PET-beeldvorming in geneesmiddelenonderzoek

5

Overzichtsartikelen

PET-beeldvorming in geneesmiddelenonderzoek PET imaging in drug development G.A.M.S. van Dongen, O.S. Hoekstra, A.A. Lammertsma, D.J. Vugts, N.H. Hendrikse en A.D. Windhorst Samenvatting

Summary

Het afgelopen decennium zijn er vele geneesmid-

During the past decade many tumor selective thera-

delen beschikbaar gekomen voor tumorselectieve

peutic agents (targeted drugs) have become available,

behandeling (‘targeted drugs’), waarvan monoklo-

with monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhi-

nale antilichamen en tyrosinekinaseremmers het

bitors receiving most of the attention. Despite the

meest in het oog springen. Hoewel deze genees-

fact that these drugs have some clinical value, it is

middelen een zekere klinische effectiviteit hebben,

fair to say that a small proportion of patients benefit

moet worden geconstateerd dat een beperkt aantal

from treatment with these drugs, and that insight

patiënten baat heeft bij deze behandeling en dat

in the targeting behavior of approved drugs in the

inzicht in het ‘targeting’ gedrag van deze middelen

human body is mostly lacking. Moreover, targeted

in het lichaam vrijwel volledig ontbreekt. Bovendien

drugs are belonging to the category of ‘expensive

behoren ‘targeted drugs’ tot de categorie van ‘dure

medicines’, and societal discussions are ongoing

geneesmiddelen’ en hierover zijn recentelijk maat-

with respect to availability and reimbursement of

schappelijke discussies ontstaan met betrekking tot

these drugs. In this paper, dilemmas and challenges

beschikbaarheid en vergoeding. In dit artikel be-

in current drug development will be discussed. It will

spreken we dilemma’s en uitdagingen in de huidige

be explained how drugs can be imaged and tracked

geneesmiddelenontwikkeling en leggen we uit hoe

within the human body using positron emission to-

positronemissietomografie kan worden gebruikt om

mography (PET). First clinical results will be reported

medicijnen in het lichaam af te beelden en te volgen.

and it will be described why PET in the near future

Eerste klinische bevindingen worden beschreven en

can become increasingly important in drug develop-

het wordt aangegeven waarom de techniek in de

ment and patient selection.

nabije toekomt een steeds belangrijkere rol kan gaan spelen bij geneesmiddelenontwikkeling en patiëntselectie. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:175-82) Auteurs: dhr. prof. dr. G.A.M.S. van Dongen, hoofd preklinische imaging, projectleider VUmc Imaging Center Amsterdam, coördinator European Center for Translational Medicine Imaging & Tracing, en tevens werkzaam bij de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde, dhr. prof. dr. O.S. Hoekstra, hoofd klinische oncologische imaging, dhr. prof. dr. A.A. Lammertsma, hoofd research, mw. dr. D.J. Vugts, radiofarmacochemicus, dhr. dr. N.H. Hendrikse, ziekenhuisapotheker-klinisch radiofarmacoloog en qualified person tracer productions, dhr. dr. A.D. Windhorst, radiofarmacochemicus en coördinator Tracer Center Amsterdam. Alle auteurs zijn werkzaam bij de afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde van VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. G.A.M.S. van Dongen, hoofd preklinische imaging, afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde, VU medisch centrum, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, tel.: 020 444 28 69, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: geneesmiddelenontwikkeling, immuno-PET, monoklonale antilichamen, positronemissietomografie, TKI-PET, tyrosinekinaseremmers Key words: drug development, monoclonal antibodies, immuno-PET, positron emission tomography, TKI-PET, tyrosine kinase inhibitors

