Porcs-Makkay Márta Oxindol-1-karboxamid-származékok új szintézise Budapesti Mûszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, EGIS Gyógyszergyár Rt., Kémiai Kutatási Fôosztály Budapest 2001
5.
I. Bevezetés, célkitûzés Az oxindol-1-karboxamidok az antireumatikus és gyulladásgátló szerek új, fontos csoportját képezik, amelyek ciklooxigenáz inhibitor és citokin modulátor hatást kifejtve, alkalmasak a reumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére. Kiemelkedett közülük a tenidap ((Z)-3-[1-hidroxi-1-(2tienil)metilén]-5-klóroxindol-1-karboxamid), amelyet a Pfizer cég 1996-ban tervezett piacra hozni. Tekintettel a rendkívül kedvezô piaci elôrejelzésekre, 1995-ben az EGIS Gyógyszergyár RT vezetése célul tûzte ki, hogy kidolgozzunk egy új gyártó eljárást a tenidap szintézisére, amely lehetôvé teszi, hogy az originátor után mi is piacra hozhassuk ezt a terméket. A tenidap új gyártó eljárásának kidolgozása az oxindolok kémiájának területén olyan új felismerésekhez vezetett, amelyek indokolták, hogy tovább folytassuk ennek a vegyületcsaládnak a kutatását. Célul tûztük ki az oxindolok acilezési reakcióinak tanulmányozását és farmakológiai szempontból érdekes, új oxindolszármazékok elôállítását az általunk kidolgozott módszerek segítségével.
6.
II. Alkalmazott kísérleti módszerek: A kutatómunka során a preparatív szerves kémia módszereit alkalmaztuk. A reakciókat vékonyrétegkromatográfiával követtük. Az elôállított vegyületek szerkezetének a meghatározásához a spektroszkópiai módszerek közül az IR, 1 H-NMR és 13C-NMR technikákat használtuk. Négy molekula szerkezetét egykristály röntgendiffrakciós vizsgálattal is meghatároztuk. III. Új tudományos eredmények: 1. Új gyártó eljárást dolgoztunk ki a (Z)-3-[1-hidroxi-1(2-tienil)metilén]-5-klóroxindol-1-karboxamid (tenidap) antireumatikus és gyulladásgátló hatóanyag szintézisére. Eljárásunk lényege, hogy az 1-karbamoilcsoportot új módon, a megfelelô észtercsoport amidálásával alakítjuk ki. Eljárásunk össztermelése 62% a Pfizer cég által szabadalmaztatott legjobb eljárás 39,8 %-os termelésével szemben. 2. Új, két lépéses módszert dolgoztunk ki az alkil(aril)-(5klóroxindol-1-karboxilát)-ok szintézisére: elôször az N,O-diacilszármazékot állítjuk elô, majd szelektív Odealk-oxi(ariloxi)karbonilezést végzünk. 3. Részletesen vizsgáltuk alkil(aril)-(5-klóroxindol-1karboxilát)-ok 3-acilezési reakciójának mechanizmusát. Megállapítottuk, hogy az elsô lépésben O-acilezés történik, amelyet 4-dimetilaminopiridin (DMAP) jelenlétében azonnal O→C(3) átrendezôdés követ. 4. Tisztáztuk a 4-dimetilaminopiridin (DMAP) szerepét az O→C(3) átrendezésben és értelmeztük azt a különbséget, hogy az átrendezés 3-as helyzetben szubsztituálatlan
7.
8.
9.
10. 11.
12.
13.
