Expertise van belang bij diagnostiek en behandeling CTEPH. Geneesmiddelenonderzoek anno 2014 much ado about everything

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

01 Dr. H. Reesink over expertise bij diagnostiek en behandeling CTEPH

03 Dr. M.C. Post over de PulmoCor database

08 ERS 2014 in München

Respons op astmamedicatie

09 behandeling pirfenidon

Resultaat langetermijn­

13

Intervisie als

11

WISDOM voor COPDbehandeling

15

05 bij kinderen

07 kwaliteitsinstrument

Ziekteprogressie vertragen bij IPF

16

NMES en spierkrachttraining bij COPD

17

Redactioneel

Geneesmiddelenonderzoek anno 2014 – ‘much ado about everything’ Het lijkt nog niet zo lang geleden dat ik in 1991 in het AZ Leiden aan mijn proefschrift begon, hetgeen uiteindelijk voor 50% bestond uit fase II-geneesmiddelenstudies bij astma. De sponsor kwam toen eenmaal voorafgaand aan de studie vriendschappelijk langs, waarbij wij vooral over andere zaken spraken dan over het protocol of de logistiek. Vervolgens voltrok de studie zich volgens een min of meer natuurlijk beloop, bepaald door de toestroom van enthousiaste proefpersonen, geworven door ludieke advertentieteksten, en het schema van de onderzoeker. Eens in de zoveel tijd vertoonde de sponsor zich om de met hand geschreven resultaten en de groeiende stapel longfunctiemetingen in te zien. Eventuele protocol­ deviaties werden veelal ‘uitgezwaaid’, want aan ‘protocol­schendingen deden wij toen niet’. Aan het einde van de rit werd de afdeling getrakteerd en schreven wij gezamenlijk een artikel, waarbij de onderzoekers de belangrijkste auteursplekken bezetten. Ook tijdens mijn opleiding tot specialist, eind jaren 1990, ben ik verschillende malen betrokken geweest bij geneesmiddelenonderzoek bij astma. Door het toegenomen inzicht in de immunopathologie, opkomende niet-invasieve sampling- en nieuwe laboratoriumtechnieken, kwam de sponsor nu niet meer met een ‘kant-en-klaar’ protocol, maar werd van de onderzoekers steeds meer input gevraagd. De protocollen werden complexer, en vergden een multidisciplinaire aanpak en elektronisch datamanagement.

Tegenwoordig krijgt de onderzoeker – zeker als die zich waagt aan geneesmiddelenonderzoek – de ‘superhoofdprijs’ op alle fronten: steeds meer werkt men ook in de vroege ontwikkelingsfasen in multicenter-/multicountry-­ verband vaak met andere regels en procedures. De input in het studie­protocol en het afstemmen van de procedures via diverse (tijd consumerende) interacties en trainingen zijn een must. Naast de basale vakinhoudelijke kennis, inzicht in het protocol en de gerelateerde literatuur, dient de onderzoeker ook over diverse andere kwali­teiten te beschikken, zoals goede spraak-/uitdrukkingsvaardigheid in de Engelse taal, analytisch vermogen, uitstekende teamgeest, gevoel voor (time- en studie)management, inzicht in geldstromen, actieve kennis van GCP en liefst ook uitstekende schrijfvaardigheid. De studievoortgang wordt gedicteerd door zeer krappe tijdslijnen en competitieve rekrutering. Bij publicaties is het regelmatig vechten om een plekje wegens multicenter­setting en gaan sponsors steeds meer zelf publiceren – vaak zelfs zonder de onderzoekers. Kortom: zoals in vele disciplines, heeft de onderzoeker in het geneesmiddelenonderzoek enkele dynamische transformaties ondergaan van het aanvankelijke schaap met vijf poten tot een duizendpoot met vele petten. Prof. dr. Zuzana Diamant, longarts-klinisch farmacoloog, Skane University, Lund, Zweden; UMC Groningen en QPS-NL, Groningen, lid van de wetenschappelijke adviesraad ResNI

Onafhankelijk platform voor medici

Respiratory News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Respiratory News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl

Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl

Naamloos-1 1

17 W.C.M. de Lange over management MDR/XDRtbc in Europa

18 Middel tegen leukemie ook werkzaam tegen vaatlekkage

Kennis Centrum Mycobacteriële Infecties

19

Agenda

Management MDR/XDR-tbc in Europa

07 10

Korte berichten

Expertise van belang bij diagnostiek en behandeling CTEPH Hoewel de meeste acute longembolieën in zijn geheel oplossen, ontwikkelt een klein aantal patiënten chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH). Bij deze aandoening is een zorgvuldige diagnose door experts belangrijk, vertelt dr. Herre Reesink, onder meer omdat hiermee wordt geschat of een patiënt in aanmerking komt voor een potentieel curatieve operatie.

Dr. H. Reesink en zijn team van het Sint Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwegein

Hoewel de exacte incidentie van CTEPH onbekend is, wordt geschat dat tussen de 0,5 en 3,8% van de patiënten die een acute long­ embolie overleven deze chronische vorm ontwikkelt. “Als je kijkt naar het aantal acute longembolieën in Nederland zijn dit ongeveer 15 tot 16 duizend patiënten per jaar”, vertelt Herre Reesink, long­arts in het Sint Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwegein, één van de twee expertise­ centra op het gebied van CTEPH in Nederland. “Daarvan ontwikkelt uiteindelijk een kleine groep binnen twee jaar na een acute longembolie pulmonale hypertensie.” “Waarom bij sommige mensen met een acute longembolie het stolsel wel oplost en bij anderen niet, is eigenlijk nog steeds niet duidelijk”, vervolgt Reesink. “Ook kunnen we het nog niet voorkomen. Er zijn geen medicijnen die ervoor zorgen dat long­ embolieën beter oplossen.” Een volgende moeilijkheid is dat patiënten zich vaak presenteren met aspecifieke klachten van dyspnoe bij inspanning. Daarbij ontwikkelt een deel van de patiënten met CTEPH pulmonale hypertensie zonder dat zij eerder een aangetoonde long­embolie of trombose doormaakten. “Er is een groep die blijkbaar langzaam progressief is zonder dat er een uitlokkend moment was”, aldus Reesink. “Die mensen worden vaak niet goed herkend. Omdat het een lastige diagnose is om te stellen, worden zij soms met alterna-

tieve diagnosen weggestuurd, zoals astma, hyperventilatie of burn-out. Daardoor komt het nog wel eens voor dat mensen een delay van een aantal jaar hebben voordat de diagnose CTEPH wordt gesteld.” Dat is onwenselijk, want de aandoening is gewoonlijk progressief. Reesink: “Omdat het sluipend gaat, hebben patiënten er initieel weinig last van. Dit is de zogenoemde honeymoonperiode. Na deze één of twee jaar van relatief weinig klachten merken mensen vaak pas dat ze achteruit zijn gegaan.”

Centraal gelegen longembolieën Bij een verdenking van pulmonale hypertensie op basis van chronische longembolieën is de eerste diagnostische stap een ventilatie-perfusiescan gevolgd door een echo van het hart. Zijn deze afwijkend, dan zullen een pulmonalisangiogram en een volledige rechterhartkatheterisatie cruciale informatie geven over de aard en de ernst van de afwijkingen. Reesink raadt aan om dergelijke gespecialiseerde diagnostiek uit te voeren in een expertisecentrum. “Het is belangrijk hoe je dit uitvoert, omdat men aan de hand van het pulmonalisangiogram moet beoordelen of iemand behandeld kan worden met een pulmonalisendarteriëc­to­ mie (PEA). Een team van longartsen, cardio­ logen, cardiochirurgen en radiologen beoordeelt hierbij de operabiliteit. In de regel is Lees verder op pagina 2 u

06-10-14 15:34

1

Diagnostiek en behandeling CTEPH t Vervolg van pagina 1

het zo dat hoe proximaler de afwijkingen in de pulmonaalarterie gelokaliseerd zijn, hoe gunstiger de uitkomst is van een PEA.” Een operatie heeft altijd de voorkeur boven medicamenteuze behandelingen, stelt Reesink, omdat de langetermijnresultaten van geopereerde patiënten veel beter zijn. In tegenstelling tot de andere behandelopties kan een PEA namelijk leiden tot volledige genezing van de patiënt. Reesink: “Voor de meeste vormen van pulmonale hypertensie zijn er medicamenteuze behandelingen die de ziekte mogelijk verbeteren, maar geen halt toeroepen. De operabele chronische, trombo-­ embolische pulmonale hypertensie is uiteindelijk de enige vorm van pulmonale hypertensie die je daadwerkelijk kunt genezen.” Het succes van de ingreep is afhankelijk van de ernst van de pulmonale hypertensie en de lokalisatie van de chronische stolsels. Reesink schat dat ongeveer 80% van de patiënten zeer sterk tot compleet verbetert als gevolg van de operatie. “Een deel van de mensen zal niet geheel verbeteren en een relatief klein deel overleeft de operatie niet of zal op langere termijn toch weer klachten ontwikkelen. Dat hangt ook af van wat je accepteert met betrekking tot operabiliteit. Het is soms goed om de druk in de pulmonaalarterie belangrijk te laten dalen zonder dat alle stolsels kunnen worden verwijderd. Dit leidt dan tot klinische verbetering, maar niet tot volledige curatie.”

Effectief in onderzoeken Voor patiënten die niet behandeld kunnen worden met een PEA zijn medicamenteuze behandelingen beschikbaar, naast uiteraard de antistolling die alle patiënten met

chronische longembolieën krijgen. Het gaat hierbij om middelen die de vaatweerstand in de longen verlagen; vaatverwijders uit de groep van de prostanoïden, zoals epoprostenol, of de endothelinereceptorantagonist bosentan en de fosfodi-esteraseremmers zoals sildenafil. Daarnaast is begin dit jaar het middel riociguat geregistreerd voor de behandeling van CTEPH. Dit medicijn is een vaatverwijder die aangrijpt op de oplosbare NO-receptor guanylaatcyclase. “Riociguat is het enige middel dat in dubbel­blind gerandomiseerd onderzoek zijn primaire eindpunten heeft gehaald.”, vertelt Reesink. “Al veel langer worden mensen met CTEPH succesvol behandeld met onder meer bosentan en sildenafil. Deze middelen zijn, hoewel werkzaam, niet speci­ fiek geregistreerd voor CTEPH-patiënten. Riociguat is nu het eerste middel dat wel officieel is geregistreerd voor CTEPHpatiënten en recentelijk is opgenomen in de Europese Richtlijn voor Cardiologie (ESC) en Euopean Respiratory Sociaty (ERS) als eerste keus farmacotherapie voor de behandeling van inoperabele CTEPH-patiënten en recidiverende/persisterende CTEPH na chirurgische behandeling” (tabel 1).1

Tabel 1. Aanbevelingen voor CTEPH Aanbevelingen

Aanbevelings­ klasse

Bewijs­ niveau

Referentie

Bij persisterende dyspnoe na een PE zou de diagnose CTEPH overwogen moeten worden

IIa

C

2

Screening voor CTEPH bij asymptomatische patiënten na een PE wordt niet aanbevolen

III

C

3

Bij het boordelen van CTEPH-patiënten zou het oordeel over de operabiliteit en andere behandelbeslissingen genomen moeten worden door een multidisciplinair team van experts

I

C

4-7

Levenslange behandeling met anticoagulantia wordt aanbevolen voor alle patiënten met CTEPH

I

C

7

Riociguat wordt aanbevolen voor behandeling van symptomatische patiënten die door een CTEPH-team met ten minste een ervaren PEA-chirurg als inoperabel zijn verklaard of voor patiënten met persisterend of recidief CTEPH na een chirurgische behandeling

I

B

8,7

Off-label gebruik van medicijnen voor PAH kan worden overwogen bij symptomatische patiënten die door een CTEPH-team met ten minste een ervaren PEA-chirurg als inoperabel zijn verklaard

IIb

B

7

CTEPH ¼ chronische trombo-embolische pulmonale hypertensive; PE ¼ pulmonair embolisme; PEA ¼ pulmonalisendarteriëctomie

een uitgebreide en tijdrovende behandeling verspreid over meerdere sessies, maar je kunt er niet omheen dat de resultaten die zij laten zien uiterst overtuigend zijn. In potentie zou binnen een aantal jaar de ballonangioplastiek een nieuwe poot van de behandeling kunnen worden voor niet-operabele CTEPH-patiënten.”

Dotterbehandeling

Referenties

Voor inoperabele patiënten komt er mogelijk een nieuwe behandeloptie bij, weet Reesink. Zo melden voornamelijk Japanse studies verrassend goede resultaten van een behandeling met percutane pulmonale ballonangioplastiek. Reesink: “De Japanse groepen hebben inoperabele patiënten behandeld met deze angioplastiek. Dat lijkt een veelbelovende therapie. Het is

1. Authors/Task Force Members, Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. [Epub ahead of print] 2. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galiè N, Lang IM, Simonneau G. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonaryhypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:601-7.

3. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. Eur Respir J. 2013;41:462-8. 4. Madani MM, Auger WR, Pretorius V, et al. Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution’s experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg. 2012;94:97-103. 5. Mayer E, Jenkins D, Lindner J, et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141:702-10. 6. Jenkins DP, Madani M, Mayer E, et al. Surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2013;41:735-42. 7. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D92-9. 8. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 201325;369:319-29.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Waar is uw COPD patiënt het meest benauwd voor?

NIEUW IN COPD

Voor de verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. ACL-2014-018

14-183 Almirall-Eklira-Adv Waar is COPD Patient-258x175,5 A.indd 1

2

03-10-14 09:38

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

PulmoCor database

Database voor landelijke multidisciplinaire aanpak “Elke patiënt met pulmonale hypertensie moet in ieder geval besproken zijn in een expertisecentrum”, aldus dr. Marco Post, cardioloog in het Sint Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwegein. “Op die manier kun je uiteindelijk de behandeling en begeleiding van PH-patiënten optimaliseren.” Hij vertelt over de totstandkoming en doelstelling van de PulmoCor database. In Nederland is een beperkt aantal expertise­ centra voor pulmonale hypertensie (PH). Dat zijn de academische centra en het Sint Antonius Ziekenhuis. Zij zitten gezamenlijk in de Nederlandse werkgroep van de longartsenvereniging NVALT. De stuurgroep van PulmoCor werkt

ook nauw samen met het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland (ICIN). “Er was al jarenlang het plan om een database op te zetten en dit is uiteindelijke ini­tieel verder vormgegeven door Karin Boomars, longarts in Rotterdam, Arie van Dijk, cardioloog in Nijmegen, en mijzelf”, vertel

Post over de totstandkoming van PulmoCor (zie kader). In het kader van de PulmoCor database werd een stuurgroep opgericht met leden vanuit alle deelnemende centra. Daarnaast werd er ook een reglement opgesteld door de stuurgroep. Post is voorzitter van de stuurgroep. “Vrijwel elk PH-centrum doet nu gelukkig mee, terwijl dat in het begin niet zo van zelfsprekend was”.

PulmoCor In PulmoCor zijn alle vormen van PH Lees verder op pagina 4 u

ISSN 2211-1980 Nederlandse editie Oktober 2014, vol 5 – nr. 3 Redactieadres Mw. K.H. de Beer [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. H.J. Bogaard, longarts, VUmc Amsterdam, Mw. prof. dr. Z. Diamant, longarts, Lund University en UMCG, dr. H.F.M. van der Heijden, longarts, Radboudumc, dr. G. Rohde, longarts, MUMC+ Aan dit nummer werkten mee dr. J. Aman, dr. M. Boeree, dr. S.E.F. Claessens, dr. Z. Diamant, drs. D. Dresden, dr. W. Hoefsloot, mr. C. de Koning, dr. C. Magis-Escurra, dr. M.J.H. Sillen, drs. T. van Venrooij, dr. S. Vijverberg Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-47 61 91 [email protected] Aanmeldingen en adreswijzigingen Tel. 035-695 53 55 [email protected] Met Respiratory News International willen wij (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek en behandeling van longziekten. Respiratory News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid. Het blad bevat nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale specialisten, verslaggeving van de belangrijkste congressen en het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken. Respiratory News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1200 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: j 97,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland j 150,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Respiratory News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

Dr. M.C. Post, cardioloog, Sint Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwegein

Databases en specifiek PulmoCor in het kort Databases Achtergrond • Informatie over patiëntencohort met een vergelijkbare ziekte: PH • Beschrijving van de patiënten (zowel prevalente als incidentele gevallen) met PH, karakteriseren van de populatie en feno­ typering • Impact van de ziekte: klinische uitkomsten en evaluatie van de ziektelast • Beschrijven van de ziektepatronen in de praktijk • Omstandigheden (risico’s) die gepaard gaan met de kans op bepaalde uitkomsten, inclusief het ontwikkelen van methoden voor risicostratificatie • Opzetten van kennis voor klinisch onderzoek

Doelstellingen • Nut voor klinische praktijk: hulpmiddel voor de PH-teams: informatie over praktijkvoering en rapporten • Leermiddel: implementatie van aanbevelingen en standaardisatie van de praktijk

• Database voor informatie, overkoepelend beheer, onderzoek en regelgeving • Geïntegreerd in de informatiesystemen binnen de gezondheidszorg

PulmoCor Achtergrond • Multicenter database over PH • Project is gestart in 2012 • Multidisciplinaire PH-werkgroep van de NVALT

Doelstellingen • Borgen van kwaliteit van de multidisciplinaire zorg voor PH • Samenwerking tussen PH-centra bevorderen • Epidemiologie, diagnostische benadering, behandelstrategieën en uitkomsten • Prevalente en incidentele patiënten • Non-PAH pulmonale hypertensie en/of risicogroepen

Respiratory News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Respiratory News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

3

PulmoCor database t Vervolg van pagina 3

vertegenwoordigd. De database is ontworpen door een Portugees bedrijf, die dit initiatief probeert uit te rollen in Europa en daarbuiten. “De database wordt tegenwoordig breed gedragen door vrijwel alle PH-centra”, laat cardioloog Post weten. “Daarmee kunnen we de kwaliteit van de multidisciplinaire zorg optimaliseren en de samenwerking tussen de centra intensiveren. Hopelijk kunnen we hiermee ook gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek bevorderen.” Maar voordat het zover is, moet eerst geprobeerd worden om het huidige patiëntencohort over te zetten vanuit de bestaande registraties in PulmoCor. Dat vergt al behoorlijk wat investering, weet Post uit eigen ervaring. Het doel is om de gegevens over alle Nederlandse PH-patiënten op een eenduidige manier in de database onder te brengen. Op het moment dat eenzelfde type database voor alle patiëntengegevens in gebruik is, maakt dat samenwerking vele malen gemakkelijker. Overigens kunnen de centra niet in elkaars gegevens kijken. Wel kunnen de betrokken specialisten, zo nodig met toestemming van de lokale ethische commissie, de data extraheren en eventueel geanonimiseerd delen met andere centra. Momenteel vormt PulmoCor vooral een tool om de gegevens met betrekking tot verschillende patiëntencategorieën te kunnen vinden. “Dat was tot nu toe vrij moeilijk”, aldus Post. “Als er iemand onderzoek wil doen naar een zeldzame vorm van PH, kan er tegenwoordig aan verschillende expertise­ centra gevraagd worden hoeveel van dergelijke patiënten zij in de database hebben ingevoerd. De optelsom van alle patiënten in de verschillende centra maakt dat je een grotere populatie hebt en dus beter onderzoek

“Elke patiënt met pulmonale hypertensie moet in ieder geval besproken zijn in een expertisecentrum”

loog, thoraxchirurg, verpleegkundig specialist, psycholoog en fysio­t herapeut bij. Binnen een centrum is er dus een samenwerking tussen verschillende specialisten

ziektebeeld. Daardoor kun je veel van elkaar leren. Met deze PulmoCor database hopen we al die kennis bij elkaar te brengen.”

