Tinjauan Pustaka
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi
Lucky Aziza Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Abstrak: Hipertensi merupakan masalah kesehatan yang utama hingga saat ini. Hipertensi dapat mengakibatkan komplikasi pada berbagai organ target, sehingga memerlukan penatalaksanaan serius. Penatalaksanaan hipertensi dibagi dua yaitu non-medikamentosa dan medikamentosa. Penatalaksanaan medikamentosa berupa pemberian obat anti hipertensi (OAH); salah satunya antagonis kalsium (AK). AK bekerja menghambat masuknya Ca ke dalam sel melalui channel-L. AK dibagi dua yaitu golongan dihidropiridin yang terutama bekerja pada arteri dan golongan non-dihidropiridin yang menyebabkan vasodilatasi perifer serta menurunkan resistensi perifer. AK memiliki efek antihipertensi yang baik pada kasus hipertensi ringan maupun sedang, berhubungan dengan dosis serta baik untuk pasien yang tidak mematuhi diet garam. Dibandingkan β-blockers dan diuretik, AK lebih baik dalam menurunkan kejadian hipertrofi ventrikel kiri. AK merupakan obat yang aman dan sama efektifnya dengan OAH lain dalam terapi hipertensi. AK baik untuk hipertensi dengan penyakit penyerta seperti diabetes melitus, asma bronkhial dan renovaskular. Kata kunci: obat antihipertensi, dihidropiridin, non-dihidropiridin
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
259
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi
The Role of Calcium Antagonist in the Management of hypertansion Lucky Aziza Departement of Internal Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia/ Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta
Abstract: Hypertension (HT) is still the leading health problem. HT may cause complication on many target organ, thus it should be treated seriously. Management of HT consist of nonpharmacdogical and pharmacdogical treatment. Pharmacdogical therapy consist of giving an antihypertensive drugs and calcium channel blockers (CCBs). CCBs works through calcium inhibition into the cell by channel-L. CCBs divided in two groups, dihydropyridine that works at the arteries and non-dihydropyridine that cause perifer dilatation and reduction of perifer resistance. CCBs have good anti HT effects in mild and moderate HT, is dose dependent, and is suitable for patients who are not compliant to salt diet. Compared with β-Blockers and diuretics, CCBs are better in lowering its incidence of left ventricular hyperthrophy. CCBs is safe and has equal effectiveness with other anti hypertensive drugs. CCBs is suitable for hypertensive patients with diabetes mellitus, asthma and renovascular disease. Key words: antihypertensive drugs, dihydropyridine, non-dihydropyridine
Pendahuluan Hipertensi tetap merupakan masalah kesehatan masyarakat meskipun obatnya telah sekitar tiga puluh tahun ditemukan. Patofisiologi hipertensi mencakup interaksi genetik dengan lingkungan yang meliputi proses retensi garam, penurunan ambang filtrasi ginjal, hiperaktivitas simpatis, kelebihan sistem renin angiotensin, perubahan membran sel, hiperinsulinemia dan disfungsi endotel.1 Diagnosis hipertensi ditegakkan bila tekanan darah (TD) lebih tinggi atau sama dengan 140/90 mmHg, yang menetap pada pengukuran berulang minimal dua kali selama beberapa minggu, kecuali bila TD sangat tinggi yang memerlukan tindakan atau terapi segera. Pada penatalaksanan hipertensi harus dilakukan stratifikasi pasien berdasarkan klasifikasi tingginya TD, identifikasi kerusakan organ sasaran yang telah terjadi, dan keadaan klinis terkait akibat hipertensi. Berdasarkan hal tersebut, ada lima prinsip penatalaksanaan hipertensi. Prinsip pertama adalah deteksi dini dan terapi dini sebelum timbul kerusakan organ sasaran yang reversibel. Prinsip kedua memulai terapi dengan memberikan komponen dasar yaitu komponen non obat (modifikasi gaya hidup) yang diikuti dengan pemberian obat anti hipertensi (OAH) apabila TD belum terkendali. Prinsip ketiga adalah menurunkan target tekanan darah diastolik (TDD) lebih rendah dari 90 mmHg yang dilakukan secara perlahan-lahan secara gradual dengan memantau kualitas hidup dan tanda vital pasien.