oxindolszármazékok esetén csak mólnyi mennyiségû DMAP-nel hajtható végre, míg a 3-as helyzetben szubsztituált oxindolok esetén csak katalitikus mennyiségû DMAP szükséges. A 3-as helyzetükben helyettesítetlen oxindolok esetében az acilvándorlás után további deprotonálódás történik és a keletkezô (4dimetilaminopiridinium)-só kiválik az oldatból. NMR- és röntgenkrisztallográfiás módszerekkel vizsgáltuk az etil-{3-[1-hidroxi-1-(2-tienil)metilén]-5-klóroxindol1-karboxilát} és (4-dimetilaminopiridinium)-sójának a szerkezetét és megállapítottuk, hogy az elôbbi Z-enol, míg az utóbbi E-enol szerkezetû kristályos állapotban. Megállapítottuk, hogy az etil-, metil- és fenil-(3tenoiloxindol-1-karboxilát)-ok közül kizárólag a fenilészter alakítható ammonolízissel a megfelelô karboxamiddá. Azonos reakció körülmények között a másik két karbonsavszármazék nem reagál, míg magasabb hômérsékleten dealkoxikarbonilezôdés történik. Megállapítottuk a fenil-(2-fenoxikarboniloxi-5-klórindol1-karboxilát) amidálási reakciójának elemi lépéseit: ammónium-karbonáttal végzett reakcióban elôször az észter ammóniumsója keletkezik, amely amidálással a tenidap ammóniumsójává alakul, ebbôl sósavas kezeléssel jutunk a tenidaphoz. Ebbôl következik, hogy az ammonolízishez 2 mólnyi ammónia szükséges, valamint az, hogy az észter ammóniumsójának oldódnia kell a használt oldószerben (DMF), ellenkezô esetben a só kiválik a reakció elegybôl és nem alakul át karboxamiddá. Megfigyeltük, hogy csak a 3-as helyzetben acilezett fenil-(oxindol-1-karboxilát)-ok alkalmasak arra, hogy ammonolízissel (nagyon jó) termeléssel 1-karboxamidokat adjanak. A 3-as helyzetben szubsztituálatlan fenil(oxindol-1-karboxilát)-okból 5-klóroxindol a fôtermék, a várt, 3-as helyzetében szubsztituálatlan 1-karboxamid csak melléktermékként keletkezik. Az egyes reakciólépések mechanizmusának ismerete lehetôvé tette, hogy one-pot eljárást dolgozzunk ki a tenidap elôállítására. Ha a szintézis 3. és 4. lépését vontuk össze, a fenil-(5-klóroxindol-1-karboxilát)-ból 78%-os, amikor pedig a 2., 3. és 4. lépéseket vontuk össze, a fenil-(2-fenoxikarboniloxi-5-klórindol-1karboxilát)-ból 74%-os termeléssel kaptuk a tenidapot. Mindkét esetben az 5-klóroxindolra számított összetermelés 72,5%-os volt, ami további lényeges javítást jelentett a saját eljárásunkhoz képest is. A tenidap szintézisére kidolgozott eljárásunkat alkalmaztuk más 3-aciloxindol-1-kar-boxamidok elôállítására. A tenidap elôállításakor alkalmazott ammonolízist kiterjesztettük N-szubsztituált és N,N-diszubsztituált 3acil-oxindol-1-karboxamid-származékoknak az 1-fenoxikarbonilszármazék aminolízisével történô elôállítására. A tenidap szintézise során szerzett tapasztalatokat felhasználva eljárást dolgoztunk ki az 1-es és a 3-as helyzetben azonos, illetve különbözô észtercsoportokat tartalmazó oxindolok elôállítására a DMAP jelenlétében történô O→C(3) átrendezéssel. Vizsgáltuk továbbá azonos és különbözô („vegyes”) észtercsoportokat tartalmazó oxindol-1,3-diészterek amidálási reakcióit. Kidolgoztuk azokat a reakció körülményeket, amelyek között új típusú oxindol-1,3dikarboxamidok állíthatók elô és számos ilyen vegyületet szintetizáltunk.