“PH is bij uitstek een ziektebeeld dat je als specialist niet alleen kunt diagnosticeren, behandelen en begeleiden”

nodig. Ook moet er samenwerking zijn tussen de centra onderling. Elk centrum legt de accenten op een net iets ander

patiënten erin onderbrengt. “We willen de patiënten allemaal op een eenduidige manier registreren en gezamenlijk onderzoek gaan opzetten”, vertelt Post over zijn wensen voor de nabije toekomst. “Daarmee willen we de kwaliteit van zorg voor deze zeldzame patiëntenpopulatie borgen en indien mogelijk optimaliseren.” Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Het is belangrijk dat elk ziekenhuis dat meedoet aan PulmoCor, een bepaalde routine met de database krijgt en hun

Stimulatie van

Stimulatie van Heeft verschillende betekenissen voor verschillende mensen (voor Anne betekent het voldoende uithoudingsvermogen voor een wandeling in het park)

kunt doen.” De eerste stap is het traceren en registreren van de patiënten. De volgende stap zou zijn het behandelplan te evalueren. Dat is vooralsnog een stap te ver, omdat het nog niet volledig geïncorporeerd kan worden in de verschillende elektronische patiëntendossiers (EPD’s). Het probleem is dat elk ziekenhuis zijn eigen EPD heeft. De grootste wens is om die twee systemen aan elkaar te kunnen koppelen, maar zover is het nog niet.

Samenwerking en toekomst “PH is bij uitstek een ziektebeeld dat je als specialist niet alleen kunt diagnosticeren, behandelen en begeleiden”, zo benoemt Post de noodzaak van multidisciplinaire samenwerking. “Daar is een heel team voor nodig, dat niet alleen bestaat uit een cardioloog of een longarts. Daar horen ook een radioloog, reumatoloog, patho-

Zie voor productinformatie elders in dit blad L.NL.GM.05.2014.0316

1405-NL264_Adempas Advertentie sGC_ResNI_290x420_v3.indd 1

4

26-05-14 12:16

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

Respons op astmamedicatie bij kinderen

Promotieonderzoek naar klinisch toepasbare astmabiomarkers

Genetische variatie geassocieerd met respons op astmamedicatie bij kinderen Het dragen van specifieke genetische variaties verhoogt de kans op ernstige astma-exacerbaties ondanks het gebruik van astmamedicijnen. Ook is de samenstelling van stoffen in uitgeademde lucht van kinderen met een slechte astmacontrole anders dan die van kinderen met een goede controle. Dit blijkt uit promotieonderzoek van dr. Susanne Vijverberg. Hoewel de meeste astmatische kinderen goed reageren op een behandeling met luchtwegverwijders en ontstekingsremmers, is er een grote variabiliteit in de mate van respons. Biologische factoren, zoals genetische variaties en het type luchtwegontsteking, lijken hierbij een belangrijke rol te spelen. Vijverberg onderzocht of er associaties bestonden tussen het hebben van een bepaalde genetische variatie en het optreden van ernstige exacerbaties. Ze maakte daarbij gebruik van gegevens die verzameld zijn in de PACMAN-studie. Hierin wordt een cohort van kinderen bestudeerd die regelmatig astmamedicijnen gebruiken, geïncludeerd via apotheken verbonden aan het UPPER-netwerk van de Universiteit Utrecht. Vijverberg bestudeerde daarnaast ook het DNA van kinderen uit twee Schotse astmacohorten en een Amerikaanse klinische trial.

17q21 en ADRB2 Kinderen die een genetische variatie hadden in de 17q21-locus, hadden een verhoogde kans op het gebruik van orale corticosteroïden en astmagerelateerd(e) ziekenhuisbezoek(en) ondanks het gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS). De 17q21-locus reguleert verschillende genen; onduidelijk is nog welke van deze genen betrokken zijn bij astma. Ook de Arg16-variant van het ADRB2-gen was geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige exacerbaties. Het ADRB2-gen codeert voor de β2–adrenerge receptor. PACMAN-kinderen die homozygoot waren voor de Arg16-variant en daarnaast werden behandeld met ICS en langwerkende β2-agonisten (LABA), hadden beduidend

meer last van ernstige exacerbaties dan kinderen die deze variant niet droegen en dezelfde behandeling kregen. Dit verhoogde risico werd niet waargenomen bij kinderen die alleen ICS gebruikten. Deze resultaten suggereren dat een bronchodilator die aangrijpt op de β2-adrenerge receptor minder goed werkt bij kinderen met het variante Arg16-gen. Dit effect is eerder ook aangetoond bij Schotse astmatische kinderen. Ongeveer 16% van de astmatische kinderen is homozygoot voor deze Arg16-variant. Deze kinderen hebben wellicht meer baat bij behandeling met een bronchodilator die niet via de β2–adrenerge receptor werkt.

Uitademingslucht Daarnaast onderzocht Vijverberg een kleine groep kinderen uit de PACMAN-studie uitgebreid in een klinische setting. Kinderen die ICS gebruikten, therapietrouw waren en een slechte astmacontrole hadden, werden vergeleken met kinderen die ook therapietrouw waren aan ICS en een goede astmacontrole hadden. In samenwerking met de onderzoeksgroep van professor Sterk uit het AMC analyseerde ze monsters van de uitademingslucht van deze kinderen door middel van ‘elektronische neuzen’. Deze apparaten herkennen patronen van vluchtige organische stoffen in de uitademingslucht, waarbij er per patiënt een ‘ademprint’ kan worden gegenereerd. Kinderen die langdurig klachten hadden, konden op basis van hun ademprint goed worden onderscheiden van kinderen die langdurig onder controle waren. De fractie van stikstofoxide in uitademingslucht (FeNO) was echter geen nauwkeurige

Mw. dr. S.J.H. Vijverberg, junior universitair docent Farmaceutische wetenschappen, Universiteit Utrecht

Over de promotie Dr. Susanne J.H. Vijverberg promoveerde op 9 april 2014 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift: ‘Treatment response in childhood asthma. An interplay of genes and inflammatory signals’. Haar promotoren waren prof. dr. J.A.M. Raaijmakers en prof. dr. L. Koenderman, haar copromotor was dr. A.H. Maitland-van der Zee.

marker voor het onderscheiden van deze groepen. De resultaten uit deze kleine studie moeten nu worden gevalideerd in een grotere studiepopulatie.

Behandeling op maat Astma wordt in toenemende mate gezien als een syndroom, bestaande uit verschillende astmafenotypes met verschillende onderliggende pathofysiologische mechanismen. Om astma op maat te kunnen behandelen, is het van belang verschillende klinisch relevante astmafenotypes vroegtijdig van elkaar te kunnen onderscheiden door het meten van biomarkers. Dit geeft de

mogelijkheid om deze patiënten tijdig door te verwijzen of om de behandeling op voorhand aan te passen. Vooral bij kinderen gaat hierbij de voorkeur uit naar non-invasieve methoden, zoals het meten van genetische markers in speeksel of van inflammatoire markers in uitademingslucht. Een benadering waarbij verschillende klinische markers en biomarkers worden gecombineerd in een klinisch toepasbaar behandelalgoritme, lijkt daarvoor het meest belovend. Dr. S.J.H. Vijverberg, junior universitair docent Farmaceutische wetenschappen, Universiteit Utrecht

Behandeling van infecties bij COPD Een aanzienlijk deel van de exacerbaties bij COPD-patiënten is het gevolg van infecties. Patiënten met een ‘infectieus fenotype’ zouden dan ook gebaat zijn bij een geïndividualiseerde behandeling, zo schrijven Tobias Welte en Marc Miravitlles in European Respiratory Journal. In de COPD-behandelrichtlijnen wordt geen rekening gehouden met het feit dat meer dan de helft van de exacerbaties het gevolg is van infecties, aldus Welte en Miravitlles. Deze exacerbaties kunnen niet adequaat worden voorkomen of behandeld met ICS. Recent onderzoek heeft aangetoond dat 59% van de exacerbaties een bacteriële of virale oorzaak heeft en dat het fenotype constant blijft binnen de patiënt. De effectiviteit van verschillende behandelopties ter preventie van de verschillende exacerbatietypen, is echter niet onderzocht.

Infectieus fenotype Om patiënten met frequente infectieuze exacerbaties beter te kunnen behandelen, is meer kennis nodig van de pathogenese van acute en chronische bronchiale infectie bij COPD. In dezelfde uitgave van ERJ schrijven Sîobhán George et al op basis van gegevens van 77 COPD-patiënten dat de prevalentie en virale load van humaan rinovirus (HRV) tijdens exacerbaties significant hoger waren dan in de stabiele fase. Een maand na de exacerbatie werd geen HRV gevonden.

Interactie virus en bacterie

Klinische implicaties

Ook de resultaten van verschillende andere studies bij COPD-patiënten ondersteunen de ‘fall and rise’ hypothese die suggereert dat exacerbaties ontstaan vanuit een oncontroleerbare stijging van de bacteriële en/of virale load die samengaat met een toename in lokale en systemische inf lammatie. Er is steeds meer bewijs dat de interactie tussen virussen en bacteriën cruciaal is voor de ontwikkeling van infectieuze exacerbaties en in een aanzienlijk aantal gevallen lijkt de virale infectie een precipiterende factor voor een bacteriële infectie. Ook George toonde dat 73% van de exacerbaties die bij presentatie HRV-positief maar bacterie-­negatief waren, op dag 14 bacterie-­p ositief waren.

Deze interactie heeft klinische implicaties, schrijven Welte en Miravitlles. Exacerbaties die beginnen met verkoudheidssymptomen, wijzend op een virale infectie, zouden wellicht moeten worden behandeld met antibiotica gezien de hoge prevalentie van een daarop volgende bacteriële infectie, in ieder geval bij hoog risicopatiënten met ernstig COPD. •

Welte T, Miravitlles M. Viral, bacterial or both? Regardless, we need to treat infection in COPD. Eur Respir J. 2014;44:11-3.

•

George SN, Garcha DS, Mackay AJ, et al. Human rhinovirus infection during naturally occurring COPD exacerbations. Eur Respir J. 2014;44:87-96.

5

DE COMBINATIE VAN EENVOUD & ZEKERHEID effectiviteit: extrafijne deeltjes komen in de gehele long1-3 eenvoud: open - inhaleer - sluit1 zekerheid: drievoudige controle op juist gebruik1

www.NEXThaler.nl

Voor referenties en SmPC zie elders in dit blad

Foster® NEXThaler® is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen astmapatiënten

Intervisie

Een pleidooi voor intervisie als kwaliteitsinstrument

Je eigen denken en doen spiegelen aan anderen

Korte berichten Nieuwe indicatie tiotropium

Intervisie leert de medisch specialist reflecteren op het eigen handelen, geeft inzicht in de rol in het ziekenhuis en de relatie tot patiënten en collega’s. Het maakt ruimte voor begrip, inzicht en bewustwording van het eigen handelen in het krachtenveld en de dynamiek van de dagelijkse praktijk, wat de patiëntveiligheid en het vakmanschap verbetert. Intervisie is een kwaliteitsinstrument en voor veel beroepsgroepen al een gewoonte. Medisch specialisten lijken nog niet enthousiast. Interventies van de medisch specialist hebben direct invloed op het leven van de patiënt en leiden niet zelden tot emoties. Daarvan ben je je als specialist niet voortdurend bewust, hoezeer je ook met zorg en aandacht werkt. Afgezien van praktische redenen zou de last niet te dragen zijn als een arts het leed van patiënten voortdurend tot zich zou laten doordringen. Te weinig aandacht voor de eigen beleving heeft daarentegen grote consequenties. Als de arts niet goed in zijn vel zit, is het lastiger om de patiënt optimaal te begeleiden. De laatste jaren komen burn-outs steeds meer voor onder medisch specialisten.

Overlevingsstrategie In de praktijk van de medisch specialist is de patiënt niet de enige zorg. Maaike van der Veen, al 26 jaar werkzaam als reumatoloog, verbonden aan ziekenhuis St Jansdal in Harderwijk: “Het begint al in de opleiding. Je wordt klein gehouden en uitgebuit. Je bouwt een soort overlevingsstrategie op, patronen die je wapenen. Na de opleiding laat je die niet meer zo snel los. De patronen leiden tot aanpassing en helpen je tot op zekere hoogte. Als je buiten de peer group staat, heb je namelijk een probleem. Het wordt ver­velend als je last krijgt van de aanpassing en de patronen gaan knellen. Als je daarna aan de slag gaat als specialist, moet je je die rol nog eigen maken en tegelijkertijd meedraaien in het ziekenhuis. Langzaam word je onderdeel van het systeem. Naast patiëntgerichte bezigheden komen er allerlei werkzaamheden bij: denk aan prestatie-indicatoren, jaarverslagen en DBC’s.” Last but not least zijn het lastige tijden: de zorg voor kwaliteit staat onder druk in de voortdurende stroom van bezuini-

gingen, toename van werkzaamheden en verantwoordelijkheden, verhoging van de pensioen­ leeftijd, strengere (opleidings) eisen en meer. Het idee dat je alles zelf kunt regelen, het gevoel van autonomie, verdwijnt.

Andere tijden Zo’n 20 tot 30 jaar geleden kwamen medisch specialisten hun spreekkamer niet uit. Er was geen ruimte voor het bespreken van gevoelens van patiënten, collega’s, laat staan de eigen twijfels. Van der Veen: “Erkennen iets ‘niet’ (altijd) goed te weten in een cultuur van ‘je moet het gewoon kunnen’ is moeilijk. Gelukkig zijn de tijden veranderd. Je merkt het aan de nieuwe lichting. Die uit zich beter en heeft in de opleiding al veel aan persoonlijke ontwikkeling gedaan. Een jonge specialiste die deelnam aan de intervisie zei: ‘Ik sta er minder alleen voor, spreek me meer uit, krop minder op en blijf niet hangen in een

aandacht voor het kwaliteitsdenken in ziekenhuizen, niet alleen met betrekking tot instrumentele en vakinhoudelijke zaken. De competentiedomeinen in CanMeds (Canadian Medical Education Directives for Specialists) benoemen onder meer ‘omgang met collega’s’, ‘samenwerking’ en ‘maatschappelijke betrokkenheid’. De medische staf van het ziekenhuis St Jansdal in Harderwijk heeft een eigen variant op het IFMS-systeem ontwikkeld. Aanvankelijk was er niet veel animo, maar inmiddels doen alle specialisten zonder bezwaar mee. Zelfs de oudere generatie raakt langzaam enthousiast. De eerste geluiden zijn goed: “Je bespreekt dingen waar je normaal niet met collega’s over praat”, en: “Het verstevigt de band en samenhang binnen de staf”. Intervisie versterkt de genoemde effecten onder andere door de ruimte die ontstaat voor leren in groepsverband.

Boehringer Ingelheim maakte begin oktober bekend dat de indicatie voor Spiriva® (tiotropium) Respimat® bij astma in Nederland is goedgekeurd. Het is geïndiceerd als additionele bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling bij volwassen astmapatiënten die momenteel worden behandeld met een onderhoudsdosering inhalatiecorticosteroïden (ICS, ≥ 800 µg budesonide/ dag of equivalent) in combinatie met langwerkende beta2-agonisten (LABA) en die één of meer ernstige exacerbaties hebben doorgemaakt in het voorgaande jaar. De goedkeuring is gebaseerd op het fase-III-onderzoeksprogramma Uni­TinA-­ asthma, waaraan volwassen astma­ patiënten deelnamen die symptomatisch bleven ondanks behandeling met ten minste ICS of ICS/LABA. Boehringer Ingelheim, 2 oktober 2014

Intervisie: een kwaliteitsinstrument

Mepolizumab bij ernstig astma

Wat levert intervisie op, met name als het wordt geplaatst in het perspectief van de patiënt? Van der Veen: “Als je je bewuster bent van het effect van je handelen en de gevolgen voor de patiënt en zijn veiligheid, stel je andere vragen. Je durft de ‘onderstroom’, je eigen ‘niet weten’ mee te nemen

Mepolizumab lijkt veelbelovend bij patiënten met ernstig astma, zo concludeert prof. dr. Liesbeth Bel van het AMC in NEJM: “Het lijkt erop dat we een alternatief voor prednison hebben gevonden.” In een dubbelblinde studie kregen 135 patiënten die al jaren dagelijks prednison gebruikten eenmaal per vier weken een injectie met mepolizumab of placebo. Vervolgens werd de hoeveelheid prednison over een periode van een half jaar afgebouwd. Een groot aantal patiënten kon helemaal stoppen met prednison; anderen zijn nog aan het afbouwen of hebben de dagelijkse dosis prednison aanzienlijk kunnen reduceren. Het aantal astma-aanvallen dat de patiënten ondanks de prednison nog hadden, verminderde door mepolizumab met een derde. Daarnaast was het bijwerkingenprofiel gunstig. AMC, 8 september 2014

“Een positiever beeld van de medisch specialist begint bij werken aan respect voor jezelf”

cirkelredenering.’ Dat resultaat bereikte ze in minder dan een jaar met intervisie. Ze loopt waarschijnlijk minder risico op een burn-out. Het is belangrijk dat we de lijn die in de opleiding is ingezet, in de praktijk een vervolg geven.”

