Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel Partner Universitaire Associatie Brussel
PERSONTMOETING 18 mei 2005 Geboorte van de eerste HLA baby’s
Het programma Preimplantatie Genetische Diagnose (PGD) wordt in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel aangeboden sinds 1993 door de Centra voor Medische Genetica en Reproductieve Genetica. PGD is een vroege vorm van prenatale diagnose die plaatsvindt op één of twee cellen van het embryo vóór het tot stand brengen van een zwangerschap waardoor abortus kan vermeden worden. Recent werd een algemene methode oppuntgesteld om HLA-typering op embryo’s uit te voeren. Transplantatie van hematopoïetische
stamcellen
(HSC)
van
een
HLA-identieke
donor
is
de
voorkeursbehandeling voor kinderen die lijden aan een erfelijke ziekte die de hematopoïese en/of het immuunsysteem aantast. Navelstrengbloed is een belangrijke bron van HSC. Indien in de familie geen HLA-identieke broer/zus aanwezig is, kan PGD aangewend worden om een embryo te selecteren dat tegelijkertijd gezond én HLA-identiek is. Indien een zwangerschap bekomen wordt, kan bij de geboorte navelstrengbloed gecollecteerd worden om de aangetaste broer/zus te transplanteren.
Bij PGD voor HLA typering worden vele ethische vragen gesteld zoals de instrumentalisatie van een kind, de aanvaardbaarheid van de procedure en de ervaring van het donorkind. De conceptie van een kind met de bedoeling een kind te helpen kan als een moreel verantwoorde beslissing aanvaard worden indien hetgeen zal uitgevoerd worden op het toekomstige kind ook aanvaardbaar is om toe te passen op een kind dat reeds bestaat. Men kan ook stellen dat de instrumentalisatie van het donorkind geen uiting is van een gebrek aan eerbied voor zijn autonomie en intrinsieke waarde.
Aan de Vrije Universiteit Brussel worden deze vragen tot behandeling en de behandeling zelf verzekerd door een multidisciplinaire groep kliniekartsen (genetica, reproductieve geneeskunde en beenmergtransplantatie), wetenschappers en ook ethici, juristen en psychologen. Aan de Vrije Universiteit Brussel consulteerden tot op heden 61 koppels uit binnen- en buitenland met het oog op PGD HLA. Veertien koppels zijn met PGD begonnen. Vier patiënten werden zwanger; twee gezonde HLA-identieke kinderen werden geboren, één patiënte is 15 weken zwanger en één patiënte had een vroeg miskraam.
Zieke kinderen genezen mits HLA typering op preïmplantatie embryo’s Inge Liebaers, MD, PhD Centrum voor Reproductieve Geneeskunde Centrum voor Medische Genetica Department Medische Oncologie en Hematologie
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Overzicht zz
Doel Doel van van HLA HLA typering typering van van embryo’s embryo’s
zz
Hoe Hoe doel doel bereiken? bereiken?
zz
In In welke welke omstandigheden? omstandigheden?
