Tinjauan Pustaka
Peran Heut Shock Protein terhadap Resistensi Insulin
Felix Firyanto Widjaja, Lucyana AIim Santoso, Sarwono Waspadji F aku
Ita
s Ke d okt er
a
n
Un iv et'si ta
s ln d one si a. J ak ar t a
Abstrak: Heat Shock hotein telah diketahui memiliki peran penting terhadap resistensi insulin. Resistensi insulin merupaksn salah satu penyebab terjadinya diabetes melitus, yakni peruyakit
yang memililci angka mortalitas tertinggi keempat secara global menurut llHO. Resistensi insalin dipengaruhi oleh berbagai faktor salah satunya qdaloh keberadaan asam lemak bebas. Asam lemak bebas mempengaruhi fosforilasi reseptor insalin melalui mekanisme yang melibatkan IK-Kinase-B dan Jun Nkinase (JNK). Heat Shock Protein berperan dalam mencegahfosforilasi reseptor insulin. Fosforilasi ini mengakibat'kan inaktivasi rcseptor Selain itu Hsp juga mempengaruhi meknnisme pertahanan sel islet terhadap radikql bebas, dqn menurunkan oksidasi
lipid, yang juga berkaitan dengan patogenesis resistensi insulin. Resistensi insulin dapat diperbaiki dengan menggunakarc terapi-terapi yang berfungsi meningkatkan ekspresi Hsp. Kota kunci : re si stensi insulin, he at sho ck protein, terapi
Maj Kedolt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret
2009
Peran Heat Shock
hotein
terhadap Resistensi Insulin
Role of Heat Shock Protein in Insulin Resistence Felix Firyanto Widjaja, Lucyana Alim Santoso, Sarwono Waspadji Faculty of Medicine University of Indonesia, Jakarta Abstracl: Heat shockprotein has been known to have importanlrole in insulinresistance. Insulin resistance is one of the major cause af diabeles mellitus. According to l{/HO, Diabetes Mellitus has the 4n highest peak of mortality rate. Innlin resistnnce influenced by some factors, one of them is the presence offreefatty acid" FreefatQ acid influenced the phosphorilation ofinsulin receptol mediated by Ir
Pendahuluan
Resistensi insulin didefinisikan sebagai ketidakmampuan tubuh untuk menghasilkan efek yang seharusnya terjadi pada keadaan normal, walaupun dengan menggun akan dosis yang sama. Resistensi insulin ini selalu mendahului suatu keadaan kelainan metabolik yang dis€but diabetes melitus tipe 2. Diabetes melitus merupakan suatu kerusakan
metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemia akibat kerusakan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Diabetes melitus sendiri diklasifikasikan menjadi erupat jenis yaitu diabetes tipe l, diabetes tipe 2, tipe spesifik lain, dan diabetes miletus pada kehamilan (Tabel 1).
Tabel 1. Klasifikasi Etiologi Diabetes Melitusl
I.
Diabetes tipe 1 (kerusakan sel d, biasanya menjadi deflsi€nsi insu lin absolut) A. Dimediasi sistem imun
B. Idiopatik
II.
Diabetes lipe 2 (dapat mulai dari resistensi insulin-lebih dominan dengan defisiensi insulin relatifsampai defek sekrpsi-lebih dominan dengan resistensi insulin
III. Tipe
spesifik lain
A. Defek genetik fungsi sel p B. Defek Genetik kerja insulin C. Penyakit fungsi eksokrin pankreas D. Endokrinopati
E. Diinduksi obat-obatan F. Infeksi
G
alau zat ktrnia
Bentuk tidak biasa dari diabetes yang dimediasi sistem imun
H. Sindrom genetik lain yang biasanya berhubungan dengan dia
lV.
