J Kedokter Trisakti
September-Desember 2002, Vol.21 No.3
Peranan endotelin terhadap fungsi dan kelainan kardiovaskuler Elly Herwana Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRACT Endothelins are potent vasoconstrictor peptides released by endothelial cells. Endothelin is a polypeptide consisting of 21 amino acids. There are three closely related isoforms endothelin-1, endothelin-2, and endothelin3, which differ in a few of the amino acid constituents. The effects of endothelin are mediated by two receptors, ETA and ETB, which are distribution in various tissue. Research evidence suggests that endothelin is a potent vasoconstrictor that could play a role in cardiovascular function and the pathogenesis of various cardiovascular disorders. Many clinical studies have demonstrated increased production of endothelin in patients with hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, and congestive heart failure. Keywords: Endothelin, vasoconstrictor, cardiovascular
ABSTRAK Endotelin adalah suatu peptida vasokonstriktor kuat yang dilepaskan oleh sel endotel. Endotelin merupakan polipeptida yang mengandung 21 asam amino. Ada 3 derivat isoform endotelin yaitu endotelin-1, endotelin-2, dan endotelin-3 yang mempunyai sedikit perbedaan pada kandungan asam aminonya. Efek endotelin diperantarai oleh dua reseptor yang berbeda yaitu ETA dan ETB yang terdistribusi diberbagai jaringan. Penelitian membuktikan bahwa endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai peranan terhadap fungsi kardiovaskuler dan beberapa kelainan kardiovaskuler. Banyak uji klinik yang menunjukkan peningkatan produksi endotelin pada pasien dengan hipertensi, aterosklerosis, iskemia miocard, dan payah jantung kongestif. Kata kunci : Endotelin, vasokonstriktor, kardiovaskuler
PENDAHULUAN Endotel berfungsi sebagai barier yang membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler. Moncada dkk.(1) menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski (2) menemukan vasodilator non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida. Dengan demikian memang telah lama diselidiki kemungkinan endotel menghasilkan zat yang dapat menimbulkan vasokonstriksi, danYanagisawa dkk.(3) menemukan endotelin. Endotelin merupakan suatu peptida yang 104
diproduksi oleh sel endotel pembuluh darah, menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri dan vena pada beberapa spesies mamalia. Pada keadaan hipoksia, eksperimental gagal jantung, infark jantung, syok kardiogenik dan hipertensi dijumpai peningkatan kadar endotelin.(4-9) Hal ini memperkuat dugaan bahwa endotelin mempunyai peranan yang cukup besar terhadap fungsi jantung dan kontraksinya. STRUKTUR ENDOTELIN Endotelin pertama kali diisolasi oleh Yanagisawa dkk.(3) dari kultur sel endotel aorta babi. Peptida ini mengandung 21 asam amino dan
J Kedokter Trisakti
mempunyai dua ikatan disulfida pada asam amino 1–15 dan 3–11 dengan berat molekul 2492. Endotelin yang pertama diisolasi dari sel endotel ini disebut sebagai endotelin-1. Selanjutnya ditemukan derivat endotelin lain yang diberi nama endotelin-2 dan endotelin-3. Ketiga jenis endotelin ini menimbulkan efek yang serupa dengan urutan potensi : endotelin-1 > endotelin-2 > endotelin-3.(10) Endotelin-1 pada anjing, tikus dan mencit tampaknya mempunyai struktur yang serupa dengan endotelin-1 pada manusia dan babi, demikian pula endotelin-2 pada anjing serupa dengan endotelin-2 pada manusia, dan endotelin-3 yang serupa terlihat pada manusia dan tikus. Data ini memperlihatkan adanya perbedaan interspesies dari susunan isoform endotelin (lihat Gambar 1).(10)
Gambar 1. Struktur endotelin dan safarotoksin S6b