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 10 - nr. 5 - augustus 2013

175

OVERZICHTSARTIKELEN

Inleiding Terwijl steeds meer bekend is geworden over de onderliggende moleculaire mechanismen van ziekten en er zich diverse krachtige technologische ontwikkelingen hebben voorgedaan, is het maar de vraag of de farmaceutische industrie het afgelopen decennium voldoende innovatief en effectief is geweest bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. Inmiddels stelt men vaker de vraag of wellicht ook andere partijen, zoals overheden, patiëntenbelangengroeperingen en academische centra hierbij een belangrijkere rol zouden moeten gaan spelen.1,2 In de huidige praktijk wordt een nieuw geneesmiddel tijdens vroege fasen van klinisch onderzoek vooral getest op veiligheid en bijwerkingen, terwijl pas tijdens een late fase (omvangrijke) klinische studies worden uitgevoerd om de toegevoegde waarde van het geneesmiddel aan te tonen. De ontstane problemen kunnen het best aan de hand van een aantal feiten en waarnemingen worden geïllustreerd:3 1. Van iedere 10 klinisch geteste geneesmiddelen komt er uiteindelijk maar 1 op de markt. 2. De meeste geregistreerde geneesmiddelen zijn gericht tegen veel voorkomende ziekten, maar niet voor alle veel voorkomende ziekten zijn ge neesmiddelen beschikbaar, terwijl zeldzame ziek ten veelal over het hoofd worden gezien. 3. Veel nieuwe geneesmiddelen zijn gericht tegen bekende ‘targets’ en zijn ‘kopieën’ van reeds gere gistreerde geneesmiddelen, zogenoemde ‘me too’ preparaten, waardoor de klinische meerwaarde zeer gering is.4 4. Slechts een klein deel van de geïndiceerde pa tiënten heeft objectief baat bij behandeling met geregistreerde geneesmiddelen, variërend van ± 40% (alle ziekten bij elkaar genomen; totale wereld wijde omzet medicijnen: 900 miljard euro per jaar) en ± 25% voor behandeling van ‘kanker’, tot bijvoorbeeld ± 15% voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom. 5. Geneesmiddelenontwikkeling is tijdrovend en duur, met een gemiddelde ontwikkeltijd van 10 15 jaar en een gemiddelde investering van ruim 1 miljard euro per geneesmiddel dat op de markt wordt gebracht. Samen met het geringe succes percentage van ontwikkeling resulteert dit in hoge prijsstellingen (tot 80.000 euro/jaar/patiënt) en het zijn deze kosten die de nationale discussies hebben aangewakkerd. 6. Er zijn onvoldoende patiënten om alle nieuwe

176


geneesmiddelen in uitgebreide gerandomiseerde studies te testen en bovendien ontstaat er een trend dat patiënten steeds kritischer worden ten aanzien van deelname aan klinische studies met experimentele middelen. 7. Inzicht in het werkingsmechanisme van geregis treerde middelen ontbreekt veelal en dat maakt het moeilijk om de effectiviteit ervan te verbeteren. 8. De patenten van een groot aantal veel gebruikte geneesmiddelen lopen binnenkort af en dit baart de farmaceutische industrie zorgen. 9. Terwijl de ‘research & development’ (R&D)-bud getten van farmaceutische bedrijven tussen 1989 en 2008 zijn verdubbeld, is het aantal nieuw ge registreerde medicijnen in dezelfde periode ge halveerd.5 Samengevat: de ontwikkeling en het gebruik van medicijnen moet in de toekomst anders, effectiever en efficiënter. Dit artikel beschrijft de mogelijkheden van positronemissietomografie (PET) om hieraan bij te dragen.