a)
Oxindol-1,3-karboxamid-származékokat állítottunk elô a „vegyes” di[alkil(aril)]-(oxindol-1,3-dikarboxilát)-okból. A „vegyes” diészterek fenoxikarbonilcsoportja szelektíven amidálható. Erélyesebb reakciókörülmények között a fél-észter–fél-amid (1es helyzetben karbamoil, 3-as helyzetben alkoxi (ariloxi)karbonilcsoport van) intermedier 3-as helyzetû alkoxikarbonilcsoportjának amidálásával 1,3-dikarboxamidok állíthatók elô. Az amidálási reakcióban a tenidap szintézise során felismert sóképzési reakciók itt is ugyanúgy szerepet játszanak (2 mól amin szükséges). b) Megállapítottuk, hogy az 1-es és a 3-as észtercsoport reakcióképessége közötti különbség olyan nagy, hogy az 1,3-dikarboxamidok a könnyen hozzáférhetô 1,3-difenil-észter (4-dimetilaminopiridinium)-sóból is elôállíthatók. c) Eljárást dolgoztunk ki a fél-észter – fél-amid (4dimetilaminopiridinium)-só elôállítására közvetlenül a fenil-(2-fenoxikarboniloxi-5-klórindol-1-karboxilát) intermedierbôl (az 1,3-difenil-észter (4dimetilaminopiridinium)-só kipreparálása nélkül). 14. A difenil-1,3-dikarboxilát (4-dimetilaminopiridinium)-só
esetén az észtercsoportok reaktivitása közötti különbséget kihasználva általános módszert dolgoztunk ki a 3as helyzetben szubsztituálatlan 1-karboxamidok elôállítására fenil-(2-fenoxikarboniloxi-5-klórindol-1-karboxilát)ból az 1,3-dikarboxamidok szintézise során képzôdô félészter – fél-amid (4-dimetilaminopiridinium)-só intermedieren keresztül. 15. Megfigyeltük, hogy amennyiben az 1-es helyzetû észter nem fenil-észter, az amidálási reakcióban a 3-as helyzetû észtercsoport a reaktívabb. Ez utóbbi amidálása után az 1-es észtercsoportot lúgos hidrolízissel eltávolítva, az 1-es helyzetben szubsztituálatlan oxindol3-karboxamidokat állítottunk elô. 16. Megállapítottuk, hogy az 1-es (védôcsoport szerepét betöltô) észtercsoport lúgos, míg a 3-as (amidálást segítô) észtercsoport savas hidrolízissel távolítható el az oxindol molekulából. Ezúton fejezem ki köszönetemet témavezetômnek, Dr. Simig Gyula c. egyetemi tanárnak a munkám során nyújtott felbecsülhetetlen segítségéért, valamint az EGIS Gyógyszergyár RT. vezetôségének, hogy lehetôvé tette a számomra és támogatta a Ph.D. fokozat megszerzését.
_____________________
Porcs-Makkay Márta New synthesis of oxindole-1-carboxamides Ph.D. thesis Budapest University of Technology and Economic, EGIS Pharmaceutical Ltd., Department of Chemical Research Budapest 2001 I. Introduction, aims of the work Oxindole-1-carboxamides constitute a new class of drugs for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis exhibiting cyclooxygenase inhibiting activity and cytokine modulating properties. An outstanding representative of these oxindole derivatives, tenidap ((Z)-5-chloro-3-[1-hydroxy-1(2-thienyl)methylene]-2-oxo-2,3-dihydroindole-1carboxamide) was discovered and developed by Pfizer, and regulatory approval was granted for its sodium salt in several countries in 1996. Despite the very high market expectations, finally it was not launched because of serious side effects. Considering the very favourable market prognosis, we decided to elaborate a new patentable manufacturing synthesis in order to launch our own generic product. The experiences in the chemistry of oxindoles afforded a series of results, which determined us to continue our work in this area. We aimed to perform a detailed study of the acylation reactions of oxindoles and to synthesize new derivatives using the new methods elaborated during our work.
S
OH
Cl O N O
NH2
1, tenidap
II. Experimental methods applied: Methods of preparative organic chemistry have been used during our experimental work. The course of the reactions was investigated by TLC. The structures of the new derivatives were determined by IR, 1H-NMR and 13C-NMR techniques. The crystal structure of four new molecules were assigned also on the basis of single crystal X-ray analysis. III. New scientific results: 1. Recently we have elaborated a new patentable manufacturing synthesis of (Z)-5-chloro-3-[1-hydroxy-1(2-thienyl)methylene]-2-oxo-2,3-dihydroindole-1-carboxamide (1, tenidap), an outstanding representative of oxindoles having antiinflammatory and antirheumatic activity. Our strategy for the new synthesis was to introduce the 1-carbamoyl moiety via 1-alkoxy (aryloxy)carbonylation of the oxindole followed by treatment with ammonia. The overall yield of our method is 62%, superior to the best yield of procedure patented by Pfizer Co.(39.8%).