IFMS Met de komst van IFMS (individueel functioneren medisch specialisten) is al een stap in de goede richting gezet. De toepassing van IFMS sluit aan bij de toenemende

Wat is intervisie? Mieke Koldewee en Sacha Simons, beide organisatieadviseur en coach, bieden een intervisiemethode op maat voor medisch specialisten. Het gaat om 6 bijeen­komsten met collega’s van maximaal 3,5 uur, waarin met ingebrachte vraagstukken wordt gereflecteerd op het eigen handelen: anders kijken naar situaties die men als lastig ervaart, leren van de manier waarop collega’s dit doen en ervaren wat er gebeurt als iets anders wordt uitgeprobeerd in de praktijk. Sacha Simons en Mieke Koldewee werken al jaren met medisch specialisten en intervisie. Ze constateren een duidelijke behoefte: “Met intervisie werk je aan een groter begrip van en meer inzicht in de dynamiek van je organisatie. Het maakt je bewuster van je eigen positie in het krachtenveld. Het dieper ingaan op de eigen ervaringen en met name de uitwisseling van verschillende visies daarop met collega’s in de groep, bieden werkelijk nieuwe perspectieven.” Van der Veen heeft deelgenomen aan een intervisiegroep: “De eerste eyeopener was dat collega’s met vergelijkbare zaken worstelden. We zitten allemaal in hetzelfde schuitje. Vaak zijn het heel praktische dingen die het werk moeilijk maken. Je hebt als medisch specialist allerlei petten op. Veel taken, minder geld, geen volmacht voor bepaalde zaken waarop je wel wordt afgerekend. Dat maakt bang, faalangstig, maar dat zie je niet aan de collega’s. Je wilt allemaal voor vol worden aangezien; bovendien bespreek je bepaalde zaken gewoon liever buiten de deur. Intervisie is een mooi middel om die onderstroom boven tafel te krijgen en te delen.”

en kijkt werkelijk anders. Het geeft een verdieping in het contact met de patiënt en dat geeft op zijn minst een completer beeld en een betere basis voor je besluitvorming. Daarmee is intervisie een echt kwaliteits­ instrument. Het is prettig om met collega’s in een groep te werken. Je leert van elkaar en werkt aan concrete, herkenbare cases. In de dynamiek van de groep heerst een open sfeer en ontstaat veilige interactie. Je durft uit de veilig gewaande rol te stappen en je kwetsbaar op te stellen. Je ontdekt dat je allemaal verantwoordelijk bent voor elkaar en dat het ook jouw verantwoordelijkheid is als een collega een ‘fout’ gemaakt heeft. De zorg en veiligheid van de patiënt is de verantwoordelijkheid van ons allemaal. Niemand gaat meer vrijuit. Daar is niets ‘softs’ aan!” Concreet betekent het voor Van der Veen dat ze werk gedelegeerd heeft. Ze neemt meer tijd voor patiënten en (spontaan) overleg met collega’s. Bovendien voelde ze na afloop van de intervisie dat ze stevig genoeg in de schoenen staat om volmondig ‘ja’ te zeggen op het verzoek om voorzitter van de medische staf te worden. “Het zou mooi zijn als er ook een positiever beeld van de medisch specialist komt: geen zakken­v ullers die zich verschansen achter geld en status, maar mensen van vlees en bloed die hard werken met respect voor de mensen die ze behandelen. Dat begint bij werken aan respect voor jezelf. Deelname aan intervisie kan daaraan bijdragen.” Mw. I. Schats, Promesa Publishing, Nijmegen

World Healthcare Forum 2014 Van 30 november tot en met 2 december vindt in het World Forum in Den Haag het World Healthcare Forum 2014 plaats, waar internationale stakeholders bijeenkomen om een gezamenlijke visie te creëren op het ontwikkelen van een duurzame gezondheidszorg. Dit is van groot belang in de context van de exponentieel stijgende zorg­ kosten. De bijeenkomst is gericht op het identificeren van de ‘major needs, best practices and ways forward’. Daartoe zullen internationale belanghebbenden tijdens interactieve sessies met elkaar en het publiek in discussie gaan over deze onderwerpen. Ook young professionals worden van harte uitgenodigd hieraan deel te nemen. Onder de sprekers zijn Hans Clevers, Robert Brook, Bernard Munos, François Sarkozy, Rudi Pauwels, Hugo Tempelman en Jean Abraham. Aanmelden kan via www.worldhealthcareforum.com, kaarten kosten 350650 euro. www.worldhealthcareforum.com, 30 september 2014

7

ERS 2014

Pirfenidon: behandelvoordeel bij 72 weken met consistent veiligheidsprofiel Gepoolde analyses van de data uit drie grote multinationale, gerandomiseerde fase III-studies met pirfenidon (Esbriet®) tonen een gunstig behandeleffect op ziekteprogressie aan. Daarnaast stelt het veiligheidsprofiel de behandelaar in de dagelijkse praktijk niet voor (nieuwe of onverwachte) verrassingen. Uit de ASCEND- en CAPACITY-studies (n = 1247) bleek dat pirfenidon het risico van een FVC-afname van > 10% óf sterfte met 52% reduceerde, terwijl de progressievrije overleving met 38% toenam in vergelijking met placebo. Tevens verbeterde de 6MWT (gedefinieerd als risico op afname van ≥ 50 m) met 34% en was de aan IPF gerelateerde mortaliteit met 60% afgenomen. De afname van het risico op mortaliteit door alle oorzaken bedroeg 37%. Bijwerkingen – doorgaans mild tot matig van aard en vooral met betrekking tot fotosensitiviteit en uitslag – zijn goed behandelbaar en reversibel. Het merendeel van de patiënten die bijwerkingen ervaart, gaat uiteindelijk gewoon door met de behandeling, aldus professor Paul Noble (Los Angeles, Verenigde Staten).1-3

patiënten die bijwerkingen ervaren is het couperen van bijwerkingen door (tijdelijke) dosisaanpassing een goed bruikbare strategie. Costabel stelde ten slotte dat het veiligheidsprofiel van pirfenidon in de dagelijkse

praktijk consistent lijkt te zijn met hetgeen reeds bekend is uit klinische studies.

Referenties 1. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011;377:1760-9. 2. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2083-92.

3. Valeyre D, Albera C, Bradford WZ, et al. Comprehensive assessment of the longterm safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014;19:740-7.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van InterMune Benelux B.V.

Project2_Opmaak 1 09-12-13 11:16 Pagina 1

Professor Ulrich Costabel (Essen, Duitsland) presenteerde het publiek vervolgens de ervaring uit de klinische praktijk met pirfenidon aan de hand van de RECAP-studie. Hierin werd 55% van de patiënten langer dan 4 jaar behandeld, waarbij zich geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen voordeden (n = 603). De totale overleving met pirfenidon bedroeg 6,8 jaar vs. 3,4 jaar voor een gematchte historische controlegroep. De voorlopige resultaten van de PASSPORTstudie – een postgeauthoriseerde veiligheidsregistratie waarin 1000 patiënten geïncludeerd zullen worden en waarvan deze resultaten de eerste 530 patiënten betreffen – bevestigt deze eerdere bevindingen. Vermeldenswaardig is dat deze patiëntenpopulatie werd geïncludeerd zoals in de normale klinische praktijk, waardoor er minder selectie plaatsvindt dan bij inclusie in een klinische studie het geval is. Bij

How to separate Idiopathic Pulmonary Fibrosis from COPD? Basal inspiratory crackles on lung auscultation, which sound like Velcro slowly torn apart? Increasing breathlessness on exertion? Non-productive cough on exertion? Over 45? Refer patients with these symptoms to your pulmonologist, who may request a thin-slice HRCT scan without contrast agent after performing pulmonary function tests 1

It could be Idiopathic Pulmonary Fibrosis, a rare but deadly lung disease, with a lower survival rate than many common malignancies.2,3 Treatment is available,1 and early diagnosis can make a difference.

PRC-2115

20131212–ITMN–BLX

For further information on IPF visit: www.diagnoseIPF.com

8

1. Raghu G, et al. Am J RespirCrit Care Med 2011;183:788-824. 2. Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:538-42. 3. Verdecchia A, et al. Lancet Oncol 2007;8:784-96.

© 2013 InterMune. All Rights reserved

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

ERS 2014

Gunstig resultaat langetermijn­ behandeling pirfenidon Diagnose en behandeling stonden centraal tijdens het Intermune symposium How to diagnose and treat IPF: learnings from clinical and real world experience op de ERS 2014. Niet alleen werden de nieuwste resultaten met pirfenidon uit klinische studies gedeeld, ook kwam de ervaring met dit middel in de klinische praktijk van alledag aan bod.

Resultaten ASCEND fase III-studie Bij 52 weken reduceerde pirfenidon (Esbriet®) significant de ziekteprogressie. Zo bedroeg de gemiddelde verandering in FVC-afname vanaf baseline 193 ml (relatief verschil 45,1%, p < 0,001) en had 22,7% van de patiënten (n = 278) in de pirfenidon-arm geen afname in FVC (gedefinieerd als onveranderd of verbeterd) vs. 9,7% van de patiënten (n = 277) in de placeboarm (p < 0,000001, relatief verschil 132,5%) en vertoonde 16,5% in de pirfenidon-arm een verslechtering van FVC (gedefinieerd als ≥ 10% afname FVC of sterfte) vs. 31,8% in de placeboarm (p < 0,000001, relatief verschil 47,9%). Ook de 6MWT verbeterde in de pirfenidon-arm significant (afname 6MWT ≥ 50 m of sterfte p = 0,036, relatief verschil 27,5% en verminderde afname 6MWT op week 52 p = 0,04, absoluut verschil 26,7 m en relatief verschil 44,2%). Pirfenidon reduceerde de progressievrije overleving (PFS) of sterfte met 43% (HR 0,57 95% BI, 0,43-0,77, p < 0,001). Daarnaast reduceerde pirfenidon de mortaliteit door alle oorzaken met 45% (HR 0,55 95% BI 0,26-1,1 p = 0,105). Wanneer de populatie van ASCEND en CAPACITY gepoold wordt, reduceert pirfenidon respectievelijk het risico op mortaliteit door alle oorzaken op 1 jaar met 48% ten opzichte van placebo (HR 0,52 95% BI, 0,31-0,87 p = 0,01) en het risico op aan IPF gerelateerde mortaliteit op jaar 1 met 68% ten opzichte van placebo (HR 0,32 95% BI 0,140,76 p = 0,006). Overigens was de verzameling mortaliteitsdata in de ASCEND-studie een vooraf gespecificeerd secundair eindpunt, gezien de vrijwel identieke opzet van ASCEND en CAPACITY. De curves divergeren vroeg en blijven dit doen gedurende de studieperiode. Pirfenidon heeft daarnaast

een gunstig veiligheidsprofiel en wordt over het algemeen goed verdragen.1

Langer behandelen IPF Het merendeel van de patiënten dat destijds geïncludeerd was in beide CAPACITYstudies (studie 004: n = 435; studie 006: n = 344), wilde daarna eveneens deelnemen aan de observationele RECAP-studie (n = 603). In deze studie lag de nadruk op de langetermijnveiligheid en verdraagbaarheid van pirfenidon. 49% van de patiënten die initieel in de CAPACITY-studie naar pirfenidon was gerandomiseerd, werd 5 jaar gevolgd en behandeld.2 De totale overleving voor pirfenidon in de RECAP-studie bedroeg 6,8 jaar vs. 3,4 jaar voor een gematchte historische controlegroep. Samen met de voorlopige resultaten van de observationele ‘real world’ PASSPORT-studie – een postgeauthoriseerde veiligheidsregistratie waarin 1000 patiënten uit heel Europa zullen worden geïncludeerd en waarvan deze resultaten de eerste 530 patiënten betreffen – toont RECAP aan dat het veiligheidsprofiel van pirfenidon tussen deze studies vergelijkbaar is met wat eerder in klinische fase III-studies is geobserveerd.3 Hoewel het merendeel van de patiënten bijwerkingen ervoer – waarvan de meeste gastro-intestinale events en huiduitslag betroffen – waren deze doorgaans mild tot matig en van voorbijgaande aard. Bijwerkingen doen zich met name in het begin van de behandeling voor en leiden zelden tot staken van de behandeling.4 Uitleg aan en informatie voor de patiënt hoe om te gaan met bijwerkingen is daarbij echter essentieel. Niet alleen kunnen bijwerkingen daarmee adequaat worden behandeld, ook de kans op langetermijnbehandeling (eventueel met dosisaanpassing) wordt erdoor verhoogd.5 Concluderend kan

worden gesteld dat langetermijnbehandeling met pirfenidon tot 7 jaar over het algemeen goed werd verdragen.

IPF-behandeling in de klinische praktijk IPF kent een stijgende incidentie en de sterfte is aanzienlijk: de 5-jaarsoverleving bedraagt 24%.6,7 Ofschoon genezing nog niet mogelijk is, kan de ziekteprogressie wel worden vertraagd waardoor patiënten minder snel achteruitgaan. Hoe eerder men start met behandeling, des te meer tijdswinst dit oplevert voor de patiënt. Het meten van de behandelrespons (het vertragen van ziekteprogressie) bij de individuele patiënt is echter zeer lastig; deze informatie zal voornamelijk uit klinische studies afkomstig moeten zijn. Een belangrijk aandachtspunt bij de behandeling vormt de goede begeleiding van de patiënt bij behandeling van bijwerkingen. Deze kunnen daardoor geminimaliseerd of zelfs

Influenza en co-infecties van de longen Bacteriële infecties spelen een rol van belang bij de sterfte aan influenza, aldus Mina (Atlanta, Verenigde Staten). De co-infectie is het meest ernstig wanneer de bacteriële infectie 3-10 dagen na de influenza-infectie plaatsvindt. Dit komt overeen met de waarneming tijdens de pandemie van 1918, waarbij zich 7 tot 14 dagen na het begin van de influenzasymptomen de hoogste sterfte voordeed. De additionele bacteriële infectie was hier de oorzaak van, niet het – als zeer gevaarlijk beschouwde – influenza­v irus. Preventie van co-infectie is het beste beleid, waarbij een combinatie van een influenzavaccin en een pneumokokkenconjugaatvaccin (7-, 10-, 13-valent) wellicht in > 50% van de invasieve pneumokokkenziekenhuisopnamen bij volwassenen voorkomt.1 Behandeling bestaat onder andere uit antivirale middelen, anti­biotica en soms proteïnesyntheseremmers, macroliden en middelen die homeostase en weefselherstel verhogen.2-6 Verder onderzoek is nodig naar de mechanismen van de ernst van de onderliggende co-infectie en ontwikkeling van vaccins. Daarnaast dient ook aandacht te worden geschonken aan de beste therapeu-

tische benadering die zich vooral dient te richten op excessieve en ongereguleerde inflammatoire processen als belangrijke aanjager van de ernst van ziekte.

Referenties 1. Joseph C, Togawa Y, Shindo N. Bacterial and viral infections associated with influenza. Influenza Other Respir Viruses. 2013;7 Suppl 2:105-13. 2. McCullers JA. Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect Dis. 2004;190:519-26. 3. Karlström A, Boyd KL, English BK, et al. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect Dis. 2009;199:311-9. 4. Liu C, Xiong X, Xu W, et al. Serotypes and patterns of antibiotic resistance in strains causing invasive pneumococcal disease in children less than 5 years of age. PLoS One. 2013;8:e54254. 5. Karlström A, Heston SM, Boyd KL, et al. Toll-Like Receptor 2 Mediates Fatal Immunopathology in Mice During Treatment of Secondary Pneumococcal Pneumonia Following Influenza. J Infect Dis. 2011;204:1358-66. 6. Dalhoff A, Shalit I. Immunomodulatory effects of quinolones. Lancet Infect Dis. 2003;3:359-71.

vermeden worden. Zo geeft het samen met voedsel innemen (en bijvoorbeeld het over de maaltijd verdelen van de capsules) een langzamere stijging van de concentratie pirfenidon waardoor de gastro-intestinale bijwerkingen verminderen.8 Dosisaanpassing heeft eveneens een gunstig effect op het onder controle krijgen van mogelijke bijwerkingen. Dit wordt benadrukt door de PASSPORT-studie, waarin 69% van de patiënten die bijwerkingen ervoer de behandeling met pirfenidon continueerde na dosisaanpassing.3 Hiermee is duidelijk geworden dat de juiste ondersteuning van de patiënt bij het ‘managen’ van bijwerkingen een onmisbaar onderdeel van de behandeling is.

Referenties 1. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083-92. 2. Costabel U, Albera A, Fagan E, et al. Long-term safety of pirfenidone in RECAP, an open-label extension study in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, interim results. ERS 2014 abstract 1903. 3. Koschel D, Cottin V, Skold M, et al. Pirfenidone post-authorization safety registry (PASSPORT) – Interim analysis of IPF treatment. ERS 2014 abstract 1994. 4. Valeyre D, Albera C, Bradford WZ, et al. Comprehensive assessment of the longterm safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014;19:740-7. 5. Costable U, Bendstrup E, Cottin V, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: expert panel discussion on the management of drug-related adverse events. Adv Ther. 2014;31:375-91. 6. Cancer Research UK, Cancer Incidence and mortality (2011), 2014, http://www.cancerresearchuk.org. 7. Cancer Research UK, England and Wales survival (2010-2011), 2014, http://www.cancerresearchuk.org. 8. Rubino CM, Bhavani DM, Ambrose PG, et al. Effect on food and antacids on the pharmacokinetic profile of pirfenidone in older healthy adults. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22:279-85.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van InterMune Benelux B.V.