De mogelijkheden van PET met ‘targeted drugs’ Recente vorderingen in de moleculaire en celbiologie hebben geresulteerd in de ontdekking van kritische tumorgerelateerde moleculen die betrokken zijn bij onder andere celdeling, differentiatie, celdood, apoptose, bloedvatvorming, immunologische herkenning, invasie, metastasering en stamcelfunctie. Deze kennis heeft geleid tot de ontwikkeling van geneesmidddelen gericht tegen deze ‘targets’, waarbij ‘monoclonal antibodies’ (mAb’s) en ‘tyrosine kinase inhibitors’ (TKI’s) tot de snelst groeiende categorieën behoren. Op dit moment zijn er 13 mAb’s, alle intacte immuunglobulines, en 12 TKI’s door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van kanker (zie Tabel 1 en 2, pagina 177 en 178). De wereldwijde jaarlijkse verkoop van mAb’s en TKI’s wordt respectievelijk op ongeveer 30 en 16 miljard euro geschat, meestal voor de behandeling van kanker. De omzet zal in de toekomst nog groter worden gezien het feit dat honderden nieuwe mAb’s en TKI-kandidaten op dit moment in klinische studies worden getest.6 Dergelijke grote aantallen nieuwe ‘targeted drugs’ mogen dan misschien tot optimisme leiden over de toekomstige behandeling van kanker, ze roepen ook de vraag op hoe al deze geneesmiddelen efficiënt


5 Tabel 1. Monoklonale antilichamen door FDA goedgekeurd voor oncologie. Generieke naam/ jaar goedkeuring

Merknaam

‘Target’

Indicatie

Rituximab, 1997

MabThera

CD20

non-hodgkinlymfoom

Trastuzumab, 1998

Herceptin

HER2/neu

gemetastaseerde borstkanker

Gemtuzumab ozogamicin, 2000

Mylotarg

CD33

acute myeloïde leukemie

Alemtuzumab, 2001

Campath/Lemtrada

CD52

chronische lymfocytaire leukemie

Zevalin

CD20

non-hodgkinlymfoom

131

Bexxar

CD20

non-hodgkinlymfoom

Bevacizumab, 2004

Avastin

VEGF

colorectale kanker nierkanker

Cetuximab, 2004

Erbitux

EGFR

colorectale kanker hoofd-halskanker

Panitumumab, 2006

Vectibix

EGFR

colorectale kanker

Ofatumumab, 2009

Arzerra

CD20

chronische lymfatische leukemie

Ipilimumab, 2011

Yervoy

CTLA-4

melanoom

Brentuximab vedotin, 2011

Adcetris

CD30

anaplastisch grootcellig lymfoom hodgkinlymfoom

Pertuzumab, 2012

Perjeta

HER2

gemetastaseerde borstkanker

Y-Ibritumumab

90

tiuxetan, 2002 I-Tositumomab, 2003

FDA=‘Food and Drug Administration’, CD=‘cluster of differentiation’, HER2/neu=humane epidermale groeifactor receptor 2, VEGF=vasculaire endotheliale groeifactor, EGFR=epidermale groeifactorreceptor.

kunnen worden getest, omdat ze in de huidige systematiek vele klinische studies met enorme patiëntaantallen zouden vergen. Daar komt bij dat de effectiviteit van de huidige middelen vaak beperkt is en de kosten hoog zijn. Dit roept diverse andere vragen op: Hoe kunnen we in een eerder stadium kansrijke medicijnen van kansarme onderscheiden, zodat medicijnen per saldo goedkoper worden? Hoe kan de effectiviteit van behandeling met ‘targeted drugs’ worden verbeterd? Hoe kunnen patiënten worden geselecteerd die de grootste kans op succesvolle behandeling hebben? Om deze vragen te kunnen beantwoorden is een beter inzicht in het gedrag en de activiteit van mAb’s en TKI’s in het menselijk lichaam noodzakelijk, inclusief de interactie met de ‘target’, het werkingsmechanisme en de effectiviteit ervan bij de individuele patiënt. Tegenwoordig is het mogelijk om alle mAb’s en het merendeel


van de TKI’s met positronemitters te labelen en met PET zicht- en meetbaar te maken, zogenoemde ‘immuno-PET’ en ‘TKI-PET’.7,8 Zoals uit het vervolg zal blijken, kunnen na productie PET-tracers, afhankelijk van de vervaltijd, vrij eenvoudig naar andere centra worden getransporteerd. Gezien de beschikbaarheid van PET- en PET-CT-scanners is het na standaardisatie van PET-methoden vrij eenvoudig om binnen Nederland multicentrumstudies uit te voeren. De kracht van PET schuilt in de gevoeligheid, het vermogen om zeer lage concentraties geneesmiddel kwantitatief in het gehele lichaam af te beelden, en dit maakt dat PET van waarde kan zijn tijdens verschillende stadia van geneesmiddelenontwikkeling en -toepassing.9 Tijdens ‘first-in-man’ klinische studies met nieuwe geneesmiddelen is het belangrijk om de ideale dosering voor optimale tumor-‘targeting’ (bijvoorbeeld verzadiging van receptoren), de opname


