Poliomyelitida – stanovisko SZO k zavádění inaktivované vakcíny (zkráceno a přeloženo Hygienickou stanicí hl. m. Prahy)
Toto stanovisko bylo uveřejněno ve Weekly Epidemiological Record, 2003, 78 (28): 241-252. Dokumenty typu “position paper” shrnují základní informace o určitých nemocech a vakcínách a předkládají současné stanovisko SZO k jejich používání v celosvětovém měřítku. Jsou připomínkovány mnoha odborníky, z nichž někteří pracují v SZO, jiní nikoli. Jsou určeny především k využití úřadům, zabývajícím se veřejným zdravím na národní úrovni, a organizátorům očkovacích programů.
Souhrn S postupujícím úsilím o celosvětovou eradikaci poliomyelitidy (dále též polio) se v mnoha územích riziko paralytické poliomyelitidy mění. Protože existuje riziko importu divokého polioviru, očkování proti poliu bude pokračovat. Avšak rostoucí počet zemí, které jsou „polioprosté“ považuje riziko paralytické poliomyelitidy související s pokračujícím pravidelným očkováním orální poliovirovou vakcínou (OPV) za větší, než riziko importu divokého viru nebo jeho úniku z laboratoře. Některé z těchto zemí začaly používat inaktivovanou poliovirovou vakcínu (IPV) – bezpečnou a účinnou alternativu pro pravidelné očkování – přičemž používají dvou různých přístupů: jednak nahrazení OPV vakcínou IPV, jednak zavádějí sekvenční schéma, v němž za sebou následuje očkování IPV a OPV. Země, jež uvažují o takových změnách, by měly dříve, než o změně strategie definitivně rozhodnou, provést pečlivé zhodnocení epidemiologických, finančních a organizačních důsledků. Tropické rozvojové země znamenají pro ty, kdo vytvářejí strategii vzhledem k IPV, zvláštní výzvu. V těchto zemích SZO nedoporučuje – k červenci 2003 – přijetí IPV samotné ani v sekvenčním schématu, a to kvůli nedořešeným otázkám ohledně imunogenicity IPV, když je podávána očkovacím kalendáři SZO/EPI (Expanded Programme on Immunization), kvůli pokračující cirkulaci divokého viru na dvou kontinentech, kvůli relativně vysoké ceně IPV a složité organizaci zavádění této vakcíny. Očekává se, že toto stanovisko bude znovu posouzeno koncem roku 2004 a, pokud to bude vhodné, bude revidováno podle doplňujících informací, které budou k dispozici o účinnosti IPV, důsledcích pro logistiku a dalším pokroku směrem k eradikaci polia. SZO povzbuzuje ke studiím již probíhajícího používání vakcíny a k projektům zabývajícím se zavádění vakcíny, aby se tyto otázky vyhodnocovaly. Riziko poliomyelitidy v „polio-prostých“ oblastech Kromě rizika importu divokého polioviru existují ještě další dva problémy, které nabývají v „polio-prostých“ oblastech na důležitosti: a) riziko dané pokračujícím používáním OPV a b) riziko spojené se zacházením s divokým poliovirem v laboratořích a v místech výroby IPV. Celosvětová iniciativa pro eradikaci polia postupně snižuje riziko importu divokého polioviru do „polio-prostých“ oblastí tak, jak je dále omezován zeměpisný rozsah šíření viru. Rizika působená OPV zahrnují případy paralytické poliomyelitidy asociované s vakcínou (VAPP), vzplanutí cirkulace od vakcíny odvozeného polioviru (cVDPV) a dlouhodobé nosičství VDPVs nalezeného u imunodeficientních osob (iVDPV). Celosvětový výskyt VAPP je nyní odhadován na 250–500 případů ročně – odhad je založen na tom, že se očekává výskyt 2–4 případů VAPP na 1 milión narození za rok. První vzplanutí cVDPV bylo zaznamenáno v roce 2000, kdy na ostrově Hispaniola (tj. v v Dominikánské republice a na Haiti) ochrnulo 21 dětí. Druhé vzplanutí cVDPV se vyskytlo na Filipínách v roce 2001, kde došlo k paretickému onemocnění 3 dětí a třetí na Madagaskaru v roce 2002, kde se jednalo o 4 děti.