betes Diabetes Melitus pada Kehamilan
Penyakit diabetes melitus fungga kini belum dapat disembuhkan, dan insidens serla prevalensi penyakit ini 122
semakin meninglat baik di negera berkembang maupun negma maju. IIal itu terjadi karena adanya perubahan yang semakin m slujr gn\a hfrpt sedentary. Prevalensi penyakit diabetes
melitus di dunia pada tahun 2000 mencapai 2,8Yo dan diperkirakan pada tahun 2030 akan firenca4a;i 4,4Yo. DiIndonesia yang hrpenduduk sekitar 220 jttta orang tercatat Wda pnyandang drabetes dan pada fahtm 2AA0 Erdapat 8 426
ffi
tahun2030 diperkirakanmencapai 21257 000 orang. Dalam hal ini bahkan Indonesia menempati urulan keempat dunia.2 Heat shock protein adalahptotein chaperone yang telah ditemukan berperan dalam resistensi insulin penyandang diabetes. Penelitian yang dilakukan Kurucz et al. menu* jukkan ekspresi protein Hsp72 lebih rendah padapenyandang diabetes dibandingkan dengan orang sehat. Lebih lagi, terapi olalvagayangsaat fui digunakan untuk pengelolaan diabe-
tes selain meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan translokasi GLUT4, ternyata juga terbukti meningkalkan produksi Hqp ketika olahraga dilakukan.3 Hal tersebut yang mendasid pemikiranbahwa Hsp memiliki peran penting dalam perbaikan resistensi insulin, yang pada alftimya akan membantu dalam penerapan untuk pengelolaan diabetes melitus. Resistensi Insulin Diabetes tipe 2 selalu didahului dengan resistensi insu2).4 Resistensi insulin didefinisikan sebagai
Iin (Tabel
ketidakmampuan tubuh untuk menghasilkan efek yang seharusnya dihasilkan pada keadaan nonnal, walaupun dengan menggunakan dosis yang sama.
Pada tahap awal terjadinya resistensi insulin, sel p pankreas akan terus melakukan mekanisme kompensasi
Maj Kedold Indon, Volum: 58, Nomor: 3, Maret 2009
Peran Hed Shock
hotein terhadap Resistensi Insulin
dengan memproduksi insulin, sehingga akan didapatkan
IIeat Shock hotein (Hsp)
hiperinsulinemia namun tetap normoglikemik. Namun keadaan ini memiliki keterbatasan, semakin lama sel p akan rusak dan tidak dapat mempertahankan keadaan hiper-
Heat shock response (HSR). HSR adalah suatu respon
insulinemiaini. Padakeadaaninilahterjadi hiperglikemiayang disebut dengan IGT (impaired glucose tolerance). JIka terjadi penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa oleh hepar, maka akan terjadilFG (impairedfasting glucose).5
Hsp adalah suatu proteinyang dihasilkan karena adanya berbasis genetik untuk menginduksi gen-gen yang mengkode molecular chaperone, protease dan protein-protein lain yang
penting dalam mekanisme pertahanan dan pemulihan terhadap jejas seluler yang berhubungan dengan terjadinya misfolded protein. HSR merupakan suatu tanggapan sel terhadap berbagai maqlm gangguan, baik yang bersifat
fisiologik Qthysiological) mauput yang berasal dari Tabel 2. Progresivitas Diabetes Tipe
( e rw ir onme ntaf .te Hsp merupakan suatu molecular chaperone yang berfungsi untuk melindungi protein lain dari agregasi,
lingkungan
2a
L Periode laten: (awal) Resistensi Insulin:
o r
Komponen Genetik. Komponen Lingkungan. obesitas/sedentary lift-style (Dapat diubah). Umur (Tidak dapat diubah). Defeh Sel p: (Kerasakan) r Genetik. Proses, penyimpanan atav sekresi abnormal. o Keracunan amylin fibril ekstraselular dan intraselular. Proses, penyimpanan atau sekresi abnormal. D efeh p ercy er ap att m ila t eI fum a- is I et o Heparan SuWte Proteoglycan (HSPG) dari sel endotel mendekati amylin dan amyloid islet membentuk envelope di sekitar kapiler.