260
Prinsip keempat mempertimbangkan derajat tingginya tekanan darah dan tekanan sistolik dalam menetapkan prognosis hipertensi. Pemilihan OAH yang sesuai atau sedikitnya mendekati faktor penyebab hipertensi merupakan prinsip terakhir dalam penatalaksanaan hipertensi.2 Pemilihan OAH Pemilihan OAH harus berdasarkan jumlah faktor risiko yang menyertai dan kerusakan organ sasaran atau keadaan klinis terkait. Pemilihan tersebut memperhatikan efek samping seperti efek metabolisme, efek terhadap organ lain (bronkospasme, batuk, dsb), kondisi tertentu pasien (hamil, usia lanjut, olahragawan) dan faktor kemampuan pasien mengingat OAH harus dikonsumsi dalam jangka panjang.3 Terapi hipertensi dengan obat dimulai dengan dosis terendah yang masih efektif dan dosis dinaikkan bila efek terapi masih kurang. Untuk menambah efek hipotensif dan mengurangi efek samping dapat diberikan terapi kombinasi yang tepat. Pemilihan OAH yang bekerja 24 jam lebih mudah dipatuhi pasien, selain itu tekanan darah akan menurun secara merata sepanjang hari. Sesuai indikasi, dapat dipilih salah satu dari 6 OAH yang banyak dipakai saat ini, yaitu: golongan diuretik, penghambat beta, penghambat angiotensin converting enzyme (ACE), kalsium antagonis, antagonis A II receptor blocker, dan alpha-1 blocker.
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi Antagonis Kalsium sebagai Obat Hipertensi Antagonis kalsium (AK) bekerja dengan cara menghambat masuknya kalsium ke dalam sel melalui chanel-L. AK dibagi 2 golongan besar, yaitu AK non-dihidropiridin (kelas fenilalkilamin dan benzotiazepin) dan AK dihidropiridin (1,4-dihidropiridin). Golongan dihidropiridin terutama bekerja pada arteri sehingga dapat berfungsi sebagai OAH, sedangkan golongan non-dihidropiridin mempengaruhi sistem konduksi jantung dan cenderung melambatkan denyut jantung, efek hipertensinya melalui vasodilatasi perifer dan penurunan resistensi perifer. Penelitian yang membandingkan efek antihipertensi AK dengan obat lain menunjukkan efek antihipertensi yang sama baiknya pada pasien dengan hipertensi ringan dan moderat. Efek anti hipertensi AK berhubungan dengan dosis, bila dosis ditambah maka efek antihipertensi semakin besar dan tidak menimbulkan efek toleransi. AK tidak dipengaruhi asupan garam sehingga berguna bagi orang yang tidak mematuhi diet garam.3 Menurut beberapa studi penggunaan AK dalam hipertensi secara umum tidak berbeda dalam efektivitas, efek samping, atau kualitas hidup dibandingkan dengan OAH lain. Ditinjau dari mortalitas, tidak ada perbedaan bermakna antara diuretik, AK dan penghambat ACE dalam pengobatan hipertensi.4 Hanya mungkin ada sedikit perbedaan dalam respons terapi sesuai usia dan kelompok suku bangsa atau warna kulit. AK sebagai OAH banyak dipakai pada pasien dengan hipertensi esensial, pasien dengan hipertensi renovaskular, hipertensi pada pasien kulit hitam (dimana respons penyakit terhadap β blocker atau ACE biasanya kurang memuaskan) dan pasien hipertensi dengan diabetes mellitus, hipertensi dengan asma bronkhial, serta hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri. AK mempunyai efek tambahan yang menguntungkan pasien. AK dan penghambat ACE lebih baik dari penghambat beta dan diuretik dalam mengurangi kejadian hipertrofi ventrikel kiri yang merupakan risiko independen pada hipertensi.5,6 Banyak studi menunjukkan AK mempunyai efek proteksi vaskular dengan mengurangi remodelling vaskular dan memperbaiki faal endothelium.7,8 Beberapa studi jangka panjang pada penggunaan AK (kelompok diltiazem) sebagai OAH menunjukkan hasil bahwa AK dapat mengurangi kejadian stroke sampai 20%. 