9

ERS 2014

Korte berichten Inactieve longpatiënt overlijdt eerder COPD-patiënten die steeds minder gaan bewegen overlijden op jongere leeftijd. Dit blijkt uit een grote inter­ nationale studie van kennis- en revalidatiecentrum CIRO+ die onlangs is gepubliceerd in ERJ. “Eerder onderzoek heeft reeds aangetoond dat COPDpatiënten met een afname in fysieke activiteit een slechtere kwaliteit van leven hebben”, aldus Anouk Vaes, bewegingswetenschapper en fysiotherapeut bij CIRO+. “Dit is het eerste onderzoek dat aantoont dat een afname in fysieke activiteit ook nauw samenhangt met vroegtijdig overlijden”. In totaal werden 1270 COPD-patiënten ruim 20 jaar gevolgd. “Deze data tonen nogmaals aan dat we de zorg voor COPDpatiënten veel breder moeten insteken dan enkel longmedicatie” zegt mede­ auteur en hoogleraar longziekten van het Maastricht UMC+ Emiel Wouters. MUMC+, 27 augustus 2014

Warmte als wapen Voor mensen met ernstig astma bij wie medicatie onvoldoende effectief is, is een nieuwe behandeling beschikbaar in het AMC: bronchiale thermoplastiek. De endoscopische methode is ongeveer 10 jaar geleden voor het eerst toegepast in de VS en heeft haar weg naar Europa gevonden. Longarts Peter Bonta en hoogleraar Pulmonale Endoscopie Jouke Annema gaan onderzoeken voor welke groepen patiënten de behandeling het meest geschikt is en hoe de therapie precies werkt. Bonta kreeg hiervoor een Klinische Fellowship van ZonMw en een Junior Investigatorsubsidie van het Longfonds. De artsen hopen 40 patiënten te kunnen includeren in 4 deelnemende ziekenhuizen: het AMC, het UMCG en twee buitenlandse klinieken. Inmiddels heeft de eerste patiënt in het AMC de behandeling goed doorstaan. De therapie wordt vooralsnog alleen binnen onderzoeksverband uitgevoerd. AMC, 1 september 2014

Worm effectief tegen astma LUMC-onderzoeker Hermelijn Smits gaat met een Vidi-subsidie van NWO het effect van chronische worminfecties op allergisch astma onderzoeken. “Voor de worm Schistosoma is een verband al eerder aangetoond. Uit Afrikaanse veldstudies blijkt dat kinderen die deze worm bij zich dragen minder allergische klachten hebben”, aldus Smits. Het effect van Schistosoma is ook zichtbaar in het afweersysteem: geïnfecteerden hebben meer regulatoire B-cellen. Smits onderzoekt welke stoffen hiervoor verantwoordelijk zijn. Mogelijk is op basis daarvan een behandeling voor astma te ontwikkelen. Het onderzoek wordt gedeeltelijk uitgevoerd in Gabon en wordt nauwlettend gevolgd door het Longfonds, dat hoopt op een astmavaccin. LUMC, 28 augustus 2014

10

Verkorte productinformatie EKLIRA®GENUAIR® (aclidinium bromide inhalatie poeder) Samenstelling: Aclidiniumbromide is een lang-werkende muscarine antagonist beschikbaar voor inhalatietherapie. Iedere afgeleverde dosis (de dosis die het mondstukverlaat) bevat 375 μg aclidiniumbromide, het equivalent van 322 μg aclidinium. Dit stemt overeen met een afgemeten dosis van 400 μg aclidiniumbromide, het equivalent van 343 μg aclidinium. Therapeutische indicaties: Eklira Genuair is geïndiceerd als onderhoudsbehandeling voor bronchodilatatie voor de verlichting van symptomen van chronische obstructieve longziekte (COPD) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is een inhalatie van 322 μg aclidinium tweemaal A. Verslechtering van de ziekte: Aclidiniumbromide is een bronchusverwijder voor onderhoudsbehandeling en is niet geïndiceerd voor verlichting van acute episodes van bronchospasme. Bij een verandering in intensiteit van de COPD moet een herevaluatie van het behandelschema van de patiënt worden uitgevoerd. Cardiovasculaire effecten: Eklira Genuair moet met de nodige zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten: met onstabiele angina pectoris, een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, een nieuwe diagnose van aritmie gesteld in de afgelopen 3 maanden, of die werden opgenomen tijdens de afgelopen 12 maanden voor hartfalen klasse III en IV volgens de “New York Heart Association”. Bovengenoemde patiëntengroepen werden uitgesloten van de klinische studies met aclidinium en deze aandoeningen kunnen beïnvloed worden door het anticholinerge werkingsmechanisme. Anticholinerge werking: Een droge mond kan op lange termijn gepaard gaan met tandbederf (cariës). Verder dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met symptomatische prostaathyperplasie of blaashalsobstructie of met nauwe-kamerhoek glaucoom. Hulpstoffen: Dit geneesmiddel bevat lactose. Iedere afgemeten dosis bevat 12,6 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Interacties: De gelijktijdige toediening van aclidiniumbromide met andere anticholinergica-bevattende geneesmiddelen is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen met Eklira Genuair waren hoofdpijn (6,6%) en nasofaryngitis (5,5%). Vaak (≥ 1/100, < 1/10): sinusitis, nasofaryngitis, hoofdpijn, hoesten en diarree. Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): Wazig zien, tachycardie, dysfonie, droge mond en urineretentie. Verpakking: 60 unit dosis voorgevulde inhalator. Registratienummer: EU/1/12/778/002. Registratiehouder: Almirall, S.A. Ronda General Mitre, 151, ES-08022 Barcelona, Spanje. Lokale vertegenwoordiger: Almirall B.V., Papendorpseweg 100, 3528 BJ Utrecht. Email: [email protected]. Tel: 030-7991155. Afleverstatus: U.R. Datum verkorte productinformatietekst: juni 2014. De volledige productinformatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. * Eklira Genuair bereikte maximale luchtwegverwijding die vanaf de eerste dosis 52 weken aanhield. (52 weken, parallelle groepen, dubbelblinde studie, patiënten met matig tot ernstig COPD N=605 / 52 weken dubbelblinde extensiestudie N=291)1,2,3 Referenties: 1. SPC Eklira, 2. Gelb AF , et al. Respir Med. 2013, 107(12):1957-65, 3. D’Urzo A, et al. COPD. 2013, 10(4):500–10

14-184 Almirall-Eklira-SPC-192x54 A.indd 1

ACL2014-018

03-10-14 09:39

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Verkorte productinformatie Adempas® 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg en 2,5 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Werkzame stof: 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg en 2,5 mg riociguat. Hulpstoffen: microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, hydroxypropylcellulose, propyleenglycol, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172: 2 mg en 2,5 mg tabletten) en geel ijzeroxide (E172: 1 mg, 1,5 mg, 2 mg en 2,5 mg tabletten). Indicaties: Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH): behandeling van volwassen patiënten met WHO functionele klasse II tot III met inoperabele CTEPH, persisterende of recidiverende CTEPH na chirurgische behandeling, ter verbetering van het inspanningsvermogen. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): als monotherapie of in combinatie met endothelinereceptorantagonisten, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) met WHO functionele klasse II tot III ter verbetering van het inspanningsvermogen. De werkzaamheid is aangetoond bij een PAH populatie inclusief etiologieën van idiopathische of erfelijke PAH, of met bindweefselziekte geassocieerde PAH. Contra-indicaties: Gelijktijdig gebruik met PDE-5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen, zwangerschap, gelijktijdig gebruik met nitraten of stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitriet), in welke vorm dan ook, patiënten met SBD < 95 mm Hg bij de start van de behandeling. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Bij PAH zijn studies met Adempas voornamelijk uitgevoerd bij vormen van idiopathische of erfelijke PAH en PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het gebruik van Adempas bij andere, niet onderzochte vormen van PAH wordt niet aanbevolen. Bij CTEPH is de voorkeursbehandeling pulmonale endarteriëctomie, omdat dit een potentieel curatieve optie is. Overeenkomstig de standaard klinische praktijk moet een deskundige beoordeling worden uitgevoerd voor operabiliteit voorafgaand aan de behandeling met Adempas. Pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD): Toediening van Adempas aan PVOD patiënten wordt niet aanbevolen. Bloedingen van de luchtwegen: Zorgvuldige bewaking van patiënten die anticoagulantia gebruiken wordt aanbevolen. Het risico op ernstige en fatale bloedingen van de luchtwegen kan tijdens behandeling met Adempas verder verhoogd zijn, het gebruik dient te worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige hemoptoë en patiënten die eerder bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan. Hypotensie: Adempas heeft vasodilaterende eigenschappen, die kunnen leiden tot een verlaging van de bloeddruk. Adempas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een systolische bloeddruk lager dan 95 mm Hg. Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogde kans op hypotensie. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Adempas aan deze patiënten wordt toegediend. Nierinsufficiëntie: Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten die worden gedialyseerd. Daarom wordt het gebruik van Adempas niet aanbevolen bij deze patiënten. De blootstelling aan Adempas is verhoogd bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie. Het risico op hypotensie is bij deze patiënten hoger; daarom dient de individuele dosistitratie extra voorzichtig te worden uitgevoerd. Leverinsufficiëntie: Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C); Adempas is gecontra-indiceerd bij deze patiënten. Farmacokinetische gegevens tonen aan dat er een hogere blootstelling aan Adempas werd waargenomen bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B). De individuele dosistitratie dient extra voorzichtig te worden uitgevoerd. Er is geen klinische ervaring met Adempas bij patiënten die vóór de start van de behandeling verhoogde lever-aminotransferasen (> 3 x ULN (Upper Limit of Normal)) of verhoogde directe bilirubine (> 2 x ULN) hebben; Adempas wordt niet aanbevolen bij deze patiënten. Rokers: Plasmaconcentraties van Adempas zijn lager bij rokers dan bij niet-rokers. Doseringsaanpassingen kunnen nodig zijn bij patiënten die starten of stoppen met roken tijdens de behandeling met Adempas. Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik van Adempas met sterke cytochroom P450 (CYP)-remmers van meerdere routes en P-glycoproteïne (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP)-remmers, zoals azool-antimycotica (bijv. ketoconazol, itraconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) wordt niet aanbevolen vanwege de duidelijke stijging van de blootstelling aan Adempas. Gelijktijdig gebruik van Adempas met sterke CYP1A1-remmers, zoals de tyrosinekinaseremmer erlotinib en het immunosuppressivum ciclosporine A, kan de blootstelling aan Adempas verhogen. De bloeddruk dient te worden bewaakt en dosisverlaging van Adempas dient te worden overwogen. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Adempas bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het gebruik van Adempas dient te worden vermeden bij kinderen en adolescenten die in de groei zijn. Adempas bevat lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, misselijkheid, diarree, braken en perifeer oedeem. Vaak: gastro-enteritis, anemie, palpitaties, hypotensie, hemoptoë, epistaxis, neusverstopping, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale en abdominale pijn, obstipatie, opgezette buik. Soms: pulmonale hemorragie (fatale pulmonale hemorragie is gemeld in niet-gecontroleerde langetermijnextensiestudies). Handelsvorm: Verpakking met 42 filmomhulde tabletten. Registratienummer: EU/1/13/907/001-0015. Naam en adres van de registratiehouder: Bayer Pharma AG, 13342, Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringsstatus: UR. Datum van goedkeuring/herziening van de SmPC: 27 maart 2014. Versie: april 2014. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

1405-NL264_Adempas Bijsluiter sGC_ResNI_192x54_v2.indd 1

Verkorte productinformatie STRIVERDI Respimat ®

®

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Striverdi ® Respimat ® bevat oplossing voor inhalatie en bevat per inhalatie 2,5 microgram olodaterol (als hydrochloride). De afgegeven dosis is de dosis die het mondstuk verlaat en dus de dosis die de patiënt inhaleert Indicatie: Striverdi® Respimat ® is geïndiceerd als bronchusverwijdende onder houdsbehandeling voor patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD). Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Farma­codynamische­ eigenschappen: Olodaterol is een langwerkende, selectieve bèta2-adrenerge receptoragonist (LABA) met snel intredende werking binnen vijf minuten na de eerste dosis op de longfunctie (FEV1) en een werkingsduur van ten minste 24 uur. Olodaterol verbetert ook de PEFR (peak expiratory flow rate), de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (SGRQ) en vermindert het gebruik van rescuemedicatie (salbutamol). Waarschuwingen­ en­ voorzorgen:­ Het mag niet worden gebruikt bij astma en bij acute episoden van bronchospasmen. Geneesmiddelen voor inhalatie kunnen inhalatie-geïnduceerde paradoxale bronchospasmen veroorzaken, die levensbedreigend kunnen zijn. Als dit optreedt, moet het gebruik van Striverdi® Respimat ® direct worden gestopt. Langwerkende bèta2-adrenerge agonisten moeten met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Als cardiovasculaire effecten optreden, zoals toename in de polsslag, verhoging van de bloeddruk en/of andere symptomen, kan het nodig zijn de behandeling stop te zetten. Striverdi® Respimat ® moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een anamnese van myocardinfarct in het afgelopen jaar, instabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen, patiënten die in het afgelopen jaar in het ziekenhuis zijn opgenomen met hartfalen en patiënten met vastgestelde paroxysmale tachycardie (>100 hartslagen per minuut). Bèta2-adrenerge agonisten kunnen hypokaliëmie veroorzaken, meestal van voorbijgaande aard. Inhalatie van hoge doses bèta2-adrenerge agonisten kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van glucose. Voorzichtigheid is geboden in geval van een geplande operatie met

26-05-14 12:18 gehalogeneerde koolwaterstoffen als anestheticum, vanwege een toename van de gevoeligheid voor de cardiale bijwerkingen van bronchusverwijdende bèta-agonisten. Striverdi ® Respimat ® dient niet vaker dan eenmaal daags te worden gebruikt. De patroon kan alleen worden gebruikt in de Respimat ® inhalator. Interacties:­Striverdi® Respimat ® mag niet gelijktijdig worden gebruikt met geneesmiddelen die andere langwerkende bèta2-adrenerge agonisten bevatten. Gelijktijdig gebruik van beta adrenerge blokkers, xanthinederivaten, steroïden, niet-kaliumsparende diuretica, monoamine-oxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen wordt niet aanbevolen. Zwangerschap: Net als andere bèta2-adrenerge agonisten kan olodaterol de weeën remmen door een ontspannend effect op de gladde spieren van de baarmoeder. Uit voorzorg heeft het de voorkeur om Striverdi® Respimat ® niet tijdens de zwangerschap te gebruiken. Borstvoeding:­Er zijn geen gegevens beschikbaar over olodaterol bij vrouwen die borstvoeding geven, er worden geen relevante effecten op de zuigeling verwacht, maar het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw moeten tegen elkaar afgewogen worden. Bijwerkingen:­ De meest voorkomende bijwerkingen na toediening van de aanbevolen dosis waren nasofaryngitis, duizeligheid, hypertensie, huiduitslag en artralgie. Deze waren meestal licht of matig van intensiteit. Striverdi® Respimat ® behoort tot de therapeutische klasse van langwerkende bèta2-adrenerge agonisten. Daarom moet rekening gehouden worden met het optreden van bijwerkingen die hieraan gerelateerd zijn. Dosering­en­wijze­van­toediening: Eenmaal daags 5 microgram olodaterol, bestaand uit 2 inhalaties uit de Respimat ® inhalator, steeds op hetzelfde tijdstip van de dag. Registratie/afleverstatus:­Striverdi® Respimat ® (2,5 microgram, oplossing voor inhalatie) RVG 112058 / U.R., Voor volledige productinformatie wordt verwezen naar de SmPC (23 oktober 2013). Registratie-­ houder: Boehringer Ingelheim International GmbH, Duitsland. Voor­ inlichtingen: Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS Alkmaar, 0800-2255889

Verkorte productinformatie FOSTER NEXThaler® 100/6 microgram/dosis, inhalatiepoeder Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat anhydraat 100 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis inhalatiepoeder. Indicatie: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Uitsluitend voor volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: Tweemaal daags 1-2 doses. Maximaal 4 doses/dag. Bestemd voor inhalatie. De totale dagdosering beclometasondipropionaat in Foster NEXThaler is lager dan bij niet-extrafijne beclometasondipropionaat bevattende middelen. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Relevante klinische gegevens over het gebruik voor de behandeling van acute astma-aanvallen ontbreken. Instrueer de patiënt voor het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik de mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Adviseer patiënten altijd hun kortwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Evt. optredende paradoxale bronchospasmen direct behandelen met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Voorzichtig toedienen aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Bevat lactose dat kleine hoeveelheid melkeiwitten kan bevatten, die allergische reacties kunnen veroorzaken. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangezien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthine-derivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): tremor; soms (1/100-1/1.000): nasofaryngitis, orale candidiasis, hypertriglyceridaemie, hoofdpijn, tachycardie, sinusbradycardie, angina pectoris, myocardischemie, keelirritatie, astmatische exacerbatie, dyspnoe, orofaryngeale pijn, dysfonie, hoesten, nausea, vermoeidheid, geïrriteerdheid, verlenging QT-interval op ECG, verlaging van vrij cortisol in de urine, verlaging van cortisol in het bloed, verhoging van kalium in het bloed, verhoging bloedglucose, slechte r-top progressie op het ECG. Typische bijwerkingen voor formoterol: palpitaties, atriumfibrilleren, venticulaire extrasystolen, mogelijk ernstige verhogingen van kalium, spierkrampen en myalgie. Meldt bijwerkingen aan LAREB: www.lareb.nl. Bewaren: geen bijzonderheden. Afleverstatus: UR. Registratienr: RVG 110104. Vergoeding en prijzen: Foster NEXThaler wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V., Lange Kleiweg 52J, Postbus 1147, 2280 CC Rijswijk, tel. 070-4132080, fax 070-3194110, [email protected], www.chiesi.nl. Datum: 01-08-2014. Referenties: 1. SmPC Foster NEXThaler®; 2. Scichilone N. et al., Journal of Asthma and Allergy 2013; 6:1-11; 3. Corradi M. et al., Expert Opin Drug Deliv 2014; 11: 1497-1506.

