UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie
Perorální antikoncepce a její nežádoucí účinky (diplomová práce)
Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová
Hradec Králové, 2010
Lucie Topinková
Perorální antikoncepce a její nežádoucí účinky Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. V Hradci Králové ………………… ……………………………. Lucie Topinková
Poděkování Děkuji své školitelce PharmDr. Ludmile Melicharové za odbornou pomoc a trpělivost při tvorbě této práce.
Abstrakt Práce obsahuje přehled možností antikoncepce, výhody a nevýhody jednotlivých metod. Zaměřena je především na hormonální perorální antikoncepci a její nežádoucí účinky. V úvodu práce je pojednáno obecně o ženských pohlavních hormonech (přirozených a syntetických) a o jejich působení v organismu. Další část je zaměřena na perorální hormonální antikoncepci, historii jejího vývoje, její klasifikaci, přehled přípravků, mechanismus účinku, pozitivní vedlejší účinky, kontraindikace a interakce. Větší samostatná kapitola se zabývá nežádoucími účinky perorální kontracepce, jejich závažností a možnostmi řešení. Jsou zde popsány nejčastější důvody vysazení antikoncepce, dělení nežádoucích účinků, příčiny jejich vzniku, ovlivnění rizika s příchodem moderních přípravků a faktory, které riziko dále zvyšují. V závěru jsou popsány další metody antikoncepce (hormonální a nehormonální), jejich výhody a rizika, porovnání spolehlivosti s perorální hormonální kontracepcí a dostupné přípravky na našem trhu.
Klíčová slova Perorální antikoncepce, nežádoucí účinky, antikoncepční metody
Abstract The thesis contains an overview of contraceptive options with advantages and disadvantages of each method. It is mainly focused on oral hormonal contraception and its adverse effects. The beginning of this thesis deals with the female sex hormones (natural and synthetic) in general and their effect in the body. The second part focuses on oral hormonal contraceptives, the history of its development, its classification, an overview of products, a mechanism of action, positive side effects and contraindications and interactions. Larger separate chapter discusses the adverse effects of oral contraceptives, their severity and possible solutions. There are described the most common reasons for discontinuation of contraception, classification of adverse effects, causes of their emergence, the influence of the invention of modern preparations on risk, the factors that increase the risk further. Finally other contraception methods are described (hormonal and non-hormonal), their benefits and risks, a reliability comparison with the oral hormonal contraceptives and available contraceptives in our market.
Keywords Oral contraceptives, adverse effects, contraceptive methods
Obsah Obsah..........................................................................................................................................1 Úvod...........................................................................................................................................3 1
Ženské hormony....................................................................................................................4 1.1
Estrogeny........................................................................................................................5
1.2
Gestageny........................................................................................................................6
1.3
Farmakokinetické vlastnosti............................................................................................8
1.4
Ovulační a menstruační cyklus........................................................................................8
1.4.1
Ovulační cyklus.......................................................................................................9
1.4.2
Menstruační cyklus..................................................................................................9
2
Historie hormonální kontracepce.…......................................................................................11
3
Perorální hormonální kontracepce.......................................................................................11 3.1
Kombinovaná hormonální antikoncepce.......................................................................12
3.1.1
Klasifikace.............................................................................................................12
3.1.2
Mechanismus účinku..............................................................................................16
3.1.3
Spolehlivost...........................................................................................................17
3.1.4
Příznivé vedlejší účinky.........................................................................................17
3.1.5
Kontraindikace.......................................................................................................19
3.1.6
Lékové interakce....................................................................................................19
3.2
Gestagenní kontracepce.................................................................................................20
3.2.1
Klasifikace.............................................................................................................21
3.2.2
Mechanismus účinku..............................................................................................21
3.2.3
Spolehlivost...........................................................................................................21
3.2.4
Kontraindikace.......................................................................................................21
3.2.5
Nežádoucí účinky...................................................................................................22
3.2.6
Lékové interakce....................................................................................................22
3.3
Postkoitální kontracepce................................................................................................22
3.3.1
Mechanismus účinku a spolehlivost.......................................................................23
3.3.2
Metody postkoitální kontracepce...........................................................................23
3.4
Přehled nežádoucích účinků perorální kontracepce.......................................................25
3.4.1
Vliv na cévy, kardiovaskulární onemocnění..........................................................26
3.4.2
Nádory...................................................................................................................30
3.4.3
Neurologická onemocnění.....................................................................................34
3.4.4
Hepatobiliární systém............................................................................................35
3.4.5
Metabolické a endokrinní změny...........................................................................36
1
3.4.6
Poruchy menstruačního cyklu................................................................................37
3.4.7
Extrauterinní gravidita...........................................................................................38
3.4.8
Infekce...................................................................................................................38
3.4.9
Imunitní systém......................................................................................................39
3.4.10 Kontracepce a chirurgické výkony.........................................................................40 3.4.11 Molimina................................................................................................................40 4
Další metody kontracepce....................................................................................................43 4.1
Hormonální...................................................................................................................45
4.1.1
Hormonální náplast................................................................................................45
4.1.2
Vaginální kroužek..................................................................................................45
4.1.3
Nitroděložní tělísko................................................................................................46
4.1.4
Injekční forma........................................................................................................47
4.1.5
Implantát................................................................................................................48
4.1.6
Mužská hormonální kontracepce............................................................................48
4.2
Bariérové.......................................................................................................................49
4.2.1
Poševní pesar (diafragma)......................................................................................49
4.2.2
Cervikální klobouček (pesar).................................................................................49
4.2.3
Vaginální houba.....................................................................................................49
4.2.4
Ženský kondom (femidom)....................................................................................50
4.2.5
Mužský kondom (prezervativ)...............................................................................50
4.3
Chemické......................................................................................................................50
4.3.1 4.4
Spermicidní látky...................................................................................................50
Ostatní...........................................................................................................................51
Závěr.........................................................................................................................................53 Seznam zkratek.........................................................................................................................55 Literatura..................................................................................................................................56
2
Úvod Perorální hormonální antikoncepce je u nás nejpoužívanější antikoncepční metodou, jejíž selhání je výrazně nižší než 1 %. Některý z přípravků kombinované perorální kontracepce užívá v České Republice asi 40 % žen ve fertilním věku a téměř 80 milionů žen na celém světě (1, 2). Právě díky tomu je hormonální antikoncepce velmi sledovaná, řada žen se jí obává a existuje o ní hodně pověr a nepřesností, zejména v souvislosti s nežádoucími účinky. Cílem této práce je vytvořit přehled informací z oblasti antikoncepce, podrobně rozebrat hormonální antikoncepci a její výhody a rizika. Hormonální antikoncepce s sebou sice nese jistá rizika, ale stále obecně platí, že přínosy při užívání je převyšují. Nejobávanější z nežádoucích účinků jsou kardiovaskulární onemocnění a rakovina. Avšak riziko u zdravé ženy není vysoké. Obvykle je potřeba ještě další přidružený rizikový faktor. U kardiovaskulárních onemocnění je to především kouření. Hormonální antikoncepce naopak výrazně snižuje riziko karcinomu ovaria a endometria s narůstající dobou užívání a chrání ženu ještě řadu let po vysazení. Práce se tedy snaží o komplexní pohled na problematiku hormonální antikoncepce a vytvoření přehledu nežádoucích účinků a jejich výše rizika v závislosti na určité skupině žen (věk, přidružené rizikové faktory), obsahu hormonů, jejich typu a délce užívání.
3
1
Ženské hormony
Estrogeny a progestiny (též nazývané gestageny, progestogeny) jsou základní steroidní pohlavní hormony ženy. Mezi přirozené estrogeny ženy patří estradiol, estron a estriol. Ze skupiny syntetických estrogenů se v dnešní době používá především ethinylestradiol, který je součástí hormonální kontracepce a substituce v období menopauzy. Hlavním přirozeným gestagenem je progesteron. Syntetických gestagenů je velká řada, liší se svými vlastnostmi a jsou součástí kombinované perorální kontracepce, minipilulek, progestinových dep, implantátů, postkoitální kontracepce a spolu s estrogeny součástí hormonální substituční terapie. Základní látkou pro vznik hormonů je cholesterol. Estrogeny i gestageny jsou u žen syntetizovány ve vaječnících a během těhotenství ve féto-placentární jednotce. Hormony jsou však syntetizovány i periferně, i po menopauze a u mužů. U žen tato sekrece do menopauzy tvoří méně než 10 % z té ovariální. Estrogeny jsou tedy tvořeny ještě v játrech, ledvinách, mozku, tukové tkáni, kosterním svalu a varleti. Progesteron je syntetizován v nadledvince a varleti. Ženy po menopauze a muži mají tedy shodné množství estrogenů a progesteronů díky stejné sekreci z periferních tkání u obou pohlaví (3). Kromě estrogenů a gestagenů zajišťují neurohumorální regulaci ženského reprodukčního systému i jiné hormony. Hormony jsou hierarchicky uspořádány. Vyskytují se i u mužů, pouze s jinou funkcí. Nejvyšší je hypothalamem syntetizovaný GnRH (gonadotrophin-releasing hormone, gonadorelin), který reguluje sekreci gonadotropních hormonů předního laloku hypofýzy – FSH (folikuly stimulující hormon, folitropin) a LH (luteinizační hormon, lutropin). Uvolňování těchto hormonů je inhibováno působením estrogenů a gestagenů na hypothalamus a hypofýzu negativní zpětnou vazbou. FSH je tedy syntetizován na popud GnRH a v pulsech uvolňován. Hladina hormonu v krvi během cyklu stoupá, maxima dosahuje v období ovulace a poté opět klesá. Tento hormon ovlivňuje především růst folikulů a během folikulární fáze stimuluje spolu s LH tvorbu estrogenů. U mužů FSH stimuluje spermiogenezi. Uvolňování LH je také ovlivňováno GnRH, pulsy mají vyšší amplitudu než u FSH. Opět se nejvyšší hladiny hormonu objevují během ovulace. Spolu s FSH stimuluje zrání folikulu, spouští ovulaci a v luteální fázi podporuje především tvorbu gestagenů. U mužů tento hormon stimuluje produkci androgenů v Leydigových buňkách varlat (4). Je třeba zmínit také androgeny, což jsou vlastně mužské pohlavní hormony. U žen jsou v malém množství tvořeny ve vaječnících (a nadledvinách). Jde o testosteron a androsteron. U ženy ovlivňují pozitivně psychiku a libido (5).
4
1.1
Estrogeny
Přesnější rozdělení estrogenů je na přirozené (estradiol, estron, estriol a konjugované estrogeny – estron sulfát), polosyntetické (estery estradiolu – dipropionát, benzoát a valerát) a syntetické (ethinylestradiol, mestranol). Základní chemickou strukturou je steroidní osmnáctiuhlíkový skelet s aromatickým kruhem A, který je podmínkou estrogenního působení. Estrogenně působí také látky odvozené od stilbenu nebo nesteroidní látky rostlinného původu, tzv. fytoestrogeny (6). Obr. 1: Struktura základních estrogenů (dle 7)
O
OH 17 16
3
H
H HO
HO
estradiol
estron
OH
H R1 O
ethinylestradiol: R1 = H mestranol : R1 = CH3 (ether)
Estrogeny zvyšují proliferaci endometria, ovlivňují vývoj sekundárních pohlavních znaků, stimulují rozvoj stromatu mléčné žlázy a růst její tubulární části, stimulují proliferaci vaginálního epitelu, zvyšují libido, snižují viskozitu cervikálního sekretu. Metabolické účinky estrogenů spočívají v ovlivnění řady procesů: •
působí mírně anabolicky;
•
podporují retenci vody a sodíku;
5
•
zvyšují resorpci vápníku, jeho využití kostní tkání, snižují resorpci kostní hmoty, zvyšují množství aktivní formy vitamínu D;
•
snižují množství celkového cholesterolu, zvyšují hladinu HDL (hight density lipoproteins) a snižují hladinu LDL (low density lipoproteins) cholesterolu v plazmě;
•
zvyšují hladinu sérových triacylglycerolů;
•
zvyšují cholesterol ve žluči (tvorba kamenů);
•
zvyšují tvorbu plazmatických proteinů, např. globulinů, které vážou thyroxin (TBG = thyroxin-binding globulin), pohlavní hormony (SHBG = sex hormon-binding globulin, globulin vázající sexuální hormony) a transkortin;
•
zvyšují množství koagulačních faktorů II, VII, IX, X, zvyšují fibrinogen a naopak snižují antitrombin III;
•
zvyšují hladinu plazminogenu a snižují adhezivitu trombocytů (i přesto je celkově vyšší náchylnost ke krevní srážlivosti) (6).
1.2
Gestageny
Z gestagenů je pouze jeden přirozený – progesteron. V ovariu je produkován žlutým tělískem během luteální fáze a placentou v graviditě. Jeho steroidní skelet má 21 uhlíků. Všechny syntetické progestiny mají také steroidní strukturu a lze je dle struktury rozdělit na progestiny: •
odvozené
od
progesteronu
(skelet
s
21
uhlíky)
–
hydroxyprogesteron,
medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát; •
odvozené od 19-nortestosteronu (18 uhlíků) – norethisteron, lynestrenol;
•
odvozené od 19-nortestosteronu = gonany (na C13 je ethyl místo methylu) – norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, etonogestrel, norgestimát, norelgestromin, gestoden;
•
progestiny atypické – tibolon, cyproteron acetát, drospirenon, dienogest (6). Obr. 2: Přehled struktur základních progestinů (dle 7)
O CH3
CH3
O
progesteron
6
CH 3
O
CH3
CH 3
O
CH3
CH 3
O
O
CH3
CH 3
O
CH3
O
CH 3
O
O CH 3
CH 3
medroxyprogesteron acetát
OH
megestrol acetát
CH
OH
CH 3
CH3 CH
H
H
O
norethisteron
lynestrenol
H 3C
OH
H 3C
H 2C
H 2C
CH
H
H
! O
desogestrel
etonogestrel
H 3C
OH CH
H
O
gestoden
7
OH CH
Gestageny svým působením převádí endometrium do sekreční fáze, ovlivňují žlázy děložního hrdla k sekreci malého objemu vazkého hlenu, který je neprostupný pro spermie, snižují kontraktilitu myometria, stimulují termoregulační centrum a zvyšují tak tělesnou teplotu v druhé fázi cyklu, působí inhibičně na gonadorelin v hypothalamu a inhibují sekreci LH a FSH v adenohypofýze mechanismem zpětné vazby. Také progestiny ovlivňují řadu metabolických pochodů: •
zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a bazální sekreci inzulínu;
•
mobilizují tkáňové bílkoviny a jejich využití ke glukoneogenezi;
•
působí antagonisticky na aldosteronových receptorech, tím poté dochází ke kompenzačnímu zvýšení sekrece aldosteronu a retenci sodíku a vody;
•
tlumivě působí na CNS;
•
snižují koncentraci HDL cholesterolu a negativně ovlivňují poměr HDL : LDL (6).
1.3
Farmakokinetické vlastnosti
Přirozené estrogeny a progesteron jsou neúčinné při perorálním podání. Je to způsobeno tzv. first pass efektem (efekt prvního průchodu játry), kdy dochází k výrazné metabolizaci látek. V plazmě se přirozené hormony váží na proteiny, estradiol se váže především na SHBG, asi z 1–3 % zůstává ve volné formě. Progesteron se váže ze 75 % na globulin vázající kortikosteroidy a asi 10 % se váže na albumin. Hormony, které se méně vážou na plasmatické proteiny, jsou biologicky účinnější. Steroidní hormony v těle působí svým vlivem na intracelulární receptory a následným zvýšením syntézy bílkovin (3). K vylučování hormonů z těla po metabolizaci v játrech dochází žlučí a ledvinami (4).
1.4
Ovulační a menstruační cyklus
U žen dochází k pravidelným morfologickým a funkčním změnám pohlavních orgánů. Vaječníky procházejí ovulačním cyklem a děložní sliznice menstruačním cyklem. Oba cykly spolu velmi úzce souvisejí a někdy se jejich popis spojuje do jednoho. Délka trvání je ideálně 28 dní, často ale kolísá v rozmezí 24–32 dní.