Perbedaan ras dan gender menunjukkan perbedaan kadar endotelin plasma. Pada populasi kulit putih kadar endotelin pada wanita lebih tinggi daripada pria. Sementara pada populasi kulit hitam perbedaan kadar endotelin pada pria dan wanita tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna, keduanya menunjukkan kadar yang mendekati kadar endotelin pada wanita kulit putih.(11) Terdapatnya peptida endotelin pada mamalia sesungguhnya merupakan hal yang tidak biasa karena kemudian diketahui bahwa struktur endotelin ini sangat mirip dengan sarafotoksin S6b, yaitu racun skorpio dan racun ular Astractaspis
Vol.21 No.3
engaddensis. (4,7,10) Baik endotelin-1 maupun sarafotoksin S6b, keduanya memberikan efek vasokonstriksi yang kuat meskipun keduanya diproduksi dari tempat yang jauh berbeda. Endotelin-1 disintesis oleh m-RNA sel endotel sementara sarafotoksin diproduksi oleh kelenjar eksokrin racun skorpio dan ular yang tampaknya sama sekali tidak ada kaitannya dengan sel endotel. PEMBENTUKAN ENDOTELIN
DAN
PELEPASAN
Endotelin-1 berasal dari hasil pemecahan prepropeptida yang sangat besar yang mengandung 203 asam amino. Preproendotelin akan dipecah oleh enzim endopeptidase membentuk molekul proendotelin yang mengandung 38-39 asam amino. Selanjutnya proendotelin akan dipecahkan oleh endothelin converting enzyme (ECE) menjadi endotelin-1.(10) Mekanisme regulasi endotelin di dalam endotel masih belum diketahui secara pasti. Mengingat endotelin-1 tidak memiliki kelenjar sekresi sebagai deposit, para ahli semula menganggap endotelin sebagai suatu hormon sirkulasi yang dilepaskan langsung oleh sel endotel ke dalam lumen pembuluh darah dan berfungsi lokal di sekitar tempat produksinya.(10) Pendapat ini masih kontroversi karena dalam kenyataannya kadar endotelin yang dapat terdeteksi dalam sirkulasi sistemik sangat rendah. Kadarnya dianggap tidak cukup kuat untuk dapat menimbulkan efek pada pembuluh darah. Endotelin juga lebih banyak dilepaskan ke dalam otot polos pembuluh darah daripada ke dalam lumen. Hal ini lebih menunjukkan bahwa endotelin merupakan suatu peptida yang diperlukan dalam regulasi lokal dari pada sebagai hormon sirkulasi.(12) Mekanisme pelepasan endotelin-1 diduga diregulasi pada tingkat transkripsi dan translasi RNA. Ekspresi dari mRNA preproendotelin distimulasi oleh hormon vasopresor seperti epinefrin, angiotensi II, substansi derivat dari agregasi trombosit, dan produk koagulasi seperti trombin.(12) RESEPTOR ENDOTELIN Reseptor endotelin telah berhasil diisolasi dan 105
Herwana
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
diklasifikasikan berdasarkan afinitasnya terhadap endotelin. (7) Sejauh ini dikenali dua reseptor endotelin yang disebut ETA dan ETB. Perbedaan distribusi reseptor endotelin di dalam berbagai jaringan berkaitan dengan efek endotelin di dalam jaringan tersebut. Ikatan endotelin dengan reseptornya sangat kuat, disosiasi berlangsung relatif lambat, sehingga memungkinkan efek endotelin berlangsung cukup lama. Reseptor ETA terutama terdapat di jantung, pembuluh darah otak, dan otot polos vaskuler. Sementara reseptor ETB terdistribusi luas terutama di dalam ginjal, uterus, sistim saraf pusat, dan sel endotel.(7,8,13) METABOLISME ENDOTELIN
DAN
DISTRIBUSI