II. Periode Transisi: (Menengah) Hiperinsulinemia Persisten Hiperamilinemia Persisten-(amiloid), sel beta tidak ptda tempatnya, disfungsi, reduksi masal dan diftsi tethalang.
III.
Periode
IGT: "Pre-diabetes" Istilah
HHS ADA Qmpaired
glacose Tolerance)
IAKHIR] lPetawatan dimulai periode inil [diagnosis awal: Pemulihan setelah te{adi toleransi glukosa gula darah selama 2 jarr' 140199 mg.l
r r
Peningkatan resistensi iosulin >glukotoksisitas >resistensi in sulin >glukotoksisitas : menciptakan suatu siklus Amiloid sel islet. Peningkatan defek sel beta. Hilangnya sesejumlah besar sel beta dan te{adinya displacement.
IV. Periode IFG: " Pre-diabetes" Istilah HHS ADA (Impaired Fasting Glucose)
[AKHIR] Gula darah >110 mg/dl sampai <126 mgldL. flmpaired hep ati c Gluco se Pro ducti on (HGP)I. Peningkatan resistonsi insulin global (HEPATIK) dengan glukoneogenesis. Dapat mempercepal terjadinya resistensi insulin secara global.
V.
Pcriode aveft: lterlambatl kehilangan 50 % fungsi sel p. Vq Vb, Vc fase I, IL III RingarlSedang/Parahllengkap. Gunakan medikasi yang tidak meningkatkan insulin maupun amylin. Gunakan terapi kombinasi. Mulai Wrawatan saat periode III-fV
ocr)
oFG)
Resistensi insulin sangat dipengaruhi oleh berbagai hal, seperti gangguan pada pascareseptor (polimorfisme IRS-I
dan peningkatan pajanan radikal bebas), peningkatan oksidasi lipid, peningkatan lipid, (lipid plasma) dan hasil sekresi jaringan lemak (asam lemakbebas, TNF-oc, leptin, adiponeldin, resistin). 6{ Masalahrrya, belum jelas manatang lebih dominan mempengaruhi resistensi insulin ini.
Maj Kedokl Intlon, Volum:
590
Nomor: 3, Maret 2009
melonggarJran prctenyangbengregasi, merrbanfu pelipattn protein baru atau pelipatan kembali protein yang rusak,
mendegladasi prcteinyang rusak cukup parah dan dalam kasus kerusakan yang sangat berat, mengasinglan protein yang rusak menjadi agegatyang lebih besar. Klasifikasi kelas-kelas Hsp dilakukan berdasarkan ukuran molekul dan fungsinya. Ada subkelas Hsp100, Hqp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40 (J-domain proteins) dan small heat shock protein (sHsp). Angka yang mengikuti kata Hsp
menunjukkan berat molekulnya, contoh: angka 100 menunjukkan berat molekul dari Hsp, yakni 100 kDa. sHsp adalah sub-kelas dari Hsp yang mempunyai karakter massa molelailar monomer yang rendah (940 kDa).m Ekspresi FIsp dapat diinduksi oleh berbagai macanL stre ssors, di antaranya kemikan temperatul logam-logamberat,
small molecule chemical toxicants, infeksi, dan gangguan mdikal bebas. Mutasi dan pengaruh lingkungan seperti peradangan, iskemi4 luka dan pemulihan jaringan, kanker serta penyakit-penyakit neuodegeneratif juga diketahui betkaitan dengan ekspresi Hsp abnormal.te Mekanisme Pengafitrnn Hed Shock Responsedan HSF-1
HSR (f/eaf Shock Response) adalah reaksi sel dan organisme terhadap kenaikan nrh.a (heat shock atan heat Heat stressyanghrat dapat mengakibatkan kerusakan dankemattan sel, sedangkan dosi6 subletal dan heat stress akan memicu reaksi seluler yang disebut heat shock response.34 HSR diatur pada tingkat transkripsi oleh suatu mekanisme yang melibatkan heat shock transciption factor stre s$.