9 Kontraindikasi utama penggunaan AK adalah gangguan konduksi (heart block) gagal jantung berat dan sindrom sick sinus.4 Semua AK menyebabkan vasodilatasi. Potensi relatif sebagai vasodilator bervariasi dengan nifedipin dianggap paling poten sedangkan verapamil dan diltiazem kurang poten. Pada penelitian in vitro, diketahui bahwa beberapa AK (nifedipin, nisoldipin, isradipin) berikatan di saluran kalsium tipe L di pembuluh darah dengan beberapa sifat selektif, sedangkan verapamil berikatan sama baiknya di saluran kalsium tipe L pada jantung dan pembuluh darah. Semua kelas AK menurunkan aktivitas sinus jantung dan Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
memperlambat konduksi arterioventrikular (AV), sedangkan di klinik, hanya verapamil dan diltiazem yang menghambat konduksi AV atau menyebabkan berkurangnya aktivitas sinus. Semua kelas AK menyebabkan kontraksi otot jantung yang tergantung konsentrasi pada in vitro, sedangkan in vivo hanya verapamil dan diltiazem yang menunjukan hal tersebut. Perbedaan in vitro dan in vivo mungkin dapat dijelaskan dengan aktivasi simpatis yang terjadi sebagai respons terhadap vasodilatasi yang diinduksi oleh dihidropiridin, yang mengurangi efek kronotropik dan inotropik negatif. Efek Antihipertensi Di Amerika Serikat (AS), AK yang digunakan sebagai antihipertensi antara lain amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin dan verapamil. Semuanya menurunkan tekanan darah selama pemberian per oral jangka panjang. Kebanyakan mempunyai waktu kerja panjang sehingga dapat diberikan 1 kali sehari. Di AS, AK direkomendasikan sebagai terapi lini pertama jika ada alasan yang kuat untuk tidak menggunakan tiazid atau β-blocker.10 On et al11 melaporkan bahwa pemberian amlodipin dan vitamin C secara terus menerus dalam jangka waktu lama akan memperbaiki fungsi endotel pada pasien hipertensi. Pada terapi dengan antihipertensi, jika target tekanan darah 125/75 mmHg tidak tercapai seperti direkomendasikan Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), penambahan AK dihidropiridin dapat bermanfaat, namun pemantauan tekanan darah dan protein urin harus dilakukan secara ketat.12 Efek Antiproteinuria Proteinuria merupakan pencerminan tekanan intra-glomerulus, tetapi mungkin juga merangsang kerusakan ginjal karena proteinuria itu sendiri menyebabkan kerusakan tubulointerstisial. Proteinuria merupakan penentu yang penting pada memburuknya fungsi ginjal. Penurunan proteinuria diikuti dengan perbaikan fungsi ginjal, karena itu penurunan proteinuria dianggap sebagai hasil akhir yang penting. Pemberian verapamil dosis sedang, menimbulkan sedikit efek pada tekanan darah tetapi meningkatkan proteinuria dan glomerulosklerosis, sedangkan verapamil dosis tinggi menurunkan tekanan darah namun tidak meningkatkan proteinuria atau glomerulosklerosis secara bermakna.12 Kanazawa et al.13 melaporkan kombinasi azelnidipin (AK) dan temokapril (penghambat ACE) mempunyai efek renoprotektif dan antihipertensi. Pemberian kombinasi obat tersebut secara simultan mempunyai efek renoprotektif yang lebih besar daripada pemberian temokapril sebagai monoterapi. Pada uji klinis pasien nondiabetik, penurunan proteinuria berhubungan dengan kestabilan fungsi ginjal. Semakin besar penurunan proteinuria, semakin besar perlambatan progresivitas penyakit ginjal. Peningkatan 261
