiharapkan dapat memberikan suatu cara yang lebih baik untuk mengatas; elek yang merugikan dari sistim renin-angiotensin. lrbesartan memberikan kesan sebagai antagonis reseptor angiotensin ll yang paling kuat, sehingga diharapkan dapat untuk mencegah timbulnya hipertensi atau timbulnya akibat hipertensi itu sendiri. Telah diajukan oleh Perhimpunan Hipertensi Yogyakarta mengenai suatu proposal IDEA TOPS (ldeal Therapy o{ Preventing Hypertension) sebagaimana terlampir.
Tabel 2. Karakteristik Farmakologi Anlagonis neseptor Angiolensin ll
Ya {EXP
3171)
34 56%
1315%
60 80%
33%
25%
99,5%
98,0%
90,0%
98,7% EXP:99,8%
95,0%
Glnjar {60%)
Ginial190%)
Biliary (75%j
Biliary {70%)
Biliarv {80%)
30 60%
(10o%)
9 r2 jam
I
l'15
idm
2
jam (6
2a j.m
91
48,80 rno
4,8, r6,
32
200, 300, 400 rng
75, 150, 300
25, 50 ms
80, 160 ms
600 mq
75 150 mg
25 50 ms
80 ms
Sumbet: Rud.ly dan Kostis, 1999; Burnier dan Brunner 1994
Karakteristik farmakologi antagonis reseptor angiotensin ll menunjukkan perbedaan pada pro{il {armakologi, pengikatan reseptor angiotensin l, daya guna dan penurunan tekanan darah, waktu paruh, dosis awal yang dianjorkan dan keamanan pada penurunan fungsi ginjal atau hati. Kepustakaan Acker, CG and Greenberg, A. 1995. Agioed€ma induced by the angiotensin ll blocker losartan
lleltetl. N EnglJ Medi 333:1572. Birkenhager, WH and de Leeuw PW 1999. Non peptide angiotensin type I receptor antagonists in the treatment of hypeftension. J Hypertensi 17 | 873. Burnier, M and Brunner HR. 1998. Angiotensin ll recepto r a ntagonists in hypetter'sion. Kidney /rrerr; 54 (suppl. 68): S107 511 1.
191
E8 1994. The incidence ol cough with the losartan, is significantly less than with angiotensin antagonist, ll receptor angiotensin placebo labstractl. Hypenens:7 i is and similartothatol inhibitors converting €nzyme '4m.1
Faison, ER Snavely, DB, Thiyagaraian, B and Nelson,
34A.
coldberg, MR, aradstreet, TE, Mcwilliams, EJ, et al. 1995. Biochemical effects of losartan, a nonpeptide angiotensan llreceptor antagonist, on the renin-angiotensin aldosterone svstem in hypertensive patients. Hvpeltension: 26. 37. coldberg, Al. Dunlay, MC and Sweet, CS 1995. Safety and tolerability of losa(an polassium, an angiotensin ll receptor antagonist, comparod with hydrochlorotiazide atenolol, Ielodipine ER, and angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hyperlension' Am J CardioL 75t793. Goodfriend, TL, Elliot, ME and catt, KJ- 1996. Angiotensin receptors and their antagonists /v Engl J Med;334:1649. Gradman. AH, Arcuri, KE, Goldberg, Al, er al. 1995. A randomized, placobo controlled. doubleblind, parallel study of various doses of losartan potassium with enalapril maleate in patients wilh essential hypertension. Hvpertension; 25: 1345. Grossman, E, Peleg, E, carroll, J, etal. 1994- Hemodvnamic and humoraleffects oflhe angiotensin ll antagonist losartan in essential hypertension. Am J HYpertenst 7: 1O4 KasslerTaLJb, K, Littlejohn, T, Elliot, W Ruddy, f & Adlet E. For the lrbesartan/Losartan Study lnvestigato rs. 1 I98. Comparative efficacy ol two angiotensin ll receptor antagonists irbesartan and losartan, in mild to-moderate hypeftension. Am J Hypedens: 11i 445' LacourciCre, Y Lefebvre, J, Nakhle, G, et al. l994 association between cough and angiotensin converting enzyme inhibitors versus angiotensin ll antagonists: The design of a prospective, controlled stldy. J Hypel,ers; 12 {suppl2}: S49. Oparit, S, Guthrie, R, Lewin, AJ, Marburv, T, Roillv, K, Triscari, J & Wtcher, JA 1998 An electivetitration stLrdy of the comparative eflectiveness of two angiotensin ll receptor blockers, irbesartan and losartan. Clitt Thec 20t 398. jn angiotensin ll receptor blockers Op€ril, S. 2OOO. Newly emerging pharmacologic differences Am J Hypettensi 13: 185 24S. Ruddy, MC and Kostis, JB. 1 999. Angiotensin ll receptor anlagonists, irl Oparil S Weber M {edsl: Hypertension- Philadelphia, WBSaunders, chapterTl, 621-636. Solfer, gA, Wright, JTJ' Pratt, JH, et al. 1995. Eflects ot losaftan on a background of hydrochlorolhiazide in patients with hypertension. HYpettensioni 26i 112' g95 Comparison of rhe Tikkanen, l, omvik, e Jensen, HA, for the Scandinavian Study Group. l angaotensin ll antagonist losartan with ACE inhibitor onalapril in patients with essential hypeftension. J Hypettens:13t 1343 Van Rijnsoever, EW Kwee'Zui.lerwiik, WJ and Feenstra, J. 1998. Angioeurotic edema atributed 1() the use of losartan ,4 tch lntem Medi 1 58: 2063. Waeber B and Brunner, HR 1 998 A look through the new therapeuiic window: hb6sartan J l/ypefers; 16 (suppl 7): S1 l. W€ber MA, ayyny, RL, Pratt, H, et al 1995 Blood p.essure effects of the angiotensin ll receptor blocker losartan.,4tc,l hrtern Medi 155.4O5.
192