8
1.4.1
Ovulační cyklus
Ve vaječnících se v průběhu cyklu střídá folikulární a luteální fáze. Během folikulární fáze rostou působením hormonů (zejména z adenohypofýzy) oocyty a postupně vzniká Graafův folikul (váček obsahující zrající vajíčko vyplněný tekutinou). Buňky folikulu produkují estrogeny. Před uvolněním vajíčka má velikost 10–15 mm. K uvolnění vajíčka (ovulaci) dochází zpravidla 12. až 15. den cyklu. K uvolnění vajíčka je potřeba vyšší hladina FSH a LH. Po této fázi probíhá fáze luteální. V místě Graafova folikulu vzniká corpus luteum (žluté tělísko), které produkuje především progesteron.
1.4.2
Menstruační cyklus
1.4.2.1
Menstruační fáze
Cyklus, pokud nedošlo k oplození vajíčka, začíná odloučením a odstraněním děložní sliznice. To se projevuje krvácením z pochvy – menstruací. Začátek krvácení je dnem, od kterého se dále počítá trvání dalších fází. Menstruace trvá 3–5 dní. 1.4.2.2
Proliferační fáze
Po proběhlé menstruaci dochází k regeneraci, růstu a bujení děložní sliznice. Průběh je ovlivňován především estrogeny z Graafova folikulu. Fáze probíhá mezi 5.–12. dnem cyklu. 1.4.2.3
Sekreční fáze
Během sekreční fáze dochází k dalšímu nárůstu děložní sliznice vlivem estrogenů a po ovulaci i vlivem progesteronu. Tato fáze probíhá od 12. do 27. dne cyklu. V této fázi tedy dochází k ovulaci. 1.4.2.4
Ischemická fáze
Pokud během cyklu nedošlo k oplození vajíčka, žluté tělísko zaniká a mění se na corpus albicans (bílé tělísko) a ustává produkce pohlavních hormonů. To vyvolá kontrakci svaloviny cév, které vyživují děložní sliznici. Ischemická fáze trvá asi 24 hodin. Po obnovení průtoku krve dojde k odlučování odumřelých buněk sliznice a dochází opět k menstruaci a cyklus se opakuje (8).
9
Obr. 3: Přehled průběhu menstruačního cyklu (dle 9)
10
2
Historie hormonální kontracepce
Kontraceptiva si prošla dlouhým vývojem. Jedna z prvních myšlenek pocházela od Ludwiga Haberlandta z Insbrucku už ve 20. letech minulého století a vědecký základ jí dali v roce 1937 Makepleace, Weinstein a Freedman, kdy publikovali práci o blokádě ovulace u ramlice podáním progesteronu. Dále v roce 1951 zahájili Pincus a Chang ve Worchesteru vývoj klinicky použitelné antikoncepce s progestiny.
Pouze náhodou se zjistilo, když byly progestinové
přípravky omylem kontaminovány estrogeny, že tato směs je výhodnější. První klinické zkoušky těchto kombinací byly zahájeny v Portoriku. Jako první antikoncepční přípravek s obsahem 100 µg mestranolu a 10 mg norethynodrelu byl od roku 1957 v USA používán Enovid. Nejprve byl používán jako lék menstruačních poruch a od roku 1959 jako kontraceptivum. V roce 1961 byl v Evropě zaveden přípravek Anovlar s obsahem 50 µg ethinylestradiolu (EE) a 4 mg acetátu norethisteronu a v Československu v roce 1965 přípravek Antigest (mestranol 100 µg a methenmanidon acetát 5 mg). Mezitím se na trhu v USA roku 1963 objevil první čistě gestagenní přípravek Depo-Provera (10). Ve vývoji byly důležité především fáze: •
Nahrazení mestranolu ethinylestradiolem a hledání co nejnižší účinné dávky estrogenů. V současné době je běžná dávka 20-40 µg a nejnižší používaná dávka je 15 µg.
•
Přechod od původních monofázických přípravků až k sekvenčním.
•
Vývoj dalších progestinů s co nejnižší androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát), s antiandrogenní aktivitou (cyproteron acetát, dienogest) a progestinů s antimineralokortikoidní aktivitou (drospirenon) (1). Díky tomuto úsilí a úpravám se dosahuje dobré snášenlivosti preparátů a je možné
rozšiřovat spektrum jejich použití od kontracepčního efektu přes gynekologickou endokrinologii až po indikace dermatologické (11).
3
Perorální hormonální kontracepce
Základní rozdělení perorální hormonální kontracepce je do dvou skupin: •
kombinovaná (COC = combined oral contraception);
•
gestagenní (POP = progestin-only pills) (12).
11
3.1
Kombinovaná hormonální antikoncepce
Přípravky kombinované kontracepce obsahují složku estrogenní i gestagenní.
3.1.1
Klasifikace
3.1.1.1
Podle způsobu aplikace
Kromě perorální kontracepce existují také antikoncepční náplasti a injekční formy nebo hormonální vaginální pesar. 3.1.1.2
Podle cyklicity
Obvyklý způsob užívání je cyklický a to tak, že se hormony užívají po dobu 3 týdnů a 4. týden se užívání vynechá a nastává pseudomenstruační krvácení. Kombinovaná kontraceptiva lze užívat ale i v delších cyklech, např. několikaměsíčních (10). 3.1.1.3
Podle fázicity
Původní přípravky byly monofázické a dnes se staly opět nejoblíbenějšími. Možností je ale více a některé uživatelky preferují trifázické pro jejich lepší snášenlivost (13). •
monofázické – všechny tablety mají stejné složení;
•
bifázické – ve druhé polovině cyklu je vyšší dávka progestinu a dávka estrogenu zůstává stejná;
•
trifázické – ve druhé třetině cyklu je vyšší dávka progestinu a stejná nebo také vyšší dávka estrogenu, ve třetí třetině je dávka progestinu ještě vyšší a estrogenu opět nižší;
•
kombifázické – ve druhé polovině cyklu je nižší dávka estrogenu a vyšší progestinu;
•
estrofázické – postupně stoupá dávka estrogenu, progestin zůstává stejný;
•
sekvenční – v první polovině cyklu je pouze estrogen (pouze do konce 60. let minulého století) (10).
3.1.1.4
Podle dávky estrogenu
•
přípravky s velmi vysokým dávkováním: > 50 µg EE;
•
s vysokým dávkováním: 40–50 µg;
•
s nízkým dávkováním: 30–35 µg;
•
s velmi nízkým dávkováním: 15–20 µg (10).
12
3.1.1.5
Podle použitého estrogenu
Nejčastěji používaným estrogenem je ethinylestradiol. Dále to může být mestranol. Je to prohormon, ze kterého vzniká účinný metabolit ethinylestradiol. V ČR není ale k dispozici. 3.1.1.6
Podle použitého progestinu
Progestiny mohou být děleny z různých hledisek (podle chemické struktury, farmakologického hlediska, klinického hlediska a dalších) a přináší různorodost mezi jednotlivé přípravky. Nejvíce praktické je dělení podle klinického hlediska: •
s reziduální androgenní aktivitou – norethisteron, lynestrenol (prohormon, vzniká norethisteron), levonorgestrel;
•
s minimální androgenní aktivitou – desogestrel (prohormon, vzniká etonogestrel), gestoden, norgestimát (prohormon, vzniká norelgestormin a levonorgestrel);
•
s antiandrogenní aktivitou – cyproteron acetát, dienogest, chlormadinon acetát;
•
s antimineralokortikoidní aktivitou – drospirenon (10, 13). Tabulka 1: Rozdělení progestinů do jednotlivých generací z historického hlediska
(dle 13) První generace
Druhá generace Třetí generace Čtvrtá generace
Ostatní
etynodiol diacetát norgestrel
desogestrel
chlormadinon acetát progesteron
lynestrenol
levonorgestrel
gestoden
cyproteron acetát
norethisteron
norgestrion
norgestimát
dydrogesteron medroxyprogesteron
norethynodrel
acetát medrogeston tibolon drospirenon
3.1.1.7
Nejběžnější progestiny a jejich metabolismus
Spektrum progestinů obsažených v přípravcích je velmi široké. V klinické praxi jsou důležité především vlastnosti jednotlivých progestinů a jejich androgenní, antiandrogenní nebo antimineralokortikoidní přídatné působení. •
Levonorgestrel – má reziduální androgenní aktivitu a řadí se do 2. generace. Nepodléhá first-pass efektu a jeho biologická dostupnost je téměř 100 %. V séru se vyskytuje vázaný na SHBG z 50 % a na albumin ze 47 %, volná frakce činí asi 2,5 %.
•
Desogestrel – patří do 3. generace a vykazuje minimální reziduální androgenní aktivitu. Desogestrel je prohormon, jeho metabolitem, který vzniká v tenkém střevě a játrech, je
13
etonogestrel, jehož biologická dostupnost je 75 % a z větší části se váže na albumin (65 %). •
Gestoden – spadá do 3. generace a má minimální androgenní aktivitu. Je nejúčinnější progestin ze skupiny gonanů a je ho potřeba nejnižší množství k antikoncepčnímu efektu. Je to díky vyšší koncentraci v séru a silnější vazbě k sérovým proteinům. Gestoden nepodléhá first-pass efektu, biologická dostupnost je téměř 100 % a má nejsilnější afinitu k mineralokortikoidnímu (o něco méně i ke glukokortikoidnímu) receptoru ze všech gonanů. Také je nejsilnějším inhibitorem enzymů cytochromu P-450. Gestoden zvyšuje hladiny triglyceridů více než norgestimát a desogestrel.
•
Norgestimát – patří do 3. generace. Je velmi rychle metabolizován. Jedná se opět o prohormon, hlavním metabolitem je 3-oxim levonorgestrelu. Jeho metabolity vykazují minimální androgenní aktivitu, nesnižují estrogeny indukovanou hladinu SHBG a pozitivně ovlivňují lipidové spektrum.
•
Cyproteron acetát – z gestagenů má nejsilnější antiandrogenní působení, které se projevuje výraznou inhibicí funkce mazových žláz. Patří do 4. generace. Z trávicího traktu se dobře vstřebává, biologická dostupnost je téměř 100 %, na SHBG se váže minimálně, většina látky je v plazmě vázána na albumin a nesnižuje koncentraci SHBG indukovanou estrogeny.
•
Dienogest – patří do 4. generace progestinů, která vykazuje nulové reziduální androgenní působení a naopak má účinky antiandrogenní. Dienogest odpovídá asi 40% antiandrogennímu efektu cyproteron acetátu.
•
Drospirenon – je jediný syntetický progestin s antimineralokortikoidním působením. Jde o derivát 17α-spironolaktonu. Působí antagonisticky na mineralokortikoidním (aldosteronovém) receptoru a má tedy mírný diuretický efekt, který kompenzuje zadržování vody působením estrogenů. Dále vykazuje agonistickou aktivitu na progesteronových receptorech, inhibiční na receptorech pro testosteron (je tedy antiandrogenní) a má zanedbatelnou aktivitu na estrogenových a glukokortikoidních receptorech. Biologická dostupnost látky je 76–85 % a je kompletně biotransformována bez cytochromu P-450 (pozitivní pro lékové interakce) na řadu metabolitů (1, 2, 10, 13).
14
3.1.1.8
Přehled perorálních a transdermálních přípravků hormonální antikoncepce dostupných v ČR
Tabulka 2 (dle 13, 14, 15): Přípravky s vysokou dávkou estrogenu (EE 50 µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické Gravistat 125 EE 50 µg + levonorgestrel 125 µg Tabulka 3 (dle 13, 14, 15): Přípravky s velmi nízkou dávkou estrogenu (EE 15-20 µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické
minimální androgenní aktivitou, monofázické
Loette (21 + 7 tbl. placebo)
Minesse (24 + 4 tbl. placebo),
EE 20 µg + levonorgestrel 0,1 mg
Mirelle (24 + 4 tbl. placebo) EE 15 µg + gestoden 60 µg Logest, Harmonet, Lindynette 20, Lunafem, Stodette, Sunya EE 20 µg + gestoden 75 µg Mercilon, Novynette EE 20 µg + desogestrel 150 µg
antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Yasminelle, Yaz (24 + 4 placebo tbl.) EE 20 µg + drospirenon 3 mg Transdermální přípravky - náplast Evra – aplikuje se 1× týdně, balení obsahuje 3 náplasti EE 600 µg + norelgestormin 6 mg Vysvětlivky: tbl. (tablety)
15
Tabulka 4 (dle 13, 14, 15): Přípravky s nízkou dávkou estrogenu (EE 30-40 µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické reziduální androgenní aktivitou, trifázické Microgynon
Trinordiol 21, Triquilar, Tri-Regol,
EE 30 µg + levonorgestrel 150 µg
Tri-Regol 21+7 (7 placebo tbl.) 1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg
Minisiston
Trinovum
EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg
1. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 500 µg 2. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 750 µg 3. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 1000 µg
minimální androgenní aktivitou, monofázické minimální androgenní aktivitou, trifázické Cilest
Pramino, Pramino 28 (7 placebo tbl.)
EE 35 µg + norgestimát 250 µg
1. fáze: EE 35 µg + norgestimát 180 µg 2. fáze: EE 35 µg + norgestimát 215 µg 3. fáze: EE 35 µg + norgestimát 250 µg
Femoden, Minulet, Katya
Tri-Minulet, Milligest
EE 30 µg + gestoden 75 µg
1. fáze: EE 30 µg + gestoden 50 µg
Marvelon, Regulon
2. fáze: EE 40 µg + gestoden 70 µg
EE 30 µg + desogestrel 150 µg
3. fáze: EE 30 µg + gestoden 100 µg
minimální androgenní aktivitou, kombifázické antiandrogenní aktivitou, monofázické Gracial (celkem 22 tbl.)
Diane-35, Minerva, Vreya,
1. fáze: EE 40 µg + desogestrel 25 µg
Chloe (21 + 7 placebo tbl.)
2. fáze: EE 30 µg + desogestrel 125 µg
EE 35 µg + cyproteron acetát 2 mg
Laurina
Belara
1. fáze: EE 35 µg + desogestrel 50 µg
EE 30 µg + chlormadinon acetát 2 mg
2. fáze: EE 30 µg + desogestrel 100 µg
Jeanine
3. fáze: EE 30 µg + desogestrel 150 µg
EE 30 µg + dienogest 2 mg
antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Yadine EE 30 µg + drospirenon 3 mg
16
Novinkou na trhu je první přirozená antikoncepce Qlaira (celkem 28 tbl.). Tato kombinovaná antikoncepce obsahuje dienogest a jako estrogenní složku estradiol valerát. Z tohoto estrogenu vzniká estradiol působící jako ten přirozený, méně zatěžuje játra, tvoří se méně koagulačních faktorů, je nízká hladina SHBG a angiotenzinogenu. Přípravek je tetrafázický, postupně klesá dávka estrogenu a naopak roste dávka progestinu (14).
3.1.2
Mechanismus účinku
Mechanismus antikoncepčního účinku spočívá v blokádě ovulace, které je dosaženo negativní zpětnou vazbou estrogenů (částečně i progestinů) na nucleus arcuatus a hypofýzu. Dochází k útlumu sekrece gonadoliberinu a gonadotropinů a následně k útlumu růstu folikulů ve vaječnících a ovulace. Důležitý je i vliv progestinů na cervikální hlen. Dochází k ovlivnění uspořádání makromolekul mukopolysacharidů, ty vytvářejí síť, která je pro spermie neprostupná (10).
3.1.3
Spolehlivost
K hodnocení spolehlivosti kontracepce se využívá Pearlův index a metoda ,,life-table“. Pearlův index udává počet nechtěných otěhotnění na 100 žen užívajících přípravek po dobu jednoho roku. Při přesném užívání je index asi 0,1–0,2, v běžné praxi asi 0,3–0,5. Druhá technika popisuje klesající počet selhání s délkou užívání kontracepce. V praxi je mnohem častější metoda Pearlova indexu (13).