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi tekanan darah dan proteinuria merupakan prediktor gangguan kardiovaskular dan gagal ginjal pada pasien diabetik. Efek antiproteinuria dan penurunan tekanan arteri < 130/85 mmHg dapat mengurangi progresivitas penyakit ginjal.14 AK mungkin efektif pada pasien diabetes melitus (DM). Dihidropiridin mempunyai efek antiproteinuria pada pasien dengan albuminuria < 500 mg/24 jam tetapi tidak ada efek pada pasien dengan albuminuria > 500 mg/24 jam. Verapamil dan diltiazem tampaknya lebih efektif daripada dihidropiridin dalam menurunkan proteinuria, tetapi penurunan tekanan darah pada kelompok verapamil dan diltiazem juga lebih jelas sehingga mungkin penurunan tekanan darah tersebut berperan dalam menurunkan proteinuria.12 AK tetap dibutuhkan untuk mencapai target tekanan darah (130/85 mmHg bila albuminuria <1g/24 jam atau 120/75 mmHg bila albuminuria >1 g/24 jam) pada pasien DM, terutama pada kombinasi dengan penghambat ACE atau antagonis angiotensin II.15 AK merupakan salah satu pilihan terapi untuk pasien hipertensi dengan DM, karena tidak ditemukan efek samping pada metabolisme glukosa, lipid atau fungsi ginjal. Pada binatang, nondihidropiridin meningkatkan aliran darah renal dan filtrasi glomerulus dengan menghambat vasokonstriksi preglomerulus. Pada suatu studi dengan jumlah sampel kecil ditemukan bahwa pada pasien hipertensi dan DM, dihidropiridin tidak memperlambat perkembangan proteinuria atau gagal ginjal, namun tidak demikian halnya dengan verapamil atau diltiazem. Pada studi kecil lain, nifedipin memperlambat peningkatan proteinuria pada pasien diabetes yang normotensi, akan tetapi kurang efektif dibandingkan dengan lisinopril. African American Study of Kidney Disease on Hypertension (AASK) tidak merekomendasi penggunaan AK kelas dihidropiridin pada penyakit ginjal atau DM karena dapat memperburuk fungsi ginjal. Penelitian tersebut menganjurkan penggunaan penghambat ACE atau antagonis angiotensin II, tetapi dalam penelitian tersebut pada pasien hipertensi dan insufisiensi ginjal, risiko kematian pada penggunaan dihidropiridin tidak berbeda bermakna dibandingkan penggunaan penghambat ACE. Efek pada Fungsi Ginjal Mekanisme perlindungan AK pada ginjal yang telah diketahui dan dipostulasikan adalah sebagai berikut: 1. Menurunkan tekanan darah sistemik 2. Menurunkan hipertrofi ginjal 3. Modulasi alur mesangial makromolekul 4. Menurunkan aktivitas metabolisme pada ginjal remnant 5. Memperbaiki nefrokalsinosis uremia 6. Mengurangi efek mitogenik pada faktor pertumbuhan 7. Menghambat tekanan yang menginduksi pemasukan kalsium 8. Mengurangi pembentukan radikal bebas 262