Pada pemberian intravena, endotelin tetap stabil selama satu jam di dalam darah. Ini menunjukkan bahwa hanya sedikit atau mungkin tidak ada enzim yang menyebabkan degradasi endotelin di dalam darah. Penurunan kadarnya dalam plasma kemungkinan karena eliminasi terjadi di dalam jaringan parenkim.(12) Injeksi endotelin yang dilabel dengan radioaktif langsung ke dalam ventrikel kiri atau vena femoralis pada tikus yang dianestesi, duapertiga bagian endotelin-1 dan endotelin-3 akan menghilang pada menit pertama. Peptida terlabel ini tampaknya didistribusikan ke dalam jaringan, terutama di paru, ginjal, dan liver. Ini menimbulkan dugaan bahwa organ ini yang memiliki tempat ikatan (binding site) yang tinggi terhadap endotelin, dan mempunyai peran yang penting dalam bersihan (clearance) peptida dari sirkulasi.(12) MEKANISME SELULER KONSTRIKSI ENDOTELIN
EFEK
Untuk kontraksi otot polos mutlak dibutuhkan adanya ion kalsium. Ada dua sumber ion kalsium yaitu yang berasal dari intrasel dan ekstrasel. Pemberian endotelin-1 pada isolasi sel otot polos menunjukkan peningkatan ion kalsium intrasel yang diikuti kontraksi otot polos, kemudian kadar kalsium akan menurun lagi tetapi kadarnya tetap lebih tinggi dari kadar sebelumnya. Efek vasokonstriksi endotelin berhubungan 106
dengan mobilisasi ion kalsium. Ada dua teori mengenai mekanisme kerja endotelin yang dikemukakan yaitu melalui pembukaan Ca channel dan melalui aktivitasi fosfolipase C. Yanasigawa(10) berpendapat bahwa endotelin merupakan suatu ligan endogen yang akan berikatan dengan receptor operated Ca channel tipe L sehingga terjadi pembukaan Ca channel, diikuti masuknya ion Ca kedalam sel otot polos vaskuler dan merangsang terjadinya vasokonstriksi. Teori ini dikemukakan berdasarkan penemuan bahwa efek vasokonstriksi akibat endotelin dapat ditiadakan oleh derivat dihidroperidin (nifedipin, nikardipin) yang merupakan antagonis Ca.(10,14) Tetapi kini teori ini diragukan karena pembukaan Ca channel di sini dapat dianggap sebagai efek dari endotelin. Pendapat lain beranggapan bahwa peningkatan Ca intraseluler pada kultur otot polos aorta tikus yang diberi endotelin-1 adalah akibat pelepasan ion Ca dari depot intrasel.(14) Efek endotelin pada metabolisme fosfoinositida terjadi pada membran sel. Beberapa peneliti(14,15) berhasil mendeteksi efek endotelin terhadap peningkatan Inositol 1,4,5 trifosfat yang merupakan hasil metabolisme fosfoinositida oleh fosfolipase C pada kultur sel otot polos pembuluh darah kelinci dan berbagai hewan coba. Penelitian lain juga mengemukakan hal yang serupa yaitu bahwa endotelin-1 menyebabkan pelepasan Inositol 1,4,5 trifosfat dan diasilgliserol akibat aktivasi fosfolipase C yang bersifat second messenger untuk pelepasan Ca intrasel dari depotnya pada endoplasmik retikulum.(14) Selain mengaktivasi fosfolipase C, endotelin diketahui juga dapat mengaktivitasi fosfolipase A sehingga merangsang endotel memproduksi prostaglandin E2, prostasiklin dan tromboksan A2 yang bersifat vasodilator. Hal ini sesuai dengan penelitian in vivo maupun in vitro yang menunjukkan adanya efek vasodilatasi selintas pada permulaan pemberian endotelin sebelum terjadinya vasokonstriksi yang poten dan berlangsung lama.(10,12,16) PENGARUH ENDOTELIN TERHADAP SIRKULASI SISTEMIK Secara in vivo penyuntikan bolus endotelin intravena akan memberikan efek depresi selintas
J Kedokter Trisakti
pada awalnya kemudian diikuti dengan hipertensi sistemik yang bertahan cukup lama pada tikus yang diberi anestesi, baik yang disertai tindakan denervasi kimia maupun yang utuh. Pada tikus yang tidak dilakukan denervasi kimia diperlukan dosis 10-100 ng/Kg berat badan/menit endotelin-1 sementara untuk tikus yang dilakukan denervasi kimia hanya membutuhkan 1 ng/Kg BB/menit untuk menimbulkan efek terhadap tekanan arteri, hal ini menunjukkan adanya peranan dari susunan saraf pusat.