Verkorte productinformatie ESBRIET® (pirfenidon) ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Esbriet® 267 mg (pirfenidon) Farmaceutische vorm: Harde blauwe/goudkleurige capsules waarop ‘InterMune® 267 mg’ is gestempeld. Elke capsule bevat 267 mg pirfenidon. Therapeutische indicaties: Lichte tot matige idiopathische pulmonale fibrose (IPF) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Esbriet dient te worden ingesteld en gecontroleerd door specialisten met ervaring met de diagnosestelling en behandeling van IPF. De aanbevolen dagdosis Esbriet voor IPF-patiënten bestaat uit drie capsules van 267 mg driemaal daags met voedsel, voor een totale dagdosis van 2403 mg. Bij aanvang van de behandeling moet de dosis over een periode van 14 dagen worden opgetitreerd tot de aanbevolen dagdosis. Als de behandeling niet wordt verdragen als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen, huiduitslag als gevolg van een fotosensitiviteitsreactie of aanzienlijke verhoging van ALAT en/of ASAT, moet de dosis Esbriet worden aangepast of moet de behandeling worden stopgezet. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen; angio-oedeem bij eerder gebruik van pirfenidon; gelijktijdig gebruik van fluvoxamine; ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte; ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) of terminale nierziekte die dialyse noodzakelijk maakt. Waarschuwingen: Leverfunctie: Voor aanvang van de behandeling met Esbriet moeten leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) worden uitgevoerd, vervolgens maandelijks gedurende de eerste 6 maanden, en daarna elke 3 maanden. In het geval van een aanzienlijke verhoging moet de dosis Esbriet worden aangepast of moet de behandeling worden stopgezet. Leverfunctiestoornis: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met reeds bestaande lichte tot matige leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh-klasse A en B). Esbriet mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Fotosensitiviteitsreactie en huiduitslag: Blootstelling aan direct zonlicht (inclusief zonnelampen) dient te worden vermeden of zoveel mogelijk beperkt tijdens de behandeling met Esbriet.

Angio-oedeem: Patiënten die na inname van Esbriet klachten of symptomen van angio-oedeem ontwikkelen moeten onmiddellijk met de behandeling stoppen. Esbriet mag niet gebruikt worden bij patiënten die eerder angio-oedeem hebben ontwikkeld als gevolg van Esbriet. Duizeligheid en vermoeidheid: Bij patiënten die Esbriet gebruikten, is melding gemaakt van duizeligheid en vermoeidheid. Gewichtsverlies: Bij met Esbriet behandelde patiënten is gewichtsverlies gemeld. Interacties: Esbriet wordt voornamelijk omgezet door CYP1A2 (ca. 70-80%). Consumptie van grapefruitsap dient tijdens behandeling met Esbriet te worden vermeden. Esbriet is gecontra-indiceerd bij patiënten die gelijktijdig fluvoxamine gebruiken. De Esbriet dosering moet worden gereduceerd wanneer gelijktijdig gebruikt met een matige tot sterke en selectieve CYP1A2 remmer (bijv. enoxacin of ciprofloxacine). Extra voorzichtigheid is daarnaast geboden als CYP1A2-remmers tegelijk worden gebruikt met krachtige remmers van een of meer andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de omzetting van Esbriet, zoals CYP2C9 (bijv. amiodaron, fluconazol), 2C19 (bijv. chlooramfenicol) en 2D6 (bijv. fluoxetine, paroxetine). Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP1A2, (inclusief sigaretten) en andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de omzetting van Esbriet (bijv. rifampicine) kan leiden tot een aanzienlijke verlaging van de plasmaspiegels van Esbriet, en moet daarom worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak: dyspepsie, misselijkheid, diarree, fotosensitiviteitsreactie, huiduitslag, vermoeidheid. Vaak: infectie bovenste luchtwegen, urinewegeninfectie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, dysgeusie, opvliegers, dyspneu, hoesten, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, opgezette buik, buikpijn, maagproblemen, gastritis, obstipatie, flatulentie, verhoogde leverenzymen, pruritus, erytheem, droge huid, myalgie, artralgie, asthenie, niet-cardiale pijn op de borst. Soms: angio-oedeem. Zelden: agranulocytose. Aflevering: U.R., raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de product kenmerken (juni 2014). Vergunninghouder: InterMune UK Ltd, Grove House, 2nd Floor, 248A Marylebone Road, London, NW1 6JZ, Verenigd Koninkrijk. InterMune Benelux B.V., Weverstede 27, 3431 JS Nieuwegein, [email protected]

10728_bs_esbriet_192x54_12.indd 1

07-10-14 14:52

Grote Europese verschillen in prevalentie en behandeling NTMPD Hoewel de prevalentie van niet-tuberculeuze mycobacteriële pulmonale ziekte (NTMPD) in Europa toeneemt, ontbraken analyses en betrouwbare schattingen over de behandeling van deze aandoening tot nu toe. Uit een studie in 5 Europese landen (Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Duitsland, Italië en Spanje) bleek dat het merendeel van de patiënten (73%) man was en rookte of gerookt had (75%). De meest voorkomende comorbiditeit was COPD (33%), terwijl Mycobacterium avium-complex (MAC) het meest aangetroffen specimen was. De jaarlijkse prevalentie van NTMPD liep uiteen van 5,9/100.000 (Spanje) tot 6,5/100.000 (Verenigd Koninkrijk). Opvallend was de grote regionale hetero-

geniteit, met name in Frankrijk (regio Parijs 13,6/100.000 vs. het zuidwesten 1,3/100.000). De beslissing om te behandelen was het meest afhankelijk van het land (odds ratio 6,2, Spanje vs. Frankrijk) en de ernst van de symptomen (odds ratio 1.9, ernstig vs. mild), waardoor het percentage behandelde patiënten aanzienlijk verschilt naar land en ernst van de ziekte.1

Referentie 1. Wagner D, van Ingen J, Adjemian J et al. Annual prevalence and treatment estimates of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease in Europe: A NTM-NET collaborative study. ERS 2014, P1067.

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

ERS 2014

WISDOM voor COPD-behandeling Tijdens de ERS waren er verschillende presentaties over nieuwe en bestaande langwerkende luchtwegverwijders, al dan niet in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (ICS). Ondanks een steeds toenemend aantal nieuwe producten in ontwikkeling, is er nog geen consensus welk product of welke combinatie ‘superieur’ is. De WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids During Optimized bronchodilator Management)-studie toonde een vernieuwende visie op de klinische toepassing van combinatietherapie en werd op 8 september gepresenteerd door professor Helgo Magnussen, tegelijkertijd met het verschijnen van de publicatie in The New England Journal of Medicine.1 In deze grootschalige multicenter, dubbelblinde, parallelgroepstudie, werden 2485 patiënten (≥ 40 jaar; (ex)rokers met ≥ 10 py) met GOLD III/IV geïncludeerd. Na 6 weken run-in, waarin alle patiënten werden ingesteld op tripel­ therapie bestaande uit tiotropium (1x daags 18 µg via een HandiHaler®), salmeterol (2x daags 25 µg via een pMDI) en fluticasonpropionaat (FP; 2x daags 500 µg

met orale corticosteroïden) en persisterende luchtwegeosinofilie na 6 maanden behandeling met subcutaan mepolizumab. 3,4 Castro en collega’s vonden een verbetering van longfunctie en ACQ6score met tevens afname van astmaexacerbaties na 52 weken behandeling met benralizumab – een anti-IL5-receptor-α monoklonaal antilichaam – bij ruim 600 patiënten met initieel ongecontroleerde eosinofiele astma. 5 Er werden ook opvallend veel klinische data gepresenteerd van zowel vroege als latere fasestudies van verschillende CRTH2-antagonisten. CRTH2 staat voor: chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T-helper (Th)2-cellen en antagonisten van deze prostaglandine D2-receptor

Astmamonitoring op geleide van FeNO-metingen leidt tot betere astma-instelling met minder exacerbaties

via een pMDI), werden zij 1:1 gerandomiseerd in 2 studiearmen: a) doorgaan met deze tripeltherapie of b) stapsgewijs (gedurende 3 maanden) af bouwen van FP en doorgaan met de luchtwegverwijders alleen. Na 52 weken hadden 2027 patiënten de studie succesvol afgerond (het aantal uitvallers was vergelijkbaar in beide studiegroepen) en bleek het risico op een matige of ernstige exacerbatie in beide studiearmen gelijk. Wel was in de ICS-minusgroep na volledig staken van de ICS enige verslechtering zichtbaar van de symptoomscore en de longfunctie (‘trough FEV1’) in totaal met gemiddeld 42 ml afgenomen ten opzichte van de tripeltherapiegroep. Bijwerkingen inclusief pneumonie kwamen in beide groepen in gelijke mate voor. Klaarblijkelijk bestaat er bij deze groep patiënten een dissociatie tussen controle van symptomen en longfunctie enerzijds en exacerbaties anderzijds; dit dient nog te worden uitgezocht.

blokkeren de Th2-inflammatoire pathway. Dit ‘gerichte’ werkingsmechanisme werd op fraaie wijze inzichtelijk gemaakt in een placebogecontroleerde parallel­ studie gepresenteerd door Sally Wenzel, die na 4 weken behandeling van ruim 180 atopische patiënten (FEV1 65-80%, niet op ICS) met een selectieve, orale CRTH2-antagonist (ARRY-502), afname vond van Th2-biomarkers (onder andere FeNO, bloedeosinofielen en periostine) parallel aan een substantiële verbetering van klinische parameters (astmacontrole, QoL, longfunctie).6 Een andere CRTH2-blikvanger, benoemd tot een van de ‘Best Abstract’-posters, kwam van de Britse professor Chris Brightling, die na 12 weken behandeling met de orale CRTH2-antagonist QAW039 parallel aan klinische verbetering tevens een significante verlaging vond van sputumeosinofielen bij patiënten met eosinofiele astma (GINA ≥ 4; sputumeosinofielen ≥ 2%).7

Nieuwe behandelingsopties voor therapieresistente eosinofiele astma?

Non-invasieve biomarkers voor fenotypische astmamonitoring

Er waren verschillende sessies gewijd aan allerlei nieuwe (inf lammatoire) fenotypegerichte therapieën. Bij een druk bezochte sessie vielen ‘late breaking data’ op van enkele studies met mepolizumab en benralizumab bij ernstig eosinofiele astma. 2-5 Zo toonden de resultaten van de MENSA-studie een afname (circa 50%) van het aantal exacerbaties bij 576 patiënten met ernstig astma en therapieresistente luchtwegeosinofilie na 32 weken behandeling met mepolizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen IL-5. 2 In de SIRIUSstudie vonden Elisabeth Bel en collega’s een steroïdsparend effect bij patiënten met ernstig astma (mede behandeld

In het kader van de bovengenoemde fenotypegerelateerde behandelingsmogelijk­ heden, werden verschillende (niet-invasieve) biomarkers geëvalueerd met mogelijk toekomstig potentieel bij monitoring van klinisch astma; hiervan volgen enkele voorbeelden. Een meta-analyse met als doel het vinden van een mogelijk minder complexe evaluatiemethode voor luchtwegeosinofilie, toonde op basis van 22 studies bij zowel volwassenen als kinderen met mild-ernstig astma dat simpelere methoden, zoals FeNO en eosinofielen in het perifere bloed, matig accurate markers zijn voor luchtwegeosinofilie.8 In deze meta-analyse werd lucht­ wegeosinofilie geëvalueerd met verschil-

lende bemonsteringstechnieken (namelijk: sputum, bronchoalveolaire lavage en bronchiale biopten), hetgeen mogelijk invloed kan hebben gehad op de uitkomsten. Een andere meta-analyse van 3 recente grote studies toonde dat astmamonitoring op geleide van FeNO-metingen tot betere astma-instelling met minder exacerbaties leidt.9 Daarnaast toonden Johansson en collega’s bij 128 adolescenten (13-16 jaar) zonder astma aan dat FeNO (> 20 ppb) een goede voorspeller is voor inspanningsgeïnduceerde bronchoconstrictie.10 Een ander interessant onderzoek toonde dat, in tegenstelling tot patiënten met milder astma, bij ernstig astma de concentratie van sputum IL-13, een cytokine geassocieerd met Th2inflammatie en luchtwegremodelering, goed blijkt te correleren met de mate van astmacontrole.11 Kortom, hoewel er nog geen volledige consensus bestaat, komen we langzamerhand in de richting van biomarkergestuurde astmamonitoring.12

Referenties 1. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. NEJM 2014, 8 September. [Epub ahead of print] 2. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Reduction in exacerbations with mepolizumab in severe eosinophilic asthma: MENSA study. ERS 2014; abstract 2906.

severe eosinophilic asthma: the SIRIUS study. ERS 2014; abstract 2907. 4. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma. N Engl J Med. 2014 Sep 8. [Epub ahead of print]. 5. Castro M, Wenzel S, Kolbeck R, et al. A phase 2 study of benralizumab on exacerbations, lung function, and asthma control in adults with uncontrolled eosinophilic asthma. ERS 2014; abstract 2010. 6. Wenzel S, Chantry D, Eberhardt C, et al. ARRY502, a potent, selective, oral CRTh2 antagonist reduces Th2 mediators in patients with mild to moderate Th2-driven asthma. ERS 2014; abstract 4836. 7. Gonem S, Berair R, Singapuri A, et al. Phase 2a randomized placebo-controlled trial of the oral prostaglandin D2 receptor (DP2/ CRTh2) antagonist QAW039 in eosinophilic asthma. ERS 2014; abstract 2908. 8. Korevaar DA, Westerhof GA, Spijker R, et al. Diagnostic accuracy of markers for detection of airway eosinophilia in asthma: A systematic review. ERS 2014; P1003. 9. Syk J, Donohue J, Alving K, et al. Further evidence that FeNO directed therapy reduces asthma exacerbations. ERS 2014; P1000. 10. Johansson H, Janson C, Norlander K, et al. Elevated exhaled NO is a predictor of exercise-induced bronchoconstriction in adolescents. ERS 2014; P1005. 11. Tzilogianni Z, Bakakos P, Papaioannou AI, et al. Sputum interleukin (IL)-13 as a biomarker for the evaluation of asthma control. ERS 2014; P1001. 12. GINA 2014, http://www.ginasthma.com.

Prof. dr. Z. Diamant, longarts-klinisch farmacoloog, department of Respiratory Medicine & Allergology, Lund, Zweden en afdeling Huisartsgeneeskunde, UMC Groningen, Groningen

3. Bel E, Wenzel S, Thompson P, et al. Oral corticosteroid-sparing effect of mepolizumab in

De zoektocht naar een universeel influenzavaccin De continue dreiging van een influenzaepidemie zoals die zich in 1918, 1957, 1968 en 2009 voordeden en het voorkomen van verscheidene influenza A-subtypen met een pandemisch potentieel (onder andere H1, H2, H3, H5, H7, H9, H10 en de sinds 2013 bekende H7N9-virussen) vragen om een universeel influenzavaccin. Preventie door middel van vaccinatie vindt immers al jaren plaats en is doorgaans effectief, waarbij het essentieel is dat de stammen in het vaccin ‘matchen’ met de epidemische/pandemische stammen. Het is echter hoogst onvoorspelbaar welke stammen dit in de toekomst zullen zijn. Idealiter worden er dan ook vaccins ontwikkeld die niet alleen antilichamen tegen de seizoensstammen induceren, maar eveneens een kruisbeschermende immuunrespons uitlokken. Wellicht vormen kruisreactieve antilichamen tegen de M2en HA-stam een basis voor de ontwikkeling van een dergelijk vaccin.

11

ERS 2014

Identifying the unmet needs in asthma: Who, why and how many? Dit avondsymposium ging over ‘unmet needs’ enerzijds en ‘evidence’ anderzijds betreffende effectieve therapie voor patiënten met astma, bij wie optimale standaardtherapie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) wel of niet gecombineerd met andere ‘controller’-medicatie onvoldoende ziektecontrole kan bewerkstelligen. Recente data uit verschillende studies met tiotropium Soft Mist™ (Respimat®) werden in dit verband gepresenteerd als een mogelijk alternatief voor de behandeling van deze categorie patiënten. Roland Buhl (Mainz, Duitsland) beet de spits af met een overzicht van het toenemend aantal astmapatiënten wereldwijd: momenteel circa 300 miljoen met een verwachte stijging van nog eens 100 miljoen in de komende 10 jaar. Hiervan leven ongeveer 30 miljoen patiënten in Europa en ondanks richtlijnen en beschikbare effectieve therapie sterven jaarlijks ongeveer 15 duizend patiënten aan de gevolgen van astma. Inderdaad toonden verschillende gecontroleerde internationale studies dat een groot aantal astmapatiënten ondanks optimale therapie niet of onvoldoende goed is ingesteld. In de nieuwste versie van GINA 2014 wordt erkend dat astma een heterogene inflammatoire aandoening is, waarbij in veel gevallen een betrouwbare diagnostische biomarker ontbreekt.1 Als de diagnose eenduidig is en de aandoening goed reageert op de standaardbehandeling is er geen probleem, maar dit is vaak niet het geval. De GOALstudie toonde aan dat tot ongeveer een derde van de patiënten onvoldoende onder controle was ondanks optimale combinatietherapie met fluticason en salmeterol gedurende langere tijd.2 In het dagelijks leven ligt dit getal mogelijk nog veel hoger. Verschillende oorzaken voor non-respons op adequate farmacotherapie (volgens de huidige richtlijnen) werden genoemd, zoals misdiagnose (er is immers geen ‘vaste diagnostische marker’), slechte therapietrouw, gebrek aan ziekte-inzicht en/of perceptie3-5, onjuiste inhalatietechniek, roken6, heterogeniciteit7 en comorbiditeit.