Obat antihipertensi paling efektif untuk menghambat penurunan LFG. Pada studi MDRD, pengontrolan tekanan darah sistolik lebih baik daripada tekanan darah diastolik dalam melindungi ginjal. Fungsi ginjal terbaik dijaga pada pasien dengan tekanan darah sangat rendah yaitu antara 135/85 mmHg-125/75 mmHg. Menurut Joint National Committee (JNC) VII, target tekanan atau lebih rendah lagi darah pada pasien tanpa proteinuria adalah 140/90 mmHg, pada proteinuria <1 g/24 jam target tekanan darah sampai dengan 130/80 mmHg, sedangkan jika proteinuria >1 g/24 jam maka target tekanan darah 125/75 mmHg. Dengan demikian, pasien hipertensi dengan proteinuria memerlukan terapi antihipertensi yang efektif.12 Zuchelli et al,16,17 membandingkan kaptopril dengan nifedipin pada 121 pasien non-diabetik dengan insufisiensi ginjal dan proteinuria yang diikuti selama 3 tahun. Secara keseluruhan, tidak ada perbedaaan bermakna pada memburuknya fungsi ginjal, tetapi tekanan darah menurun akibat kedua obat tersebut (tekanan darah turun dari 165/100 mmHg menjadi 139/82 mmHg). Kelemahan penelitian ini adalah lebih banyak pasien yang diobati dengan nifedipin selama tindak lanjut (follow up) yang memerlukan hemodialisis, walaupun tidak berbeda bermakna. Jumlah pasien yang diikuti menjadi berkurang (37 pasien vs 31 pasien), sehingga efek negatif AK dibandingkan penghambat ACE tidak dapat diketahui sebenarnya. Piccoli et al,18 menemukan pada 31 pasien yang diberikan dihidropiridin, penurunan fungsi ginjal lebih cepat daripada enalapril. Penurunan rata-rata proteinuria lebih besar pada kelompok enalapril daripada dihidropiridin. Perlu dicatat pada kedua kelompok pengobatan, hanya terdapat sedikit penurunan tekanan darah, dan mean arterial pressure (MAP) ± 110 mmHg pada akhir studi. Secara keseluruhan, studi yang terakhir menyiratkan bahwa dihidropiridin kurang efektif dibandingkan penghambat ACE dalam menurunkan gagal ginjal progresif terutama apabila penurunan tekanan darah hanya sedikit. Pada pasien insufisiensi ginjal dengan proteinuria, didapatkan fungsi ginjal yang memburuk secara bervariasi dan tidak tergantung pada aktivitas penyakit ginjal dasar. Hipertensi glomerulus menyebabkan glomerulosklerosis (jalur akhir yang umum pada progresivitas penyakit ginjal). Penurunan efek sistemik terhadap glomerulus dengan penghambat ACE atau diet rendah protein menghambat glomerulosklerosis dan insufisiensi ginjal. Menurut teori tersebut proteinuria merupakan suatu gambaran kerusakan glomerulus. Baru-baru ini fokus pengamatan dialihkan kepada kerusakan tubulointerstisial pada penyakit ginjal progresif. Proteinuria dianggap bertanggung jawab terhadap kerusakan sel tubulus yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan interstisial.12 Terjebaknya makromolekul pada mesangial menyebabkan kerusakan mesangial akibat stimulasi inflamasi lokal terutama ekspansi sel mesangial dan/atau matriks dengan progresi glomerulosklerosis. AK juga bertindak dengan memodulasi efek mitogenik sitokin dan sel-sel pertumbuhan Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi termasuk platelet-activating factor (PAF) dan platelet-derived growth factor (PDGF). Nifedipin, verapamil, diltiazem menghambat efek mitogenik PDGF dan trombin pada sel mesangial. Amlodipin menghambat proliferasi sel mesangial seperti sintesis protein dan hipertropi. AK menghambat stimulasi produksi PAF oleh sel endotel yang diinduksi trombin sehingga produksi PAF yang menginduksi kerusakan glomerulus dapat dibatasi.19 Mekanisme lain berupa gangguan overload kalsium pada