(10,14) Respons peningkatan tekanan arteri dapat bertahan cukup lama, umumnya dibutuhkan waktu satu hingga tiga jam untuk kembali ke nilai basal. Endotelin-3 juga menimbulkan efek terhadap tekanan arteri hanya efeknya lebih singkat dari pada endotelin-1. Endotelin-2 memberikan efek yang paling lama walaupun tidak sekuat endotelin-1 dan proendotelin mempunyai efek seperseratus dari endotelin-1. Endotelin-1 menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang sangat dipengaruhi oleh dosis dan respons peningkatan tekanan darah merupakan akibat dari vasokonstriksi pembuluh darah perifer. Antagonis Ca seperti dihidroperidin, verapamil dan diltiazem, dan aktivator K channel kromakalin dapat meniadakan efek endotelin terhadap respons tekanan pada tikus yang diberi anestesi, efek serupa juga didapat secara in vitro pada isolasi pembuluh darah. Pemberian endotelin dosis besar pada tikus yang utuh menunjukkan peningkatan curah jantung (cardiac output) selintas kemudian diikuti penurunan curah jantung yang sangat dipengaruhi dosis, namun tanpa disertai perubahan pada volume sekuncup (stroke volume). Perubahan curah jantung dan frekuensi denyut jantung baru terlihat pada pemberian endotelin dengan dosis besar. Peningkatan curah jantung selintas pada awal pemberian semula diduga berkaitan dengan refleks baroreseptor yang diikuti dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis dan frekuensi denyut jantung. Hipotensi yang terjadi pada awal pemberian endotelin-1 terjadi akibat vasodilatasi tetapi cardiac index tidak berubah. Sebaliknya pada fase akhir, respons tekanan berkaitan dengan penurunan cardiac index yang bermakna. Pada blokade otomatisitas jantung masih tetap didapat efek
Vol.21 No.3
depresi endotelin, hal ini menguatkan dugaan bahwa di sini tidak melibatkan refleks. Diduga yang berperan disini adalah EDRF oleh karena pemberian N-nitro L Arginin metil ester (L-NAME) yang merupakan inhibitor sintesis nitro oksida dapat menghambat efek hipotensif endotelin-1.(10) Tampaknya endotelin memang tidak mempunyai efek terhadap refleks baroreseptor yang berkaitan dengan aktivitas saraf simpatis maupun frekuensi denyut jantung. Pemberian endotelin intra serebroventrikuler tetap disertai peningkatan tekanan darah arteri dan frekuensi denyut jantung, dan efek ini ditiadakan oleh fenoksibenzamin. Pada pemberian endotelin dosis rendah, peptida ini akan secara sele ktif menstimuli tonus vagus dari barorefleks tanpa mengubah frekuensi denyut jantung. Masih tetap dalam tanda tanya adalah apakah benar endotelin merupakan suatu hormon sirkulasi. Bilamana endotelin diberikan per infus, terjadi peningkatan kadar renin, aldosteron, atrial natriuretik peptida dan vasopresin. (10,15) Ada kemungkinan endotelin secara langsung merangsang sel jantung dan melepaskan atrial natriuretik peptida, merangsang korteks adrenal untuk melepaskan aldosteron, dan menghambat pelepasan renin dari sel juxta glomerular.(10,12) Sementara peningkatan plasma renin adalah akibat vasokonstriksi arteri renalis yang sensitif terhadap endotelin. EFEK ENDOTELIN PADA ISOLASI OTOT JANTUNG Pada isolasi otot jantung tikus dan marmot endotelin-1 memperlihatkan peningkatan frekuensi denyut dan kekuatan kontraksinya. Peningkatan kekuatan kontraksi jantung yang disebut sebagai efek inotropik positif oleh endotelin berkembang lambat tetapi berlangsung lama. Hal ini sesuai dengan penemuan sebelumnya bahwa endotelin mempunyai tempat ikatan yang spesifik pada membran jantung tikus, ayam, babi, dan manusia.(14) Peningkatan frekuensi denyut jantung yang disebut sebagai efek kronotropik positif merupakan efek langsung endotelin pada otot jantung. Efek ini tidak dapat diantagonis oleh penghambat adrenergik, 107
Herwana