Retrospektivní analýzy vzorků rovněž prokázaly cVDPV cirkulaci v Egyptě mezi roky 1988 a 1993 (30 případů). Ačkoli se cVDPV vyskytuje mnohem vzácněji než VAPP, má potenciál působit závažná vzplanutí poliomyelitidy v nedostatečně očkovaných populacích. Konečně zde existuje možnost, že iVDPV reinfikuje obecnou populaci. Takoví nosiči jsou extrémně vzácní, dosud jich bylo zaznamenáno pouze 19, z nichž pouze o 2 je v současnosti známo, že nadále vylučují virus. Nebyl zdokumentován žádný sekundární přenos polioviru z těchto osob na kontakty. Při zacházení s divokým poliovirem vzniká trojí riziko paralytického polia: únik viru nedopatřením z místa výroby IPV, únik viru nedopatřením z laboratoře a úmyslné vypuštění viru. Zatímco tato rizika mohou být dlouhodobě minimalizována vysoce kvalitním uchováváním viru, je potřeba udělat ještě mnoho práce, aby se zlepšila bezpečnost, pokud jde o zacházení se zásobami divokého polioviru a jeho používání. (V posledních 10 letech byl zaznamenán pouze jediný případ úniku divokého viru z místa výroby.) Navzdory pokroku směrem k eradikaci polia a v omezení jeho šíření, zůstává nadále hrozba importu zpoza hranice i z velké vzdálenosti, a to vyžaduje nadále používat vakcíny proti poliu ve všech zemích. Mnoho zemí v „polio-prostých“ oblastech, které používají OPV, reagovalo na měnící se riziko paralytické poliomyelitidy obnoveným zájmem o IPV. Většina průmyslových zemí již dospěla k rozhodnutí, že rizika paralytického polia daná dalším používáním OPV jsou větší, než ta, která jsou dána importem divokého viru, a že to je důvodem ke změně strategie pravidelného očkování. Ve všech případech to byl výskyt VAPP, což je hlavní nežádoucí účinek OPV, který byl posouzen jako nepřijatelně vysoký. Navíc je k dispozici bezpečná a účinná alternativní očkovací látka, IPV. Některé z těchto zemí proto pozměnily schéma pravidelného očkování tak, že obsahuje buď výlučně IPV nebo sekvenční schéma IPV/OPV. Ke konci roku 2002 používalo 22 států a území výlučně IPV a 8 států a území sekvenční schémata IPV/OPV, zatímco v roce 1988 používalo IPV pouze 5 států. Účinnost IPV IPV je klasickou inaktivovanou očkovací látkou, a tak vyžaduje k navození optimální imunitní odpovědi kromě základních dávek také přeočkování. Imunitní odpověď je ovlivněna počtem podaných dávek, intervalem mezi dávkami a hladinami preexistujících pasivně získaných protilátek proti polioviru (většinou získaných od matky), které mohou imunitní odpověď potlačit. Původní IPV byla hodnocena v terénních studiích v roce 1954 ve Spojených státech a tehdy byla stanovena 80-90 % účinnost, pokud jde o prevenci paralytických projevů. V zemích s vysokými příjmy byla imunogenicita IPV ověřena velkým množstvím studií. Je-li IPV podávána podle níže uvedených schémat (viz Schémata podávání, složení přípravků a bezpečnost IPV), k sérokonverzi došlo téměř u 100 % dětí zařazených do studií a bylo dosahováno vysokých titrů protilátek. Významné je, že většina těchto studií byla provedena v zemích, které spoléhaly při prevenci poliomyelitidy výlučně na IPV (Finsko, Island, Nizozemí, Švédsko). Studie IPV prováděné v zemích, které spoléhají při prevenci poliomyelitidy výlučně na OPV, je mnohem obtížnější interpretovat, protože studované děti jsou sekundárně exponovány OPV. Velikost tohoto efektu OPV je variabilní a pravděpodobně koreluje s úrovní čistoty a hygienických opatření. Například ve Velké Británii 10 % dětí, které byly očkovány IPV ve 2 měsících věku, vylučovaly během jednoměsíčního období studie virus odvozený od OPV. Údaje z Itálie a Spojených států ukazují, že podstatný podíl neočkovaných dětí je sekundárně exponován kontakty s nedávno očkovanými dětmi.