zz
Voorwaarden Voorwaarden
zz
Situering Situering in in de de tijd tijd
zz
Ethiek Ethiek en en psychologie psychologie
zz
Beschouwing Beschouwing
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Doel van HLA typering van embryo’s
zz
Ouders Ouders van van een een zeer zeer ziek ziek kind kind helpen helpen om om zwanger zwanger te te worden worden van van een een ander ander kind kind dat dat HLA HLA identiek identiek is is met met het het zieke zieke kind kind
zz
Dat Dat kind kind zou zou dan dan zijn zijn zieke zieke broer broer of of zus zus kunnen kunnen genezen genezen door door een een transplantatie transplantatie van van hematopoïetische hematopoïetische stamcellen stamcellen (HSC) (HSC) uit uit navelstrengbloed navelstrengbloed bij bij de de geboorte geboorte
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Ziekten die in aanmerking komen Indicaties Regel
Overgeërfd
Uitzondering
Verworven Verworven
Thalassemia major Sikkelcel anemie Fanconi’s anemie Immunodeficienties Blacfan-Diamond anemie Aplastische anemie Acute leukemie Chronische myeloide leukemie Non Hodgkin lymphoma Myelodysplastisch syndroom
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Genezing (%) 70-90 80-90 80-90 70-90 >50 80-90 30-50 40-80 30-50 30-50
Hoe het doel bereiken? zz
Via Via IVF IVF embryos embryos maken maken
zz
De De embryo’s embryo’s genetisch genetisch onderzoeken onderzoeken
zz
Eén Eén of of twee twee geschikte geschikte embryo’s embryo’s terugplaatsen terugplaatsen in in de de baarmoeder baarmoeder
zz
Hopen Hopen dat dat een een zwangerschap zwangerschap tot tot stand stand komt komt
zz
Bij Bij geboorte geboorte navelstrengbloed navelstrengbloed verzamelen verzamelen
zz
HSC HSC uit uit navelstrengbloed navelstrengbloed toedienen toedienen aan aan zieke zieke kind kind
zz
Hopen Hopen dat dat deze deze HSC HSC zich zich nestelen nestelen in in beenmerg beenmerg van van zieke zieke kind kind en en nieuwe, nieuwe, gezonde gezonde bloedcellen bloedcellen aanmaken aanmaken 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Genetisch onderzoek van embryo’s ••
••
Gebeurt Gebeurt uitzonderlijk uitzonderlijk voor voor HLA HLA typering typering alleen alleen ••
Uitzonderlijke Uitzonderlijke leukemies leukemies
••
¼ ¼ embryo’s embryo’s terugplaatsbaar terugplaatsbaar
Gebeurt Gebeurt meestal meestal in in combinatie combinatie met met een een diagnose diagnose voor voor een een ernstige ernstige erfelijke erfelijke ziekte ziekte waardoor waardoor rode rode of of witte witte bloedcellen bloedcellen slecht slecht of of niet niet functioneren functioneren ••
Sikkelcel Sikkelcel of of thalassemie thalassemie
••
Immuundeficienties Immuundeficienties
••
3/16 3/16 of of 2/16 2/16 embryo’s embryo’s terugplaatsbaar terugplaatsbaar
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Noodzakelijke voorwaarden voor PGD met HLA •• Kinderwens Kinderwens te te bespreken bespreken met met psycholoog psycholoog •• HLA HLA identieke identieke HSC HSC transplantatie transplantatie is is de de beste beste behandeling behandeling •• Er Er is is geen geen HLA HLA identieke identieke broer broer of of zus zus •• Transplantatie jaar uitgesteld uitgesteld worden worden Transplantatie kan kan ++ 11 jaar •• Ontwikkeling Ontwikkeling PGD PGD test test •• Bekomen Bekomen van van zwangerschap zwangerschap en en wachten wachten tot tot geboorte geboorte •• Groot Groot aantal aantal embryo’s embryo’s om om te te testen testen te te bekomen bekomen •• Omdat Omdat weinig weinig embryo’s embryo’s beschikbaar beschikbaar voor voor terugplaatsing terugplaatsing •• Moeders jaar Moeders <38 <38 jaar 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Van eerste aanvraag tot nu zz