177

OVERZICHTSARTIKELEN

Tabel 2. Tyrosinekinaseremmers door FDA goedgekeurd voor oncologie. Generieke naam/ jaar goedkeuring

Merknaam

‘Target’

Indicatie

Imatinib, 2001

Glivec

PhC, cKIT, CD17

chronische myeloïde leukemie acute lymfatische leukemie myelodysplastische ziekte myeloproliferatieve ziekte hypereosinofielsyndroom chronische eosinofiele leukemie gastro-intestinale stromale tumor

Gefitinib, 2003

Iressa

EGFR

niet-kleincellig longcarcinoom

Erlotinib, 2004

Tarceva

EGFR

niet-kleincellig longcarcinoom alvleesklierkanker

Sorafenib, 2005

Nexavar

VEGFR, PDGFR, RAF, Mek, Erk

hepatocellulair carcinoom niercelcarcinoom

Dasatinib, 2006

Sprycel

Src, ABL

chronische myeloïde leukemie acute lymfatische leukemie

Sunitinib, 2006

Sutent

FLT3, PDGFR, VEGFR, KIT

niercelkanker gastro-intestinale stromale tumor alvleesklierkanker neuro-endocriene tumoren

Nilotinib, 2007

Tasigna

BCR, ABL

chronische myeloïde leukemie

Lapatinib, 2007

Tyverb

EGFR, HER2

borstkanker

Pazopanib, 2009

Votrient

VEGFR 1, 2, 3

niercelcarcinoom

Vandetanib, 2011

Caprelsa

VEGFR, EGFR

schildklierkanker

Vemurafenib, 2011

Zelboraf

BRAF

melanoom

Crizotinib, 2011

Xalkori

ALK, cMet

niet-kleincellig longcarcinoom

FDA=‘Food and Drug Administration’, PhC=philadelphiachromosoom, CD=‘cluster of differentiation’, EGFR=epidermale groeifactorreceptor, VEGFR=vasculaire endotheliale groeifactorreceptor, HER2=humane epidermale groeifactor receptor 2.

in kritische normale organen waar toxiciteit zou kunnen ontstaan en de variatie in farmacokinetiek en tumoropname tussen patiënten vast te stellen. Door medicijnen met PET in de patiënt af te beelden, kan deze informatie efficiënt en veilig worden verkregen, kunnen daarom klinische studies met minder patiënten worden uitgevoerd en kan het aantal patiënten dat een suboptimale dosis krijgt worden beperkt. PET kan ook waarde hebben bij het gebruik van reeds geregistreerde geneesmiddelen. Als PET voorafgaand aan therapie wordt gebruikt, kan het helpen bij patiëntselectie, omdat PET op niet-invasieve wijze

178


informatie geeft over ‘target’-expressie en de opname van het geneesmiddel in alle metastasen en normale weefsels. Dit kan met name informatief zijn bij heterogene tumortypen of wanneer een ‘targeted drug’ wordt gecombineerd met een andere behandeling, zoals chemo- of radiotherapie, om zo wegen te vinden voor maximale synergie. Idealiter wordt ook anatomische informatie verkregen over de precieze tumorafgrenzing, hetgeen in een zelfde scansessie mogelijk is met PET-CT of met de sinds kort in ontwikkeling zijnde PET-MRI, zodat kan worden vastgesteld of het geneesmiddel homogeen in de gehele tumor ophoopt. Ook tijdens therapie kan PET-beeldvorming infor-