V zemích se středními a nízkými příjmy je imunogenicita IPV popsána hůře, především proto, že tyto země spoléhají při prevenci poliomyelitidy na OPV. Pro tyto země je typická nižší úroveň čistoty a hygienických opatření, vyšší hustota obyvatelstva a vyšší míra kontaktů, což představuje ideální prostředí pro přenos viru odvozeného od OPV na děti očkované ve studii IPV. Ojedinělé vyhodnocení provedené v Senegalu před zahájením očkování OPV uvedlo 89 % účinnost (při 95 % intervalu spolehlivosti 62 – 97 %), pokud jde o prevenci paralytických onemocnění. V oblasti, kde hodnocení probíhalo, byly dětem podány 2 dávky v intervalu 6 měsíců předtím, než v letech 1986-1987 vzplanula poliomyelitida. Jestliže je IPV podáváno podle schématu SZO/EPI (v 6, 10 a 14 týdnech věku), sérokonverze se pohybuje od 67 % do 99 % proti typu 1, od 65 % do 99 % proti typu 2 a od 91 % do 100 % proti typu 3. Nejnižší míry sérokonverze byly udávány ve studii sponzorované SZO v Thajsku (67 % proti typu 1, 65 % proti typu 2 a 94 % proti typu 3). Tatáž studie předkládala také údaje z Gambie a Ománu, kde byly míry sérokonverze podstatně vyšší, ovšem v případě Ománu byly posíleny sekundárním přenosem OPV. Ačkoli se poliovirus replikuje jak v hltanu tak v dolní části střeva, význam slizniční imunity pro prevenci poliomyelitidy na každém z těchto míst závisí na prostředí. V průmyslových zemích se považuje za převažující způsob přenosu polioviru faryngální vylučování a přenos orálně-orální. V zemích s nízkými příjmy převažuje přenos fekálně-orální, především kvůli nikoli optimální čistotě a hygienickým opatřením. Slizniční imunita je nejčastěji hodnocena tak, že se měří snížení exkrece polioviru po podání vyvolávací dávky živé virové vakcíny. (Je možné měřit také sekreční IgA, ale je to technicky náročné.) Faryngální slizniční imunita navozená IPV se jeví jako srovnatelná s imunitou po OPV. IPV má však oproti OPV mnohem nižší dopad na replikaci a vylučování polioviru v dolní části střeva, měřeno odezvou na vyvolávací dávku viru. Eliminaci přenosu divokého polioviru za použití IPV ve státech severní Evropy pravděpodobně napomohla faryngální imunita a rovněž výrazně sezónní výskyt viru v těchto zemích. Schémata podávání, složení přípravků a bezpečnost IPV Schémata podávání IPV jsou v různých průmyslových zemích velmi rozdílná a pohybují se od 4 dávek ve Spojených státech až do 7 dávek ve Francii. Všechna schémata IPV v průmyslových zemích však zahrnují 2-3 dávky podané v prvním roce života a nejméně 1 boosterovací dávku 6–12 měsíců po poslední dávce prvotní série. Vybraná schémata podávání IPV v současných očkovacích programech zahrnují dávky ve 2, 4, 12-18 měsících a 4-6 letech (Spojené státy); ve 2, 4, 6, 12-18 měsících a 4-6 letech (Kanada); ve 2, 3, 4, 12-18 měsících a 6, 11 a 16 letech (Francie); ve 3, 5, 12 měsících a 6 letech (Švédsko) a ve 3, 4, 5, 12 měsících a 4 a 9 letech (Nizozemí). K červnu 2003 žádná země se středními či nízkými příjmy neužívala výlučně IPV. Kvůli snížení výskytu VAPP se také používá sekvenční schéma, v němž po IPV následuje podávání OPV. V Maďarsku ani ve Spojených státech nebyly pozorovány žádné případy VAPP mezi dětmi, které dostaly první dávku IPV. Výhodou takového sekvenčního schématu je to, že optimalizuje míru sérokonverze a jsou dosahovány vyšší titry proti všem třem sérotypům poliovirů při podstatně nižších cenách, než při schématu používajícím pouze IPV; dále přináší výhody obou vakcín, pokud jde o látkovou a slizniční imunitu. Ze zemí s vysokými příjmy používají v současnosti sekvenční schéma Bermudy (2 dávky IPV následované 2 dávkami OPV) a Izrael (3 dávky IPV následované 3 dávkami OPV). Ze zemí a území se středními příjmy používají sekvenční schéma Americká Samoa, Bělorusko, Chorvatsko, Maďarsko, Lotyšsko, Litva a Západní břeh Jordánu a pásmo Gazy. Některé z nich používají jedinou dávku IPV ve 2 měsících věku následovanou nejméně 3 dávkami