Paul O’Byrne (Hamilton, Ontario, Canada) benadrukte in zijn presentatie over de behandeling van ongecontroleerd astma, dat volgens de richtlijnen astmamanagement een tweetal doelen dient, namelijk: a) het bewerkstelligen van optimale astmacontrole en b) het verlagen of voorkomen van toekomstige risico’s en complicaties.8 Ook in deze presentatie kwamen eerder genoemde oorzaken van gebrekkige astmacontrole aan bod. De hoofdboodschap luidde “dat slechte therapietrouw het risico op exacerbaties verhoogt en hiermee ook de kans op blijvende nadelige effecten op de longfunctie”.9,10 Kortom: het optimaliseren van therapietrouw vormt een belangrijke evenwel onbeantwoorde behoefte volgens de spreker. Huib Kerstjens (Universitair Medisch Centrum Groningen) sprak over de standaard- en nieuwe behandeling van ongecontroleerd astma. Voortbouwend op de resultaten van eerdere studies (onder andere Primo TinA-asthma) die positieve effecten van tiotropiumbromide Soft Mist™ toonden op astmacontrole bij patiënten met ongecontroleerd astma ondanks ICS en LABA11, presenteerde hij de resultaten van de vervolgstudies (Mezzo TinA-asthma). In deze 2 fase III-studies werden bij patiënten met matig ernstige astma 2 sterktes tio­t ropium via de Soft Mist™-inhalator (2,5 en 5 µg 1x daags) gedurende 24 weken vergeleken met placebo bovenop bestaande behandeling met een matige dosis ICS, met als uitkomstparameters longfunctie en astmacontrole. In deze studie liep parallel ook een behandelarm mee waarin de patiënten salme-

MERS-CoV ontrafeld Het Middle East respiratory syndrome (MERS) heeft tot juni 2014 209 dodelijke slachtoffers geëist (30% van de in totaal 699 gerapporteerde besmettingsgevallen). Transmissie van mens op mens van dit nieuwe coronavirus (MERS-CoV) is inmiddels bewezen, al is het virus niet erg goed overdraagbaar. De epidemiologie van alle MERSgevallen suggereert een seizoensinvloed met een duidelijke piek in april, hoewel de onderzochte aantallen gering zijn. De patiënten zijn merendeels van het mannelijk geslacht (60%) en 40 jaar en ouder; comorbiditeit lijkt een rol te spelen bij de individuele bevattelijkheid voor het virus.1 Als mogelijke bron van herkomst van MERS-CoV werd in eerste instantie aan vleermuizen gedacht. Dit bleek echter niet aannemelijk omdat transmissie van MERS-CoV vrijwel uitsluitend in Saudi-Arabië plaatsvond en vleermuizen daar nauwelijks voorkomen. Kamelen lijken de oorspronkelijke besmettingsbron; zo correspondeert de verspreiding van kamelen in Saudi-Arabië nauw met de MERS-geografie. Bovendien is er serologisch bewijs van de aanwezigheid van MERS-CoV in deze dieren en is er MERSCoV-genoom gevonden in gezonde dieren in Egypte, Sudan en Ethiopië. Transmissie van dier op mens is inmiddels aangetoond. Recent is door onderzoekers van het RIVM en het Erasmus MERS-CoV in kamelenmelk aangetroffen. Het advies is dan ook blootstelling aan kamelen te beperken, zeker voor mensen die er gevoelig voor zijn, zoals diabetici.

Referentie 1. http://www.epidemic.bio.ed.ac.uk/coronoavirus_background.

12

terol (50 µg 2x daags) kregen. Na 24 weken behandeling bleken beide doses tiotropium en salmeterol een verbetering van astmacontrole (ACQ-score) en van de longfunctie te bewerkstelligen. Hierbij werd tiotropium goed verdragen en was in een dosering van 5 µg (1x dd) effectief, net als salmeterol 50 µg (2x daags).12,13 Concluderend, werd in verschillende studies aangetoond dat tiotropium toegediend via de Soft Mist™-inhalator effectief is bij astma­patiënten met verschillende ziekte-ernst, gegeven als add-onmedicatie bovenop ICS, al dan niet in combinatie met LABA. Momenteel is tiotropium al opgenomen als optionele toevoeging in verschillende behandelrichtlijnen voor symptomatisch, ongecontroleerd astma. Ook in de nieuwste versie van GINA wordt tiotropium genoemd, maar nog niet als standaard aanvullende therapie aanbevolen omdat er ten tijde van het verschijnen nog geen registratie voor de astma-indicatie was. Eric Bateman (Kaapstad, Zuid-Afrika) besloot de sessie met een presentatie over de voors en tegens van aanvullende (add-on)behandeling. Hij wees op de beperkingen van de stapsgewijze behandelrichtlijn. Niet alle behandelstappen zijn gelijk en medicamenteuze opties binnen dezelfde stap al evenmin: sommige geneesmiddelen zijn gericht op het voorkomen van toekomstige risico’s terwijl andere direct effect hebben op symptomen. Terwijl de meeste patiënten gebaat zijn bij behandelstappen 2 en 3, is de te behalen winst in de latere behandelstappen vaak marginaal, bijvoorbeeld bij toevoeging van LTRA14 en/of vergen de meeste moderne behandelopties (zoals mepolizumab) moeizame patiënt­ selectie door middel van fenotypering15,16. In dit kader verwees Bateman naar toevoeging van tiotropium Soft Mist™ als een goed alternatief: het is effectief, het verlaagt het risico op exacerbaties en behoeft geen fenotypering.

Referenties 1. GINA 2014, http://www.ginasthma.com.

3. Hasford J, Uricher J, Tauscher M, et al. Persistence with asthma treatment is low in Germany especially for controller medication – a population based study of 483,051 patients. Allergy. 2010;65:347-54. 4. Gamble J, Stevenson M, McClean E, Heaney LG. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:817-22. 5. Partridge MR, van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med. 2006;6:13. 6. Tomlinson JE, McMahon AD, Chaudhuri R, et al. Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma. Thorax. 2005;60:282-7. 7. Siddiqui S, Brightling CE. Airways disease: phenotyping heterogeneity using measures of airway inflammation. Allergy Asthma Clin Immunol. 2007;3:60-9. 8. NAEPP 2007, http://www.nhlbi.nih.gov/healthpro/guidelines/current/asthma-guidelines/ full-report.htm. 9. Bai TR, Vonk JM, Postma DS, Boezen HN. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur Respir J. 2007;30:452-6. 10. O’Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, et al. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:19-24. 11. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 201227;367:1198-207. 12. Kerstjens HAM, Bleecker E, Meltzer E et al. Tiotropium as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with symptomatic asthma: lung function and safety. ERS 2013 abstract 4629. 13. Kerstjens HAM, Bleecker E, Meltzer E, et al. Tiotropium as add-on to inhaled cortico­ steroids significantly improves asthma control as reflected by the ACQ responder rate. ERS 2013 P4130. 14. Zhang HP, Jia CE, Lv Y, et al. Montelukast for prevention and treatment of asthma exacerbations in adults: Systematic review and meta-analysis. Allergy Asthma Proc. 2014;35:278-87. 15. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009;360:973-84. 16. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154:573-82.

Prof. dr. Z. Diamant, longarts-klinisch farmacoloog, department of Respiratory Medicine & Allergology, Lund, Zweden en afdeling Huisartsgeneeskunde, UMC Groningen, Groningen

2. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:836-44.

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

ERS 2014

Ziekteprogressie vertragen bij IPF Nieuw bewijs uit klinische fase III-studies laat zien dat ziekteprogressie bij idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vertraagd kan worden. Tijdens het symposium Slowing disease progression in IPF: New evidence from Phase III clinical trials van Boehringer Ingelheim tijdens de ERS in München, kwamen de nieuwste ontwikkelingen hieromtrent uitgebreid aan bod. Het natuurlijk verloop van IPF IPF kent een progressief verloop, al verschilt dit aanzienlijk per individu. Longfunctie (FVC) is een belangrijke parameter voor de uitkomsten in mortaliteit. Veranderingen in FVC zijn echter niet voorspellend voor

verdere uitkomsten.1 Mortaliteit als hardste eindpunt kan worden bekeken vanuit klinische trials of vanuit de klinische praktijk, al brengt dit discrepanties met zich mee. Terwijl de studies met pirfenidon en nintedanib een mortaliteit van 3-8% na

1 jaar laten zien, is dit in werkelijkheid aanzienlijk hoger met 46% bij 3 jaar.2-4 Een wereldwijde registratie is hard nodig om hier meer inzicht in te verkrijgen.5 De pathogenese van IPF is zeer complex en om het effect van medicatie te kunnen beoordelen is het essentieel te weten waar deze in het ziekteproces ingrijpt. Een beter begrip van het natuurlijk verloop van de ziekte zal de behandeling van IPF verbeteren, evenals de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.

Ziekteprogressie IPF definiëren Kennis rondom ziekteprogressie is enerzijds van belang voor aanpassing van de behandeling, maar anderzijds ook met betrekking tot het patiëntenperspectief (levensverwachting). In de klinische praktijk wordt ziekteprogressie bij IPF vastgesteld door symptomen, radiologie en de pulmonale functietest (FPT), terwijl FVC in klinische studies succesvol bleek: de afname van FVC voorspelt mortaliteit.6 In de toekomst bieden PRO/HRQoL wellicht perspectieven voor het meten van ziekteprogressie, al dienen deze wel te worden ontwikkeld en gevalideerd. Progressievrije overleving (met behulp van een progressie-index) lijkt daarnaast een logische maatstaf.

Nieuwe definitie acute exacerbatie?

Dichter bij gezondheid

Idiopathische Pulmonale Fibrose

Nog zoveel te onderzoeken. Juist bij IPF. Ook de kleine IPF-patiëntengroep verdient

Meer weten over wat Boehringer Ingelheim

grote aandacht. Zeker van een farmaceutisch

doet om IPF-patiënten op te sporen?

familiebedrijf met jarenlange ervaring in

Kijk op www.soundsofipf.com

onderzoek en ontwikkeling van innovatieve

Therapeutische invloed op ziekteprogressie

geneesmiddelen voor longziekten mag u dat verwachten. Naast COPD en astma

Professor Richeldi (Southampton) vroeg zich af hoe de stellingen van de vorige sprekers van belang zijn bij het beoordelen van een nieuw middel voor IPF zoals nintedanib. Hij benadrukte hierbij dat de diversiteit van de deelnemende centra aan INPULSIS-1 (98 centra in 13 landen) en INPULSIS-2 (107 centra in 17 landen) een grotere variabiliteit in genetische achtergrond van de patiëntenpopulatie geeft. De patiëntkenmerken laten goed zien dat het een brede patiëntenpopulatie betreft, hetgeen gunstig is voor het zo goed mogelijk vaststellen van ziekteprogressie. De primaire eindpunten in INPULSIS-1 en INPULSIS-2 lieten een consistent beeld zien waarbij eenzelfde patroon zich open-

krijgt ook IPF alle aandacht van onze

NL/SPI-141336

respiratoire onderzoekers.

2014-06-02 IPF_Advertentie_192x271,5mm.indd 1

Een acute exacerbatie (AEX) is een idiopathische acute (intrinsieke), respiratoire verslechtering van IPF. AEX’s komen veel voor en zijn dodelijk. Jaarlijks krijgt 1 op de 7 patiënten een AEX met een overall incidentie van 14% en de kortetermijnmortaliteit is hoog. 3-4 maanden na een AEX bedraagt de overleving 50% en een bewezen effectieve behandeling is er niet.7,8 AEX vormt een belangrijk klinisch eindpunt in fase III-studies, maar vormt tegelijkertijd een uitdaging. Zo zijn ze zeldzaam bij milde tot matige ziekte, zijn ze moeilijk te objectiveren, wordt er vaak geen gebruikgemaakt van CT-scan of bronchoscopie bij vermoeden van AEX, en is het verzamelen van geschikte data ter beoordeling lastig. In INPULSIS zijn deze bezwaren opgevangen en laten de gepoolde data zien dat er aanzienlijk meer AEX’s door de onderzoekers worden gerapporteerd dan in andere studies.2 Professor Collard (San Francisco, Verenigde Staten) meent dat de definitie van AEX gewijzigd dient te worden omdat er wel degelijk triggers zijn, zoals infecties, omgevingsvervuiling, microaspiratie en chirurgische ingrepen. ‘Idiopathisch’ zou moeten worden vervangen door de kwalificatie ‘als gevolg van acute longschade’. De nieuwe diagnostische criteria worden dan een acute verslechtering van dyspneu, nieuwe ‘ground glass’ of consolidatie op CT-scan en een presentatie die consistent is met diffuse alveolaire schade. De CT-scan wordt daarmee het centrale instrument voor het bepalen van acute exacerbatie.9

02-06-14 10:23

13

ERS 2014

baart bij patiënten in verschillende ziekte­ stadia. Gepoolde data over 52 weken uit de TOMORROW-studie en de INPULSISstudies tonen aan dat de mortaliteit door alle oorzaken bij nintedanib 5,8% bedraagt vs. 8,3% op placebo (HR 0,7095% BI, 0,46, 1,08 p = 0,0954). Concluderend stelde hij dat het nu mogelijk is ziekteprogressie te reduceren, waarbij het behandeleffect consistent is bij patiënten met een verschillend niveau van longfunctiebeperking op base-

line. Vroeg starten met behandelen is dus belangrijk. De grote hoeveelheid data uit klinische studies kan daarnaast helpen het natuurlijke verloop van IPF te begrijpen.

Referenties 1. Schmidt SL, Tayob N, Han MK, et al. Predicting pulmonary fibrosis disease course from past trends in pulmonary function. et al. Chest. 2014;145:579-85. 2. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NEJM. 2014;370:2071-82.

Riociguat: aanhoudend klinisch effect tot 2 jaar bij PAH-patiënten De 12-weekse PATENT-1 studie toonde aan dat riociguat de 6MWT en andere secundaire eindpunten bij PAH-patiënten significant verbeterde. Deze verbeteringen hielden vervolgens een jaar aan in de PATENT-2 studie en ook recente 2-jaarsdata uit PATENT-2 laten eenzelfde beeld zien. Van de 405 patiënten die de PATENT-1 studie voltooiden, werd 98% (396/405) geïncludeerd in PATENT-2. Deze patiënten waren ofwel behandelingsnaïef ofwel eerder behandeld met endothelinereceptorantagonisten (ERA’s) of prostanoïden. Alle patiënten kregen doseringen riociguat tot en met 2,5 mg 3dd. De primaire eindpunten van PATENT-2 waren veiligheid en verdraagbaarheid met als secundaire eindpunten veranderingen in 6MWT en WHO FC.

3. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardiniet S, et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NEJM. 2014;370:2083-92.

7. Song JW, Hong S-B, Lim C-M, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome Eur resp J. 2011;37:356-63.

4. Mura M, Porretta MA, Bargagli E, et al. Predicting survival in newly diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis: a 3-year prospective study. Eur Respir J. 2012;40:1010-109.

8. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788-824.

5. Ryerson CJ, Corte TJ, Collard HR, et al. A global registry for idiopathic pulmonary fibrosis: the time is now. Eur Resp J. 2014;44:273-6. 6. du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1382-9.

9. Ryerson CJ, Collard HR. Acute exacerbations complicating interstitial lung disease. Curr Opin Resp Med. 2014;20;436-41.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Riociguat: eerste behandeling met aanhoudend klinisch effect bij CTEPH-patiënten Uit de 16-weekse CHEST-1 studie was reeds bekend dat riociguat, een sGCstimulator, de 6MWT en andere secundaire eindpunten significant verbeterde. Deze effecten werden eveneens in CHEST-2 geobserveerd gedurende 1 jaar; de recente 2-jaarsdata tonen ook op langere termijn gunstige uitkomsten. 98% (237/243) van de patiënten met inoperabele, chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) of persistente/terugkerende pulmonale hypertensie (PH) na pulmonale endarterectomie die CHEST-1 (16 weken) voltooiden, werd geïncludeerd in CHEST-2. Alle patiënten kregen doseringen riociguat tot en met 2,5 mg 3dd. De primaire eindpunten van CHEST-2 waren veiligheid en verdraagbaarheid, terwijl de secundaire eindpunten veranderingen in de 6MWT en WHO FC behelsden.

Goed veiligheidsprofiel en aanhoudende effectiviteit De patiënten verdroegen riociguat goed; 10% staakte de behandeling als gevolg van adverse events (AE’s). De meest voorkomende medicatiegerelateerde AE’s waren duizeligheid (10%), hoofdpijn (8%) en dyspepsie (9%). Wat betreft ernstige adverse events (SAE’s) deden zich 13 gevallen (3%) van medicatiegerelateerde syncope voor en 4 (1%) patiënten kregen een medicatiegerelateerde pulmonale bloeding. De gemiddelde ±SD 6MWT nam in de PATENT-1 studie vanaf baseline toe met +37±52 minuten bij de riociguat 2,5 mg-maximum patiënten vs. +12±58 minuten bij de patiënten in de placebogroep tegen het einde van PATENT-1. Op 2 jaar bedroeg dit +47±85 minuten (n = 296). De WHO FC verbeterde, stabiliseerde of verslechterde bij respectievelijk 21%, 78% en 2% van de riociguat 2,5 mg-maximum patiënten vs. 16%, 75% en 9% van de patiënten in de placebogroep. Bij 2 jaar was dit respectievelijk 33%, 58% en 9% (n = 306) terwijl de overleving 93% bedroeg. 17% van de eerder therapienaïeve patiënten kreeg aanvullende PAH-therapie.1

Goede verdraagbaarheid en effectiviteit Riociguat werd goed verdragen; 5% van de patiënten staakte het gebruik als gevolg van adverse events (AE’s). Duizeligheid (11%), dyspepsie (8%) en hypotensie (5%) waren de meest voorkomende medicatiegerelateerde AE’s. 7 patiënten (3%) hadden medicatiegerelateerde syncope (geclassificeerd als ernstig adverse event, SAE). 4 patiënten (2%) kregen een pulmonale bloeding, maar deze SAE’s waren niet medicatiegerelateerd. De gemiddelde ±SD 6MWT in CHEST-1 bleek bij de riociguat-patiënten op het einde van de studie vanaf baseline toegenomen met +50±59 minuten vs. +8±63 m bij de patiënten in de placebogroep. Op 2 jaar bedroeg de toename +50±68 minuten (n = 162). De riociguat-patiënten ervoeren een verbeterde, gestabiliseerde of verslechterde WHO FC bij respectievelijk 35%, 62% en 3% vs. 16%, 81% en 2% van de patiënten in de placebo­ groep tegen het einde van de CHEST-1. Op 2 jaar was dit respectievelijk 39%, 58% en 3% (n = 170). De overleving op 2 jaar bedroeg 93% terwijl 10% van de patiënten aanvullende PAH-behandeling kreeg.1

Referentie 1. Rubin LJ, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH): 2-year results from the PATENT-2 long-term extension. ERS 2014, P1803.