mitokondria yang menyebabkan malfungsi sel dan pada akhirnya kematian sel. Pemberian benidipin 3 mg dan 5 mg/kg BB/hari pada tikus dengan mesangioproliferatif glomerulonefritis progresif, meningkatkan nilai bersihan kreatinin, mencegah kerusakan glomerulus dan tubulointerstisial. Pemberian 5 mg dapat mengurangi ukuran glomerulus, namun tidak sampai tingkat terkontrol. Benidipin mencegah progresivitas ke arah gagal ginjal terminal tergantung pada dosis yang diberikan. Kemampuan renoprotektif benidipin dengan cara supresi ekspresi transforming growth factor(TGF)-ß dan a-SMA pada glomerulus.21 Rossing et al,19 membandingkan efek dihidropiridin kerja lama nisoldipin dengan penghambat ACE lisinopril mengenai proteinuria dan penurunan LFG pada 49 pasien hipertensi dengan diabetes melitus tergantung insulin (insulin dependent diabetes melitus=IDDM). Setelah 1 tahun proteinuria menurun sebesar 47% pada kelompok lisinopril, sedangkan nisoldipin tidak mengalami penurunan proteinuria. Sebaliknya penurunan LFG hanya sedikit pada kelompok nisoldipin dibandingkan lisinopril. Hal tersebut menunjukkan bahwa dihidropiridin melalui mekanisme yang tidak tergantung pada efek mikrosirkulasi ginjal tetap bersifat renoprotektif. AK dan obat antihipertensi konvensional mempunyai efek renoprotektif yang sama pada pasien hipertensi dengan transplantasi ginjal, jika terapi dimulai 3 bulan setelah transplantasi.20 Manidipin mempunyai mekanisme proteksi ginjal berhubungan dengan efek peroksida lipid. Salah satu mekanisme pengurangan proteinuria oleh manidipin adalah dengan mengurangi akumulasi produk peroksida lipid pada korteks ginjal.21 Hipertrofi glomerulus mempengaruhi kerusakan ginjal. Pencegahan hipertrofi glomerulus dilakukan untuk mengurangi kerusakan ginjal dan glomerulosklerosis. Kerusakan glomerulus tidak hanya tergantung pada tekanan dalam kapiler glomerulus tetapi juga pada tegangan dalam dinding vaskular. Tegangan dipengaruhi oleh tekanan glomerulus dan radius pembuluh darah, sehingga jika radius kapiler glomerulus meningkat pada hipertrofi ginjal, maka tegangan dinding vaskular akan meningkat secara hemodinamika dan stuktural.22 Peran AK pada Gagal Ginjal AK kelas dihidropiridin kerja pendek menyebabkan Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
peningkatan infark miokard sedangkan kerja panjang risiko kematiannya serupa dengan obat antihipertensi yang lain. Pada gagal ginjal kronis tampaknya terdapat milieu (suasana) biokimia yang berbeda dengan populasi umum. 23-24 Pengambilan kesimpulan mengenai penggunaan AK pada populasi umum tidak dapat disamakan dengan pasien gagal ginjal, karena pada beberapa penelitian, AK justru memberi keuntungan pada pasien uremia. AK merupakan obat antihipertensi yang sangat efektif untuk menurunkan tekanan darah pada pasien gagal ginjal yang dianggap resisten terhadap obat antihipertensi lain. AK terutama dihidropiridin meningkatkan ekskresi natrium dan air, sebagian dengan menurunkan reabsorbsi natrium pada tubulus proksimal. Mekanisme itu menguntungkan terutama pada pasien gagal ginjal karena tidak meretensi air dan garam (mengurangi edema). Dihidropiridin mungkin juga menghambat reabsorbsi protein di tubulus. Setelah pemberian nifedipin terjadi peningkatan ekskresi beta 2 mikroglobulin pada urin (petanda