POHLAVNÍ HORMONY – AGONISTÉ, ANTAGONISTÉ, HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE a HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE
Subkapitoly 1.Mužské pohlavní hormony (androgeny) Anabolické steroidy Antiandrogeny 2.Ženské pohlavní hormony Estrogeny Antiestrogeny Progestiny Antiprogestiny 3.Hormonální antikoncepce kombinovaná p.o. progestinová depotní postkoitální 4.Hormonální substituční terapie
Mužské pohlavní hormony (androgeny) Neurohumorální regulace mužského reprodukčního systému hypotalamický gonadoliberin – stimul uvolňování hypofyzárních gonadotropinů (LH a FSH) LH – stimul sekrece testosteronu v testikulárních Leydigových buňkách FSH – podpora syntézy vazebného proteinu pro androgeny v Sertoliho bb varlat, čímž se zajiš‘tuje správný vývoj spermatozoí
Fyziologický význam
účinky: virilizační Prenatální obí – diferenciace ♂ pohlavních orgánů a řídících center v hypotalamu Pubertální obí– rozvoj ♂ pohlavních orgánů a sekundárních pohlavních znaků, vývoj spermatogeneze, uzavírání epifyzárních stěrbin, změna pánve, lebky, kůže Post-pubertální obí – udržení spermatogeneze, libida, charakteru ♂ chování anabolické ↑syntéza proteinů v některých periferních tkáních (nárůst svalové hmoty, density kostní dřeně, erytropoesy)
Mechanismus účinku
průnik do buňky přes membránu redukce testosteronu (5α-reduktáza) → 5-DHtestosteron → vazba k receptorovému proteinu v cytoplazmě → transport do buněčného jádra → ↑syntézy RNA, proteinů Typy 5alfa reduktázy: 1.typ: játra, kožní adnexa 2.typ: genitálie, prostata (anabolická aktivita také vyplývá z kompetice androgenů na receptorech s glukokortikoidy)
Osud v organismu steroidy s 19 C Biosyntéza: ♂ - varlata, kůra nadledvin ♀ - vaječníky, kůra nadledvin cholesterol → testosteron (v testikulárních Leydigových bb) Biodistribuce testosteron – v krvi vazba na albumin a SSBG (vazný globulin pro pohlavní hormony), volná frakce pouze 2% cílová tkáň – redukce testosteronu → DHtestosteron (↑afinita k androgenním receptorům) Biotransformace po p.o.podání rychlá biotransformace v játrech (testosteron - t1/2=15 min), vyloučení močí v konjugované formě jako 17-oxosteroidy, ost.podání – delší poločas LF, dávkování: testosteron - ↑ efekt prvního průchodu játry → estery → p.o. (s.c., i.m.) samotný testosteron – pouze TTS ( scrot.náplasti, gely)
Podání exogenních androgenů - indikace
virilizační účinky ♂ - substituční terapie – hypogonadismus – rozvoj a udržení sekundárních pohlavních znaků ♀ - gynekologické poruchy podmíněné nadbytkem estrogenů (endometriální krvácení), při chemoterapii nádorů prsu, dosažení virilizace transsexuálních žen anabolické účinky osteoporóza, některé formy aplastické anémie, kachexie, svalové dystrofie, podpora růstu !!! zneužívání – zmnožení svalové hmoty, dosažení výbušně agresivního chování!!! (nutnost podávat ↑↑↑dávky → ↑↑↑NÚ) – pozor na šlachy
KI, NÚ, IT a zástupci KI: Ca prostaty, BHP, pokročilá SN či AIM, podání dětem, poruchy jater,ledvin NÚ: retence Na a H2O, akné, poruchy jater ♀ - virilizace, v graviditě – maskulinizace plodu ženského pohlaví ♂ - možnost aktivace patologických dějů s neoplastickým rizikem v prostatě děti – při nesprávné terapii – rychlejší uzávěr epifyzárních štěrbin → malý vzrůst zneužívání anabolik – poruchy jater (žloutenka, karcinom), přepětí skeletu IT: PAD a insulin, perorální antikoagulancia Představitelé: přirozené látky – testosteron, DHT (poue náplasti) polosyntetické látky – estery na C17 – propionát, izobutyrát (olejové injekce) syntetické látky –undekanoát, mesterolon, fluoxymesterolon (perorální)
Anabolické steroidy chemicky obměněné steroidy blízké androgenům se zvýrazněnou (proteo)anabolickou aktivitou FÚ: ↑ proteosyntéza → pozitivní dusíková bilance, ↑ retence minerálních látek a vody myotropní účinek, podpora tvorby kostní hmoty mírný stimul erytropoézy I: kachektizující stavy, rekonvalescence po těžkých operacích, zneužití u svalových sport.disciplín popáleniny, špatné hojení ran, pruritus u chronické hyperbilirubinémie, Ca prsu po menopauze