14

Referentie 1. Simonneau G, D’ Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): 2-year results from the CHEST-2 long-term extension. ERS 2014, P1802.

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

NMES en spierkrachttraining bij COPD

Neuromusculaire elektrostimulatie en spierkrachttraining bij COPD Hoog- of laagfrequente neuromusculaire elektrostimulatie (HF-NMES, LF-NMES) of spierkrachttraining zijn toepasbare, veilige en effectieve trainingsvormen bij COPD-patiënten met ernstige dyspneu en met spierzwakte die zijn verwezen voor longrevalidatie. Aldus luidt de belangrijkste conclusie die dr. Maurice Sillen trekt uit zijn promotieonderzoek. In de laatste decennia is duidelijk geworden dat COPD meer is dan een longziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van chronische luchtwegobstructie. Extrapulmonale kenmerken, zoals skeletspierdysfunctie en gewichtsverlies, en comorbiditeiten als cardiovasculaire aandoeningen, psychische en metabole afwijkingen, worden vaak gezien bij deze patiënten. Ook veel voorkomend is zwakte van de skeletspieren, die bijdraagt aan een afgenomen inspanningsvermogen, toegenomen gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen en sterfte. Longrevalidatie, waarvan fysieke training de hoeksteen vormt, is de meest succesvolle strategie om

behandeling of met een controlegroep die de gebruikelijke medische behandeling kreeg.

Eigen onderzoek Uit bovenstaande studies bleek dat spierkrachttraining en NMES effectieve en toepasbare interventies zijn bij patiënten met COPD. NMES kan worden onderverdeeld in hoog- en laagfrequente NMES. Hierbij wordt verondersteld dat hoogfrequente NMES zich richt op de krachtvezels van de spieren en laagfrequente NMES zich richt op de uithoudingsvezels van de spieren. De effecten van HF-NMES (75 Hertz), LF-NMES (15 Hertz) of spierkrachttraining zijn bestudeerd bij ernstig kortademige

Spierkrachttraining en NMES zijn effectieve en toepasbare interventies bij COPD-patiënten en de belasting van deze trainingen voor het ademhalingssysteem is gering

spierfunctie te verbeteren, symptomen te minimaliseren, zelfstandigheid te bevorderen en het functioneren tijdens dagelijkse activiteiten te laten toenemen bij patiënten met COPD. Patiënten met een hoge mate van kortademigheid zijn niet altijd in staat om hoogintensieve duurtraining uit te voeren vanwege de hiermee gepaard gaande kortademigheid en vermoeidheid. Spierkrachttraining en NMES kunnen effectieve alternatieve behandelmodaliteiten zijn om de spierfunctie te verbeteren.

NMES Bij NMES worden spieren getraind met behulp van een elektrische stroom. Deze stroom wordt opgewekt door een spierstimulatieapparaatje, gaat via kabeltjes en elektrodes naar de huid en prikkelt zenuwen, die er vervolgens voor zorgen dat spieren aanspannen. Indien de stroomtoediening van voldoende intensiteit is en lang genoeg wordt volgehouden, worden de spieren getraind. Uit de literatuur was al bekend dat door spierkrachttraining toe te voegen aan de gebruikelijke behandeling van COPD-patiënten, de beenspierkracht verbeterde.1 Uit twee pilotstudies bleek dat de ventilatie, kortademigheid- en vermoeidheidscores laag zijn tijdens spierkrachttraining en NMES bij patiënten met COPD.2,3 Uit een systematische literatuurstudie die is uitgevoerd bleek dat NMES een geschikte revalidatie-interventie is bij deze patiënten.4 Veel studies rapporteerden significante verbeteringen in spierkracht, inspanningsvermogen en/of kwaliteit van leven. Deze studies vergeleken NMES met een nep­

COPD-patiënten met spierzwakte van de bovenbenen.5 120 mensen met COPD werden gerandomiseerd naar een van bovenstaande interventies. Deze studie maakte deel uit van een longrevalidatieprogramma in CIRO Horn. De sessies vonden twee keer per dag plaats, vijf dagen per week, acht weken lang. Geen van de patiënten kreeg een uithoudingsprogramma en alle trainingssessies werden begeleid. De kracht van de bovenbeenspieren nam toe na HF-NMES of spierkrachttraining, maar niet na LF-NMES. Het uithoudingsvermogen van de bovenbeenspieren, 6-minutenloopafstand, fietsduurvermogen, mate van kortademigheid, symptomen van depressie, problematische activiteiten van het dagelijks leven en de gezondheids­ toestand verbeterden bij de personen in alle groepen vergeleken bij aanvang van het onderzoek, zonder verschillen tussen de groepen. Bovendien bleef de piekzuurstofopname en piekventilatie relatief laag gedurende HF-NMES, LF-NMES of spierkrachttraining met toenemende trainingsbelasting gedurende het revalidatie­ programma.6

Conclusies HF-NMES, LF-NMES of spierkrachttraining zijn toepasbaar, veilig en effectief bij COPD-patiënten met ernstige dyspneu en spierzwakte. Toename van de kracht en het uithoudingsvermogen van de bovenbeenspieren zijn hoger na HF-NMES in vergelijking met LF-NMES. Bij COPD-patiënten met een hoge mate van kortademigheid is HF-NMES net zo effectief als spierkracht-

Dr. M.J.H. Sillen, CIRO, expertisecentrum voor chronisch orgaanfalen, Horn

Over de promotie Dr. Maurice J.H. Sillen promoveerde op 10 april 2014 aan de Universiteit Maastricht op zijn proefschrift getiteld ‘Neuromuscular electrical stimulation in dyspneic COPD patients: a new training modality’. Promotor was prof. dr. E.F.M. Wouters, copromotoren waren dr. M.A. Spruit en dr. F. Fransen, CIRO+BV, Horn.

training. De belasting van deze vormen van spiertraining voor het ademhalingssysteem van deze patiënten is gering.

4. Sillen MJ, Speksnijder CM, Eterman RM, et al. Effects of neuromuscular electrical stimulation of muscles of ambulation in patients with chronic heart failure or COPD: a systematic review of the English-language literature. Chest. 2009;136:44-61.

Referenties

5. Sillen MJ, Franssen FM, Delbressine JM, et al. Efficacy of lower-limb muscle training modalities in severely dyspnoeic individuals with chronic obstructive pulmonary disease: results from the DICES trial. Thorax, 2014 Jan 7. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-204388. [Epub ahead of print]

1. O’Shea SD, Taylor NF, Paratz JD. Progressive resistance exercise improves muscle strength and may improve elements of performance of daily activities for people with COPD: a systematic review. Chest. 2009;136(5):1269-83. 2. Sillen MJ, Janssen PP, Akkermans MA, et al. The metabolic response during resistance training and neuromuscular electrical stimulation (NMES) in patients with COPD, a pilot study. Respir Med. 2008;102:786-9. 3. Sillen MJ, Wouters EF, Franssen FM, et al. Oxygen uptake, ventilation, and symptoms during low-frequency versus high-frequency NMES in COPD: a pilot study. Lung. 2011;189:21-6.

6. Sillen MJ, Franssen FM, Vaes AW, et al. Metabolic load during strength training or NMES in individuals with COPD: results from the DICES trial. Submitted.

Dr. M.J.H. Sillen, CIRO+BV, expertisecentrum voor chronisch orgaanfalen, Horn

15

Kennis Centrum Mycobacteriële Infecties

Feestelijke officiële start Nijmeegs kenniscentrum mycobacteriële infecties KCMI

Symposium over mycobacteriële Infecties: ‘witte en zwarte schapen’ Op 20 maart 2014 werd het honderdjarig bestaan van het Universitair Centrum voor Chronische Ziekten (UZZC) Dekkerswald gevierd en tevens de officiële start van het Kennis Centrum Mycobacteriële Infecties (KCMI) feestelijk ingeluid. Ter gelegenheid hiervan vond een symposium plaats met de titel ‘Een familie van witte en zwarte schapen’. Een impressie van deze bijeenkomst en van een snel in betekenis toenemende KMCI. Het KCMI is een samenwerkingsverband tussen verschillende afdelingen van het Radboudumc die allemaal betrokken zijn bij de klinische patiëntenzorg, het onderzoek en onderwijs rond patiënten met tuberculose en non-tuberculeuze mycobacteriële infecties. Het betreft natuurlijk de afdeling longziekten (dr. Boeree, dr. Magis-Escurra, dr. Hoefsloot) die al 100 jaar op deze plek vlakbij Nijmegen klinische patiën­tenzorg levert. Daarnaast zijn er belangrijke partners van de afdelingen Interne Geneeskunde (dr. Van Crevel), medische microbiologie (prof. dr. Van Soolingen, dr. Van Ingen) en de klinische farmacie (dr. Aarnoutse) betrokken.

citeit van behandeling en ook bij sociale indicaties). Verder worden in Dekkerswald patiënten met een multidrugresistente tuberculose (MDR-tbc) behandeld. De slagingspercentages van behandeling van MDR-tbc zijn in Dekkerswald de afgelopen jaren vergelijkbaar geweest met die van normaal gevoelige tuberculose. Dit zijn resultaten die slechts in enkele landen ter wereld geëvenaard worden en waarin we een voorbeeld zijn voor de rest van de wereld. Publicaties over deze Nederlandse behandelresultaten, maar ook de vergelijking met andere Europese landen, worden binnenkort verwacht.

Verwijzingen Onderzoeksprojecten De samenwerking binnen het KCMI is in het afgelopen decennium fors gegroeid en heeft geleid tot een veelheid aan onderzoeksprojecten rond tuberculose in binnenen buitenland. Het Panacea-consortium in Afrika en ook een aantal grote onderzoeken in Indonesië houden zich voornamelijk bezig met het vinden van de juiste dosering van rifampicine voor de behandeling van tuberculose; langzaam maar zeker wordt duidelijk dat de huidige dosering te laag lijkt, een hogere dosering goed getolereerd

Verwijzingen van patiënten uit het hele land komen tot stand via het nationaal consulentschap klinische tuberculose van de KNCV, dat wordt vervuld door twee long­artsen binnen het KCMI, en via de consultaties met de afdeling microbiologie, die een enorme hoeveelheid kennis bezit over non-tuberculeuze mycobacteriën. De patiëntenpopulatie van Dekkerswald bestaat voor ongeveer 70% uit migranten vanuit de hele wereld. De dalende incidentie van tuberculose in Nederland zal in de komende jaren juist leiden tot een toename

Slagingspercentages bij behandeling MDR-TB in Dekkerswald zeer hoog

wordt en bovendien tot een lagere mortaliteit leidt bij meningitis tuberculosa. Voor de komende jaren staan fase II- en III-trials gepland met hoge doseringen rifampicine met het zogeheten MAMS (multiple arm, multiple stage) -design. Dit is een beproefde onderzoeksmethode om in korte tijd een aantal verschillende behandelopties te evalueren, steeds na korte tijd de meest kansrijke regimes te continueren en de minst kansrijke direct af te laten vallen. Dit zal uiteindelijk een forse besparing in tijd en geld opleveren.

Complexe patiënten Voor de patiëntenzorg is er door de goede onderlinge samenwerking sprake van topklinische zorg voor vaak zeer complexe patiënten met tuberculose en non-­ tuberculeuze mycobacteriële infecties. Dekkerswald is een van de twee tuberculosecentra in Nederland en heeft de functie hulp te bieden bij de behandeling en het kennisbehoud van complexe tuberculose (meningitis tuberculosa, spondylodiscitis en andere extrapulmonale vormen, toxi-

16

van het aantal opnames in Dekkerswald, vanwege de verminderde kennis en expertise bij de gemiddelde longarts in Nederland. Wanneer er meer asielzoekers naar Nederland komen, zoals zeer recent uit Eritrea en Syrië (ongeveer 1000 mensen per week), zal dit ongetwijfeld ook weer leiden tot meer opnames, vanwege de noodzaak tot isolatie van een bron in een centrum waar de mensen dicht op elkaar wonen.

de indianenbevolking ten opzichte van de niet-oorspronkelijke bewoners van dit land. Het uiteindelijke doel is de ontwikkeling van een research site in Paraguay die in toekomstige interventiestudies binnen het Panacea consortium zal gaan participeren. Dr. Jakko van Ingen, microbioloog in opleiding, promoveerde in 2009 op zijn proefschrift getiteld: ‘Nontuberculous Mycobacteria. From gene sequences to clinical relevance’. Zijn promotieonderzoek heeft daarna geleidt tot een grote stroom aan publicaties op het gebied van de non-tuberculeuze mycobacteriën, en heeft het Radboudumc-Dekkerswald op de kaart gezet als centrum voor de behandeling van non-tuberculeuze mycobacteriële pulmonale infecties. In november 2013 verdedigde ook dr. Wouter Hoefsloot een proefschrift over de epidemiologie en klinische relevantie van non-tuberculeuze mycobacteriën. De inspanningen voor deze promoties van de afgelopen jaren hebben geresulteerd in veel kennis over non-tuberculeuze mycobacteriën binnen het KCMI en hebben een – nog steeds groeiende – patiëntenstroom op gang gebracht. Uit epidemiologische gegevens wordt duidelijk dat non-tuberculeuze mycobacteriën de laatste jaren steeds vaker geïsoleerd worden en dat de aantallen isolaten die naar het RIVM worden gezonden, de

aantallen van tuberculose ver overtreffen. Infecties met non-tuberculeuze mycobacteriën zijn hard op weg de nieuwe epidemie onder de mycobacteriën te worden.

Toekomst De komende jaren zal het KCMI verder werken aan het behoud en de optimalisatie van kennis en expertise van tuberculose in Nederland. Juist ten tijde van een dalende incidentie moeten er een paar centra blijven om deze ziekte in het geval van problemen goed te kunnen blijven behandelen. Het KCMI heeft hierin een belangrijke rol. Voor de non-tuberculeuze mycobacteriële infecties zullen we de komende jaren veel hulp moeten blijven bieden bij de behandelingen, daar de kennis bij de gemiddelde specialist nog niet voldoende goed ontwikkeld is. Het op peil brengen van deze kennis en expertise bij onze collega’s is uiteraard een belangrijke functie van het KCMI, naast het verrichten van onderzoek om de kennis over de behandeling te vergroten. Dr. M. Boeree, longarts, universitair hoofddocent en nationaal consulent klinische tuberculose van de KNCV; dr. C. Magis-Escurra, longarts en nationaal consulent klinische tuberculose van de KNCV; dr. W. Hoefsloot, longarts; allen verbonden aan het Radboudumc/UCCZ Dekkerswald, Nijmegen

Promoties Een aantal van de direct betrokken partners binnen het KCMI promoveerde in de afgelopen jaren. In september 2013 verdedigde dr. Cecile Magis-Escurra haar proefschrift getiteld: ‘Clinical and epidemiological studies from a tuberculosis referral centre in The Netherlands’. Het betreffen epidemiologische, diagnostische en farmacokinetiekstudies met betrekking tot zowel tuberculose als non-tuberculeuze mycobacteriële infecties. Met de opgedane kennis zal zij de komende jaren verder onderzoek gaan doen in Paraguay naar de oorzaak van de 10 keer zo hoge incidentie van tuberculose onder

Nederlandse trial Omdat er nog veel hiaten zijn in de kennis over de behandeling van infecties met non-tuberculeuze mycobacteriën, zal binnenkort vanuit het KCMI een Nederlandse trial gestart worden waarin patiënten blind gerandomiseerd worden over een aantal verschillende behandelarmen. Deze trial gaat ongetwijfeld een belangrijke bijdrage leveren aan de kennis over behandelopties bij non-tuberculeuze mycobacteriële infecties. Het definitieve resultaat zal echter nog wel even op zich laten wachten, gezien de langdurige behandeling en follow-up die noodzakelijk zijn bij dit soort pulmonale infecties. Een officiële oproep aan alle longartsen om patiënten te vragen te participeren, zal gedaan worden in Pulmoscript, het tijdschrift van de NVALT, zodra het onderzoek van start gaat.

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

Management multiresistente en extensief-resistente tbc

Management van patiënten met MDR/XDR-tbc in Europa Onlangs verscheen in het European Respiratory Journal een consensus statement over het management van patiënten met multiresistente (MDR) en extensief-resistente (XDR) tuberculose (tbc). Het document geeft een samenvatting van de huidige kennis van epidemiologie preventie, diagnose en behandeling van MDR/XDR-tbc en formuleert aanbevelingen met betrekking tot vragen die niet op basis van wetenschappelijk bewijs kunnen worden beantwoord. Wiel de Lange, nationaal consulent voor klinische tuberculose van de NVALT en het KNCV Tuberculosefonds, longarts in het UMCG en coauteur van het consensus statement, bespreekt de belangrijkste adviezen. MDR-tbc wordt gedefinieerd als tbc waarbij de tuberkelbacil op zijn minst resistent is tegen isoniazide en rifampicine. XDR-tbc is daarnaast minimaal resistent tegen één van de aminoglycosiden (amikacine, kanamycine en capreomycine) en één van de latere generatie fluorochinolonen. De opkomst van MDR/XDR-tbc vormt een substantieel probleem voor het bereiken van tbc-controle, met name in de Europese WHOregio – die zich uitstrekt tot Kazachstan en Turkmenistan – waar wereldwijd de hoogste prevalentie van MDR/XDR-tbc wordt gerapporteerd. Hoewel het aantal tbc-zieken in dit gebied < 5% is van alle gevallen wereldwijd, wordt hier wel 25% van het totale aantal MDR-tbc-zieken vastgesteld.

de enorme verschillen binnen Europa weer, zowel in prevalentie als mogelijkheden voor behandeling van MDR/XDR-tbc. We hebben in Nederland te maken met ongeveer 20 MDR-patiënten per jaar, van wie 85% wordt genezen. In Wit-Rusland heeft 35% van de nieuwe tbc-patiënten al MDRtbc. Bij patiënten die al eerder tbc hebben gehad, loopt dat op tot 67,5%.” De substantiële toename van het aantal gevallen van MDR-tbc bij nieuwe tbc-­ patiënten suggereert dat er sprake is van actieve transmissie. De Lange: “Resistentie ontstaat dus niet alleen op basis van verkeerd medicatiegebruik. We zijn er vrij zeker van dat patiënten steeds vaker direct geïnfecteerd raken met een resistente stam.”