histaminergik, ataupun serotoninergik, tetapi dapat dikurangi oleh antagonis Ca dan kadar Ca ekstrasel yang rendah.(10,14) PATOFISIOLOGI EFEK ENDOTELIN TERHADAP SISTIM KARDIOVASKULER Endotelin menunjukkan efek vasokonstriksi yang poten pada isolasi arteri dan vena dari berbagai spesies. Pengaruhnya terhadap vena lebih besar daripada terhadap arteri. Peranan endotelin pada hipertensi vasospasme dan penyakit kardiovaskuler lainnya mulai dipikirkan setelah diketahui bahwa endotelin dapat memberikan efek pada berbagai organ tubuh. Ada dua metoda yang mengungkapkan kemungkinan ini yaitu melalui pengukuran kadar plasma endotelin pada penderita dengan berbagai kelainan kardiovaskuler, atau dengan memperhatikan peranan endotelin pada penyakit kardiovaskuler dengan menggunakan model eksperimen. 1. Endotelin dan kelainan kardiovaskuler pada model eksperimen Ada beberapa penelitian mengenai peranan endotelin pada kelainan kardiovaskuler dengan menggunakan model eksperimen. Efek endotelin pada isolasi arteri dari berbagai spesies seperti anjing, babi, tikus, dan kelinci telah banyak diteliti dan terbukti dapat menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pada pembuluh darah.(17) Pada tikus dengan hipertensi akan mengalami penurunan tekanan darah pada pemberian fosforamidon yang diketahui dapat menghambat enzim ECE yang mengkonversi proendotelin menjadi endotelin.(10) Ricou dkk. (18) melakukan evaluasi efek inotropik endotelin-1 in vivo. Ia melakukan infus endotelin-1 regional pada aliran darah koroner untuk menentukan apakah efek inotropik ini merupakan efek langsung pada kontraksi miokard, atau akibat perubahan hemodinamik, atau karena iskemia yang disebabkan oleh vasokonstriksi. Ia menggunakan babi sebagai hewan percobaan dengan pertimbangan ukurannya yang relatif besar sehingga memudahkan pemasangan beberapa instrumen yang 108
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
kompleks dan sistim kolateralnya yang minimal sehingga lebih menjamin ketepatan pengukuran jumlah obat yang beredar di dalam jantung. Hasilnya menunjukkan bahwa infus intrakoroner endotelin-1 meningkatkan resistensi koroner akibat vasokonstriksi tetapi tidak diikuti dengan perubahan yang bermakna terhadap tekanan ventrikel kiri dan tekanan aorta. Vasokonstriksi masih bertahan lama setelah infus dihentikan, penurunan efek masih tampak pada 30 menit sesudahnya. Efek ini dapat dihambat dengan pemberian antagonis Ca. (18,19,20) Infus endotelin intrakoroner pada jantung anjing membuktikan bahwa efek endotelin pada fungsi jantung adalah sekunder akibat vasokonstriksi pembuluh darah koroner yang menyebabkan terjadinya iskemia jantung. Frekuensi denyut jantung dan curah jantung tidak menunjukkan perubahan sampai gambaran elektrokardiogram memperlihatkan perubahan akibat adanya iskemia yang berat.(20) 2. Kadar endotelin pada kelainan kardiovaskuler Beberapa penelitian yang dilakukan melalui pengukuran kadar plasma endotelin pada beberapa penyakit kardiovaskuler menunjukkan adanya peningkatan kadar endotelin pada beberapa kelainan kardiovaskuler. (4-9) Plasma endotelin terbukti meningkat pada penderita yang mengalami stres akibat infark jantung akut (11,0 pg/ml), syok kardiogenik (3,7 pg/ml) dan operasi (3,5 - 7,3 pg/ ml). Kadar endotelin pada orang normal adalah 1 - 2 pg/ml.(10) Beberapa peneliti juga melaporkan bahwa kadar plasma endotelin pada penderita hipertensi lebih tinggi dari orang normotensi (2,3 33,99 pg/ml).(10) Hemangioendotelioma Penderita tumor hemagioendotelioma menunjukkan peningkatan kadar endotelin mencapai 15-20 pg/ml disertai gejala hipertensi. Setelah dilakukan reseksi tumor terjadi penurunan kadar endotelin dalam plasma dan remisi hipertensinya. Ketika terjadi kekambuhan tumor, kadar endotelin kembali meningkat disertai gejala hipertensi. Ini mendukung pendapat bahwa endotelin berperan pada keadaan hipertensi.(10)