1998 1998 eerste eerste aanvraag aanvraag
zz
1998 1998 ethisch ethisch overleg overleg
zz
1999 1999 ontwikkeling ontwikkeling van van PGD PGD test test
zz
2000 2000 meer meer aanvragen aanvragen
zz
2001 2001 eerste eerste HLA HLA baby baby geboren geboren in in USA USA
zz
2001 2001 eerste eerste HLA HLA typering typering VUB VUB
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Ethische discussie
zz
Een Een tweede tweede of of derde derde kind kind wensen wensen om om een een ander ander kind kind te te ‘redden’ ‘redden’ kan kan beschouwd beschouwd worden worden als als een een reden reden als als een een ander ander om om een een kind kind te te wensen wensen
zz
Maw Maw mensen mensen hebben hebben kinderen kinderen om om allerlei allerlei redenen redenen
zz
Pennings Pennings et et al. al. Hum. Hum. Reprod. Reprod. 2002,17,534 2002,17,534
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Ethische discussie zz
Het Het zit zit goed goed zolang zolang het het kind kind maar maar als als kind kind gewenst gewenst is is en en niet niet alleen alleen als als middel middel
zz
Zolang Zolang de de autonomie autonomie en en de de intrinsieke intrinsieke waarde waarde van van het het toekomstige toekomstige kind kind gerespecteerd gerespecteerd worden worden
zz
Zolang Zolang het het welzijn welzijn van van het het kind kind gehandhaafd gehandhaafd blijft blijft
zz
Zolang Zolang de de uit uit te te voeren voeren ingreep ingreep op op het het toekomstige toekomstige kind kind ook ook aanvaardbaar aanvaardbaar is is voor voor een een bestaand bestaand kind kind
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
ESHRE taskforce
zz
Moreel Moreel verantwoord/aanvaardbaar verantwoord/aanvaardbaar
zz
Voordelen Voordelen voor voor zieke zieke kind kind zijn zijn groter groter dan dan nadelen nadelen (als (als deze deze al al bestaan) bestaan) voor voor toekomstige toekomstige kind kind
zz
Hum. Hum. Reprod. Reprod. 18, 18, 49-51, 49-51, 2003 2003
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Een visie
zz
Waarom Waarom deze deze eventueel eventueel bestwisbare bestwisbare procedure procedure niet niet beschouwen beschouwen als als een een dubbel dubbel begin begin van van leven leven
zz
De De donor donor baby baby krijgt krijgt een een kans kans van van het het leven leven te te genieten genieten
zz
Het Het zieke zieke kind kind krijgt krijgt een een kans kans om om te te overleven overleven
zz
Baetens Baetens P P et et al., al., RBM RBM online online 2005,10,154 2005,10,154
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Beschouwingen
zz
Vraag Vraag is is aanvaardbaar aanvaardbaar
zz
Procedure Procedure is is beschikbaar beschikbaar
zz
Haalbaarheid Haalbaarheid nog nog te te bepalen bepalen
zz
Opvolging Opvolging belangrijk belangrijk
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Zieke kinderen genezen mits HLA typering op preïmplantatie embryo’s
Hilde Van de Velde, PhD Centrum voor Reproductieve Geneeskunde Centrum voor Medische Genetica Department Medische Oncologie en Hematologie
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Overzicht zz
Preïmplantatie Preïmplantatie Genetische Genetische Diagnose Diagnose (PGD): (PGD): technieken technieken
zz
HSC HSC transplantatie transplantatie
zz
Genetica Genetica van van HLA HLA
zz
HLA HLA expressie expressie en en rol rol
zz
Voorbeelden Voorbeelden
zz
Resultaten Resultaten
zz
Conclusies Conclusies