reabsorbsi protein di tubulus proksimal). Keuntungan lain AK yaitu tidak menyebabkan hiperkalemia seperti golongan penghambat ACE dan antagonis angiotensin (AA) II. Solomon et al,12 melaporkan pada pasien gagal ginjal terminal penggunaan AK diltiazem meningkatkan pengeluaran kalium. Pada penelitian the United States Renal Data system Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave II (USRDS DMMS II), yang melibatkan 4065 pasien gagal ginjal terminal yang menjalani dialisis, ternyata penggunaan AK menurunkan mortalitas yang bermakna dibandingkan dengan obat antihipertensi lain (penghambat ACE, penyekat beta). Didapatkan angka kematian 21% lebih rendah dari semua penyebab kematian dan 26% penurunan angka kematian pada penyebab penyakit kardiovaskular, serta 32% angka kematian lebih rendah pada pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular. Untuk diltiazem sendiri, penurunan mortalitas mencapai 48% pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular serta 38% lebih rendah pada semua penyebab kematian. Risiko kematian yang lebih rendah pada penggunaan AK pada pasien gagal ginjal tersebut dihubungkan dengan peran AK yaitu menurunkan tekanan darah, mengurangi kejadian hipertrofi ventrikel kiri dan memperbaiki kalsium intrasel yang menguntungkan pasien gagal ginjal terminal. Terapi Kombinasi AK dengan OAH lain AK telah dipakai dengan hasil baik bila dikombinasikan dengan OAH lain, sebagai obat lini kedua atau obat tambahan ketiga terutama pada pasien dengan hipertensi yang refrakter. AK paling baik dikombinasikan dengan penghambat beta atau penghambat ACE yang akan menambah efek hipotensif. Golongan dihidropiridin menyebabkan peningkatan efek simpatis yang mengakibatkan takikardia sedangkan penyekat beta akan menghambat efek simpatis tadi dan dapat menimbulkan bradikardia. Sebaliknya AK dapat menetralisir
263
Peran Antagonis Kalsium dalam Penatalaksanaan Hipertensi timbulnya vasokonstriksi perifer akibat pemberian penghambat beta.12 Pada pasien dengan hipertensi berat dan gangguan faal jantung, kombinasi AK dengan penghambat ACE merupakan kombinasi yang efektif untuk menurunkan tekanan darah dengan aman. Obat pilihan kelompok hipertensi usia lanjut (usia lebih dari 60 tahun) dengan jumlah penderita hipertensi sistolik terisolasi mencapai lebih 50% adalah diuretik tiazid dosis rendah. Pilihan kedua bila diuretik tidak berhasil adalah AK dihidropiridin. Golongan AK dihidropiridin juga merupakan pilihan kedua setelah alfa metildopa untuk OAH pada ibu hamil. Indikasi AK pada penyakit gangguan fungsi ginjal adalah sebagai obat kombinasi dengan penghambat ACE dan bila gagal ginjal telah lanjut. Penggunaan AK untuk hipertensi yang timbul akibat penyakit ginjal (penyakit ginjal non-diabetik, penyakit ginjal diabetik dan penyakit ginjal transplantasi) bertujuan untuk mengurangi risiko memburuknya penyakit kardiovaskuler dan mencapai target TD yaitu <130/80 mmHg.13
10. 11.
12.
13.
14.
15.
16.
Kesimpulan Dalam pengobatan hipertensi AK merupakan obat yang efektif, aman dan sama efektifnya dengan OAH yang lain. AK baik untuk hipertensi dengan penyakit penyerta seperti diabetes melitus, asma bronkhial dan renovaskular. Efek tambahan AK selain efek antihipertensi bersifat menguntungkan pasien.
17.
18.
Daftar Pustaka
19.
1.
20.