Actieplan Epidemiologie Het aantal gevallen van MDR/XDR-tbc onder nieuw gediagnosticeerde patiënten met longtuberculose werd in 2012 geschat op 450.000. De meerderheid van deze patiënten is afkomstig uit Oost-Europa en Centraal-Azië. In 2011 was in de Europese WHO-regio de prevalentie van MDR-tbc 13,2% bij nieuwe tbc-gevallen en 46,6% bij tbc-patiënten die eerder werden behandeld. Het succes van behandeling varieert tussen de 36 en 85%. De Lange: “Dat geeft direct

Het feit dat alle 53 ‘member states’ van de Europese WHO-regio het Consolidation Action Plan to Prevent and Combat MDR/ XDR-TB ondersteunen, maakt volgens De Lange duidelijk dat wordt gevoeld dat er een probleem is en dat actie moet worden ondernomen. “Het grootste probleem in Europa is echter om alle neuzen dezelfde kant op te krijgen.“ Voor MDR-tbc geldt: One size does not fit all. Toch is het zinvol een richtlijn te ontwikkelen. Maar je moet, afhankelijk van de

lokale en individuele situatie, wel aanpassingen kunnen maken.”

Consensus statement Het doel van deze consensus statement was niet om de aanbevelingen van de WHO of ECDC (European Centers of Disease Control) te vervangen. De Lange: “Het betreft een praktijkgericht, door professionals op de werkvloer opgezet document. De aanbevelingen zijn gebaseerd op praktijkervaring van 40 MDR/XDR-tbc-experts voornamelijk uit de Europese regio, een stevig expertpanel dus.”

Infectiepreventie De Lange: “Het is goed je te realiseren dat patiënten met MDR/XDR-tbc langer besmettelijk zijn dan patiënten met normaal gevoelige tbc. De beste manier om transmissie van MDR/XDR-tbc te voorkomen is snelle diagnose en effectieve behandeling. Hygiëne-infectiepreventiemaatregelen op de werkvloer worden op drie niveaus genomen: 1. werkafspraken op de afdeling ten aanzien van hygiëne infectiepreventie; 2. mechanische en fysische voorzorgsmaatregelen (ultraviolet licht, luchtwisselingen, HEPA-filtersytemen en negatieve-drukkamers); 3. persoonlijke beveiliging met adequate (FFP2) gezichtsmaskers.

Poliklinische behandeling De Lange: “Wanneer de patiënt goed is ingesteld op de therapie en de poliklinische fase aanbreekt (meestal na enige weken tot maanden), dient er een goede overgang te zijn naar de lokale tbc-deskundige alvorens de patiënt in de thuissituatie verder kan worden behandeld. Dit dient altijd onder ‘directly observed therapy’ te gebeuren.” De gehele behandeling blijft een gezamenlijk traject van de specialisten in de twee tbc-centra en de lokale tbc-deskundigen.

Diagnostiek

Bijwerkingen

Bacteriologisch onderzoek van hoge kwaliteit is essentieel bij de diagnostiek van resistente tbc. Fenotypische resistentiebepaling (klassiek kweken) is de gouden standaard, maar kost tijd (weken tot maanden). Met genotypische testen (moleculaire technieken, PCR) kan resistentie sneller (binnen uren tot dagen) worden aangetoond. De Lange: “Deze tests worden uitgevoerd bij iedereen van wie we verwachten dat er sprake van resistentie zou kunnen zijn. Voor isoniazide en rifampicine kan resistentie snel en redelijk betrouwbaar worden aangetoond met line probe assays (LPA’s, INNO-LiPA en MTBDR-plus) en het Xpert-systeem.”

De Lange: “De behandeling van MDR/ XDR-tbc met tweede- en derdelijnsmiddelen is over het algemeen minder effectief en kent veel meer bijwerkingen dan de behandeling van gevoelige tbc met eerstelijns­ medicatie. De behandelmogelijkheden voor MDR/XDR-tbc worden vaak meer beperkt door bijwerkingen dan door het aantal resterende geneesmiddelen waarvoor de bacterie gevoelig is.” Voor een overzicht van de bijwerkingen verwijzen we u naar het volledige document.

Behandeling

W.C.M. de Lange, longarts, UMC Groningen

De optimale behandelduur van MDR-tbc blijft een controversieel onderwerp. Op basis van een analyse van de gegevens van meer dan 9000 patiënten, adviseert de WHO voor de initiële intensieve behandelfase een duur van 7 tot 8,5 maanden en een totale behandelduur van 20 maanden. De Lange: “De behandeling van MDR/ XDR-tbc gaat echter veel verder dan alleen het voorschrijven van medicatie. Het vraagt om langdurige, op de patiënt toegespitste begeleiding om de lange therapieduur te kunnen volbrengen. Naast medicamenteuze behandeling door de tbc-deskundige en de verpleegkundigen, zijn aspecten als mentale begeleiding, sociaal-maatschappelijke ondersteuning, fysio- en bezigheidstherapie van groot belang. De patiënten komen vaak uit randgroeperingen of andere culturen.”

De behandeling van MDR/XDR-tbc dient in Nederland te worden opgestart en begeleid in één van de twee gespecialiseerde tbc-­centra: Beatrixoord te Haren (UMC Groningen) of het UCCZ Dekkerswald te Groesbeek (Radboud UMC). De behandeling wordt zo mogelijk gestart op basis van uitgebreide resistentiegegevens en drugmonitoring, waarbij ook de kans op bijwerkingen en interacties wordt meegenomen. De Lange: “De behandeling kan worden geïndividualiseerd op basis van contactonderzoek, medicatiegeschiedenis en vooral ‘drug sensitivity testing’ (DST).” Het advies is om ten minste vier middelen waarvan bekend is of wordt verwacht dat ze effectief zijn, te geven in elk MDR/XDR-tbcbehandelregime. Voor aanbevelingen voor het behandelschema wordt verwezen naar hoofdstuk 9 van het consensus statement. Daarin worden ook nieuwe geneesmiddelen besproken, waaronder bedaquiline, dat sinds kort vrij verkrijgbaar is voor de behandeling van MDR-tbc en delamanide, dat op basis van compassionate use en in onderzoeksverband beschikbaar is.

Conclusie In het laatste hoofdstuk worden 15 statements besproken met betrekking tot diverse praktische onderwerpen gerelateerd aan het management van patiënten met MDR/XDRtbc. Hieruit blijkt dat onder de betrokken experts een hoge mate van overeenstemming bestaat over een aantal praktische zaken, in afwezigheid van evidencebased richtlijnen. De Lange: “Te weinig mensen hebben toegang tot goede tbc-zorg. De verschillen zijn groot van land tot land. Dat heeft veel gevolgen voor de behandeling en bestrijding van MDR/XDR-tbc. Een groot deel van de oplossing van het wereldwijde tbc-­ probleem hangt uiteindelijk samen met het vinden van een effectief vaccin. Daarnaast kan alleen vooruitgang worden geboekt in het vinden van een effectieve therapie door het opzetten van grote internationale pro­ spectieve multicenterstudies.” Lange C, Abubakar I, Alffenaar JW, et al. Management of patients with multidrug-­resistant/ extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2014;44:23-63.

Mw. dr. S.E.F. Claessens, wetenschapsjournalist

17

Imatinib lijkt ook werkzaam bij vaatlekkage

Middel tegen leukemie ook werkzaam tegen vaatlekkage Imatinib, dat onder andere wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie, lijkt ook werkzaam bij vaatlekkage, dat onder meer optreedt bij het acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dr. Jurjan Aman heeft promotieonderzoek verricht naar het precieze effect van imatinib. Zijn onderzoek draagt bij aan snellere herkenning en betere behandeling van aandoeningen als sepsis en ARDS. Endotheelcellen zijn onmisbaar voor de barrièrefunctie van bloedvaten. Tijdens ernstige ontsteking als bij sepsis en acute respiratory distress syndrome (ARDS) zorgt de aanwezigheid van ontstekingsmediatoren voor disfunctie van het endotheel en uitgebreide vaatlekkage. Door vochtophoping in weefsels en organen gaat vaatlekkage gepaard met hoge mortaliteit en morbiditeit. In Nederland worden naar schatting jaarlijks 22.000 mensen met sepsis opgenomen; voor ARDS zijn dit er 10.000 per jaar. Ondanks mortaliteitscijfers van 30-50% is momenteel geen directe behandeling voor vaatlekkage beschikbaar.

patiënten die waren behandeld met imatinib wegens CML.

Vaatlekkage Het beschermende effect van imatinib op de endotheelbarrière bleek te berusten op remming van de tyrosinekinase Abl2. Deze

kinase wordt geactiveerd in endotheelcellen, kort na stimulatie met ontstekings­ mediatoren. Ook in longweefsel van patiënten met sepsis bleek de activiteit van Abl2 fors te zijn toegenomen. In endotheelcellen of bij muizen waarin Abl2 door genetische modificatie ontbreekt, is aanmerkelijk minder vaatlekkage te zien dan in niet gemodificeerde cellen of muizen. Met deze experimenten is aangetoond dat de kinase Abl2 in belangrijke mate bijdraagt aan het ontstaan van vaatlekkage tijdens ontsteking. Imatinib remt Abl2 en vermindert zo de ontwikkeling van vaatlekkage. Een

‘proof of concept’ hiervan is recent gepubliceerd als case report over een patiënt met een idiopathische vorm van vaatlekkage. Bij afwezigheid van adequate behandeling werd besloten deze patiënt te behandelen met imatinib. Dit leidde tot snelle afname van het gewicht, normalisering van hypoalbuminemie en afname van longoedeem en pleuravocht bij beeldvorming.

Diagnostiek Om de diagnostiek van ARDS te verbeteren, richtte het tweede deel van het promotieonderzoek zich op herkenning van vaatlekk-

Imatinib In 2008 werd een patiënt beschreven bij wie behandeling met imatinib werd gevolgd door een snelle afname van longoedeem en verbetering van oxygenatie. In dit promotieonderzoek is gekeken naar de effecten van imatinib op de barrièrefunctie van endotheel. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer en wordt veelvuldig gebruikt voor chronische myeloïde leukemie en gastro-intestinale tumoren. De belangrijkste tyrosine­k inasen die worden geremd door imatinib zijn c-Abl (Abl1), Abl-related gene (Abl2), c-KIT en platelet-derived growth factor receptor (PDGFR). In gekweekte endotheelcellen bleek dat imatinib geen effect heeft op de barrièrefunctie onder normale omstandigheden. Imatinib voorkwam echter grotendeels lekkage van de endotheellaag na stimulatie met ontstekingsstoffen. Ook muizen die waren behandeld met imatinib bleken beschermd tegen het optreden van vaatlekkage in diermodellen van sepsis. De imatinib-concentratie die nodig was voor het bereiken van deze effecten, kwam overeen met imatinib-concentraties gemeten in

Dag en nacht KR8! *

Over de promotie

NIEUW IN COPD ACL-2014-018

Dr. Jurjan Aman promoveerde op 11 april 2014 aan het VU medisch centrum op zijn proefschrift ‘Endothelial barrier regulation. Novel targets for treatment and recognition of inflammatory edema’. Promotor was prof. dr. V.W.M. van Hinsbergh, copromotoren waren dr. G.P. van Nieuw Amerongen en prof. dr. A.B.J. Groeneveld. Het onderzoek werd uitgevoerd op de afdeling Fysiologie van het VU medisch centrum als samenwerking tussen vaatbiologen (Van Nieuw Amerongen en Van Hinsbergh) en clinici (prof. dr. Vonk Noordegraaf en prof. Groeneveld) en is gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting.

Eklira Genuair bereikte maximale luchtwegverwijding die vanaf de eerste dosis 52 weken aanhield.1,2,3 Voor de verkorte productinformatie en referenties zie elders in deze uitgave.

14-184 Almirall-Eklira-Adv Dag Nacht Kr8-192x271,5 B.indd 1

18

03-10-14 11:37

OKTOBER 2014 • VOL 5 • NR 3

Inhalatietherapie bij astma

Agenda Congressen en symposia 25-30 oktober 2014 CHEST 2014 Austin, VS http://www.chestnet.org/Education/CHEST-Meetings/CHEST-2014

28 oktober-1 november 2014 5th Union World Conference on Lung Health Bacelona, Spanje http://barcelona.worldlunghealth.org/

6-10 november 2014 2014 ACAAI Annual Scientific Meeting Atlanta, VS http://www.acaai.org/annual_meeting/Pages/default.aspx

10 november 2014 9th Post-WCLCUpdate on the 16th World Conference on Lung Cancer La Hulpe, België http://www.post-wclc.be/en/Home_10_6_12.html

13-15 november 2015 EAACI International Severe Asthma Forum (ISAF) 2014 Athene, Griekenland http://www.eaaci-isaf.org/

13-16 november 2014 19th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR) Bali, Indonesië http://www.apsr2014.org/

30 november-2 december 2014 World Healthcare Forum Dr. J. Aman, afdeling Fysiologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam

age in de kliniek. De onderzoekers hebben laten zien dat de plasmaconcentratie van albumine en transferrine goede voorspellers zijn van de aanwezigheid van ARDS. Een meta-analyse naar plasmabiomarkers voor ARDS liet verder zien, dat biomarkers voor schade aan het alveolocapillaire membraan (Krebs von den Lunge-6, von willebrandfactor) sterk geassocieerd zijn met de diagnose ARDS. Op deze manier draagt dit onderzoek bij aan snellere herkenning en betere behande-

Den Haag http://www.worldhealthcareforum.com/

ling van aandoeningen als sepsis en ARDS. Vervolgonderzoek behelst onder meer het toetsen van de veiligheid van imatinib op de intensive care. Verder wordt gezocht naar specifieke Abl2-remmers, om zo vaatlekkage en longoedeem nog effectiever te behandelen.

9-12 december 2014 American Association for Respiratory Care (AARC) Congress 2014

Dr. J. Aman, afdeling Fysiologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Phoenix, VS http://www.sccm.org/Education-Center/Annual-Congress/Pages/default.aspx

Las Vegas, VS https://www.aarc.org/education/meetings/congress_14/

17-21 januari 2015 44th Critical Care Congress

Inhalatietherapie bij astma Volwassen astmapatiënten die geen ervaring hebben met droogpoeder­ inhalatoren (DPI’s) beoordelen NEXThaler ® beter dan Diskus® en Turbuhaler ®, zo blijkt uit een onderzoek uitgevoerd in Groot-Brittannië. Verkeerd gebruik van inhalatoren leidt tot een minder effectieve behandeling van astma en een toename in de zorgkosten. Hoewel duidelijke instructie zou kunnen bijdragen aan succesvolle inhalatietherapie, wordt deze training niet altijd aangeboden. Er is dan ook behoefte aan inhalatoren die ook zonder uitgebreide instructie goed kunnen worden gebruikt. Daarbij blijkt een feedbackmechanisme dat aangeeft of een inhalatie goed is uitgevoerd, door veel patiënten als geruststellend wordt ervaren.

Vergelijking Onlangs vergeleken Europese onderzoekers de effectiviteit, efficiëntie en tevredenheid bij het gebruik van drie DPI’s: NEXThaler, Diskus en Turbuhaler. Zij observeerden 66 volwassen astmapatiënten (gemiddelde leeftijd 42,9 ± 17,7 jaar) zonder ervaring met DPI’s tijdens het eerste en tweede gebruik van de verschillende inhalatoren. Om de effectiviteit vast te stellen werden het aantal stappen dat verkeerd werd uitgevoerd en het aantal patiënten dat het appa-

raat foutloos gebruikte geregistreerd. De efficiëntie werd gedefinieerd als de tijd die nodig was om de inhalator gebruiksklaar te maken en de instructies te lezen. Daarnaast vroegen de onderzoekers de deelnemers om hun voorkeur voor een van de inhalatoren.

NEXThaler De NEXThaler werd significant vaker goed gebruikt ten opzichte van de andere inhalatoren. Daarnaast was de NEXThaler sneller klaar voor gebruik en was minder tijd nodig om de instructies te lezen . Ook het percentage patiënten dat de inhalatie foutloos uitvoerde was significant hoger bij de NEXThaler ten opzichte van de

andere inhalatoren. Patiënten beoordeelden de NEXThaler als meest gemakkelijk in gebruik en hadden dus vaker een voorkeur voor deze inhalator. Voshaar T, Spinola M, Linnane P, et al. Comparing Usability of NEXThaler ® with Other Inhaled Corticosteroid/Long-Acting β2-Agonist Fixed Combination Dry Powder Inhalers in Asthma Patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27:363-70

19

SPIRIVA heeft er een Respimaatje bij

bij COPD W U NIE

NL/STD-141017

STRIVERDI® Respimat® is een langwerkende eenmaaldaagse beta2-agonist die een snel effect op de longfunctie en daarnaast een verbetering van de kwaliteit van leven biedt.1

SPIRIVA® Respimat® and STRIVERDI® Respimat® were developed by Boehringer Ingelheim. © Boehringer Ingelheim International GmbH. All rights reserved. Meer productinformatie elders in deze uitgave.