(IISF). Pada manusia telah ditemukan 3 jenis gen HSF: HSFI, -2, 4; danyangpaling berperan dalam modulasi HSR adalah
HSFl. Beberapa faktor yang dapat mengaktivasi HSFI di arltatrya'. kesalahan dalam pelipatan proteirL gangguan
homeostasis protein, dan perubahan kondisi redoks intraselular yang diakibatkan karern perubahan temperatur atau slress (Gambar 1). HSF 1 dapat dihambat oleh mekanisme
umpanbalik negatif melalui interaksinya dengan IIsp7O dan Hsp90. Ekspresi Hsp90 darr Hsp70 twgtinggi pada sxatu sel akan mengakibatkan terminasi ekspresi genheat shock
123
Peran lfeat Shock Protein terhadap Resistensi Insulin (proses autoregulasi)" Selain itra HSF1 juga dapat dihambat
oleh mekanisme umpan balik difosforilasi pada residu serin di daerah regulator yang melalui fosforilasi. HSF1
memodulasi daerah aktivasi pada suhu normal. Residu serin
terlibat dalam mempertahankanjffi{ah HSFI padakeadaan buruk dalam kondisi basal. Fosforilasi residu ini akan meningkat melalui stimulasi jalur RaflERK, jalur protein kiruNe yang diaktivasi mitogen yang responsif pada faktor perhmbuhafl, dan berakibat pada inhibisi aktivitas HSF1.1er4
molekul ryakahyang akan dihasilkatr eNOS. Molekul itu dapat berupa NO, atau radikal bebas (O').n Jadi, sejauh ini llsp9O
diketahui berperan dalam melakukan inhibisi terladap produksi superoksida dan meningkatkan sintesis NO melalui ialur fosforilasi Ak;t untuk mengaktifl
Endothelial nitric-oxide synthaseleNOS yang teraktivasi oleh Hsp90 kunudian akan menghasilkan produk nitrit oksida (N0), suatu radikal bebas yang penting dalam mempertahankan homeostasis. NO yang dihasilkan oleh sel endotel akan mengakibatkan vasodilatasi, inhibisi agregasi
platelet, penempelan leukosit, dan proliferasi olot polos *1.{.*&g
vaskulat
2a
Fhyaickrgrca{ states
Fathophysiolsgicsl sfates sim€Jt
tfi*la*'ile fttafi#lerff/ta:
Hsp72 Heat shock protein yangpaling banyak ditemukan di dalam tubuh manusia adalah lkp? 0.Hsp7 2 merupakan kelas dari Hsp70, yang dapat diinduksi, serta memiliki peranpenting dalam pertahanan sel dan cytoprotective dalan keadaan stress maupun fisiologis3, lebih lagi Hsp 72 merupakan proteinyanghrperan pda status metabolikpasien, dan terdapat di otot rangka.27 Hsp70 pada umumnya berperan sebagai pertahanan
alami sel terhadap pajanan radikal bebas yang dapat mengakibatkan terjadinya jejas pada sel beta pankreas, dan memicu terjadinya apoptosis. Selain itu Hsp70 dapat
Gambar
1. Aktivasi HSF akan Menginduksi Ekspresi IIsp, yang Berfungsi dalam Mencegah Terbentuknya Misfokling Profein, Menginduksi Cytoprotective' Mempromoslkan Jalur Pensinyalan untuk Pertumbuhan Sel, Mencegah Apoptosis, dan Meng-
hambat Penuaan.
mempertahankan sel hepatosit dari kematian sel yang disebabkan oTeh tuntor rcecrosis factor a (TNF-a), serta menghentikanjalur peroksidasi lipid dan apoptosis, yang merupakan konsekuensi dari pembentukan radikal bebas yangdiinduksiTNF-or.B Pasien diabetes yang memiliki ekspresi Hsp72 yang rendah memiliki angka pengambilan, penyimpanan dan oksidasi glukosa yang terstimulasi insulin dan oxidation yang lebih refidahz7,serta penurunan sensitivitas oksidasi lipid terhadap efek innrlin, yang berakibal kenaikan oksidasi
hPifl.xtt Hsp90 Hsp90 adalah suatu jenis protein chaperone yang banyak ditemukan dan berpartisipasi dalam p ehpatan (foldirg), pengelompokan (assemb ly), pmalangan dan stabilisasi
peningkatan asam lemak pada serat otot. (gambarz)
protein-protein sehrler, terutama protein yang berperan dalam tranduksi sinyal, regulasi siklus sel, dan pertahanan diri.