5

A Figuur 1. Voorbeelden van

89

B

C

Zr-trastuzumab-scans 5 dagen na toediening aan een patiënt met lever- en

botmetastasen (A) en 2 patiënten met meerdere botmetastasen (B + C). Een aantal laesies wordt met pijlen aangeduid.14

matief zijn om vast te stellen of de tumor-‘targeting’ effectief is en of het resulteert in antitumoreffecten, zoals bijvoorbeeld kan worden vastgesteld met 18 F-fluorodesoxyglucose ([18F]-FDG)-PET. Mocht een geneesmiddel bij een bepaalde patiënt niet effectief blijken, bijvoorbeeld omdat het niet in de tumor ophoopt, dan kan adaptieve behandeling worden overwogen, waarbij men bijvoorbeeld de dosis aanpast of overstapt naar een andere behandeling. Therapie op maat (‘de juiste behandeling voor de juiste patiënt op het juiste moment’), waar optimaal gebruik wordt gemaakt van in vivo en ex vivo moleculaire informatie, komt op deze manier in zicht.

Labeling van mAb’s en TKI’s voor PET Om een geneesmiddel met een PET-scanner zichtbaar te maken, moet men er eerst, zonder dat de chemische en biologische eigenschappen van het geneesmiddel erdoor veranderen, een positronemitter aan koppelen (in feite zoals bij [18F]FDG een radioactief fluor-18 (18F)-atoom wordt gekoppeld aan desoxyglucose). Het is daarbij van belang dat de fysische halfwaardetijd (t½) van de positronemitter overeenkomt met de tijd die het geneesmiddel nodig heeft om selectief in de tumor op te hopen. Positronemitters worden geproduceerd met behulp van deeltjesversnellers, zogenoemde cyclotrons.


mAb’s zijn relatief grote moleculen (150 kDa) en de selectieve ophoping in tumoren duurt vaak dagen. Om dergelijke moleculen na toediening lang genoeg met PET te kunnen volgen is enkele jaren geleden bij VU medisch centrum de productie gestart van de langstralende positronemitters zirconium-89 (89Zr, t½=78,4 uur) en jodium-124 (124I, t½=100 uur). Daarnaast zijn universele procedures ontwikkeld voor het koppelen van deze positronemitters aan mAb’s, waardoor de voorbereidingstijd voor het starten van klinische studies slechts enkele maanden bedraagt.7,10 TKI’s zijn kleine moleculen (<1 kDa) en selectieve ophoping in tumoren duurt meestal maar enkele uren. Het labelen van TKI’s is ingewikkelder dan van mAb’s en vergt een geneesmiddelspecifieke aanpak.8,11 In veel gevallen is labeling met koolstof-11 (11C, t½=20 min) mogelijk, in sommige gevallen staat de chemische structuur van de TKI ook labeling met 18 F (t½=110 min) toe. Het is van belang dat de TKI-PET-tracer exact dezelfde chemische structuur heeft als het originele TKI, waarbij het koude koolstof (12C)- of fluoride (19F)-atoom is vervangen door respectievelijk 11C of 18F. Overigens kan men ook sommige klassieke cytostatica met positronemitters labelen; deze PET-methode kan helpen om bijvoorbeeld toedieningschema’s te optimaliseren, zoals recentelijk werd aangetoond voor de combinatie [11C]docetaxel en bevacizumab.12 Bij het boven-


179

OVERZICHTSARTIKELEN

Figuur 2. PET-tracers kunnen worden gebruikt voor tumordetectie (stap 1), voor bevestigen van tumorselectieve ‘targeting’ van geneesmiddelen (stap 3) en voor vroegtijdig vaststellen van therapierespons (stap 5): ‘de juiste behandeling, op het juiste moment, voor de juiste patiënt’ (PET-beelden van Zr-rituximab bij een non-hodgkinlymfoompatiënt zijn beschikbaar gesteld door dr. K. Muylle en prof. dr. P. Flamen, Instituut Jules Bordet, Brussel).