3.1.4
Příznivé vedlejší účinky
Hormonální antikoncepce má i řadu vedlejších pozitivních vlivů mimo svůj vlastní kontracepční účinek. Jedná se především o vliv na výskyt některých diagnóz a o snížení počtu nechtěných těhotenství, interrupcí a s tím také souvisejících mimoděložních těhotenství (1). 3.1.4.1
Maligní nádory
Studie prokázaly, že užívání hormonální kontracepce redukuje riziko karcinomu endometria a karcinomu ovaria. Tento efekt narůstá s délkou užívání a přetrvává ještě nejméně 10–20 let po vysazení (10, 16). Užívání COC 5 let snižuje riziko karcinomu endometria o 46 %, po 10 letech užívání o 71 %. U karcinomu ovaria je snížení po 5 letech užívání 32 %, po 10 letech 54 % (17). Tento protektivní účinek vzniká u endometria díky progestinu a u ovaria díky snížení počtu
17
ovulací. Pokud mají ženy v rodinné anamnéze karcinom ovaria, je užívání kontracepce přímo indikováno (10). Dále byla zjištěna souvislost mezi kontracepcí a menším výskytem kolorektálního karcinomu. Pravděpodobným mechanismem je ovlivnění metabolismu estrogenů v buňkách rekta (16). 3.1.4.2
Benigní a nepravé nádory
Bylo prokázáno snížení ve výskytu děložních myomů v závislosti na délce užívání až o 17 % (16). Relativní riziko (RR) myomu je při užívání jen 0,3, ale ochrana po ukončení užívání klesá. Kontracepce našla použití i v léčbě endometriózy. Na prevenci však vliv není. Při užívání dále dochází ke snížení výskytu funkčních ovariálních cyst. U jednofázových přípravků s vyšší dávkou estrogenu je to až o 70 % a u třífázových s nízkým obsahem estrogenu o 10 %. Dále je také nižší výskyt mastopatie a fibroadenomu prsu (10). 3.1.4.3
Menstruační poruchy
Prokázaný vliv na zlepšení potíží je především u dysmenorey (bolestivá menstruace). Je to díky blokádě ovulace a supresi proliferace endometria. Tím se snižuje produkce prostaglandinů v děloze a zmírňují se potíže (16). Dále zlepšuje stavy jako je polymenorea, hypermenorea, dysfunkční krvácení nebo naopak oligomenorea a amenorea. Kontracepce má také příznivý vliv na premenstruační syndrom a to především u přípravků s drospirenonem. Pozitivní vliv se objevuje také u nemocí, které exacerbují právě během menstruace (menstruační migréna, psychóza, zhoršení astmatu při menstruaci). Za tímto účelem lze nízkodávkové přípravky použít i u perimenopauzálních žen (10). 3.1.4.4
Androgenní projevy
K redukci androgenních projevů dochází díky zvýšení SHBG a následnému snížení volných androgenů, supresí syntézy androgenů, poklesem aktivity 5α-reduktázy a u přípravků s antiandrogenními progestiny také díky přímé blokádě androgenních receptorů. Výrazný účinek mají především přípravky obsahující vyšší dávku estrogenů a antiandrogenní progestiny. Hormonální kontracepce těmito mechanismy působí na stav kůže (akné, mastná pleť), ochlupení nebo alopecii mužského typu.
18
U žen, které trpí hyperandrogenním syndromem, je užívání COC přímo indikováno, protože zabraňuje vzniku a zhoršení metabolických změn (metabolický syndrom – hirsutismus, hyperinzulinismus, hyperglykémie, hypertenze), které se u syndromu objevují (10). 3.1.4.5 •
Další příznivé účinky anémie – díky menším ztrátám krve u pseudomenstruačního krvácení je snížené riziko sideropenické anémie (10);
•
osteoporóza – u žen užívajících COC v premenopauze bylo prokázáno zvýšení kostní denzity oproti neuživatelkám a také redukce rizika fraktury kyčle (16);
•
gynekologický zánět – pokles rizika pánevní zánětlivé nemoci díky vlivu na cervikální hlen (10);
•
zvýšená krvácivost – perorální kontracepce je vhodná u žen, které mají zvýšenou krvácivost (např. morbus von Willebrand) a u žen, které jsou chronicky warfarinizované;
•
revmatoidní artritida – je prokázaný pokles výskytu, pouze však po dobu užívání;
•
peptický vřed – snížení výskytu;
•
nemoci štítné žlázy – snížení výskytu (10).
3.1.5
Kontraindikace
3.1.5.1
Absolutní KI
•
hormonálně-dependentní
nádory
v
anamnéze
(karcinom
prsu,
endometria,
endometroidní karcinom ovaria, sarkom dělohy); •
hluboká žilní trombóza nebo embolie v osobní anamnéze;
•
hyperkoagulační stavy a mnohočetný výskyt trombóz v rodině;
•
onemocnění jater – akutní, chronické s poruchou jaterní funkce (výjimka morbus Gilbert), benigní i maligní nádory jater;
•
hypertenze – neléčená nebo nekorigovatelná léčbou, primární plicní hypertenze (1, 10, 13).
3.1.5.2 •
Relativní KI operace – plánovaná operace většího rozsahu (více než 30 minut trvání) nebo operace dolních končetin;
•
přítomnost více faktorů zvyšujících riziko hluboké žilní trombózy;
•
závažné dyslipidémie;
19
•
diabetes mellitus s cévními změnami;
•
migréna s aurou;
•
prolaps mitrální chlopně a další těžké srdeční vady;
•
kouření – více než 15 cigaret za den u žen starších 35 let;
•
šestinedělí a kojení prvních 6 měsíců od porodu (10, 13).
3.1.6
Lékové interakce
Řada farmak může ovlivňovat účinnost hormonální antikoncepce a to buď zvýšením nebo naopak snížením jejich hladiny. Dochází k tomu různými mechanismy. Ke snížení hladiny dochází: •
Interferencí s resorpcí – adsorbencia, antacida a laxativa.
•
Negativním ovlivněním střevní flory – terapie antibiotiky, kdy dochází ke snížení aktivity bakteriální estradiolglukuronidázy a vázne enterohepatální oběh steroidů (EE, levonorgestrel). Riziko selhání antikoncepce je především u ATB (antibiotika), která současně
zvyšují
aktivitu
cytochromu
P-450
(rifampicin,
griseofulvin
nebo
metronidazol). Mezi neriziková ATB patří látky snižující aktivitu tohoto cytochromu (makrolidy, co-trimoxazol nebo ketokonazol). •
Vzestupem aktivity cytochromu P-450 – dochází k urychlení metabolismu kontracepce. Patří sem antibiotika, která jsou uvedena výše a dále antiepileptika (phenobarbital, carbamazepin, primidon, phenytoin, oxcarbamazepin, mephenytoin, méně felbamat, topiramat, ethosukcimid, bez vlivu jsou valproáty, gabapentin, benzodiazepiny, tiagabin). V těchto případech se doporučuje brát přípravky s vysokou dávkou estrogenu. Ostatní látky zvyšující aktivitu cytochromu P-450 nemají klinický význam (nikotin, alkohol, modafinil, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, indinavir).
•
Vzestupem hladiny SHBG – estradiol a některá antiepileptika (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin). Ke zvýšení hladiny dochází:
•
Poklesem aktivity cytochromu P-450 – klinický význam není znám, ale mohl by ovlivňovat účinnost u přípravků obsahujících prohormony (desogestrel, norgestimát). Tuto schopnost má EE, desogestrel, paracetamol, vitamin C, grapefruitový džus, cimetidin, imidazolová antimykotika, primaquin, verapamil, erythromycin, omeprazol nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).
20
Kontraceptiva mohou i sama ovlivňovat hladiny jiných léčiv, protože snižují aktivitu cytochromu P-450. Významné je to u benzodiazepinů (alprazolam, chlordiazepoxid, diazepam, nitrazepam, triazolam), ciclosporinu, propranololu. Sporné je to u theophyllinu, imipraminu, metoprololu, kortikosteroidů nebo vitaminů A a C. Zároveň mohou i zvyšovat hladinu benzodiazepinů (lorazepam, oxazepam, temazepam), kyseliny klofibrové, paracetamolu a morfinu. Klinický význam je opět sporný (10).
3.2
Gestagenní kontracepce
Tento typ perorální kontracepce je vhodný zvláště při kontraindikaci estrogenů. Vhodný je především pro starší ženy, kuřačky, diabetičky, kojící matky, ženy trpící migrénou (s aurou u všech žen, bez aury u žen starších 35 let), hypertenzí, s prokázanou trombofilií (13, 18).
3.2.1
Klasifikace
Perorální kontracepci obsahující pouze progestiny se říká minipilulky. Obsahuje v každé z 28 tablet pouze progestin v konstantní dávce (lynestrenol nebo desogestrel). Tyto tablety jsou užívány kontinuálně, nedělá se sedmidenní pauza a je třeba je brát vždy ve stejnou dobu (6).
Tabulka 5: Perorální gestagenní kontracepce dostupná v ČR (dle 14, 15) Preparáty perorální gestagenní kontracepce: Název
Složení
Forma
Cerazette, Azalia (28 tbl.)
desogestrel 75 µg
28 tablet
3.2.2
Mechanismus účinku
Hlavní účinek spočívá opět v ovlivnění struktury mukopolysacharidů cervikálního hlenu a tím je znesnadněn průchod spermií. Dále dochází k ovlivnění ovulace a atrofizaci endometria (10, 13).
3.2.3
Spolehlivost
Pearlův index u gestagenní perorální kontracepce je při přesném užívání 1, v praxi 3 (10). Je to spolehlivost nižší než u kombinované kontracepce a zvyšuje se s použitím bariérových metod
21
(18). Pro co nejvyšší spolehlivost je tedy třeba tablety užívat v pravidelnou dobu. Nejvyšší efekt na cervikální hlen je od 3 do 22 hodin od užití tablety (19).
3.2.4
Kontraindikace
Gestagenní antikoncepce nemá jako celek žádné absolutní kontraindikace. Mezi relativní kontraindikace patří karcinom prsu, anamnéza mimoděložního těhotenství, závažné onemocnění jater, děložní krvácení neznámé etiologie, gravidita, závažná hypercholesterolémie, vysoká tělesná hmotnost, recidivující ovariální cysty, hypolibidie a poruchy lubrikace, akné, osteoporóza či porfyrie (10, 13).
3.2.5
Nežádoucí účinky
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nepravidelnosti v menstruačním krvácení (vynechání až u 16 % žen), bolest prsou, akné, změny nálady, zvýšení hmotnosti, vyšší riziko ovariálních cyst (méně u Cerazette). Nežádoucí účinky POP i COC budou podrobněji probrány dále (10).
3.2.6
Lékové interakce
Účinek minipilulek snižují antiepileptika zvyšující aktivitu cytochromu P-450 a dále terapie mukolytiky (10). Inhibice enterohepatálního oběhu pomocí některých antibiotik snižuje také účinek kontracepce (13).
3.3
Postkoitální kontracepce
Postkoitální kontracepce je ,,pohotovostní“ metoda k zabránění otěhotnění po nechráněném pohlavním styku. Nejčastěji to bývá z důvodu znásilnění, selhání bariérové metody (kondomu), vynechání tablety perorální hormonální kontracepce nebo po nechráněném pohlavním styku bez jakékoli formy antikoncepce. Vžitý název je také „pilulka poté“. Její použití se nedoporučuje více než 2× během cyklu, protože vyvolává poruchy menstruačního cyklu s nepravidelným krvácením. Většinou přípravky obsahují buď samotný progestin – levonorgestrel, nebo kombinaci s ethinylestradiolem. Dávky levonorgestrelu jsou vysoké a způsobují často zvracení či nevolnost. Proto je vhodné preventivní podání antiemetika. Kromě vlastních postkoitálních
22
kontraceptiv je možné použít i běžné perorální kontraceptivum, pokud obsahuje levonorgestrel a EE. V tomto případě se musí ale vzít několik pilulek ve dvou dávkách. (6, 20). Přehled výskytu nežádoucích účinků po užití postkoitální kontracepce ze studie na 235 ženách uvádí následující tabulka. Studie zjistila, že 81 % žen pozorovalo alespoň jeden nežádoucí účinek (21). Tabulka 6: % žen (celkem 235 žen), které pozorovaly jednotlivé nežádoucí účinky během 48 hodin po užití postkoitálních pilulek (dle 21) Nežádoucí účinek
3.3.1
%
ospalost
47,7
závratě
20,4
sucho v ústech
16,2
křeče
14,0
krvácení
12,8
bolest hlavy
11,9
bolestivost prsů
11,5
nauzea po první dávce
34,9
nauzea po druhé dávce
33,6
zvracení
8,5
jiné
13,2
Mechanismus účinku a spolehlivost
Mechanismus účinku je založený na ovlivnění hned několika pochodů. Dochází k inhibici ovulace, zabránění sekreční transformace endometria a implantaci a snižují motilitu vejcovodů. Pravděpodobně postkoitální antikoncepce vede i k regresi žlutého tělíska (6, 20). Účinnost postkoitální antikoncepce velmi záleží na rychlosti užití po nechráněném pohlavním styku a s prodlužujícím se intervalem od koitu klesá. Většinou se tato kontracepce podává do 72 hodin od pohlavního styku. Pokud je použita některá z nejužívanějších forem, např. Yuzpeho metoda nebo metoda s levonorgestrelem do 12 hodin, pak je riziko selhání 0,5 %. Při užití mezi 61–72 hodinami se riziko zvyšuje na 4 % a od 72 do 120 hodin roste až na 5 %. Účinnost ovlivňuje z velké části dostupnost této metody. Proto se v mnoha zemích diskutuje o volném prodeji těchto přípravků a v některých státech je již možnost koupit ,,pilulku poté“ i bez receptu (Velká Británie).
23
Relativní riziko selhání levonorgestrelu oproti Yuzpeho metodě je 0,36. Po podání levonorgestrelu otěhotnělo 1,1 % žen a u Yuzpeho metody to bylo 3,2 % žen (20).
3.3.2 •
Metody postkoitální kontracepce Nejrozšířenější je tzv. Yuzpeho metoda, u které se podává 100 µg EE a 0,5 mg levonorgestrelu dvakrát po 12 hodinách. Mezi časté nežádoucí účinky patří až u 50 % žen nauzea a u 18 % zvracení. U této metody je kontraindikací tromboembolická nemoc.
•
Podobnou účinnost má také metoda s levonorgestrelem, kdy se podávají 2 dávky 0,75 mg levonorgestrelu také po 12 hodinách. Pozitivní u této metody je lepší snášenlivost a nižší výskyt nevolností (23 %) a zvracení (5 %). Kontraindikací je pouze přecitlivělost na přípravek. Díky těmto výhodám je právě tato metoda vhodná k volnému prodeji (20).
•
Další metodou jsou delší režimy užívání estrogenů. Tato metoda je však již obsolentní. Vyskytovala se velká nevolnost, zvracení, napětí v prsou či nepravidelné krvácení (22).
•
Možné je také podání 10 mg mifepristonu, což je antiprogestin, až do 5 dní od nechráněného koitu. Nežádoucí účinky jsou nízké, ale ke krvácení dochází později, u 42 % případů až v následujícím cyklu.
•
Mifepriston se dá také použít v kombinaci se syntetickým analogem prostaglandinu E1 misoprostolem jako ,,časné abortivum“ do 49 dní od poslední menstruace. Podává se 600 mg mifepristonu a poté po 36–48 hodinách 400 mg misoprostolu. Dojde k ukončení těhotenství u 98 % žen, které jsou takto ušetřeny chirurgického zákroku. Mifepriston je účinný, ale i přesto není v řadě zemí včetně České Republiky dostupný. Nejzávažnější komplikací po podání je silné krvácení u cca 0,1 % případů (20).
•
Další možností je dočasné zavedení intrauterinního tělíska obsahujícího měď. Obsažená měď působí na blastocystu cytotoxicky. Zavést by se mělo do 120 hodin (5 dní) od pohlavního styku. V takovém případě je spolehlivost postupu 99 % (6).