Cl
Pfizer's procedure
New procedure (EGIS)
O N H
OCNSO2Cl
THF, Et 3N 20-25°C, 5-10'
2a ClCOOC6H5
Cl OCOOC6H5 N COOC6H5
16c
Cl
(NH4) 2CO3
O
DMF, 5°C 6h
N Cl
NHSO2Cl
O
O N
H+,H2O S
7c
COOC6H5
COCl
DMAP DMF 5-10°C
Cl O
S
N 4
NH2
O
OH
Cl O N 6c
COOC6H5
D DMAP DMF 5-10°C
S
(NH4) 2CO3
COCl
S 39,8%
DMF 80-90°C
OH 62%
Cl O
EP 155 828 (1984)
WO 9736,895 (1997)
N NH2 O 1, tenidap
2.
We elaborated a new, two-step method for the synthesis of N-alkoxy(aryloxy)carbonyloxindoles 7: in the first step N,O-diacylated derivative 16 is prepared, followed by the selective O-dealkyl(aryl)oxycarbonylation of 16.
Cl
3.
A detailed study on the mechanism of the acylation reaction in position 3 was performed. We established that in the first step of the reaction an O-acylation takes place followed immediately by the O→C(3) migration in the presence of 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
Cl
Cl
O N H
2a
OCOOR N COOR
16
O N COOR
7
Cl O N
4.
COOR
7
COCl
S
S
S O Cl
Cl
O
DMAP
O
O
N 18
N
COOR
19
COOR
5.
DMAP
6.
O S
_
Cl
O HDMAP+
N COOR
7.
20 R HCl a
Et
b
Me
c
Ph
S OH Cl O N 6
6a
We investigated the role of DMAP in the O→C(3) rearrangement and we elucidated the difference between oxindole derivatives unsubstituted and substituted in position 3: in the first case O→C(3) acyl migration occurs only in the presence of 1 equiv. of DMAP while in the second case the rearrangement is induced by catalytic amounts of DMAP. In the case of 2-oxindoles unsubstituted in position 3 acyl migration is followed by a deprotonation and the DMAP salt formed crystallizes from the reaction mixture. We studied the structure of 3-acyl derivative 6a and its DMAP salt 20a by 1H-NMR and single-crystal X-ray analysis: 6a adopts a Z-enol configuration while 20a has an E-enol configuration in the crystalline state. We have shown that exclusively the phenyl ester of the compound 6 can be converted to 1-carbamoyl derivative by ammonolysis. Using similar reaction conditions, the ethyl and methyl esters are recovered after acidic workup, while in more vigorous conditions dealkyloxycarbonylated products resulted. We determined the elementary steps of the amidation of compound 6c: in the first step ammonium salt 21c is formed with ammonium carbonate, which is transformed into the ammonium salt of tenidap (22), this salt furnishes the tenidap (1) by acidic work-up. Therefore 2 equiv. of ammonium carbonate are required in the ammonolysis and it is indispensable the solubility of 21c in the solvent used (DMF), otherwise it precipitates from the reaction mixture and it fails to be transformed into the carboxamide.
COOR
20a
S O OH
S
_
Cl
(NH4)2CO3
Cl O
DMF
N
(NH4)2CO3
O N O
O
DMF, 80-90oC
+ NH4
PhO
PhO
21c
6c
S O Cl
OH
S
_
HCl N O
Cl
O + NH4
O N
H2N 22
1, tenidap
8. We observed that the N-phenoxycarbonyl derivatives substituted and unsubstituted in position 3 show different reactivity: whereas the former give a clean carbamoylation reaction to the corresponding N-carboxamide, in the
Cl
(NH4)2CO3 O N 7c
NH2
O
case of the latter (7c) removal of the phenoxycarbonyl group is the main reaction resulting 2a, carboxamide 4 is formed only in reduced amounts.