staande moet worden opgemerkt dat de korte halfwaardetijd van 11C de nabijheid van een cyclotron vergt, waardoor 11C-tracers niet breed toegankelijk zijn. Productie en koppeling van positronemitters gebeurt onder volledig gecontroleerde omstandigheden (‘Good Manufacturing Practice’). In het Tracer Center Amsterdam van VUmc worden PET-tracers geproduceerd van vrijwel alle geregistreerde mAb’s die in Tabel 1, pagina 177, staan vermeld en van een groot gedeelte van de TKI’s (zie Tabel 2, pagina 178), voor evaluatie in interne of externe studies. Daarnaast worden vele mAb’s en TKI’s gelabeld die in klinisch onderzoek (fase 0-2) zijn, maar nog niet geregistreerd.

PET met monoklonale antilichamen: eerste klinische studies De klinische mogelijkheden en veiligheid van immunoPET werden voor het eerst aangetoond door VUmc in een studie van Börjesson et al. met 89Zr-cmAb U36, snel daarna gevolgd door de groep van professor Liesbeth de Vries in Groningen in een studie met 89 Zr-trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve borstkanker.13,14 In deze laatste haalbaarheidsstudie werden 14 patiënten in 3 dosiscohorten geëvalueerd: 10 of 50 mg voor trastuzumab-naïeve patiënten en 10 mg voor patiënten die al werden behandeld met trastuzumab. De afbeeldingsresultaten bleken bij de laatste 2 dosisgroepen uitstekend. Ofschoon vergelijking met conventionele diagnostiek niet het primaire

180


doel van de studie was, bleek de opname van 89Zrtrastuzumab zeer goed overeen te komen met CT-, MRI- en botscans. Er werd een uitstekende afbeelding van HER2-positieve laesies waargenomen, niet alleen van primaire tumoren, maar ook van uitzaaiingen in lever, long, bot en brein (zie Figuur 1, pagina 179). Doordat PET zich ook goed leent voor 89Zr-trastuzumab-kwantificatie, kon worden vastgesteld dat standaard trastuzumab-therapie bij patiënten met veel metastasen niet tot HER2-verzadiging leidt.15 Dit laatste doet vermoeden dat een aantal borstkankerpatiënten eigenlijk een hogere dosis trastuzumab zou moeten krijgen en laat tevens zien dat en hoe PET de weg kan openen naar ‘therapie op maat’. Idealiter gebruikt men dan PET-CT of PET-MRI om achtereenvolgens 1) de lokalisatie van de tumor aan te duiden, 2) de selectieve tumoropname van het geneesmiddel te bevestigen, en 3) korte tijd na de start van de behandeling de effectiviteit vast te stellen. Figuur 2 laat zien dat een dergelijke aanpak inmiddels mogelijk is. Ook combinatie met andere behandelmodaliteiten is denkbaar, bijvoorbeeld in het geval van chemoradiatie waarbij op geleide van bijvoorbeeld PET-MRI de dosisverdeling op de tumor kan worden bepaald en/of aangepast.

PET met tyrosinekinaseremmers: eerste klinische studies PET kan ook een beter inzicht verschaffen in TKI-gedrag


5

A

C

B

D

Figuur 3. PET-beelden van [11C]erlotinib bij muizen en patiënten met niet-kleincellige longtumoren. Een vergelijking is gemaakt van [11C]erlotinib-opname tussen tumoren met exon-19-gemuteerde EGFR-expressie (A en C) en tumoren met wildtype EGFR-expressie (B en D). Bij de muizen is alleen [11C]erlotinib-opname te zien als de tumor een mutatie in EGFR heeft (vergelijk A met B). Hetzelfde geldt voor de patiënten: hogere opname in het geval van EGFR-mutatie ondanks dat de totale expressie van EGFR vergelijkbaar is (vergelijk C met D).17,18