KI, NÚ, IT a zástupci KI: hormon dependentní nádory, období růstu, hypertenze, DM, migrény NÚ: ♀ - virilizační účinky dospívající jedinci – předčasný uzávěr epifyzárních štěrbin (předčasná zástava růstu) ♂ - inhibice spermatogeneze, snížení množství ejakulátu intrahepatická cholestáza IT: PAD, insulin, perorální antikoalgulancia přípravky: Nandrolon (i.m. 25-50mg/d 3 týdny), oxandrolon, stanozol, oxymetholon
Antiandrogeny Definice: léčiva blokující n. snižující účinek ♂ pohlavních hormonů v cílových tkáních 3 mechanismy účinku: 1) kompetitivní inhibice testosteronu k jeho androgennímu receptoru (cyproteron, antiandrogeny nesteroidní povahy) 2) androgeny se steroidní strukturou - částečně zachovaný gestagenní účinek – zpětnovazebné snížení sekrece gonadotropinů – zesílení antiandrogenního působení 3) inhibice 5α-reduktázy typu 2 (finasterid) I: u ♂ tlumení růstu karcinomu prostaty, terapie benigní hyperplazie prostaty,pubertas praecox, androgení alopecie (ale radši jiné metody), snížení libida a agresivity u sexuálních deviantů u ♀ léčba hirsutismu, léčba akné vyvolaného androgeny
KI, NÚ, IT a zástupci NÚ: ♂ - gynekomastie, ztráta libida, bol.prsů ♀ - nauzea, špinění, kandidózy KI: gravidita – nebezpečí feminizace plodu mužského pohlaví, deprese, DM Představitelé: (estrogeny) Cyproteron (tbl, depot inj.), flutamid, nilutamid, bikalutid, finasterid (tbl 5mg BHP, 1mg alop.) , spironolakton
Ženské pohlavní hormony (estrogeny, progestiny) Neurohumorální regulace ženského reprodukčního systému hypotalamický gonadoliberin – stimul uvolňování hypofyzárních gonadotropinů (LH a FSH v závislosti na fázi cyklu) LH – zodpovědný za rupturu Graafova fol. a uvol. vajíčka (ovulace) a tvorbu žlutého tělíska ze sekundárního folikulu FSH – rec.na Graafových folikulech, zajišťujících dozr. vajíčka a též sekreci estrogenů z membrana granulosa
Ovulační cyklus Folikulární fáze (14 dní) FSH, vznik a zrání Graafova folikulu a sekundárního folikulu Luteální fáze (14 dní) LH, ruptura Graaf. fol. – ovulace a vznik corpus luteum – produkce progesteronu až do „neoplození“
Menstruační cyklus 1.fáze – Menstruační (6-7 dní) prudký pokles progesteronu 2.fáze – Proliferační (6-7 dní) nárůst estrogenů do maxima 3.fáze – Klidová (3-4 dny) postupný mírný pokles estrogenů 4.fáze – Sekreční (7-8 dní) prudký vzestup progesteronu 5.fáze – Regresní (4-5 dní) stálá hladina progesteronu
Estrogeny Fyziologický význam: v období ♀ puberty – podpora růstu pohlavních orgánů, vývoj sekundárních pohlavních znaků, urychlení uzavírání epifyzárních štěrbin kostí ve fertilním věku ♀ - proliferační změny v endometriu, udržení libida a sexuálního chování, zcitlivují tkáně vůči progesteronu indukcí progesteronových receptorů, regulace sekrece LH z hypofýzy v průběhu těhotenství – udržení gravidity, růst mléčné žlázy ovlivnění mtb tuků, ↓ LDL a ↑ HDL v kostech podporují aktivitu osteoblastů, inhibují kostní resorpci – antagonizování parathormonu zvyšují krevní srážlivost podpora retence solí a vody slabý anabolický účinek
Biosyntéza
steroidy s 18C – typický aromatický kruh ♀ - ovariální folikuly, fetoplacentární jednotka ♂ i ♀ - některé periferní orgány (kůra nadledvin, játra, tuková tkáň, kosterní svalstvo) ♂ - Leydigovy buňky varlat cholesterol → androstendion, testosteron → v játrech díky aromatáze: estradiol → estron, estriol
Mechanismus účinku
rychlá penetrace do cílových buněk (prostá difuse), v cytoplasmě interakce se specifickými proteiny, v jádře – zahájení transkripce a syntézy specifických proteinů cílové buňky v děloze, pochvě, ml.žlázách, adenohypofýze, kostech..