2. 3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
264
Kaplan NM, Clinical hypertension, 7ed. Baltimore: William and Wilkins; 1998. Guidelines subcommittee. WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension 1999;17:151-83. Trisnohadi HB. Peran antagonis kalsium dalam hipertensi: Symposium pendekatan holistic penyakit kardiovaskular III & Karimun III. Jakarta; 2004. The ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) Collaborative Research group Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHBLI) JAMA,2002;288:2981-97. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Revesal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hyperten 1992;5(2):95-110. Schlaich MP, Schmieder RE. Left ventricular hypertrophy and its regression: Pathophysiology and therapeutic approach: focus on treatment by antihypertensive agents. Am J Hypertension 1998;11(111):1394-404. Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I. effect of antihypertensive drugs on endothelial function in humans. J Hypertens 1998;16 (Suppl.8):S103-10. Schiffrin EL. Vascular protection with newer antihypertensive agents. J Hypertension 1998. Hansson L, Hedner T, Lun-Johansen P. Randomised trial or old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascu-
21.
22.
23.
24.
lar mortality and morbidity the Swedish Trialin Old Patients-2 study. Lancet 1999;354:1751-6. Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. The New England Journal of Medicine 1999; 341(19):1447-57. On YK, kim CH, sohn DW, oh BH, Lee MM, Park YB, et al. Improvement of endothelial function by amlodipine and vitamin C in essential hypertension. Korean J Intern Med 2002;17(2):131-7. Kloke HJ, branten AJ, Huymans FT, Wetzels JF. Antihypertensive treatment of patients with proteinuric renal diseases: risks or benefit of cakcium channel blockers? Kidney Int 1998;53:155973. Kanazawa M, Kohzuki M, Yoshida K, Kurosawa H, Minami N, Saito T, et al. Combination therapy with an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and a calcium antagonist.: beyond the renoprotective effects of ACE Inhibitor monotherapy in spontaneous hypertensive rat with renal ablation. Hypertens Res 2002;25(3):447-53. Bakris GL, Weir MR, dequattro V, McMahon FG. Effects of an Ace Inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998;54:1283-9. Ruilope LM, Campo C, Segura J. The calcium channel blocker controversy in patients with diabetic nephropathy: Is there an issue? Current Hypertens Rep 2001;3(5):419-21. Zuchelli P, Zuccala A, Borghi M, Fusaroli M, Sasdelli M, Stallone C, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 1992;42:4528. Zuchelli P, Zuccala A, Gaggi R. Comparison of the effects of ace inhibitor and calsium channel blockers and the progression of renal failure. Nephrol Dial Transplant 1995;10 (suppl 9):46-51. Piccoli A, Favaro E, Piva M, Bisetto F, Calvazara P, Arduini R, et al. The progression rate of chronic renal failure with hypertension and proteinuria can be slowed by treatment with angiotensin converting enzime inhibitor. Curr Ther Rest 1993;53:309-15. Epstein M. Calcium antagonists and renal disease. Nephrology forum. Kidney Int 1998;54:1771-84. Rose GW, Kano Y, Ikeburo H, Kaneko M, Kaneko K, Kanno T, et al. Cilnidipine as effective as benazepril for control of blood pressure and proteinuria in hypertensive patient benign nephrosclerosis. Hypertens Rest 2001;24(4):377-83. Nakamura T, Obata JE, Onitsuka M, Shimada Y, Yoshida Y, Kawachi H, et al. Benidipine, a long-acting calcium-channel blocker, prevents the progression to end stage renal failure in a rat mesangio-proliferative glomerulonephritis. Nephron 2000;86(3):315-26. Dworkin LD, Benstein JA, Parker M, Tolbert E, Veiner HD. Calcium antagonist and converting wenzime inhibitor reduce renal injury by different mechanisme. Kidney Int 1993;43:80814. Zhank YB, Smogorzewski M, Ni Z, et al. Altered systolic cytosolic calcium homeostasis in rats cardiac miocyt in CRF. Kidney Int 1994;45:1113-9. Alexiewicz JM, Smogorzewski M, Akmal M, et al. Nifedipine reverses the abnormalities in [ca2+], end proliferation of b cells from dialysis patient. Kidney Int 1996;50:1249-54.
SS
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 8, Agustus 2007