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Preimplantatie Genetische Diagnose (PGD) •• Definitie: Definitie: genetisch genetisch onderzoek onderzoek op op 11 (of (of 2) 2) cel(len) cel(len) van van een een embryo embryo vóór vóór de de implantatie implantatie met met als als doel doel de de zwangerschap zwangerschap te te vermijden vermijden van van een een embryo embryo dat dat aangetast aangetast is is met met een een genetische genetische ziekte ziekte •• 1993-2005: 1993-2005: ++ 300 300 gezonde gezonde kinderen kinderen geboren geboren •• Indicaties: Indicaties: •• Monogene Monogene ziekten ziekten •• Chromosomale Chromosomale afwijkingen afwijkingen •• Technieken: Technieken: •• Intracytoplasmatische Intracytoplasmatische sperma sperma injectie injectie (ICSI) (ICSI) embryologie embryologie •• Biopsie van 1 (of 2) cel(len) Biopsie van 1 (of 2) cel(len) •• Genetische Genetische analyse analyse op op 11 cel cel –– Polymerase Polymerase chain chain reaction reaction (PCR) (PCR) genetica genetica –– Fluorescent Fluorescent in in situ situ hybridisation hybridisation (FISH) (FISH) 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Hematopoïetische stamcellen
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Genetica van HLA
Vader aa bb
aa cc
aa dd
Moeder cc dd
bb cc
bb dd
Kinderen Overerving 1/4
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Expressie en rol van HLA •• Expressie Expressie –– Op Op alle alle cellen cellen •• Rol: Rol: –– Presentatie Presentatie van van vreemde vreemde eiwitten eiwitten aan aan het het immuunsysteem immuunsysteem –– Onderscheid Onderscheid tussen tussen self self en en non-self non-self
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Geval 1: beta-thalassemie •• Moeder Moeder 35 35 jaar jaar •• 22 dochters: dochters: 11 meisje meisje is is aangetast, aangetast, haar haar gezonde gezonde zus zus is is HLA HLA niet-identiek niet-identiek •• 66 maanden maanden voor voor de de PGD PGD oppunt oppunt stelling stelling van van de de PGD PGD voor voor beta-thalassemie beta-thalassemie in in combinatie combinatie met met HLA HLA typering typering in in multiplex multiplex PCR PCR op op 11 cel cel •• 44 PGD PGD cycli: cycli: 33 transfers, transfers, 11 vroeg vroeg miskraam miskraam
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
PGD voor beta-thalassemie in combinatie met HLA A
B
external std
ad aangetast kind
ad drager embryo
ad aangetast embryo
bc drager embryo
bd homozygoot normaal embryo MOG3
D6S2443
HB
D6S1610
D6S1571
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Geval 2: Chronische Septische Granulomatose •• Moeder Moeder 33 33 jaar jaar •• Moeder Moeder draagt draagt een een X-gebonden X-gebonden mutatie mutatie die die een een immuundeficiëntie immuundeficiëntie veroorzaakt veroorzaakt •• 22 zonen: zonen: 11 aangetast, aangetast, de de gezonde gezonde broer broer is is HLA HLA niet-identiek niet-identiek •• PGD: PGD: HLA HLA ++ sexing sexing voor voor een een meisje meisje de •• 22 HLA HLA identieke identieke vrouwelijke vrouwelijke embryo’s embryo’s getransfereerd getransfereerd in in de de 22de
PGD PGD cyclus cyclus •• ‘Saviour’ ‘Saviour’ zus zus geboren geboren januari januari 2005 2005
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Geval 3: Wiskott-Aldrich’ Syndroom •• Moeder Moeder 27 27 jaar jaar •• Moeder Moeder draagt draagt een een X-gebonden X-gebonden mutatie mutatie die die een een immuundeficiëntie immuundeficiëntie veroorzaakt veroorzaakt •• 22 aangetaste aangetaste zonen: zonen: 11 overleden, overleden, 11 zéér zéér ziek ziek •• 11 aangetaste aangetaste foetus foetus geaborteerd geaborteerd •• 11 PGD PGD cyclus: cyclus: 22 HLA HLA identieke identieke gezonde gezonde embryo’s embryo’s getransfereerd getransfereerd •• Saviour Saviour ‘broer’ ‘broer’ geboren geboren januari januari 2005 2005 •• Aangetaste Aangetaste zoon zoon is is ondertussen ondertussen overleden overleden