J Kedokter Trisakti
Hipertensi sistemik Pengaruh endotelin terhadap tekanan darah yang normal maupun hipertensi masih belum jelas. Pada hipertensi ringan sampai sedang, kadar endotelin-1 dalam plasma adalah normal atau sedikit meningkat. Pada hipertensi yang disertai kelainan ginjal ditemukan kadar endotelin-1 yang lebih tinggi daripada hipertensi yang tidak disertai kelainan ginjal. Keadaan serupa ditemukan pada hipertensi yang sensitif terhadap pemberian garam menunjukkan kadar endotelin yang lebih tinggi. Lebih jauh kadar endotelin juga menunjukkan korelasi yang kuat dengan derajat hipertensi, pada hipertensi maligna kadar endotelin ditemukan sangat tinggi.(7,8,9,12,21)
Vol.21 No.3
untuk menentukan prognosis dari infark miokard.(7,8,12,13,14,17) Payah jantung Endotelin meningkatkan efek inotropik isolasi otot jantung pada hewan coba. Afinitas reseptor yang tinggi terlihat pada atrium dan ventrikel. Efeknya terhadap vaskuler terlihat bifasik, diawali dengan vadodilatasi dan diikuti dengan vasokonstriksi. Terjadi peningkatan kadar endotelin pada pasien dengan payah jantung kongestif. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa peningkatan kadar endotelin berperan terhadap peningkatan resistensi sistemik pada payah jantung kongestif.(4,7,8,9) KESIMPULAN
Aterosklerosis Hiperkolesterolemia menyebabkan perubahan pada regulasi tonus vaskuler. Pada dinding pembuluh darah yang aterosklerotik terjadi akumulasi lipoprotein densitas rendah (low density lipoprotein=LDL). Pada kultur endotel, LDL teroksidasi akan menginduksi ekspresi dari mRNA dan meningkatkan pelepasan endotelin. Peningkatan kadar endotelin lokal akan meningkatkan respons vasokonstriksi pada pembuluh darah aterosklerotik. Pada keadaan hiperlipidemia dan aterosklerosis ditemukan peningkatan kadar endotelin dalam plasma. Tampaknya kadar endotelin plasma pada aterosklerosis lebih menunjukkan korelasi positif dengan tingkat keparahan penyakitnya.(7,8,12,13,15) Iskemia miokard Pada iskemia miokard terjadi peningkatan pelepasan endotelin oleh kardiomiosit dan meningkatkan efek vasoaktif. Pemberian infus endotelin-1 langsung ke dalam sirkulasi koroner pada hewan coba dapat menimbulkan infark miokard, kegagalan fungsi ventrikel, dan meningkatkan terjadinya aritmia. Peningkatan kadar endotelin plasma dan peningkatan ekskresinya di urin terjadi pada pasien dengan infark miokard dan angina vasospasme, tetapi tidak telihat pada angina yang stabil. Setelah diberikan trombolitik dan reperfusi kadar endotelin juga mengalami penurunan. Ada kemungkinan kadar endotelin dapat digunakan sebagai salah satu indikator
Endotel memproduksi suatu peptida yang ikut berperan dalam regulasi tonus otot polos vaskuler. Peptida yang kemudian dikenal sebagai endotelin ini merupakan vasokontriktor yang sangat poten, bahkan dianggap sebagai vasokonstriktor endogen yang paling poten pada saat ini. Efek vasokonstriksi ini pula yang dianggap paling bertanggung jawab terhadap efek endotelin pada berbagai kelainan di dalam tubuh termasuk efeknya pada sistem hemodinamik dan kardiovaskuler. Masih banyak hal yang belum jelas mengenai endotelin dalam hal pembentukan dan metabolisme, mekanisme kerja tingkat seluler, dan efeknya terhadap berbagai organ. Selain efek vasokonstriksinya, kiranya masih membutuhkan penelitian lebih lanjut mengenai endotelin. Juga mengingat banyaknya efek merugikan yang ditimbulkan pada peningkatan kadar endotelin perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kemungkinan penggunaan antagonis endotelin dalam terapi kelainan kardiovaskuler. Daftar Pustaka 1.