Keberadaan asam lemak akan mengakibatkan aktivasi sintesis diasilgliserol (DAG). DAG ini kemudian akan mengaktivasi
Beberapa contoh molekul pemberi sinyal dan protein onkogen yang telah diketahui berikatan dengan Hsp90 di arfiAtafiya: v-Src, Bcr-Abl, Raf-l, ErbB2, cyclin-dependent
protein kinase C dan akan berdampak pada alrtivasi IKK-a dan JNK. Jika IKK-a dan JNK teraktivasi, maka hal itu akan mengakibatkan fosforilasi IRS- 1 dan reseptor insulin me4iadi inaktif. Inilah salah satuyang menlfl,aat induksi Hsp dapat meningkatkan sensitivitas insulin. t3 Kemudian insulinyang diterima oleh reseptor insulin kemudian akan mengaktifkanjalur foSatidilinositol 3-kinase, yang akan berujung pada peningkatan translokasi GLUT4 transporter dan aktivasi dari eNOS. Aktivasi eNOS akan meningkatkan sintesis NO dan memicu te{adinya vasodilatasi, di sisi lain translokasi GLUT4 transporter akan
ki nas e, beberapa reseptor faktor pertumbuhan, reseptor ste-
roid dan molekul-molekul lain.2t22
Endothelial nitric-oxide synthase {eNOS) adalah suatu
enzim yang aktivasinya sangat bergantung pada Ca2*l kalmodulin untuk menghasilkan nitrit oksida (NO). Hsp90 terlihat berperan sebagai salah satu faktor dalam kaskade
sinyal untuk aktivasi eNOS.2r'23'24 Selain aktivasi eNOS, penempelan Hsp90 pada eNOS juga akan mengubah bentuk konformasi eNOS. Perubahan konformasi ini menentukan 124
Selain itu telah diternukanjugabahwa Hsp72 bersamaan dengan Hsp 27, mempunyai potensi untuk menghambat inaktivasi reseptor insulin oleh IKK-adan JNK sebagai hasil
meningkatkan pengambilan glukosa. Kedua hal
ini memiliki
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Peran He6 Shock Protein terhadap Resistensi Insulin htbungan resiprokal. Vasodilatasi akan meningkatkan aliran darah kejaringan, hal itu menyebabkan suplai insulin dan glukosa ke jaringan juga akan bertambah. Iful ini akan mempeftaiki keadaan resistensi insiin.2'(Gambar 3)
Mekanisme lain dalam resistensi insulin yang kemungkinan dipengaruhijugaolehHsp70 adalah mekanisme
ambilan glukosa oleh GLUT4 transporter. GLUT-4 bertanggungjawab dalam peningkatan transport glukosa yang dimediasi oleh insulin. Vesikel transpor GLUT4 memiliki dan berinteraksi dengan beberapa protein berbeda, yang di antaranya memiliki aktivitas sebagm chaperone.Baik GLUT 4 maupun Hsp72 telah diketahui berinteraksi dengan F-akti4 yang memiliki peranyang sangat penting dalam relokalisasi kompartemen intraselular. Sampai saat ini memangbelum ditemukan bahwa ada hubungan anlara protein jenis Hsp dengan vesikel GLUT 4, namun pada beberapa pengangkut glukosa telah ditemukan 6lr ding prcteinyangmemilikiberat molekular(28, 70, dan 85 kDa) mendekad srressprotein.3 Telah ditemukan jugabahwa terdapat hubungan antara Hsp72 dengan peroksisone proliferator-activate d recep/ors (PPARs), yang membentuk kompleks se,carainvivopda
tikus. Kemungkinan Hsp72 ini berperan dalam pelipatan, lokalisasi nrbselutar, dan/ araujalur pensinyalan dari PPARs.3 Peroksisom sendiri di dalarn sel berperan dalam menetralisasi
2, IJsp 72 akfii Menghrmbat Aldivasl IKK-p dan JNK Akibat Adany! Asam Lemak yang dapat
Gambar
Menginaktifkan Reseptor Insulin.