•
Zkoumáno bylo také použití danazolu či superagonistů gonadoliberinu, ale zatím se neosvědčilo (20). Metodou volby u postkoitální antikoncepce je podání levonorgestrelu 0,75 mg dvakrát po
12 hodinách do 72 hodin od pohlavního styku. Při delším intervalu lze využít metody zavedení nitroděložního tělíska. Bylo prokázáno, že více než 50 % žen potřebuje tuto kontracepci v noci, o víkendech a svátcích, a proto její nedostupnost významně snižuje účinnost metody prodloužením intervalu mezi koitem a podáním a zvyšuje tak počet nechtěných otěhotnění a následných interrupcí (20).
24
Tabulka 7: Příklady přípravků, které lze použít k postkoitální kontracepci (dle 15, 20). Levonorgestrel
Kombinované
Postinor-2
-
LNG 0,75 mg
Microgynon
EE 30 µg
LNG 0,150 mg
Stediril 30
EE 30 µg
LNG 0,150 mg
Minisiston
EE 30 µg
LNG 0,125 mg
Tri-regol, žluté tablety
EE 30 µg
LNG 0,125 mg
Triquilar, béžové tbl.
EE 30 µg
LNG 0,125 mg
Trinordiol, okrové tbl.
EE 30 µg
LNG 0,125 mg
Trisiston, okrové tbl.
EE 30 µg
LNG 0,125 mg
Anteovin, růžové tbl.
EE 50 µg
LNG 0,125 mg
Vysvětlivky: EE = ethinylestradiol, LNG = levonorgestrel. Přípravky Stediril 30, Trisiston a Anteovin nejsou momentálně u nás registrované (15). Postinor-2 je vlastní postkoitální přípravek. Ostatní se podávají obvykle 2× 4–5 tablet (kromě Anteovinu). Novinkou je postkoitální přípravek Escapelle, který obsahuje 1 tabletu, ve které je 1,5 mg levonorgestrelu. Tableta by se měla užít do 12 hodin, nejdéle do 72 hodin od koitu. Bere se tak oproti Postinoru-2 pouze jedna silnější tableta. Nový je také přípravek Ellaone s obsahem 30 mg ulipristal acetátu. Balení obsahuje jednu tabletu a lze ji užít do 120 hodin (5 dní) od koitu. Ulipristal acetát ovlivňuje progesteronové receptory. Oproti tomu neovlivňuje mineralokortikoidní, androgenní a estrogenové receptory (15).
3.4
Přehled nežádoucích účinků perorální kontracepce
Nežádoucí účinky hormonální kontracepce můžeme zhruba rozdělit na velmi závažné, středně závažné a méně závažné podle ohrožení zdraví. Mezi závažné patří kardiovaskulární nežádoucí účinky či kancerogenita, mezi středně závažné se řadí například migréna, depresivní stavy, zvýšení výskytu cholelitiázy a cholestázy a výskyt benigních adenomů jater. Do skupiny méně závažných, ale obtěžujících, nežádoucích účinků patří napětí prsů, nauzea, snížení libida, psychická labilita, nepravidelnost menstruačního cyklu, zvýšení hmotnosti či výskyt pigmentových skvrn při opalování (6).
25
Tabulka 8: Důvody přerušení užívání perorální kontracepce (dle 23) Nežádoucí účinek
Četnost
nepravidelné krvácení
12 %
nevolnost
7%
hmotnostní přírůstek
5%
změny nálady
5%
napětí v prsou
4%
bolesti hlavy
4%
doporučení lékaře
9%
snaha o graviditu
23 %
Související s metodou
Četnost
složité užívání
6%
obavy z hormonů
6%
finanční důvody
8%
jiné, nespecifikované
17 %
Tabulka 9: Výskyt subjektivních obtíží při užívání kombinované hormonální antikoncepce (trifázická, 35 µg EE a norgestimát) a placeba (dle 23) Kontracepce
Subjektivní
Placebo
Statistická
obtíže
A
%
N
%
významnost
bolesti hlavy
42
18,4
48
20,5
0,64
nevolnost
29
12,7
21
9
0,23
dysmenorea
23
10,1
21
9
0,75
napětí v prsou
21
9,2
11
4,7
0,07
bolesti břicha
13
5,7
9
3,9
0,39
bolesti zad
13
5,7
8
3,4
0,27
zvracení
8
3,5
6
2,6
0,6
emoční labilita
6
2,6
4
0,4
0,07
změna hmotnosti 5
2,2
5
2,1
1
snížení libida
0,4
0
0
0,49
1
26
3.4.1 Tabulka
Vliv na cévy, kardiovaskulární onemocnění 10:
Celkový
počet
výskytu
a
úmrtí
na
kardiovaskulární
onemocnění
(tromboembolická nemoc, infarkt myokardu, mrtvice) na 1 milión uživatelek COC z industrializovaných zemí dle WHO (dle 24) Věk 20–24
30–34
40–44
Výskyt u nekuřaček
67,58
97,34
183,50
Výskyt u kuřaček
83,77
132,40
312,20
Úmrtí u nekuřaček
2,06
3,31
21,46
Úmrtí u kuřaček
6,78
13,60
59,70
3.4.1.1
Tromboembolická nemoc
Na vzniku tromboembolické nemoci se podílí dávka estrogenu a typ progestinu. Obecně je relativní riziko u uživatelek COC asi 2–4 a je nejvyšší v prvním roce užívání. (14, 25). Venózní tromboembolismus (VTE) je multifaktoriální onemocnění. Incidence v populaci je větší než 1/1000 a s věkem roste. Jde o trombofilní stav, kdy je narušena rovnováha hemostatických mechanismů směrem k trombóze. Na jejím vzniku se podílí faktory genetické a získané. Geneticky podmíněný sklon k VTE je způsobený deficitem antitrombinu III, proteinu C, proteinu S, rezistencí na aktivovaný protein C. Tato rezistence může být způsobena bodovou mutací genu faktoru V (tzv. Leidenská mutace). Prevalence této mutace je u nás asi 2–3 %. Lidé s heterozygotní formou mají 3-8× větší riziko VTE a homozygoti ještě asi 10× větší. Existuje také získaná rezistence, která se vyskytuje v graviditě, u nádorových onemocnění nebo při užívání hormonální kontracepce. Další genetickou příčinou je mutace faktoru II (protrombinu, FII 20210A). Mezi získané rizikové faktory VTE patří věk, obezita, kouření, imobilizace, nádorové onemocnění, antifosfolipidový syndrom, operace, varixy na dolních končetinách a některé léky (včetně hormonální kontracepce). V graviditě je riziko trombózy vyšší oproti stejně starým netěhotným ženám. Výskyt VTE je vyšší 6–10× (25, 26).
27
Tabulka 11: Relativní riziko 1. tromboembolické příhody u jednotlivých trombofilních stavů (dle 26) Trombofilie
Relativní riziko
deficience antitrombinu
8–10
deficience proteinu C
7–10
deficience proteinu S
8–10
Leidenská mutace – heterozygot
3–7
Leidenská mutace – homozygot
80
heterozygotní protrombin 20210A
3
zvýšená aktivita faktoru VIII
2–11
zvýšená aktivita faktoru IX
2–3
zvýšená aktivita faktoru XI
2
Při užívání kombinované hormonální kontracepce je riziko VTE závislé na obou složkách. Zvýšené riziko v souvislosti s estrogeny bylo především dříve, kdy se užívaly vysoké dávky. Snížení množství na 50 µg EE snížilo i riziko VTE, ale toto množství je hranicí. Další snižování už nevede k nižšímu riziku. Progestiny mají různé riziko v závislosti na typu látky. Bylo prokázáno, že kontraceptiva s progestiny 3. generace (desogestrel, gestoden) mají 2× větší riziko VTE než ta s progestiny 2. generace (levonorgestrel). Incidenci VTE u žen bez OC, s OC 2. generace a s OC 3. generace ukazuje následující tabulka. Tabulka 12: Incidence VTE u žen (dle 25) 15–45 let – bez antikoncepce
0,5–1/10000
15–45 let + OC 2. generace
2/10000
15–45 let + OC 3. generace
3–4/10000
Při užívání COC stoupá aktivita některých koagulačních faktorů (II, VII, X, VIII) a snižuje se aktivita antikoagulačních faktorů (25). Podle studie na 24 ženách bylo zjištěno snížení volného (11 %) a celkového proteinu S (13 %), antitrombinu (10 %), zvýšení fibrinogenu (10 %) (27). Lze to pozorovat již během prvních 3 měsíců. Významný je především vzestup faktoru VII, který je u 3. generace OC ještě vyšší. Také je u 3. generace významnější pokles celkového a volného proteinu S a je vyšší rezistence na aktivovaný protein C. Také čistě progestinová kontracepce zvyšuje riziko VTE. Mezinárodní multicentrická studie prokázala u perorální progestinové kontracepce (norgestrel, lynestrenol, norethisteron) 1,74× vyšší riziko a u injekční formy (medroxyprogesteron acetát) 2,2× vyšší.
28
Riziko VTE je závislé také na délce užívání kontracepce. V prvním roce užívání je riziko 5× větší, od 1. do 5. roku 2,5× větší a po 5. roce 2,1× větší než u žen bez OC. Velmi důležité je také riziko VTE u žen, které mají kongenitální trombofilní stav a užívají hormonální kontracepci. Toto riziko je vyšší a velmi záleží i na typu trombofilního stavu. Některé genetické změny jsou časté ale méně nebezpečné (Leidenská mutace, mutace II 20210A) a jiné naopak (deficit antitrombinu III). U Leidenské mutace je riziko VTE při užívání OC zvýšeno u heterozygotů až 35× (až 50× u 3. generace OC), u homozygotů je toto riziko ještě vyšší. Tato rizika shrnuje následující tabulka. Tabulka 13: Riziko VTE u žen s Leidenskou mutací (dle 25) Leidenská mutace
OC
riziko VTE
–
–
1
+
–
3–7× větší
–
+
2–4× větší
+
+
20–35× větší
Ženy s protrombinovou mutací mají riziko při současném užívání OC 16× vyšší. Vzhledem k vysokému riziku VTE je hormonální kontracepce kontraindikovaná u deficitu antitrombinu III, proteinu C a S, homozygotní Leidenské mutace a mutace faktoru II 20210A (25). 3.4.1.2
Infarkt myokardu, ICHS (ischemická choroba srdeční)
Na vzniku těchto potíží se podílí opět obě složky kontracepce. Jako u většiny nežádoucích účinků vedlo snížení obsahu estrogenů v moderních přípravcích k výraznému úbytku výskytu. Uvádí se, že snížení obsahu EE z 50 na 30–35 µg vedlo ke snížení počtu úmrtí na kardiovaskulární příhody o 60 % (23). Působením hormonů (hlavně vysoké dávky EE, progestiny s reziduální androgenní aktivitou) může docházet ke zvýšení koagulačních faktorů, k posunům v hladinách tuků v krvi a sklerotickým změnám. Nebezpečné je to především u starších žen, které současně kouří. Pravděpodobnost vzniku dále zvyšují rizikové faktory jako je hypertenze, obezita, hypercholesterolémie, snížení HDL, diabetes a další (10, 12). Relativní riziko kardiovaskulárních onemocnění je u uživatelek COC asi 1,5. RR infarktu myokardu je 2–3,2. Výše zmíněné rizikové faktory ho dále zvyšují. U kuřaček je RR infarktu 20. Uvádí se, že u žen starších 35 let, které vykouří více jak 15 cigaret denně a které mají současně některý z rizikových faktorů, je riziko infarktu myokardu zvýšeno dokonce 30×. Proto je u silných kuřaček starších 35 let kombinovaná kontracepce kontraindikovaná. Nikotin působí synergicky spolu se steroidy přímo na cévní stěnu a ovlivňuje přímo i myokard. Oxid uhelnatý
29
snižuje dostupnost kyslíku pro srdce a nikotin stimuluje srdce k výkonu a větší spotřebě energie (6, 12, 14). 3.4.1.3
Hypertenze
Během užívání kombinované hormonální kontracepce může dojít k mírnému a reverzibilnímu zvýšení tlaku krve. V průměru jde o 3/2 mm Hg. Jde tedy o zvýšení jen mírné a ve většině případů tlak nepřekročí horní hranici normy. Systolický tlak bývá zvýšen více než diastolický (10). Ke zvýšení tlaku nad normu dochází asi u 2,5 % žen. U žen, které užívají hormonální kontracepci se musí tlak pravidelně sledovat. Nově vzniklá hypertenze při užívání COC je důvodem k vysazení kontracepce a ne k léčbě vysokého tlaku (14). Další nejvýznamnější rizikové faktory hypertenze jsou kouření, diabetes, vyšší věk, obezita, hyperlipidémie a jiné. Za zvýšení krevního tlaku odpovídají v COC progestiny i estrogeny. Minipilulky zvyšují tlak jen velmi málo. Ke zvýšení tlaku dochází přímým působením progestinů na cévní stěnu (syntézu progestinových receptorů zde zvyšují estrogeny) a také zvýšením syntézy angiotenzinogenu v játrech působením estrogenů a dalších látek. Tím dochází k aktivaci osy renin-angiotenzin-aldosteron (10, 12, 14). Drospirenon je novější gestagen, který má antimineralokortikoidní působení na aldosteronových receptorech. Moderní kontraceptiva způsobují elevaci tlaku o 2–3 mm Hg, ale drospirenon naopak tlak snižuje o 1–4 mm Hg (23). 3.4.1.4
Cévní mozková příhoda
Na vzniku se podílí řada faktorů, které byly již zmíněny u ICHS nebo hypertenze. Význam zde mají tedy opět estrogeny i progestiny. RR pro cévní mozkovou příhodu u žen s COC je 0,89–2,99 (14). Riziko je zvýšené pouze v průběhu užívání, po vysazení opět mizí a není závislé na délce užívání (24). U zdravých žen, které nekouří je riziko obvykle minimální. Pokud jsou kuřačky nebo mají některý z rizikových faktorů, riziko cévní mozkové příhody stoupá. Zvýšené je například u žen trpících migrénou s aurou (19). Relativní riziko mozkové mrtvice u migrény bez užívání COC je 3 (28).
3.4.2
Nádory
3.4.2.1
Karcinom prsu
Vztah rakoviny prsu a užívání hormonální kontracepce je velice složitý a sporný. I po tolika letech, kdy je antikoncepce na trhu, se nedošlo k jednoznačným výsledkům, na kterých by se všichni shodli.
30
Česká Republika zaujímá 21. místo v Evropě (31. na světě) v počtu nově diagnostikovaných nádorů prsu na 100 tisíc žen. V roce 2005 bylo v ČR nově diagnostikováno 105,4 nádorů na 100 tisíc žen, což je asi 21 % ze všech zhoubných nádorů žen. Incidence (četnost) karcinomu prsu se s věkem zvyšuje, každých deset let do menopauzy se zdvojuje a poté dramaticky stoupá. Ve věku 20–34 let je incidence asi 86 nádorů za rok, což je asi 7,2 na 100 tisíc žen. Ročně u nás na rakovinu prsu umírá asi 1950 žen. Vznik rakoviny prsu je opravdu složitý a je podmíněn řadou okolností. Nejvýznamnější rizikové faktory rozvoje karcinomu prsu jsou uvedeny v tabulce níže. Mezi faktory životního stylu, které ovlivňují vznik, patří alkohol, stravovací návyky, obezita, nízká fyzická aktivita, kouření (zatím sporné). Do faktorů osobní anamnézy spadá věk (s rostoucím věkem roste incidence), rasa, geografická oblast, historie benigních prsních změn. Třetí skupinou jsou hormonální a gynekologické faktory. Patří sem nástup první menstruace před 12. rokem života, vyšší věk menopauzy, bezdětné ženy, první těhotenství po 30. roce života, nižší počet těhotenství a kojení, hormonální léčba (v klimakteriu, hormonální kontracepce). Poslední skupinou rizikových faktorů jsou genetické vlohy. Výskyt zhoubných nádorů v rodině zvyšuje významně riziko rakoviny. Z dědičné dispozice vzniká 5 až 10 % zhoubných nádorů prsu. Dědičná je například chyba genu BRCA-1 a BRCA-2 (dle 29). Tabulka 14: Rizikové faktory karcinomu prsu podle významnosti (dle 29) Faktor
RR
Riziková skupina
vysoké riziko věk
10
ženy starší 50 let
geografická oblast
5
vyspělé země Severní Ameriky a severní Evropy
osobní historie karcinomu prsu
4
ženy s karcinomem prsu na jedné straně
rodinná historie karcinomu prsu
3–4
ženy s karcinomem prsu v první příbuzenské linii
střední riziko věk první menstruace
3
ženy s první menstruací před 12. rokem
věk menopauzy
2
ženy s menopauzou po 54. roce
věk první gravidity
3
ženy s první graviditou po 30–35. roce
socioekonomická situace
2
ženy vyšší socioekonomické a sociální vrstvy
obezita v postmenopauze
2
index tělesné hmotnosti 35 a více
expozice ionizujícímu záření
2
abnormální expozice po 10. roce věku
Z předešlého jasně vyplývá, že vznik rakoviny prsu je velice komplexní problém a lze tedy jen obtížně zjistit případný podíl hormonální kontracepce. Současný a nejrozšířenější pohled na problém je, že hormonální kontracepce obecně nezvyšuje riziko karcinomu prsu.