Cl
Cl +
O
DMF 20-25°C
O
N
COOPh 4
9. The elucidation of the mechanism of the reactions mentioned above allowed the development of a simple one-pot process for the synthesis of tenidap. Starting from N-phenoxycarbonyl derivative 7c, tenidap was obtained in 78% yield (relative to 7c) without the isolation of the compound 6c. Starting from N,Odiphenoxycarbonyl derivative 16c by succesive treatments with ammonium carbonate, thiophen-2carbonyl chloride in the presence of DMAP and ammonium carbonate, the yield was 74% (relative to
N H
CONH2
2a
16c). In both cases the overall yield relative to 5-chloro2-oxindole was 72.5%. This represents a significant improvement even of our own procedure. 10. The procedure elaborated for the synthesis of tenidap was successfully used for the synthesis of other oxindole-1carboxamides acylated in position 3. 11. The ammonolysis elaborated for tenidap was generalized for the preparation of 3-acyl-oxindole-1carboxamides N-mono- and N,N-disubstituted (26) by the aminolysis of the 1-phenoxycarbonyl derivative 6c. 2 R
2 R
OH 1.R2COCl DMAP
R1
O N
(NH4)2CO3
R1
O
2. HCl
N
R1
O
DMF
N
COOPh
COOPh 7c, 23
OH
24
25
CONH2
S O OH HNR1R2
Cl
S
_
Cl
HNR1R2
O
O
+ H2NR1R2
N
N
O
O
PhO
PhO
27
6c
S O Cl
OH
S
_
HCl
Cl
O
+ H2NR1R2
N
O N
O
R1 R2 N 28
12.
NR1 R2
O 26
Based on the experiences aquired during the synthesis of tenidap, we elaborated a procedure for preparation of 1,3-di[alkoxy(aryloxy)carbonyl]-2-oxindoles with iden-
tical (29) or different (32) ester groups in the two positions by O→C(3) rearrangement in the presence of DMAP.
R1 O N H 2
R1
R1
R1 OCOOR2
OCOOR3
O
N
N
N
COOR2
COOR2
COOR2
7
16
31 R3O
R2 O O
R1
O
R1
HDMAP+ _ O
HDMAP+ _ O N
N R2 O
33
30
R2O
R2O O
R1
O
R2 O
O
R3O
R3O
O
R1
H
O
R1
H
O
O N
N COOR 2 29
O
O N
N COOR2
O
R1
COOR 2
COOR2 32
The phenoxycarbonyl group of compound 32 can be converted selectively in oxindole-1-carboxamide. Using more vigorous reaction conditions the intermediate 35 affords the 1,3-dicarboxamide 34. The formation of salts during the amidation, observed by the synthesis of tenidap has a similar role in this case as well (an amount of 2 mol amine is required).
13. We studied the reaction of amidation of 1,3di[alkoxy(aryloxy)carbonyl]-2-oxindoles with identical (29) or different (32) ester groups in the two positions. We elaborated a general method for the synthesis of oxindole-1,3-dicarboxamides. a) We synthesized oxindole-1,3-carboxamides starting from 1,3-di[alkoxy(aryloxy)carbonyl]-2-oxindoles with different ester groups (32) in the two positions. 3 COOR Cl
32
R3
a
Et
b
Me
O N COOPh 32 1. HNR4R5 (2 mol)
35
R3
a
Et
NR4R5
HN
3 COOR Cl
b
_
Et HN
O
+ H2NR4R5
N
c
Et
d
Me
HN
O
CON R4R5 HN
2. HCl COOR 3
COOR 3
Cl
Cl OH
O
N
N
CON R4R5
CONR4R5 35
34,36 NR4R5 H3C CH3
HNR6R7 (2 mol)
a
HN
CONR6R7
b
HN
NR6R7 N HN S N
Cl
_ O N CON R4R5 36 HCl
CON R6R7 Cl OH N CONR4R5 34
+ H2NR6R7
O