OPV. Egypt přidává ke schématu pravidelného očkování ve vymezených a ve vybraných územích 1-2 dávky DTP-IPV. Antigenní místa inaktivovaných poliovirů obsažených v IPV inaktivuje konzervační látka thiomersal. Proto je většina kombinovaných IPV vakcín vyráběná v jednodávkové formě. K červnu 2003 byla IPV registrována a dostupná od 5 výrobců jako samostatná nebo jako kombinovaná vakcína: IPV/DTP, IPV/DTaP, IPV/DTP/Hib, IPV/DTaP/Hib, IPV/DTaP/HepB a IPV/DTaP/Hib/HepB. Žádný z těchto přípravků neprošel dosud prvním schválením (prequalified) SZO, což je nezbytnou podmínkou, aby mohl být nakupován Dětským fondem Spojených národů. IPV je jednou z nejbezpečnějších používaných vakcín. Když se IPV používá jako jednotlivá vakcína, v místě vpichu mohou být pozorovány následující nežádoucí reakce: erytém (0,51 %), zatvrdnutí (3-11 %) a bolestivost (14-29 %). Po podání PV nejsou známy žádné závažné systémové nežádoucí reakce. Jestliže je IPV podávána jako kombinovaná vakcína nebo simultánně s jinými očkovacími látkami, následné nežádoucí reakce jsou působeny ostatními simultánně podávanými vakcínami nebo ostatními vakcínami či antigeny obsaženými v kombinované IPV vakcíně. Obecné stanovisko SZO k novým očkovacím látkám Vakcíny pro široké použití by měly: • splňovat požadavky na kvalitu v míře definované současným programovým prohlášením SZO o kvalitě očkovacích látek; • být bezpečné a mít významný dopad na dané onemocnění v celé cílové populaci; • pokud jsou určeny pro kojence a malé děti, být snadno začleněny do schémat a časového rozvrhu národních očkovacích programů pro děti; • nenarušovat významně imunitní odpověď dalších vakcín podávaných simultánně; • být připraveny tak, aby vyhovovaly běžným technickým omezením, například pokud jde o zmrazení a možnosti skladování; • mít přiměřené ceny pro rozdílné trhy. Stanovisko SZO k IPV S postupujícím úsilím o celosvětovou eradikaci poliomyelitidy se v mnoha územích riziko paralytického onemocnění rychle mění. Ačkoli vakcinace očkovacími látkami obsahujícími polio bude pokračovat nejméně do té doby, než bude přenos polioviru celosvětově přerušen, řada „polio-prostých“ zemí nyní usuzuje, že rizika paralytické poliomyelitidy v souvislosti s pokračujícím pravidelným očkováním OPV jsou větší, než rizika z importu divokého viru nebo ze zacházení s divokým virem v laboratořích. Na základě toho některé z těchto zemí začaly používat IPV, bezpečnou a účinnou alternativu pro pravidelné očkování, přičemž používají dva různé přístupy: 1) nahrazení OPV vakcínou IPV a 2) zavedení “sekvenčního schématu IPV/OPV“, v němž po 1-3 dávkách IPV následují 2-3 dávky OPV. Země, jež zvažují změny ve strategii, by měly provést pečlivé zhodnocení epidemiologických, finančních a organizačních důsledků dříve, než IPV zavedou. Minimálně by měl být ověřen případný výskyt nežádoucích reakcí spojených s OPV (např. VAPP). Za druhé by mělo existovat jasné pochopení toho, jak významné jsou v očích politických vůdců a veřejnosti nežádoucí reakce spojené s OPV a jaký to má případný dopad na přijetí jiných vakcín. Za třetí by měla být analyzována efektivnost nákladů na zavedení IPV s ohledem na případný rozsah