31
COC tedy rakovinu přímo nevyvolává, ale může urychlit její projevení u predisponovaných žen. Mírné zvýšení je pozorováno u mladých nerodivších dívek, které užívaly COC déle než 8–10 let před prvním porodem. Nádory jsou však více lokalizované a v méně pokročilých stádiích (16). Přesto ale platí, že přínosy (ochrana před rakovinou vaječníků a endometria) COC převyšují toto riziko a není třeba se obávat tablety užívat. Dřívější studie, které potvrzovaly výraznou souvislost mezi COC a rakovinou, pocházejí ještě z doby, kdy se užívaly vysoké dávky hormonů a to nejméně po dobu 10 let. Studie ve Velké Británii z roku 1989 byla zaměřena na ženy, u kterých se objevila rakovina prsu do jejich 36 let. Výzkumem bylo zjištěno při 4–8 letech užívání tablet relativní riziko výskytu rakoviny 1,43 a při užívání více než 8 let bylo riziko u žen do 25 let 1,74. Hodnoty se týkaly více přípravků s o něco vyšší dávkou než měly jiné. Do studie nebyly ale vůbec zařazeny preparáty s novými typy gestagenů (30). Přehledová práce uveřejněná v roce 1993 (Pike et al.) ukazuje zvýšené riziko u mladých žen, které užívaly COC po dobu 10 let před prvním těhotenstvím. Relativní riziko bylo 1,45 (31). V roce 1996 byly zveřejněny výsledky velké mezinárodní studie (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer and Hormonal Contaceptives), která shromáždila data z 54 epidemiologických studií s celkem 53 tisíci žen s rakovinou prsu a se 100 tisíci žen bez rakoviny. Studie zjistila malé zvýšení rizika u uživatelek COC, které trvá i po vysazení, ale postupně klesá. Relativní riziko během užívání je 1,24, po 1–4 letech po vysazení je 1,16, po 5–9 letech je 1,07 a po 10 a více letech je 1,01. Toto riziko se týká nemetastazující rakoviny, u metastazující bylo riziko naopak snížené (pod 1) (24, 32). Relativní riziko je jen mírné. Rizikovou skupinou se zdají být mladé ženy s delší dobou užívání před prvním porodem a ženy s rizikovými faktory pro rakovinu prsu. Toto riziko po vysazení kontracepce postupně klesá a po 10 letech je už na běžné hodnotě. U starších žen studie obvykle nezjistily žádný nárůst. Nelze tedy obecně říct, že by COC zvyšovala výskyt rakoviny u uživatelek COC. 3.4.2.2
Karcinom děložního čípku
Vztah hormonální kontracepce k výskytu rakoviny děložního čípku je velmi složitý a informace k tématu jsou rozporuplné. V dřívějších studiích se uvádělo zvýšené riziko rakoviny krčku, ale ukázalo se, že se nezohledňovaly rizikové faktory pro vznik tohoto onemocnění. Další studie, které tyto faktory sledovaly, již neprokazují zvýšenou incidenci karcinomu děložního čípku oproti neuživatelkám (16). Ačkoli není výrazně zvýšen výskyt invazivního karcinomu (také díky lepšímu sledování žen s COC), je zvýšena incidence cervikálních dysplazií, které mohou časem přejít v karcinom.
32
Hlavním rizikovým faktorem rozvoje dysplazií je genitální HPV (human papilloma virus) infekce. Problematika HPV bude zmíněna i dále v kapitole Infekce. Nejvýznamnějšími rizikovými faktory této infekce a i vzniku dysplazie jsou: •
věk ženy při zahájení koitální aktivity – čím nižší věk, tím vyšší riziko;
•
počet sexuálních partnerů – s jeho nárůstem stoupá riziko (počet partnerů nad 10 zvyšuje riziko 3×);
•
kouření cigaret – porušení lokální buněčné imunity;
•
vzestup parity ženy – především 4 a více dětí;
•
imunosuprese;
•
koincidující genitální infekce – herpes virus, chlamydie, bakteriální vaginóza;
•
orální kontracepce. Příčinou zvýšení rizika a následného rozvoje cervikální dyplazie při užívání COC je
přímý vliv na cervikální tkáň (everze cylindrického epitelu, aktivace nezralých metaplastických procesů, pokles hladiny folátů v krvi, megaloblastické změny v cervikálních buňkách). Udává se tedy přímý vztah mezi délkou užívání orální kontracepce a rizikem rozvoje dysplazie. S klesající dávkou hormonů klesá i riziko. Známé také je, že estradiol zvyšuje transkripci HPV, progesteron zvyšuje frekvenci buněčných transformačních změn na čípku a progesteron a glukokortikoidy indukují HPV genovou expresi v keratinocytech. Ženy, které užívají perorální kontracepci kontinuálně více než 6 let, by měly být pravidelně vyšetřovány na onkologické změny čípku. Problematika rakoviny děložního hrdla je velmi složitá a v jejím hodnocení je třeba přihlédnout k mnoha okolnostem. U uživatelek perorální kontracepce je prokázán sklon k vyššímu počtu partnerů, k nižšímu věku při zahájení koitální aktivity, k méně častému používání bariérové kontracepce (snižuje riziko přenosu HPV) a k častému kouření. Opomenutí těchto faktorů může významně pozměnit pohled na riziko rakoviny krčku při užívání hormonální kontracepce (30, 33). 3.4.2.3
Jaterní změny
Pohled odborníků na výskyt především karcinomu jater se liší, ale je pravděpodobné, že zprávy o vyšším výskytu adenomu (benigní) a karcinomu (maligní) jater souvisely především s dřívějšími vysokohormonálními přípravky a týkaly se téměř výhradně přípravků obsahujících jako estrogenní složku mestranol. Některé kontrolované studie prokázaly možnost souvislosti mezi hepatocelulárním karcinomem bez anamnézy hepatitidy B a dlouhodobým užíváním COC. Zvýšení incidence je však maximálně o 4 případy na 1000000 žen za rok (16).
33
U žen užívajících COC je ale zvýšené riziko fokální nodulární hyperplazie jater. Po třech letech užívání této kontracepce je relativní riziko až 4,5 (10). 3.4.2.4
Neurofibrom
Neurofibrom je benigní nádor periferních nervů, který je častý u pacientek neurofibromatózou typu 1. U 75 % nádorů se objevuje zvýšení progesteronových receptorů. Pro zjištění rizika u uživatelek antikoncepce byla provedena studie s 59 ženami, které užívaly kontracepci a trpěly neurofibromatózou typu 1. 53 žen, které užívaly COC nebo POP, nebyl nárůst nádoru. Naopak jasný nárůst byl u dvou pacientek, které měly depotní kontracepci s vysokými dávkami gestagenů. Zdá se tedy, že perorální kontraceptiva nestimulují nárůst nádoru, ale vysoké dávky gestagenů by mohly (34).
3.4.3
Neurologická onemocnění
3.4.3.1
Bolesti hlavy
Pravidelné užívání hormonálních přípravků (perorální kontracepce, substituční terapie v menopauze) může být spojeno se zvýšením frekvence nebo objevením se bolestí hlavy a migrén. Tyto potíže tedy spadají do sekundárních bolestí hlavy. Jsou vyvolány léky nebo jejich vysazením. Diagnostickým kritériem pro farmakologické bolesti hlavy a migrény u kontracepce je především zhoršení bolestí hlavy, které se projevuje už během 3 měsíců od zahájení aplikace a po vysazení opět ustupuje a vrací se ke svému původnímu charakteru. Dále u bolestí hlavy z vysazení estrogenů je hlavním kritériem rozvoj bolesti do 5 dnů po posledním užití a její ústup během 3 dnů (35). Bolesti hlavy u kontracepce jsou vaskulárně podmíněné, způsobené především estrogeny a řadí se mezi středně závažné nežádoucí účinky. V souvislosti s užíváním hormonální kontracepce se uvádí především vyšší výskyt migrény s aurou a zhoršení toho typu migrény. Kombinované tablety jsou tedy zvláště nevhodné u žen, které trpí silnými migrénami. Protože je migréna rizikovým faktorem pro vznik mozkové mrtvice, není vhodné, aby tablety toto riziko dále zvyšovaly. Migréna tedy patří ke kontraindikacím kombinované kontracepce (6, 10, 30). Během užívání kontracepce se může kromě klasické migrény objevit tzv. fokální migréna. Při jejím výskytu se musí kombinovaná kontracepce vysadit a dále je přísně kontraindikovaná. Mohou se však užívat gestagenní přípravky. Tato migréna se projevuje příznaky jako je dočasné ochrnutí, ztráta citlivosti nebo mravenčení na jedné straně těla, dočasná ztráta vidění na jednu stranu zorného pole, ,,tunelové vidění“ a další.
34
Jestliže se objevují nebo zhoršují bolesti hlavy a migrény během týdenní pauzy v užívání, je to způsobeno poklesem hladiny hormonů. V takovém případě lze doporučit užívání tabletek po několik cyklů bez týdenního vynechání. Při bolestech hlavy v posledním týdnu užívání trifázických tabletek je vhodná změna na monofázické. Další možností při přetrvávajících obtížích je užívání co nejnižšího množství hormonů, které ještě nevyvolává krvácení z průniku (30). 3.4.3.2
Epilepsie
Vliv estrogenu a progestinu je protikladný, u moderních přípravků je častější zlepšení než zhoršení (10).
3.4.4
Hepatobiliární systém
Při užívání hormonální kontracepce se vyskytují v játrech 2 typy poškození. Jde o parenchymatózní
poškození
a
cholestázu.
Oba
typy
jsou
závislé
především
na
ethinylestradiolu. Parenchymatózní poškození se projeví zvýšením sérových transamináz (aminotransferáz) již během prvních cyklů užívání. U většiny lidí ale hladina opět klesne do normálu. V opačném případě je třeba kontracepci vysadit nebo změnit přípravek. Cholestatické působení se obvykle projevuje zvýšením bilirubinu, manifestním ikterem a pruritem (12). 3.4.4.1
Jaterní poškození
Jaterní poškození se objevovalo především dříve u starších preparátů s vysokým obsahem estrogenů, ale u nových preparátů je u zdravé ženy bez jaterního onemocnění vliv pouze malý. I přesto ale v populaci převládá stále obava, že jaterní poškození z COC hrozí a že je jedním z nejzávažnějších nežádoucích účinků. Obecně u současných přípravků platí, že není třeba dělat pravidelná vyšetření jaterní funkce, pokud je žena zdravá a nemá s játry problémy. V takovém případě stačí udělat kontrolní testy po 3–12 měsících a pokud je vše v pořádku, není třeba testy opakovat. Existuje ale i tvrzení, že se u zdravé ženy nemusí jaterní testy provádět vůbec. I přesto stále řada lékařů předepíše antikoncepci pouze po vyšetření jater a testy opakuje každý rok (36). Užívání COC je kontraindikováno při jaterních onemocněních, zvláště při akutních. Užívání je vhodné až po opětovné normalizaci jaterních hodnot, které jsou v normě už alespoň 3 měsíce. Kontraceptiva mohou zhoršovat průběh hepatitid a dalších jaterních onemocnění, mohou také vyvolat vzácnou ale nebezpečnou manifestaci latentní akutní porfyrie. Během užívání COC nebo při těhotenství může dojít, jak už bylo zmíněno, ke vzniku žloutenky. Objevuje se asi za 2–3 týdny, ale po vysazení tablet opět odeznívá. Pokud k tomu
35
došlo, žena by COC neměla už nikdy užívat. Navíc je i výskyt cholestatické hepatopatie v těhotenství považován za relativní kontraindikaci užívání COC (30). 3.4.4.2
Žlučníkové kameny
COC sama o osobě nevyvolává žlučníkové kameny, ale u predisponovaných žen pro tvorbu kamenů urychluje jejich vývoj (30). Kontracepce způsobuje snížení aktivity 7α-hydroxylázy a tím dochází ke zvýšenému sycení žluči cholesterolem a urychlení cholesterolové cholelitiázy (10).
3.4.5
Metabolické a endokrinní změny
Estrogeny svým působením mírně zvyšují hladinu HDL cholesterolu a snižují produkci LDL cholesterolu. U progestinů je to naopak. Dále kontraceptiva mírně zvyšují hladinu prolaktinu. Zvýšení je i u SHBG a TBG. Tím dochází k ovlivnění hladiny celkových (ne však volných) hormonů (10). 3.4.5.1
Vliv na hladinu krevního cukru
Během užívání hormonální perorální kontracepce se u některých žen zjišťuje porucha glukózové tolerance a zvýšení krevního cukru, ale to je většinou kompenzováno vyšší sekrecí inzulínu. Po vysazení COC se vše vrací do normálu. Za tento jev je zodpovědná především složka gestagenní, ale částečně i estrogenní. K podobnému jevu dochází i v těhotenství. Zvýšení cukru je jen lehké a vyskytuje se především u žen, které k tomu mají zároveň i predispozici (obezita, dědičnost, diabetes v předchozím těhotenství) (30). U diabetiček bylo prokázáno mírné zvýšení potřeby inzulínu (10). Nízkodávkové preparáty (zvláště s nízkou androgenní aktivitou) mají pouze malý vliv na metabolismus cukrů (1). 3.4.5.2
Zvýšení hmotnosti
Obávaný hmotnostní přírůstek je pověrou. Studie včetně placebem kontrolovaných neprokázaly vzestup hmotnosti uživatelek oproti neuživatelkám (10). Hormonální antikoncepce nijak neovlivňuje množství tuku v těle, pouze vede k mírnému zadržení vody v těle, tak jako se děje v těhotenství nebo v předmenstruačním období. Způsobeno je to estrogenní složkou. Většinou to bývá okolo 2–3 kg. Uživatelka by měla být na možné zadržení vody upozorněna, protože zvláště u žen bojujících s nadváhou to může být nepříjemné (12, 36). Vhodný je především přípravek Yadine, který obsahuje drospirenon jako gestagenní složku, který svým natriuretickým působením antagonizuje vliv estrogenů. Ve studii se 60 ženami byl dokonce prokázán mírný úbytek hmotnosti po šestiměsíčním užívání přípravku s drospirenonem o 0,8–1,7 kg. Po sedmém měsíci však byla tendence opět k přírůstku (23).
36
Dalším důvodem zvýšení váhy během užívání je mírné zvýšení chuti k jídlu díky gestagenu. To má potom za následek případné přejídání a nárůst hmotnosti. Samotná antikoncepce tedy primárně hmotnost opravdu nezvyšuje, ale i přesto to někdy vede k vysazení. Většina žen při užívání hormonální kontracepce ale váhu nezmění. Celkově ze 100 uživatelek asi 15 ztloustne, 15 naopak zhubne a zbylých 70 váhu nezmění (36).