en -activiteit. De meest aansprekende resultaten werden tot nu toe verkregen met erlotinib, een TKI dat competeert met adenosinetrifosfaat (ATP) voor binding aan de ATP-bindingsplaats van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Monotherapie met erlotinib kan tot indrukwekkende klinische responsen leiden bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, echter slechts bij 10-15% van de patiënten.16 Erlotinib-gevoeligheid blijkt geassocieerd te zijn met EGFR-expressieniveau en mutatiestatus en dit heeft de hypothese gevoed dat EGFR-mutatie mogelijk tot een betere binding van erlotinib leidt en daarmee tot betere effectiviteit. Omdat biopteren niet altijd mogelijk is en omdat een biopt niet altijd representatief is voor alle aanwezige tumorlaesies (tumorheterogeniteit), werd nagegaan of PET met radioactief gelabeld erlotinib patiënten kan identificeren die baat hebben bij erlotinib-behandeling. Als voorbereiding hierop onderzochten Memon et al. [11C]erlotinib-opname in tumordragende muizen.17 Het betrof humane longtumorlijnen met een verschillende EGFR-mutatiestatus en verschillende gevoeligheid voor erlotinib. Men vond inderdaad de hoogste tumoropname van [11C]erlotinib in de meest gevoelige tumorlijn, een lijn met een activerende EGFR-mutatie (zie Figuur 3A en B). Recente klinische studies, waarbij long-


kankerpatiënten met (n=5) of zonder (n=5) EGFRmutatie een [11C]erlotinib-PET-scan ondergingen, laten zien dat in dit geval de preklinische resultaten te vertalen zijn naar de kliniek (zie Figuur 3C en D).18 Ook in de kliniek blijkt de tumoropname van 11Cerlotinib hoger bij gemuteerd EGFR.

Nieuwe initiatieven Inmiddels worden immuno-PET en TKI-PET door steeds meer instituten in binnen- en buitenland toegepast, en bestaat er ook vanuit de farmaceutische industrie grote belangstelling om de methode structureel toe te passen bij de ontwikkeling van nieuwe ‘targeted drugs’. Nederland heeft op dit gebied een internationale koploperpositie en om die positie verder te versterken hebben de PET-centra en klinische afdelingen van UMC Groningen, UMC St Radboud en VUmc besloten om nog nauwer te gaan samenwerken. Hiertoe is, in aansluiting op het ‘Center for Translational Molecular Medicine’-initiatief, de zogenoemde ‘Dutch Imaging Hub’ (DIH) opgericht.19 De DIH streeft er naar om, door onderlinge samenwerking en door samenwerking met patiëntenbelangengroeperingen en farmaceutische en scannerindustrieën, PET-innovatie te versnellen en geneesmiddelen effi-


181

OVERZICHTSARTIKELEN

ciënter te ontwikkelen en toe te passen. Efficiëntie wordt onder andere behaald door middel van gestandaardiseerde multicentrumstudies. Onlangs heeft dit initiatief ook een Europese dimensie gekregen met de introductie van EATRIS: ‘European Infrastructure for Translational Medicine’. EATRIS heeft als doel om sneller en efficiënter de overstap te maken van basisonderzoek naar klinische producten door academische centra en industrie toegang te verschaffen tot ‘state-of-the-art’ expertise en dure onderzoeksinfrastructuur die bij Europese translationele toponderzoekscentra en -ziekenhuizen aanwezig is.20 EATRIS’ productgroepen verlenen daarbij translationele services op het gebied van ontwikkeling en toepassing van 1) moleculaire beeldvorming en tracers, 2) vaccins, 3) biomarkers, 4) kleine moleculen, en 5) geavanceerde therapeutische producten zoals biotechnologische producten en gen- en cellulaire therapie. Het hoofdkantoor van EATRIS, dat als makelaar en adviseur fungeert tussen vragende partijen en uitvoerende EATRIS-centra, is gevestigd in Amsterdam.