Podání exogenních estrogenů - indikace
substituční léčba – nutno podávat estrogeny cyklicky s progestiny, jinak hrozí metaplazie endometria, nepr.krvácení či Ca endom. (neplatí u žen po hysterektomii) u postmenopauzálních ♀ - ↓ dávky mírní vazomotorické příznaky dlouhodobé podávání - ↓ pravděpodobnost výskytu osteoporózy a aterosklerózy složka hormonální antikoncepce ♂ - léčba androgen dependentních nádorů prostaty
KI, NÚ, IT a zástupci + FK NÚ: GIT obtíže, napětí prsů, edémy, zvýš.ukládání lipidů ↑ rizika endometriálního karcinomu ↑ nebezpečí vzniku trombóz (kouření, obezita, věk) – pokles antitrombinu III. ♂ - gynekomastie KI – pacientky s hormonálně dependentními nádory, TEonem, děložní krvácení neznámé etiologie, gravidita, poruchy metab. lipidů Účinné látky: přirozené látky – estradiol, estriol polosyntetické látky – estradiol dipropionát, valerát, benzoát syntetické látky – ethinylestradiol, mestranol FK: estradiol podaný p.o. se metab.v játrech na estron a estriol, a jejich glukuronidy a sulfáty jsou vyluč močí a žluří, žlučová frakce se z 80% resorbuje, estradiol valerát je o něco biol.dostupnější, ethinylestradiol a mestranol jsou výborně dostupné, v plasmě vázané na SSBG
Antiestrogeny Def: látky nesteroidní povahy, kompetitivní antagonisté estrogenů I: léčba anovulační neplodnosti (může nastat mnohočetné těhotenství), estrogen dep. nádory prsu u žen i mužů NÚ: zvětšení ovarií, návaly horka Zástupci: clomifen slabé estrogenní účinky interference s neg. zpětnou vazbou estrogenů směrem k hypotalamu a hypofýze - ↑sekrece gonadoliberinu a gonadotropinů – vyzrávání více folikulů, ovulace tamoxifen blok efektu estrogenů v periferních tkáních
Inhibitory aromatázy Aromatáza – enzym syntetizující estrogeny z androgenů MÚ: potlačení steroidogeneze estrogenů v ováriích I,KI,NÚ: podobné jako u antiestrogenů, používají se tam, kde tyto selhaly Zástupci: aminoglutetimid, anastrozol, letrozol, formestan, exemestan
Gestageny = progestiny Fyziologický význam: pro reprodukční systém vyvolání sekreční fáze v endometriu, ↓ propustnosti cervikálního hlenu pro spermie ↑ proliferace acinů a vývodů mléčné žlázy udržení těhotenství - ↓ reaktivity myometria vůči oxytocinu prudký pokles vyvolá menstruaci nebo příp. potrat na CNS - progesteron - ↑ t o 0,2 – 0,5°C v době po ovulaci mtb - možné ↓ hladiny HDL a zvýšení LDL – proaterogenní efekt, sekrece insulinu
Biosyntéza
steroidy s 21C biosyntéza: ♀ - corpus luteum, placenta, kůra nadledvin ♂ - varlata, kůra nadledvin cholesterol → pregnenolon → progesteron
Mechanismus účinku
opět rychlá penetrace do cílových buněk (prostá difuse), v cytoplasmě interakce se specifickými proteiny, v jádře – zahájení transkripce a syntézy specifických proteinů ovšem po předchozím zmnožení těchto receptorů výše zmíněnými estrogeny cílové buňky v děloze, ml.žlázách, termoregulačním centru, pankreatu, CNS..
Podání exogenních gestagenů - indikace
substituční terapie (úprava některých poruch menstruačního cyklu, zástava hrozícího potratu, prevence hyperplazie endometria...) hormonální antikoncepce terapie urč. hormonálně dependentních nádorů
KI, NÚ, IT a FK KI: zamlklý potrat, gr-laktace, TEonem NÚ: nauzea, vomitus, emoční labilita, krvácení z průniku poruchy menstruačního cyklu, edémy, přírůstek na váze, aterogenní působení IT: někt. antiepileptika, rifampicin, cyklosporin FK: v plasmě na SSBG, kromě progesteronu, který se váže na albumin (t1/2=5minut(inj)), ost. se mohou aplikovat i p.o.
Účinné látky
generace (der. progesteronu) – čisté progestiny bez androgenního účinku hydroxyprogesteron kaproát(inj), medroxyprogesteron acetát(tbl, inj), dydrogesteron(tbl) generace (der. 19-nortestosteronu) - částečně zachovaná anabolická a androgenní aktivita norethisteron, lynestrenol, levonorgestrel, tibolon generace (der. 13-ethyl-18,19-dinortestosteronu) – „gonany“ desogestrel, gestoden, norgestimat (proléčivo levonorgestrelu)
Antiprogestiny Mifepriston v ČR zatím neregistrován (momentálně běží řízení) parciální agonista na progest.rec.+antagonista glukokortikoidních receptorů FÚ: narušuje výstavbu sekrečního endometria, znemožňuje nidaci oplodněného vajíčka a zcitlivuje dělohu vůči učinkům PG I: „elegantní“ a spolehlivé abortivum (13.-20.týden) - komprese deciduálních cév, odloučení endometria i s plodem ukončení časné gravidity (v různých zemích různá doba, ve Spojených státech 7 týdnů, v Británii 9 týdnů), popř. k navození předčasného porodu u mrtvého plodu KI: extrauterinní gravidita, poruchy srážlivosti krve IT: progestiny D: 600mg v komb. s Pg E1 (gemeprost) postačuje 200mg