3.4.6
Poruchy menstruačního cyklu
Při užívání hormonální kontracepce je menstruace obvykle pravidelná a krvácení se dostavuje do 3 dnů od poslední tablety. Mělo by být slabší a kratší oproti době, kdy uživatelka antikoncepci ještě nebrala (36). Mezi poruchy menstruačního cyklu v souvislosti s perorální antikoncepcí patří tzv. krvácení z průniku (slabé krvácení během užívání tablet) nebo výpadek krvácení ze spádu. Krvácení z průniku je většinou jen slabé a jde o pouhé špinění v průběhu užívání tablet. Příčinou bývá nedostatečná hladina hormonů v krvi, která nestačí pro kontrolu děložní sliznice. Na zabránění ovulaci však stačí hladina ještě nižší, takže otěhotnění se není třeba obávat. Ke snížení hladiny hormonů dochází z různých příčin. Může docházet k nižšímu vstřebávání ve střevě, které je běžné u užívání širokospektrých antibiotik. Antibiotika ničí i bakterie ve střevech, které jsou důležité právě pro správné vstřebání kontracepce. Dokonce je nižší množství těchto bakterií i u vegetariánů, a proto je u nich potřeba pro dosažení potřebných hladin silnější přípravek. Další příčinou může být opomenutí tablety. U přípravku s nízkou dávkou EE se to projeví více a krvácení se může objevovat až týden při vynechání pouze jedné tablety. U přípravků s vyšší dávkou naopak ke krvácení vůbec dojít nemusí. Velmi často se krvácení vyskytuje při nasazení nového přípravku a trvá obvykle 3 měsíce, než si tělo zvykne. Jestliže i přesto k problému dochází, je další možností zvýšené odbourávání hormonů v játrech. Rychlost jaterních enzymů je u každé ženy jiná a je tomu potřeba i přizpůsobit sílu přípravku. Zvýšené odbourávání dále způsobují některé léky popsané v kapitole Interakce. Vstřebávání hormonů ze žaludku dočasně ovlivňuje velká dávka (přes 400 mg) vitamínu C. Dochází ke zvýšení vstřebávání a tím se v podstatě nízkodávkové tablety mění na vysokohormonální. Přestane-li se poté vitamín C brát, může se objevit krvácení ze snížení obvyklé hladiny. Doporučuje se tedy užívat menší dávky vitamínu C a nejlépe s odstupem 4 hodin od antikoncepční tabletky (30). Nejčastějším řešením těchto problémů je tedy změna přípravku. Pomoci může jak zvýšení množství estrogenu, tak i změna gestagenu. Pokud žena krvácí v prvním týdnu užívání, obvykle pomůže zvýšení estrogenu nebo zkrácení sedmidenní pauzy na čtyři dny. Při krvácení v druhé polovině pomáhá změna progestinu nebo zvýšení jeho dávky (36). Někdy může pomoci
37
trifázický přípravek. Pokud se i po vyloučení zmíněných možností krvácení objevuje, musí lékař vyloučit jiné důvody, jako je infekce nebo jiné závažnější gynekologické onemocnění. Krvácení ze spádu (pseudomenstruace) se objevuje v týdnu bez užívání tablet, kdy dochází k požadovanému snížení hladin hormonů. Výpadek krvácení ze spádu v týdnu bez tablet ještě neznamená těhotenství. Stává se to v případě, že se nevytvořila dostatečně silná výstelka v děloze a není tedy pro krvácení důvod. Často se vyskytuje po krvácení z průniku během užívání tablet. Menstruace se většinou dostaví v dalším cyklu, pokud se opět nevyskytovalo krvácení z průniku v průběhu užívání (30).
3.4.7
Extrauterinní gravidita
K extrauterinní graviditě dochází obvykle ve vejcovodu. Jde o výjimečný stav, avšak velmi nebezpečný. Dochází k poškození až prasknutí vejcovodu. Může dojít až ohrožení života. Častou příčinou vzniku je poškození vejcovodu (např. infekcí), kterým pak vajíčko prochází pomaleji. U kombinované perorální kontracepce se uvádí pozitivní vliv na snížení počtu mimoděložních těhotenství. Způsobeno je to především inhibicí ovulace. Je tedy bráněno graviditě celkově. Naopak u čistě progestinové kontracepce je výskyt mírně zvýšen, protože ovulace je ovlivněna mnohem méně. Mechanismem účinku progestinové antikoncepce je snížení motility vejcovodů, což napomáhá právě vzniku mimoděložního těhotenství (12, 30).
3.4.8
Infekce
Infekce genitálního traktu jsou většinou sexuálně přenosné nebo se sexem jenom spojené. Jejich výskyt je vysoký především u sexuálně aktivnějších žen a mužů. U mužů ale bývá onemocnění častěji asymptomatické oproti ženám. Jedinou ochranou před bakteriálními a virovými sexuálně přenosnými infekcemi jsou bariérové metody kontracepce. Účinek stoupá se současným použitím spermicidů. Výskyt těchto onemocnění může souviset s perorální antikoncepcí a často je rizikovým faktorem pro rozvoj dalších komplikací jako jsou změny děložního čípku, hluboké pánevní záněty nebo neplodnost. 3.4.8.1
Vaginální infekce
Nejběžnějšími vaginálními infekcemi je bakteriální vaginóza, kandidóza a trichomoniáza. Bakteriální vaginóza je nejčastější a koinciduje s chlamydiovou infekcí. Obě onemocnění jsou spojena s vyšším výskytem cervikální ektopie a bakteriální vaginóza je kofaktorem rozvoje cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) a následně karcinomu. U žen, které opakovaně onemocněly touto vaginózou je relativní riziko rozvoje CIN pětkrát vyšší než u žen zdravých.
38
Výskyt kvasinkových onemocnění se zvýšil významně. Kromě řady faktorů (těhotenství, diabetes mellitus, nitroděložní tělísko, zvýšená frekvence koitální aktivity, kortikosteroidy, antimikrobiální preparáty) výskyt zvyšuje i užívání hormonální kontracepce a to především s dávkou 50 µg EE a více. Nebyla však prokázána přímá souvislost mezi výskytem kvasinkového onemocnění a kontracepcí s nižšími dávkami než 50 µg EE. Není tedy nutné vysazovat kontraceptiva s nízkým obsahem hormonů kvůli tomuto onemocnění. Výskyt trichomonádových infekcí v rozvinutých zemích klesá. Je to díky použití kondomů a také spermicidů. Spermicidy přímo chrání proti trichomoniáze. Onemocnění často koinciduje s chlamydiovou, gonokokovou či herpetickou infekcí a bývá častěji u žen s maligními změnami čípku (33). 3.4.8.2
Bakteriální sexuálně přenosné infekce
Do této skupiny patří například chlamydiová infekce nebo gonorrhoea a syfilis. U chlamydiové infekce je rizikovým faktorem věk pod 20 let, který zvyšuje riziko až na dvojnásobek. Infekce souvisí s rozvojem cervikální ektopie, ale čtvrtina infikované populace je asymptomatická. Byl prokázán přímý vztah mezi cervikální ektopií a užíváním orální kontracepce (délka užívání) a nízkým věkem. Studie také potvrdily, že u žen, které užívají tuto antikoncepci, má cervikální sekret nižší antichlamydiovou aktivitu. Oproti tomu je ale významně
nižší
frekvence
akutních
(symptomatických)
pánevních
zánětů
(včetně
chlamydiového) (33). 3.4.8.3
Virové sexuálně přenosné infekce
Virové infekce patří mezi ty nejdůležitější. Spadá sem human immunodeficiency virus (HIV), human papilloma virus (HPV), herpes simplex virus a hepatitis B virus. HPV infekce patří k nejčastějším a ostře koreluje s počtem sexuálních partnerů. Virus byl detekován asi u 20 % žen, ale pouze 10–15 % je kolonizováno onkogenními typy. Rizikových faktorů této infekce je řada (věk při zahájení koitální aktivity, počet sexuálních partnerů, kouření cigaret, imunosuprese, přidružené genitální infekce, parita ženy a další). Mezi rizikové faktory patří i užívání orální kontracepce. Její vliv byl popsán již výše. Výskyt herpetické infekce také stoupá. Jejímu přenosu použití kondomu brání jen částečně a onemocnění bývá často asymptomatické. Genitální herpetická infekce má přímý vztah k rozvoji cervikální karcinogeneze (33).
3.4.9
Imunitní systém
Je velmi pravděpodobné, že hormonální antikoncepce ovlivňuje i imunitní systém. Dochází ke zvýšení výskytu různých alergií a ekzémů. Mezi imunodependentní onemocnění patří
39
systémový lupus erytematodes, který se vlivem COC může zhoršovat (tvar motýlích křídel, zasahující nosní část obličeje) (30).
3.4.10
Kontracepce a chirurgické výkony
Vzhledem k tomu, že kombinovaná kontracepce mírně zvyšuje krevní srážlivost a hrozí riziko trombóz, je doporučováno vysazení kontracepce před většími chirurgickými zákroky a zákroky na dolních končetinách. Už jen samotná imobilizace riziko trombózy zvyšuje, tak není vhodné ho dále ještě navyšovat. Vhodné je vysadit kontracepci 4 týdny před operací a zhruba po 14 dnech se může opět nasadit. Po operaci křečových žil je vhodné vyčkat 3 měsíce, než se s užíváním opět začne. Bezpečnou alternativou na toto období je gestagenní kontracepce, injekční gestageny nebo kondom (30).
3.4.11
Molimina
Molimina je řada nezávažných vedlejších účinků, které jsou především obtěžující pro uživatelku. Často jsou antikoncepci připisovány i některé nežádoucí účinky neprávem a jejich výskyt souvisí převážně s psychikou. I když se tedy jedná o drobné vedlejší účinky, často jsou důvodem k vysazení kontracepce. Vliv na tyto potíže mé především poměr estrogenů a gestagenů v tabletkách (30). Tabulka 15: Nezávažné vedlejší účinky (dle 30) Projevy estrogenů
Projevy gestagenů
zvětšování a citlivost prsů
akné
zvýšení plynatosti
zvýšená mastnost vlasů
váhový přírůstek z retence tekutin
hirsutismus
chloazma
váhový přírůstek ze zvýšení chuti k jídlu
fotosenzitivita
depresivní stavy
nauzea
ztráta libida
neinfekční výtok z pochvy
suchost pochvy
bolesti hlavy
40
3.4.11.1
Citlivost prsů a jejich zvětšení
Problémy se zvýšenou citlivostí prsů a jejich zvětšením je častý, ale obvykle se do 2–3 měsíců upraví. Protože je za tento jev zodpovědná estrogenní složka, je vhodné u dlouhodobějších problémů změnit přípravek. Nejčastěji to bývá právě snížení dávky estrogenu. Na citlivost prsů může mít vliv i strava bohatá na nasycené tuky (mléčné výrobky, červené maso). Dále se při těchto problémech doporučuje užívání 50 mg vitamínu B6 denně (30). 3.4.11.2
Výron mléka z prsních bradavek
Výron mléka je způsobený zvýšenou hladinou hormonu prolaktinu a obvykle samovolně odezní. Pokud trvá delší dobu, může pomoci změna tablet nebo snížení množství EE, který je za to zodpovědný. Jedná se o neškodný projev, ale vysoké hladiny prolaktinu se také vyskytují u nádoru hypofýzy. Žena by tedy raději lékaře navštívit měla, aby byla tato možnost vyloučena (30). 3.4.11.3
Zvýšená plynatost (meteorismus)
Zvýšená plynatost je projevem estrogenů. Jako u předešlých případů je nejjednodušší snížení obsahu estrogenu v přípravku nebo záměna za gestagenní přípravek (30). 3.4.11.4
Vodní retence
Působením estrogenů dochází k zadržování vody v těle. Během užívání COC nebo v těhotenství se může vyskytnout tzv. syndrom karpálního tunelu. Otok v zápěstí ruky zvyšuje tlak na nerv a objevuje se mravenčení až necitlivost prstů. Stav lze opět zlepšit například snížením dávky estrogenu (30). 3.4.11.5
Deprese
Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, trpí častěji depresemi a úzkostnými stavy než neuživatelky. Vznik depresí se dává do souvislosti s gestagenní složkou. Velmi těžko se dá ale zjistit, jestli je deprese způsobena opravdu tabletkami nebo má příčinu nefarmakologickou (30). Farmakologicky navozená deprese bývala dříve velmi častým nežádoucím účinkem hormonální kontracepce, který se objevoval až u jedné třetiny žen. Týkalo se to ale prvních generací přípravků, kde byl vysoký obsah hormonů a vliv měl i vzájemný poměr estrogenů ke gestagenům. V dnešní době však přípravky obsahují výrazně nižší množství hormonů a deprese nemá tak výrazné projevy. Lze tedy depresi zařadit do kategorie nezávažných vedlejších účinků. Avšak u disponovaných žen mohou i dnešní preparáty vyvolávat dystrofické potíže, poruchy soustředění a úzkostné stavy. Časté je projevení příznaků již velmi brzy po nasazení antikoncepce (37).
41
Obecně lze doporučit přípravky s novými typy gestagenů, se slabším gestagenním působením nebo jednoduše změna typu gestagenu. Bylo také prokázáno, že ženy, které trpí depresemi v souvislosti s kontracepcí, mají snížené množství vitamínu B 6 (pyridoxin) v těle. U těchto žen tedy podání vitamínu stav zlepší. U některých žen ale hladina vitamínu snížena není a jeho podávání stav tedy nezlepší. Měření hladiny vitamínu B6 je složité, a proto se obecně doporučuje u všech žen užívat vitamín v dávce 50 mg denně alespoň 2 měsíce a poté zhodnotit výsledek. U depresí v rámci premenstruačního syndromu při užívání trifázických tablet se doporučuje nejčastěji změna na monofázické tablety (30). 3.4.11.6
Ztráta libida
Ztráta libida znamená ztrátu pohlavní žádostivosti a snížení zájmu o druhé pohlaví. U antikoncepčních přípravků se na tom podílí složka gestagenní. Příčin může být ale mnoho a nemusí s tabletami vůbec souviset. Stres, přepracovanost, strach a další problémy mohou ovlivnit libido. Problém může být i v tom, že žena jednoduše přestane mít partnera ráda. Je tedy velmi těžké zjistit, jak moc velkou roli v tomto komplexním problému hraje právě antikoncepce. Pomoci však může opět použití novějších gestagenů či preparáty s převahou estrogenního působení (30). Doporučují se třífázové přípravky a progestiny s reziduální androgenní aktivitou (10). 3.4.11.7
Suchost pochvy během koitu
Suchost pochvy úzce souvisí se ztrátou libida a je také závislá na složce gestagenní. Je potřeba komplexnější pohled na problém. Řešením mohou být tablety s novějšími typy gestagenů nebo přípravky s převažujícím estrogenním působením. Jestliže jde jen o krátkodobý problém zhoršený současným stresem, lze období dobře zvládnout s použitím lubrikačního gelu (30). 3.4.11.8
Hirsutismus
Hirsutismus je zvýšené ochlupení těla, které se objevuje i bez užívání tablet a především u brunet. Avšak výjimečně vzniká i vlivem gestagenů v hormonální kontracepci. K odstranění problému je vhodné volit přípravky s převažujícím vlivem estrogenů nebo s novými typy gestagenů (Diane-35, cyproteron acetát).