HN S
b)
Considering the significant difference between the reactivity of the ester groups in the two positions, oxindole-1,3-dicarboxamides are
available starting even from the 4dimethylaminopiridinium salt of 1,3diphenoxycarbonyl-oxindole 30c. 38
COOPh HDMAP+ _
Cl
NR4R5 HN
a
O
HN
b
N
HN
c
COOPh
O N
30c HNR4R5 (1 mol) DMF, 25 oC COOPh HDMAP+
Cl
d
HN
e
HN
N N N
f
(CH3)2N(CH2)2NH
g
C6H5CH2NCH3
_ O N CONR4R5
38
NR4R5
39,34
NR6R7
HNR6R7 (1 mol)
N HN
a
HN
S N
c
HN
HN
S
CONR6R7 Cl
_
N
HDMAP+
HN
d
HN
O
N HN
e
N
HN
N H N N
CONR4R5
HN
f
HN
39
S N
HN
g
O HN N
N
HCl
h
HN
N N
HN
i
HN
S N
N N N
CONR6R7
HN
N
Cl
j
HN
C6H5CH2NH
N N
OH N CON R4R5
k
(CH3)2N(CH2)2N
l
(CH3)2N(CH2)2N
HN
N
C6H5CH2NCH3
34
We elaborated a method for the synthesis of the intermediate 38 starting from compound 16c (without isolation of 30c). COOPh Cl
Cl
HDMAP+ _ O
OCOOPh DMAP (1 mol) DMF, 0-5 °C COOPh
N
16c
N
COOPh HDMAP+
Cl
_ O
HNR4R5 (1 mol) DMF, 25 oC
N
COOPh 30c
CON R4R5 38
Cl OCOOPh
HN
a
COOPh
16c
NR4R5
40
N
HN
b
DMAP (1 mol) DMF, 0-5 °C
HN
c
O N
COOPh HDMAP+ _
Cl O N COOPh 30c
d
HN
N
e
HN
N
N
f
(CH3)2 N(CH2)2NH
g
C6H5CH 2NCH3
HNR4R5 (1 mol) DMF, 25 oC COOPh HDMAP+
Cl
_ O
HCl
Cl O
N
N
CONR4R5
CONR4R5
38
40
COOR3
R1
HDMAP + _ O N COOR 2 30 (R2=R3) 33 (R2=R3)
R2=Ph!
HNR6R7 (1 mol) toluen, reflux
CONR6R7 HDMAP + _ O N
R1
COOR 2
42,44 R1
R2
R3
NR6R7
42 30a NaOH, H2O, MeOH relux CON R6R7
R1
_
Na+
O N H 43 HCl
CON R6R7
R1
OH N H 44
33i
a
b
5-Cl Et
H
Et
Bn Ph
N HN
S
N HN
S
14.
15.
16.
Considering the difference between the reactivity of the two ester groups, we elaborated a general method for the synthesis of oxindole-1-carboxamides 40 starting from the compound 16c via intermediate 38. We observed that the ester group in position 3 became the more reactiv in amidation reaction when the position 1 was substituted with an ester function different from phenyl group. In this case the ester group was eliminated by hydrolysis in an alkaline medium affording oxindole-3-carboxamides 44. We noticed that the ester group can be removed from the position 1 (beeing a protecting group) by alcaline, while from the position 3 (indispensable in the amidation reaction) by acidic hydrolysis.
Publications 1. New practical synthesis of tenidap. Porcs-Makkay, M.; Simig, Gy., Org. Proc. Res.& Dev.2000, 4, 10. 2. Synthesis of 1,3-di[alkoxy(aryloxy)carbonyl]-2-oxo-2,3dihydroindoles. Porcs-Makkay, M.; Argay, Gy.; Kálmán, A.; Simig, Gy., Tetrahedron, 2000, 56, 5893. 3. New synthesis of oxindole-1-carboxamides. PorcsMakkay, M.; Simig, Gy., J. Het.Chem. forwarded for publication. Patents 1. New synthesis of tenidap. Porcs-Makkay, M.; Mezei, T.; Simig, Gy.,Blaskó, G.; Lukács, Gy.; Reiter, J.; Flórián, E.; HU 855/96. 2. New synthesis of tenidap. Blaskó, G.; Lukács, Gy.; Reiter, J.; Flórián, E.; Porcs-Makkay, M.; Mezei, T.; Simig, Gy.,WO 97 36,895 (1997). Chem.Abstr. 1997, 127, 318879z.