2.
Moncada S, Gregewsky R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelets aggregation. Nature 1976; 263:663-5. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial
109
Herwana
smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-6. 3. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-5. 4. Deedwania PC. Endothelin,the bad actor in the play: A marker or mediator of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1999; 33:939-42. 5. Clavell A, Stingo A, Margulies K, Lerman A,Underwood D, Burnett JC. Physiological significance of endothelin: Its role in congestive heard failure. Circulation 1993; 87 (suppl V): 45-50. 6. Zolk O, Quattek J, Schrader T, Nickenig G, Schnabel P, Shimada K, et al. Expression of endothelin-1, endothelin-converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure. Circulation 1999; 27:2118-23. 7. Tamirisa P, Frishman WH, Kumar A. Endothelin and endothelin antagonism: Roles in cardiovascular health and disease. Am Heart J 1995; 130:601-10. 8. Haynes WG, Webb DJ. Endothelin as aregulator of cardiovascular function in health and disease. J Hipertension 1998; 16:1081-98. 9. Lüscher TF, Boulanger CM, Yang Z, Noll G, Dohi Y. Interaction between endothelium derived relaxing and contracting factors in health and cardiovascular disease. Circulation 1993; 87:36-44. 10. Masaki T,Yanagisawa M. Physiology and pharmacology of endothelins. Med R Rev 1992; 12:391-421. 11. Evans RR, Phillips BG, Singh G, Bauman JL,Gulati A. Am J Cardiol 1996; 78:486-8.
110
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
12. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived contracting factors. Hypertension 1992; 19;117-27. 13. Best PJM, McKenna CJ, Hasdai D, Holmes DR, Lerman A. Chronic endothelin receptor antagonism preserves coronary endothelial function in experimental hypercholesterolemia. Circulation 1999; 99:1747-52. 14. Randall MD. Vascular activities of the endothelins. Pharmac Ther 1991;50:73-93. 15. Noll G dan Lüscher TF. The endothelium in acute coronary syndromes. Eur Heart J 1998;1) (Suppl C):C30-8. 16. Webb DJ. Endothelin: From molecule to man. Br J Clin Pharmacol 1997; 44:9-20. 17. Cesari M, Pavan E, Sacchetto A, Rossi GP. Endothelin-1: A scientist’s curiosity, or a real player in ischemic heart disease? Am Heart J 1996; 132:1236-43. 18. Ricou FJ, Murata K, Oh BH, Kambayashi M, Peterson KL. Evaluation of inotropic effect of endothelin-1 in vivo. J Cardiovascul Pharmacol 1992; 20:671-7. 19. Chester AH, Dashwood MR, Clarke JG, Larkin SW, Davies GJ, Tadjkarimi S, et al. Influence of endothelin on humann coronary arteries and localization of its binding sites. Am J Cardiol 1989; 1:1395-403. 20. Larkin SW, Clarke JG, Keogh BE, Aranjo L, Rhodes C, Davies GJ, et al. Intracoronary endothelin induces myocardial ischemia by small vessel constriction in the dog. Am J Cardiol 1989; 64:956-8. 21. Beevers DG, Lip GYH, O’ Brien E. The pathophysiology of hypertension. BMJ 2001; 322:912-16.