Přípravky s těmito novými gestageny se často
používají přímo k léčení hirsutismu u žen, které jinak antikoncepci neužívají (30). 3.4.11.9
Mastné vlasy a akné
Za zvýšené maštění vlasů a tvorbu akné může složka gestagenní, proto je řešením opět použití převážně estrogenních tabletek nebo novějších gestagenů. Doporučují se například přípravky Diane-35, Cilest, Minulet (Femoden), Marvelon. Tyto přípravky se opět používají i přímo k terapii akné (30). 42
3.4.11.10
Chloazma
Během užívání antikoncepce se někdy vyskytují na obličeji různé hnědavé nepravidelné skvrny. Tato pigmentace je způsobena estrogeny a může se vyskytovat i v těhotenství. Při opalování se může stav zhoršovat. Řešením jsou tablety gestagenní antikoncepce nebo snížení obsahu EE v tabletách. Tento příznak není nebezpečný a po změně přípravku skvrny blednou a vytrácejí se. Nemusí však zmizet úplně (30). 3.4.11.11
Fotosenzitivita
Zvýšená fotosenzitivita při užívání COC je způsobena opět estrogenní složkou. Dochází ke zvýšení citlivosti kůže při opalování a snadnějšímu spálení (30). 3.4.11.12
Obtíže s kontaktními čočkami
Retencí tekutin díky estrogenům může dojít k ovlivnění tvaru očí a kontaktní čočky jsou pak pro oči nepříjemné. Řešením je užívání co nejnižších dávek hormonů, které ještě nezpůsobují krvácení z průniku, nebo změna tvrdších čoček za měkčí. Jde pouze o nepříjemný problém, ale vždy se nějaké řešení najde a není třeba tablety vysazovat (30). 3.4.11.13
Premenstruační syndrom
I když by obecně antikoncepční tablety měly projevům premenstruačního syndromu (citlivost prsů, zvýšená plynatost, deprese) bránit, protože se jedná pouze o pseudomenstruaci, objevuje se tento jev někdy i během užívání. Nejčastěji to bývá u trifázických přípravků, které nejlépe imitují přirozený cyklus ženy. Zlepšení by mělo nastat při změně přípravku na monofázický. U malého počtu žen se mohou ale potíže objevovat i u těchto přípravků. Zlepšení obvykle přináší použití novějších gestagenů a co nejnižší dávky hormonů. Přesto je i nepatrný počet žen, u kterých se syndrom objevuje i při dodržení těchto pokynů (30). 3.4.11.14
Nauzea
Při užívání antikoncepčních tablet se často vyskytuje nauzea, což je pocit nevolnosti až nucení na zvracení. Vyskytuje se na začátku užívání a časem vymizí. Pomoci může změna přípravku a snížení estrogenu, změna denní doby užívání. Dále je lepší neužívat tablety nalačno. Někdy může nevolnost způsobit barvivo obsažené v tabletách. Nejčastější je alergie na barvivo tartrazin (30). 3.4.11.15
Poševní výtok
Mezi lehké a pouze nepříjemné vedlejší účinky patří také vyšší vaginální sekrece. Výtok je obvykle bezbarvý nebo bělavý a je bez zápachu a přidruženého svědění. Vzhledem k tomu, že výtok způsobuje estrogenní složka, opět platí, že stav lze zlepšit například změnou na gestagenní kontracepci (30). 43
4
Další metody kontracepce
Kromě perorální hormonální kontracepce existuje řada dalších možností, jak zabránit otěhotnění. Metody lze dělit podle různých hledisek, např. na ženskou a mužskou, hormonální a nehormonální, reverzibilní a ireverzibilní. Pro základní orientaci ve spolehlivosti různých metod kontracepce slouží následující tabulka. Hodnoty Pearlova indexu jsou spíše orientační, každá literatura se v hodnotách mírně liší. Nevýhodou tohoto indexu je, že nepřihlíží k počtu pohlavních styků během období. Udává pouze počet otěhotnění u uživatelek určité formy antikoncepce ze 100 žen během jednoho roku. Tabulka 16: Pearlův index nejběžnějších metod antikoncepce (dle 38) Metoda
Pearlův index
nechráněný pohlavní styk
85
přerušovaná soulož
23
kalendářní metoda neplodných dní
24
měření bazální teploty
24
měření hustoty hlenu v děložním hrdle
24
spermicidy
3–21
periodická abstinence
20
přerušovaná soulož
4–18
diafragma
6–18
pesar
2–15
kondom
2–12
nitroděložní tělísko
0,8–3
kombinovaná hormonální antikoncepce
0,1–3
gestagenní perorální antikoncepce
0,5–3
gestagenní injekční antikoncepce
0,3
gestagenní implantáty
0,04
sterilizace ženy
0,4
sterilizace muže
0,15
44
4.1
Hormonální
4.1.1
Hormonální náplast
Forma náplasti je poměrně nová, metoda byla zavedena do praxe v roce 2003. Jedná se opět o kombinaci estrogenu s gestagenem. Na trhu je přípravek EVRA. Rezervoár náplasti obsahuje 0,6 mg EE a 6 mg norelgestrominu. Z náplasti se látky uvolňují rychlostí 20 µg EE/24 hodin a 150 µg norelgestrominu/24 hodin. Aplikuje se tedy jedna náplast na týden po dobu 3 týdnů a poté je týdenní pauza, během které se dostaví krvácení ze spádu. Během 4 týdnů jsou tedy aplikovány 3 náplasti (6, 18). Pro aplikaci musí být kůže čistá a suchá. Nejčastěji se náplast aplikuje na hýždě, břicho, horní zevní část paže nebo horní část trupu. Náplast se naopak nemá dávat na prsa nebo podrážděnou kůži. Každá náplast musí být nalepena na jiné místo (15). Tato metoda je výhodná například pro ženy s alterovaným gastrointestinálním traktem, který limituje vstřebávání a enterohepatální metabolismus steroidů při perorálním užití (18). Dále je náplast vhodná pro ženy, kterým nevyhovuje každodenní užívání perorálních tabletek nebo na užívání zapomínají. Naopak nevhodná je metoda pro ženy, které mají v anamnéze kožní alergii, exfoliativní dermatitidu nebo mají hmotnost nad 90 kg. Bylo totiž prokázáno snížení účinnosti u obézních žen s hmotností nad 90 kg. Mezi nežádoucí účinky patří místní kožní reakce asi u 20 % případů, které ve 2,6 % vedou k vysazení. Oproti perorální kombinované kontracepci dochází k častějšímu výskytu dysmenorey (13,3 %) a napnutí až bolestivosti prsů (18,7 %) v prvních dvou cyklech (39). Spolehlivost této metody je velmi vysoká (99,5 %) při dobré compliance, která je vyšší než u žen, které užívají kontraceptiva perorální (6).
4.1.2
Vaginální kroužek
Na našem trhu je dostupný přípravek NuvaRing. Jde o ohebný bezbarvý kroužek, který má zevní průměr 54 mm a průměr průřezu 4 mm. V kroužku je obsaženo 2,7 mg EE a 11,7 mg etonogestrelu. Obsahuje tedy jak estrogen, tak i gestagen. Kroužek se zavádí hluboko do pochvy první den menstruace a ponechá se tam 3 týdny. Během té doby se z kroužku uvolňuje 15 µg EE a 120 µg etonogestrelu za 24 hodin. Vzhledem k obsahu estrogenu i gestagenu jsou nežádoucí účinky a kontraindikace velmi podobné perorální kombinované kontracepci (15).
45
4.1.3
Nitroděložní tělísko
Tato intrauterinní kontracepce (IUD) je rozšířena především v rozvojových zemích díky výhodám jako je cena, jednoduchost aplikace, dlouhodobé využití. Tělísko se obvykle zavádí na konci menstruace (hrdlo je více rozevřené) po gynekologickém vyšetření a nechává se v děloze maximálně 5 let (u klasického neomezeně). Existuje několik typů – klasické IUD, IUD obsahující měď, IUD s levonorgestrelem. •
Klasické IUD (tzv. nemedikované) Tento typ neobsahuje žádnou kontracepční substanci, a proto je dnes prakticky vytlačen
z trhu. Tělíska jsou tvořena z umělé hmoty (polyethylen, polypropylen). Tělísko nesmí být ani moc tvrdé ani moc měkké. Dále záleží na velikosti a ploše tělíska. Čím větší je, tím je účinnější, ale rostou i nežádoucí účinky. •
IUD obsahující měď U tělíska obsahujícího měděný drátek je účinnost závislá především na ploše drátku, ne
na množství mědi. Tělíska mají drát o povrchu 300–400 mm 2 a tloušťce 0,3 mm. Nejčastější je tvar tělíska ,,T“. Měď z tělíska se uvolňuje ve formě radikálů, které na povrchu endometria způsobí nespecifickou reakci cizorodých částic a následnou funkční poruchu endometria a zábranu nidace. •
IUD s levonorgestrelem Tělísko má tvar ,,T“ a podélná část je rezervoárem s 52 mg levonorgestrelu. Kontinuálně
se uvolňuje 20 µg LNG za den po dobu 5 let. Výhodou je omezení menstruace a velmi vysoký Pearlův index. Naopak nevýhodou je nepravidelné krvácení, amenorea a vysoká cena. Na účinku se podílí několik mechanismů. Obranná reakce organismu na cizorodý materiál způsobí vyplavení makrofágů a leukocytů, což způsobí pokles počtu spermií a alteraci schopnosti oplodnit oocyt. Měď navíc působí inhibici transportu spermií cervikálním hlenem. Gestageny ovlivňují endometrium, hlen a spermie a snižují tubulární motilitu. Nitroděložní tělíska jsou vhodná zvláště u žen, které již rodily, mají kontraindikaci estrogenů, kuřaček, v šestinedělí. IUD s LNG je vhodné také u žen se silným menstruačním krvácením. U nulipar je použití vhodné pouze při kontraindikaci jiné vhodnější metody (kombinované perorální kontracepce), ale musí mít prostupné hrdlo. Tělísko lze zavést i u žen po císařském řezu a lze ho využít i jako postkoitální kontracepci do 5 dní od nechráněného styku. Účinnost těchto metod je velmi vysoká. Pearlův index IUD s gestagenem je 0,02–0,1, u tělísek s mědí 0,1–1,0 a u tělísek bez mědi 5,0 (40).
46
Mezi rizika této metody patří zánětlivé komplikace, zvláště u žen s možností výskytu sexuálně přenosné choroby. Moderní tělíska jsou v tomto směru už lepší a riziko pánevního zánětu je vyšší jenom 3 týdny po zavedení. Klasická IUD zvyšují riziko 3krát. Dalším rizikem metody je expulze tělíska (4–5 případů na 100 žen za rok užívání) a následné selhání antikoncepce, dále dysmenorea, perforace dělohy při zavádění (0,4–1,1 na 1000 inzercí) (40). Diskutovaná je otázka mimoděložního těhotenství. U IUD není vyšší výskyt ektopické gravidity než u neuživatelek, ale vzhledem k tomu, že je počet otěhotnění malý, je poměr mezi výskytem mimoděložního těhotenství a normálního 10× vyšší ve srovnání s jinými metodami kontracepce (30). U tělísek s levonorgestrelem je riziko stejné jako u perorální kontracepce (40). Tabulka 17 (dle 40): Kontraindikace IUD Absolutní
Relativní
gravidita
chronické a opakované záněty v malé pánvi
nevysvětlitelné menstruační krvácení
promiskuita
stenóza cervikálního kanálu
myomatóza
hypoplazie dělohy
chronická pelvalgie
vrozené vývojové vady dělohy
dysmenorea
alergie na měď a Wilsonova choroba
menoragie
4.1.4
Injekční forma
Injekční aplikace kontraceptiv spočívá v intramuskulární aplikaci progestinu a vytvoření depa, ze kterého se látka postupně uvolňuje. Přípravek se jmenuje Depo-Provera. Účinná látka v přípravku je medroxyprogesteron acetát ve formě suspenze pro injekci a podaná dávka je 150 mg v 1 ml. Injekce působí 3 měsíce, musí se tedy aplikovat po 12 týdnech. Další přípravek je Sayana ve stejné formě ale s dávkou 104 mg v 0,65 ml. Účinnost vydrží 13 týdnů (14, 15). Výhodou metody je nižší cena a spolehlivost. Selhání antikoncepčního efektu se udává okolo 0,3 %. Nevýhodou je možnost interminentního krvácení. Amenorea je dlouhodobější a návrat pravidelného menstruačního krvácení je po vysazení zdlouhavější. Injekce jsou vhodné pro dívky, u kterých je kontraindikováno podání estrogenu a lze je použít u žen s mentální retardací, psychózou či abúzem drog. U pacientek s rizikovými faktory vzniku osteoporózy by aplikace metody neměla být delší než jeden rok (6, 18).
47
4.1.5
Implantát
Možností, která je na našem trhu dostupná, je aplikace implantační tyčinky podkožně s dobou účinnosti 3 roky. Jde o přípravek Implanon, kde je účinnou látkou etonogestrel v množství 68 mg. Tyčinka je 4 cm dlouhá, průměr má 2 mm. Zavádí se na vnitřní stranu horní části nedominantní paže asi 6–8 cm nad loketní záhyb, do žlábku mezi bicepsem a tricepsem. Zavedení a odstranění implantátu provádí pouze lékař (6, 15). Jako implantát se používá také kapsula s 36 mg levonorgestrelu. Jde o invazivní metodu, kdy se nedráždivý implantát aplikuje subkutánně do paže na dobu 5 let. V případě potřeby lze implantát opět vyjmout a plodnost se obnoví. Přípravek se jmenuje Norplant, ale už několik let není v ČR registrován pro náročnou implantaci šesti tyčinek. Spolehlivost implantátů je velmi dobrá. Selhání této metody se uvádí kolem 0,2 %. Nevýhodou metody je především vyšší cena (6, 18). Tabulka 18 (dle 13, 15): Preparáty neperorální gestagenní kontracepce: Název
Složení
Depo-Provera 150 mg/ml Sayana
Forma
medroxyprogesteron acetát 150 mg v 1 ml medroxyprogesteron acetát 104 mg v 0,65 ml
Mirena
levonorgestrel 52 mg
Implanon
etonogestrel 68 mg
4.1.6
injekce injekce nitroděložní tělísko implantát k podkožní aplikaci
Mužská hormonální kontracepce
V dnešní době je velmi aktuální problematika mužské hormonální kontracepce. Princip spočívá v kombinaci androgenu (testosteron enanthát, 7α-methyl-10-nortestosteron) a progestinu (cyproteron acetát, medroxyprogesteron acetát, desogestrel aj.). Vyvinuté kombinace však mají malou spolehlivost (zvláště u bílé rasy) a velké nežádoucí účinky (nárůst kostní density, alterace lipidů, akné, hypertrofie prostaty). Další možností je kombinace antagonistů gonadoliberinu a nízkých dávek androgenů. Avšak zde je extrémní cena a nutnost každodenní injekce (10).
48
4.2
Bariérové
4.2.1
Poševní pesar (diafragma)
Poševní pesar je latexový klobouček s pevným okrajem (plochý nebo spirálový) o průměru 5–10,5 cm. Zavádí se co nejvýše do pochvy před děložní čípek. Velikost stanovuje lékař podle prostornosti pochvy a velikosti cervixu. Ve správně poloze ho udržuje právě pevný okraj. Spolehlivost této metody lze zvýšit aplikací spermicidů. Pesar se zavádí kdykoli, ale odstraněn může být nejdříve 6 hodin od posledního pohlavního styku. Zavádění je třeba nacvičit a ne každá žena se s touto metodou ztotožní. Ke komplikacím užívání patří chronická cystitida z tlaku na bázi močového měchýře přes přední poševní stěnu nebo alergie na materiál. Pesar by se měl měnit po 1–2 letech, měla by se zkontrolovat velikost a vhodné je to především po porodu a při změnách hmotnosti už o 4 kg. Spolehlivost této metody je velmi různá, závisí na věku a zkušenostech. Velmi záleží, jestli je uživatelka mladá a s metodou se teprve seznamuje nebo jde o starší ženu, která s ní už má více zkušeností (12, 30).
4.2.2
Cervikální klobouček (pesar)
Cervikální klobouček je podobný diafragmě, ale je menší a nasazuje se přímo na děložní hrdlo, které pevně obemyká. Jeho zavádění je ještě složitější a vyžaduje velkou zručnost. Materiálem je nejčastěji latex a jsou dostupné různé typy a velikosti. Odstranit se mohou také nejdříve po 6 hodinách od styku. Nasazené by neměly být déle než 24 hodin. Důležité je také použití spermicidů pro zvýšení spolehlivosti, která je velmi podobná vaginálním pesarům (12, 30).
4.2.3
Vaginální houba
Kontracepční houbička lze zařadit i do kategorie chemické kontracepce. Je kruhového tvaru z polyuretanu a obsahuje 9-nonoxynol (spermicidní látka). Je vyráběna v jedné velikosti (průměr 6 cm, tloušťka 2 cm). Jedna strana je konkávní a ta se přikládá na cervix. Před zavedením se musí houbička navlhčit vodou. Slouží k jednorázovému použití na dobu 24 hodin (nejméně 6 hodin po posledním styku) bez ohledu na počet koitů. Spolehlivost této metody je podobná použití běžných spermicidů (12, 30).