cen vakcíny. Za čtvrté by měla existovat schopnost trvale financovat IPV. Konečně by měly být prostudovány organizační důsledky zavádění IPV, a vzít přitom v úvahu, které antigeny nabízí stávající schéma pravidelného očkování, které kombinace antigenů již existují nebo jsou plánovány a ke kterým dalším rozhodnutím, týkajícím se strategie očkování, by mohlo dojít ve střednědobém výhledu. Existující, mezinárodně registrované IPV – jednotlivě nebo v kombinacích s DTP, hepatitidou B a/nebo vakcínou proti Hib – splňují některá, ale nikoli všechna obecná kritéria SZO pro zavádění „nových“ očkovacích látek. Nejdůležitější je to, že IPV je sice bezpečná, ale není jasné, jakou ochranu by poskytovala při stávajícím schématu SZO/EPI proti šíření importovaných divokých poliovirů nebo pokud by se objevil poliovirus odvozený od vakcinálního. Dále, IPV je většinou obsažena v jednodávkových kombinovaných vakcínách, což představuje zvláštní nároky na funkci chladového řetězce a na skladování. Rovněž není jasné, zda může být začleněna do současného očkovacího schématu SZO/EPI. Konečně nebyla dosud stanovena cena za vakcínu vhodná pro rozvojové země. SZO uznává, že IPV může hrát významnou úlohu v období po certifikaci a povzbuzuje ke studiím již probíhajícího používání vakcíny a k pilotním projektům, které by poskytly lepší znalosti o charakteristikách vakcíny v rozmanitých územích. SZO má obzvlášť zájem na tom, aby tam, kde je příležitost zavést IPV, bylo toho plně využito pro studium sérokonverze, a aby byl zdokumentován dopad vakcíny na VAPP a cirkulaci polioviru odvozeného od OPV. Poté, co byly přezkoumány dostupné vědecké a pracovní údaje o IPV a také o úsilí o celosvětovou eradikaci polia, SZO doporučuje, aby IPV nebyla zaváděna ani samotná ani v sekvenčním schématu, pokud existuje některá z následujících situací: 1) v tropických, rozvojových zemích; 2) v zemích, které byly v nedávné minulosti nebo ještě jsou endemické pro polio anebo mají podstatné kontakty s takovými oblastmi; 3) v zemích používajících schéma pravidelného očkování SZO/EPI (tj. dávky podávané v 6, 10 a 14 týdnech; a 4) v zemích, kde proočkovanost pravidelným očkováním je < 90 % proočkovanosti 3 dávkami DTP. Mezi faktory, které toto doporučení podporují, patří pokračující intenzivní přenos divokých poliovirů v rozsáhlé populaci na dvou kontinentech a pokračující úvahy v mezinárodním měřítku o tom, zda by měla být OPV – nebo jakákoli poliovakcína – doporučena k pravidelnému očkování v období po certifikaci eradikace polia (tj. v „postcertifikačním období“). Souhrnně lze říci, že mnohé země používajících OPV, zejména v podmínkách tropických rozvojových zemí, nemají v současnosti dostatečné údaje, aby mohly udělat plně informované rozhodnutí o dlouhodobé strategii zahrnující zavedení IPV v rámci pravidelného očkování. Vzhledem k postupujícímu úsilí o celosvětovou eradikaci poliomyelitidy a k přibývajícím vědeckým znalostem o riziku paralytického polia v období po certifikaci, bude stanovisko SZO k zavádění IPV v zemích používajících OPV pravidelně přezkoumáváno a pokud to bude vhodné, bude revidováno. Základem pro takové přezkoumávání je pro SZO spolupráce s partnerskými institucemi, výrobci poliovakcín a se zeměmi používajícími OPV, přičemž jsou studovány finanční, ekonomické a logistické důsledky zavádění této vakcíny, zvláště v podmínkách tropických rozvojových zemí. Nejdůležitější jsou ovšem probíhající a plánované studie k hodnocení míry sérokonverze IPV, je-li podávána podle současného schématu SZO/EPI, a k hodnocení dopadu, jaký by vakcína měla na omezení cirkulace divokého a od OPV odvozeného viru zvláště v podmínkách tropických rozvojových zemí. Podle toho, jak tato práce pokračuje, SZO očekává, že toto prohlášení bude znovu přezkoumáno koncem roku 2004.