date. 2009. 6. Walsh G. Biopharmaceutical benchmarks. Nat Biotechnol 2010;28: 917-24. 7. Van Dongen GA, Visser GW, Lub-de Hooge MN, et al. Immuno-PET: a navigator in monoclonal antibody development and applications. Oncologist 2007;12:1379-89. 8. Slobbe P, Poot AJ, Windhorst AD, et al. PET imaging with small molecule tyrosine kinase inhibitors: TKI-PET. Drug Discov Today 2012; 17:1175-87. 9. Rudin M, Weissleder R. Molecular imaging in drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov 2003;2:123-31. 10. Vosjan MJ, Perk LR, Visser GW, et al. Conjugation and radiolabeling of monoclonal antibodies with zirconium-89 for PET imaging using the bifunctional chelate p-isothiocyanatobenzyl-desferrioxamine. Nat Protoc 2010;5:739-43. 11. Poot AJ, Slobbe P, Hendrikse NH, et al. Imaging of TKI-target interactions for personalized cancer therapy. Clin Pharmacol Ther 2013;93: 239-41. 12. Van der Veldt AA, Lubberink M, Bahce I, et al. Rapid decrease in delivery of chemotherapy to tumors after anti-VEGF therapy: implications for scheduling of anti-angiogenic drugs. Cancer Cell 2012;21:82-91. 13. Borjesson PK, Jauw YW, Boellaard R, et al. Performance of immunopositron emission tomography with zirconium-89-labeled chimeric

Conclusie PET geeft de mogelijkheid om ‘targeted drugs’ in het lichaam kwantitatief af te beelden en te volgen, en de effectiviteit van behandeling met deze geneesmiddelen vast te stellen. Hiermee worden nieuwe mogelijkheden geopend om de werkzaamheid van geneesmiddelen beter te begrijpen. Dit kan bijdragen aan het sneller en efficiënter ontwikkelen van nieuwe medicijnen en het beter selecteren van individuele patiënten die voor een behandeling in aanmerking komen. Daarnaast kan dit leiden tot goedkopere en betere geneesmiddelen, en zo bijdragen aan de duurzaamheid van het zorgstelsel.

monoclonal antibody U36 in the detection of lymph node metastases in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2006;12:2133-40. 14. Dijkers EC, Oude Munnink TH, Kosterink JG, et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther 2010;87:586-92. 15. Oude Munnink TH, Dijkers EC, Netters SJ, et al. Trastuzumab pharmacokinetics influenced by extent HER2 positive tumor load. J Clin Oncol 2010;28:e355-6. 16. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32. 17. Menon AA, Jakobsen S, Dagnaes-Hanen F, et al. Positron emission tomography (PET) imaging with [11C]-labeled erlotinib: a micro-PET study on mice with lung tumor xenografts. Cancer Res 2009;69:873-78. 18. Bahce I, Smit EF, Lubberink M, et al. Development of [11C]erlotinib positron emission tomography for in vivo evaluation of EGF receptors

Referenties

mutation status. Clin Cancer Res 2013;19:183-93.

1. Price Waterhouse Cooper. Drug discovery and biotechnology in

19. Luijten PR, Van Dongen GA, Moonen CT, et al. Public-private part-

Germany. 2009.

nerships in translational medicine: concepts and practical examples.

2. Silber BM. Driving drug discovery: the fundamental role of academic

J Control Release 2012;161:416-21.

labs. Sci Transl Med 2010;2:30.

20. Van Dongen GA, Ussi A, De Man F, et al. EATRIS, a European initiative

3. IMAP’s pharma and biotech industry global report 2011.

to boost translational biomedical research. Am J Nucl Med Mol Imaging

4. Reichert JM, Valve-Archer VE. Development trends for monoclonal

2013;3:166-174.

antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2007;6:349-56. 5. EFPIA. The pharmaceutical industry in figures. Key data, 2009 up-

182


Ontvangen 14 januari 2013, geaccepteerd 28 mei 2013.


PET-beeldvorming in geneesmiddelenonderzoek

Recommend Documents