49
U vaginální houby hrozí riziko tzv. toxického šokového syndromu, pokud zůstane dlouho v pochvě. Tato možnost je i u jiných bariérových metod, jako je diafragma a cervikální klobouček. Tento syndrom je popisován především u menstruačních tampónů, které byly ponechány na svém místě 30 hodin. Rozvíjí se závažná a velmi nebezpečná infekce. Houbičky by se proto neměly používat při menstruaci a déle než 30 hodin. (30).
4.2.4
Ženský kondom (femidom)
Femidom je vyrobený z polyuretanu se zesíleným vnějším okrajem a s vnitřním okrajem, který je podobný pesaru. Na rozdíl od pesaru ale čípek nemusí být zakryt. Ženský kondom stejně jako mužský chrání před otěhotněním i před pohlavně přenosnými chorobami. Použití je jednorázové (12, 30).
4.2.5
Mužský kondom (prezervativ)
Kondom patří mezi jednu z nejjednodušších a nejdostupnějších možností antikoncepce. Tvoří bariéru pro sperma, aby se nedostalo do pochvy. Výhodou této metody je cenová dostupnost, jednoduchá aplikace a přidružený ochranný vliv proti sexuálně přenosným infekcím (virus HIV, kapavka, chlamydie, papilomaviry či genitální herpes). Jako nežádoucí účinek se objevuje alergie na latex, případně na použitou spermicidní látku (36). Selhání této metody bývá vždy způsobeno nesprávným používáním nebo vadným kondomem. Selhání je méně než 0,4 na 100 žen za rok, ale průměr je stanoven na 5–15 (12).
4.3
Chemické
4.3.1
Spermicidní látky
Přípravky obsahující spermicidní látky se obvykle používají jako doplňková antikoncepce, která ještě více zvyšuje účinnost jiných metod. Často se kombinují s prezervativem nebo vaginálním pesarem. Krém se natře na obě plochy gumového pesaru a ten se poté zavede do pochvy. Mezi vedlejší účinky patří iritace, někdy až zánětlivé změny poševní sliznice. Spermicidní látky většinou ale nenaruší vaginální flóru (41).
50
Spermicida se skládají z aktivní složky a jejího nosiče. Účinná složka je obvykle surfaktant o nízkém povrchovém napětí, který ničí buněčnou membránu spermií. Nosič je látka, díky které se účinná látka dostane do pochvy (30). Používají se různé formy přípravků, především je to vaginální krém, gel, tablety, globule, tampóny, pěny. Na trhu máme např. přípravky Pharmatex. Účinnou látkou je zde benzalkonium chlorid, který je spermicidní a antiseptický. U každé aplikační formy je trochu jiná doba účinku. Zavádí se 10–15 minut před pohlavním stykem. Mýdla inaktivují účinek. Přípravky je možné používat v těhotenství. Další je přípravek Patentex Oval N, kde je účinnou látkou 9-nonoxinol. V jedné vaginální globuli je 75 mg látky. Kuličky se zavádí hluboko do pochvy 10 minut před stykem a působí zde 2 hodiny. Před každým stykem se musí zavést nová kulička (15).
4.4
Ostatní
Existuje řada dalších metod proti nechtěnému otěhotnění, řada z nich je už zastaralá, méně spolehlivá či ireverzibilní. Patří sem sexuální abstinence, přerušovaná soulož, sterilizace nebo metody přirozené (plánování rodičovství). Mezi metody přirozeného plánování rodičovství, které se odlišují především způsobem určení doby ovulace, patří: •
Metoda kalendářní – jde o odhadování doby ovulace podle délky menstruačních cyklů za období nejméně jednoho roku. Začátek plodného období se určuje odečtením čísla 18 od počtu dnů nejkratšího cyklu. Poslední den plodného období se zjistí odečtením čísla 11 od počtu dnů nejdelšího cyklu. Metoda je ale závislá na mnoha okolnostech a je tedy velmi nepřesná.
•
Metoda teplotní – tělesná teplota pro určení plodných a neplodných období se měří v tělních dutinách (konečník, pochva, ústa). Po ovulaci dochází díky progesteronu, který je uvolňován ze žlutého tělíska, k vzestupu bazální tělesné teploty o několik desetin stupňů Celsia.
•
Metoda hlenová – sleduje se hlen produkovaný žlázkami cervixu. Krátce před ovulací se hlen stává řídkým a průhledným a žena má pocit vlhkosti.
•
Sebevyšetřování čípku – krátce před ovulací se děložní hrdlo rozšiřuje, čípek měkne a posunuje se výše a po ovulaci se vše opět vrací do normálu.
•
Krystalizace slin – plodná období se poznají ze slin, které v plodných dnech pod mikroskopem obsahují pravidelné obrazce (,,stromečky“) díky zvýšenému obsahu chloridu sodného (42).
51
•
Kojení – při kojení hypofýza uvolňuje hormon prolaktin, který kromě stimulace tvorby mléka také zastavuje tvorbu hormonů ve vaječnících a tak brání uvolnění vajíčka. Dítě je ale potřeba kojit co nejčastěji (i v noci), aby se hladina prolaktinu udržela na dostatečné výši. Je ale třeba mít na paměti, že tyto přirozené metody jsou závislé na mnoha okolnostech
a jsou velmi nepřesné. Jejich spolehlivost se zvyšuje při kombinaci s jinými antikoncepčními metodami (30).
52
Závěr Při posouzení hormonální antikoncepce a jejích nežádoucích účinků je nutné přihlédnout také k výhodám. Ačkoli se zdá, že rizik při užívání perorální kontracepce je mnoho, většina je nezávažná a po čase vymizí. Vážnější jsou rizika týkající se především kardiovaskulárního systému nebo některé nádory, ale zde platí, že je riziko opravdu významné, pokud se k němu přidají ještě nějaké další rizikové faktory pro jednotlivá onemocnění. Mladé ženy, které jsou zdravé a nekouří se nemusí užívání hormonální antikoncepce obávat. U takových žen celkově převažují pozitivní vlivy než rizika. Mezi prokázané nebo předpokládané příznivé vedlejší účinky patří především vliv na některé nádory. Bylo prokázáno snížení výskytu rakoviny endometria a vaječníků. Tato ochrana s délkou užívání roste a přetrvává ještě řadu let po vysazení. Po deseti letech užívání je riziko rakoviny sníženo o 71 % u endometria a o 54 % u ovaria. Mezi další pozitivní vlivy patří snížení rizika kolorektálního karcinomu, děložních myomů (až o 17 % v závislosti na délce užívání), benigních nádorů prsů, vliv na dysmenoreu, premenstruační syndrom (zvláště drospirenon),
snížení
výskytu
funkčních
ovariálních
cyst,
zlepšení
stavu
kůže
a hyperandrogenního syndromu u žen (antiandrogenní gestageny) a snížení rizika pánevní zánětlivé nemoci. Hormonální kombinovaná kontracepce také snižují riziko mimoděložního těhotenství. Gestagenní kontracepce, protože neobsahuje estrogenní složku, postrádá řadu těchto výhod ale i rizik. Je vhodná právě při kontraindikaci estrogenů (starší ženy, kuřačky, při kojení, diabetu, hypertenzi, trombofilii a někdy i ženy trpící migrénou). Většina nežádoucích účinků, které ženy pociťují, jsou nezávažného charakteru. Více ženu obtěžují, než že by ji ohrožovaly. Většina z nich navíc postupně vymizí. Patří sem projevy spojené především s působením buď estrogenů nebo naopak gestagenů. Estrogeny jsou zodpovědné za citlivost prsů, plynatost, retenci tekutin a nárůst na váze, chloazmata, fotosenzitivitu, nauzeu nebo bolesti hlavy. Gestageny způsobují zvýšení chuti k jídlu, změny nálady, ztrátu libida, hirsutismus, suchost pochvy nebo akné. Řešením je pak obvykle změna preparátu za jiný s nižší dávkou ethinylestradiolu nebo jiným typem gestagenu, podle druhu potíží. Mezi vážnější rizika patří výskyt žilního tromboembolismu. Riziko je zvýšené oproti neuživatelkám, nejvyšší je v prvním roce užívání a postupně klesá. Vyšší je u gestagenů 3. generace oproti levonorgestrelu generace druhé a ještě více narůstá s přidruženým trombofilním stavem. Riziko zvýšení krevního tlaku, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu u zdravých žen není příliš významné. Vliv má především kouření, obezita, hypercholesterolemie nebo diabetes. Při kouření je relativní riziko infarktu až 20. Migréna s aurou je významným rizikovým faktorem pro vznik cévní mozkové příhody. Velmi obávaný
53
je vliv hormonální antikoncepce na některé typy rakoviny. Zdroje informací obsahují často protichůdné informace, zdá se, že kombinovaná hormonální kontracepce nemá vliv na rakovinu prsu. Obvykle musí žena mít predispozici nebo některý z rizikových faktorů. Zvýšení rizika se ale předpokládá u žen, které užívaly antikoncepci několik let před prvním těhotenstvím a při dlouhodobém užívání. Rakovina je ale více ohraničená a díky pravidelným kontrolám uživatelek u gynekologa se i dříve odhalí. Užívání antikoncepce nezvyšuje výskyt invazivního karcinomu cervixu, ale je vyšší výskyt dysplazií. Ke zvýšení dochází s vyšší dávkou hormonů a délkou užívání. Starší údaje o výrazném riziku jsou nepřesné, protože zde nebyly zohledněny faktory jako human papilloma virus, počet sexuálních partnerů, kouření nebo věk při zahájení koitální aktivity. Pro zdravé ženy je tedy zbytečné se užívání antikoncepce obávat, zvláště u moderních nízkodávkových přípravků. Je však třeba u každé ženy volit vhodný přípravek s ohledem na rodinnou a osobní anamnézu a dobře zvážit případné rizikové faktory pro užívání.
54
Seznam zkratek ATB
antibiotika
CIN
cervikální intraepiteliální neoplazie
COC
combined oral contraception, kombinovaná perorální kontracepce
EE
ethinylestradiol
FSH
folikuly stimulující hormon
GnRH
gonadotrophin-releasing hormone
HDL
hight density lipoproteins
HIV
human immunodeficiency virus
HPV
human papilloma virus
ICHS
ischemická choroba srdeční
IUD
intrauterinní kontracepce
LDL
low density lipoproteins
LH
luteinizační hormon
LNG
levonorgestrel
Obr.
obrázek
POP
progestin-only pills, progestinová perorální kontracepce
RR
relativní riziko
SHBG
sex hormon-binding globulin, globulin vázající sexuální hormony
SSRI
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
TBG
thyroxin-binding globulin
tbl.
tablety
VTE
venózní tromboembolismus
55
Literatura [1]
Koliba P.: Rizika a přínos hormonální antikoncepce. Interní Med, 2007; 9 (11): 520-524
[2]
Fanta M.: Kontraceptiva v gynekologické praxi. Klin Farmakol Farm, 2008; 22 (4):
149-152 [3]
Fendrich Z.: Ženské pohlavní hormony. Farmaceutické fakulta, Hradec Králové, 2008,
přednáška [4]
Rabe T.: Memorix – Gynekologie. 1. vyd. Praha: Scientia Medica, 1994, s. 86-102
[5]
Vollmer H.: Hormony a co o nich musí vědět ženy. Praha: Pragma, 1999, s. 54-55
[6]
Lincová D., Farghali H. et al.: Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha: Galén,
2007, 434-443 [7]
Opletalová V.: Steroidní hormony. Farmaceutická fakulta, Hradec Králové, 2008,
přenáška [8]
Novotný I., Hruška M.: Biologie člověka pro gymnázia. 3. vyd. Praha, Fortuna, 2002,
s. 172-174 [9]
http://www.metabolicketypy.com/hormonalni_lecba.htm, březen 2010
[10] Čepický P.: Hormonální antikoncepce. Remedia, 2004; 14: 259-266 [11] Rulcová J.: Kombinovaná orální kontraceptiva s pozitivním vlivem na pleť z dermatologického hlediska. Klin Farmakol Farm, 2005; 19: 225-228 [12] Seidlová D.: Kontracepce pro praxi. Praha: Maxdorf, 1997, s. 51-65, 97-112 [13] Hrachovec P., Belejová M., Kilián T., Oborná I.: Hormonální kontracepce. Klin Farmakol Farm, 2005; 19: 221-224 [14] Hrušková H.: Hormonální antikoncepce – novinky, přínosy, rizika, nové preparáty. Interní Med., 2009; 11 (12): 569-572 [15] Mikro-verze AISLP – ČR 2010.1, stav k 1. 1. 2010 [16] Novotná M.: Kombinovaná hormonální antikoncepce – základní informace o rizicích a výhodách. Interní Med., 2002; 8: 10-13 [17] Pike M. C., Spicer D. V.: Hormonal contraception and chemoprevention of female cancers. Endocrine-Related Cancer, 2000; 7: 73-83
56
[18] Geržová H.: Antikoncepce a adolescentka. Pediatr. Pro Praxi, 2007; 1: 20-23 [19] Blumenthal P. D., Edelman A.: Hormonal contraception. Obstet Gynecol, 2008; 112: 670-684 [20] Fanta M.: Postkoitální antikoncepce. Interní Med., 2002; 8: 19-20 [21] Harvey S. M., Beckman L. J., Sherman Ch., Petitti D.: Womens Experience and Satisfaction with Emergency Contraception. Family Planning Perspectives, 1999; 31(5): 237-240, 260 [22] http://www.gyne.cz/studium/gynp03.doc, březen 2010 [23] Současné poznatky o hormonální antikoncepci. Farmakoterapeutické informace, 2002; 7: 1-4 [24] Hannaford P.: Health consequences of combined oral contraceptives. British Medical Bulletin, 2000; 56: 749-760 [25] Dulíček P., Kalousek I., Malý J.: Hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc-jak to je ve skutečnosti. Interní Med., 2002; 8: 6-9 [26] Kessler P.: Trombofilní stavy. Interní Med., 2006; 9: 374-379 [27] Johnson J. V., Lowell J., Badger G. J. et al.: Effects of Oral and Transdermal Hormonal Contraception on Vascular Risk Markers. Obstet Gynecol, 2008; 111: 278-284 [28] Bousser M. G.: Estrogens, Migraine, and Stroke. Stroke, 2004; 35: 2652-2656 [29] Abrahámová J. a kol.: Co byste měli vědět o rakovině prsu. Praha: Grada Publishing, 2009, s. 26-44 [30] Szarewská A., Guillebaud J.: Antikoncepce praktická příručka. Praha: Victoria Publishing, 1996, s. 29-42, 48-73, 155-161 [31] Feigelson H. S., Henderson B. E.: Estrogens and breast cancer. Carcinogenesis, 1996; 17: 2279-2284 [32] Kubba A. A.: Breast cancer and the pill. J R Soc Med, 2003; 96: 280-283 [33] Unzeitig V.: Antikoncepce a sexuálně přenosná onemocnění. Interní Med., 2002; 8: 14-17 [34] Lammert M., Mautner V. F., Kluwe L.: Do hormonal contraceptives stimulate growth of neurofibromas? A survey on 59 NFI patients. BMC Cancer, 2005; 5: 16
57
[35] Opavský J.: Bolesti hlavy vyvolané farmakologicky účinnými látkami nebo jejich vysazením. Klin Farmakol Farm, 2006; 20: 30-35 [36] Barták A.: Antikoncepce. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 2006, s. 34-37, 68-78 [37] Krombholz R.: Farmakologicky navozené deprese, Psychiat. pro Praxi, 2008; 9(5): 209-212 [38] http://www.naseantikoncepce.cz/spolehlivost-antikoncepce.php, březen 2010 [39] Fendrich Z., Štaud F., Pávek P.: Transdermální náplasti – nová metoda kombinované hormonální kontracepce. Remedia, 2003; 5: 341-344 [40] Janků P.: Intrauterinní kontracepce. Interní Med., 2002; 8: 20-23 [41] Papež L. a kol.: Gynekologie. 2.vyd. Praha: Avicenum, 1981, s. 236-243 [42] Šipr K., Šiprová H.: Přirozené a spolehlivé plánování rodičovství. Brno: Gloria, 1995
58