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Geval 4: Fanconi’s anemie
•• Moeder Moeder 34 34 jaar jaar •• 33 kinderen: kinderen: 22 gezonde gezonde zonen, zonen, 11 aangetaste aangetaste dochter dochter •• Broers Broers zijn zijn HLA HLA niet-identiek niet-identiek •• Twee Twee PGD PGD cycli, cycli, 22 transfers, transfers, 11 doorgaande doorgaande zwangerschap zwangerschap (>14 (>14 weken) weken)
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Klinische cycli voor PGD en HLA •• 99 families families behandeld: behandeld: •• 33 beta-thalassemie beta-thalassemie •• 11 Chronische Chronische Septische Septische Granulomatose Granulomatose (CSG) (CSG) •• 11 Wiskott-Aldrich’ Wiskott-Aldrich’ Syndroom Syndroom (WAS) (WAS) •• 33 sikkelcel sikkelcel anemie anemie •• 11 Fanconi’s Fanconi’s anemie anemie •• 23 23 PGD PGD cycli cycli uitgevoerd uitgevoerd •• gemiddelde gemiddelde leeftijd leeftijd moeders moeders 34 34 •• 12 12 embryo’s embryo’s getransfereerd getransfereerd in in 88 cycli: cycli: 44 zwangerschappen zwangerschappen –– 11 miskraam miskraam op op 88 weken weken (beta-thalassemie) (beta-thalassemie) –– 22 baby’s baby’s geboren geboren (CSG (CSG en en WAS) WAS) –– 11 doorgaande doorgaande zwangerschap zwangerschap (Fanconi’s (Fanconi’s anemie) anemie) 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Klinische cycli voor HLA •• 44 families families behandeld: behandeld: •• 33 leukemie leukemie •• 11 aplastische aplastische anemie anemie •• 13 13 PGD PGD cycli cycli uitgevoerd uitgevoerd •• gemiddelde gemiddelde leeftijd leeftijd moeders moeders 38 38 •• 55 embryo’s embryo’s getransfereerd getransfereerd in in 44 cycli: cycli: 11 biochemische biochemische zwangerschap zwangerschap 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Vijf Centra doen HLA typering •• Chicago Chicago (Verlinsky (Verlinsky et et al. al. 2001, 2001, Verlinsky Verlinsky et et al. al. 2004) 2004) •• 66 baby’s geboren baby’s geboren Fanconi’s Fanconi’s anemie, anemie, Diamond-Blackfan Diamond-Blackfan anemie, anemie, leukemie leukemie •• Detroit Detroit (Hughes) (Hughes) •• 11 baby baby geboren, geboren, Fanconi’s Fanconi’s anemie anemie (Bielorai (Bielorai et et al. al. 2004) 2004) •• Rome Rome (Fiorentino (Fiorentino et et al. al. 2004, 2004, Kharaman Kharaman et et al. al. 2004) 2004) •• 44 baby’s baby’s geboren geboren beta-thalassemie, beta-thalassemie, WAS WAS •• Sydney Sydney •• 22 doorgaande doorgaande zwangerschappen zwangerschappen (Hyper (Hyper IgM IgM syndroom, syndroom, leukemie) leukemie) •• Vrije Vrije Universiteit Universiteit Brussel Brussel •• 22 baby’s baby’s geboren geboren WAS, WAS, CSG CSG 18 18 Mei, Mei, 2005 2005
Conclusies •• Snelle Snelle efficiënte efficiënte methode methode ontwikkeld ontwikkeld voor voor HLA HLA typering typering op op preïmplantatie preïmplantatie embryo’s embryo’s Van Van de de Velde Velde et et al. al. Hum. Hum. Reprod. Reprod. 2004, 2004, 19: 19: 700-708 700-708 •• 61 61 aanvragen aanvragen •• 14 14 koppels koppels behandeld behandeld in in 36 36 PGD PGD cycli cycli •• 12 12 transfers transfers •• 22 baby’s baby’s geboren geboren •• 11 doorgaande doorgaande zwangerschap zwangerschap
18 18 Mei, Mei, 2005 2005