ttsaltl*y
illslcbst
;il'*FLAHdA'AT}O'{
FF a;nrt
*afr ir'vae€u gr I
[}l**as*a
rrfrr;r{F
rd@e*+Tbae *leel*bl lfes6l*
Erdo{telk*n
hidrogen peroksida 61"02), yang merupakan radikal bebas utama hasil proses fosforilasi oksidatif mitokondria. Burkart, et al jugamenunjukkan bahwa IIsp7O berperan dalam resistensi alami sel lslel terhadap radikal bebas, yang
E rrdd+:eil*ra
e-- -G3rtoklne* FFgt
Adlp+*e Tlseue Skektal Hus{re
fil
t
lr-!l '***^*-t_f
'
lFt5**
tR&*
FI S*Klns*e
Fl 3l{lna*e
,FFK-{
Ftrlt"1
t
+
i
!
+
$kt, J
H0 ?
ry**igdila&sn
{,frs
I
1f
; --- f
*fra*c*+ lJptalte
encottretl*t ilusfefi?et*rrn
Gambar 3. Pengaruh NO Pada Resist€nsi Insulin
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret
2009
1
ln*ulln
#t*rlehnw
Peran Hefr Shock Protein terhadap Resistensi Insulin merupakan faktor yang cukup berperan dalam patogenesis
dengan menempatkan termometer
diabetes melitus.28
pemanasan yang berlebihan.
Jadi, He at sho ck
agff tidak terjadi
protein T A dalamhubungannya dengan
resistensi insulin, berperan unfirk mekanisme pertahanan sel
Obat-ohatan
islet terb'adap radikal bebas, dan mencegah terjadinya peroksidasi lipid dan subsequent apoptosis yang diinduksi oleh TNF-o, yang merupakan salah satu faktor penyebab
Heat shock protein diekspresikan melalui mekanisme pengaturan pada tingkat transkripsi melibatkan heat shock factor (HSF). Saat ini dikembangkan &rbagai macam small molecu I e drwgs
reSiStensi insulin.3,t
3.77 -2e
Hsp90 melalui pengikatannya dengan eNOS akan meningkatkan aktivitasnya sehingga produksi NO sebagai agenvasodilator akan semakinbanyak. Selain itupengikatan Hsp90 dengan eNOS juga mencegah produksi radikal bebas oleh eNOS, yakni O1 (superoksida). Afinitas NO terhadap superoksida ini tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan afinitas enzim superoksida dismutase (SOD) terhadap wperoksida. Kompleks superoksida dan NO akan membentuk peroksinitrig yang akan menambahkan gugus nitrat pada lipid dan protein. Nitrasi dapat mengakibatkan disfungsi protein.30 Reseptor inzulin juga merupakan suatu kompleks protein. Gangguan dalam pengaktivasian eNOS maka akan memicu terjadinya kegagalan fungsi endotel. Ketidakmampuan reseptor insulin untuk mengikat insulin dapat mengakibatkan terjadinya penunrnan aktivitas eNOS, dan akhirnyakegagalan fungsi endotel. Kegagalan
fungsi endotel sering dikaitkan dengan resistensi insulin. Keduanya memiliki hubungan resiprokal.2e
suatu
yang
telah urfivk
memodulasi aktivitas HSF. Obat-obatan tersebut ada yang bersifat aktivator, co-inducer, daninhibitor. Sebagai aktivator heat shock response ([ISR), berupa inhibitor sintesis protein puromycin, dan analog asam amino azetidine. Inhibisi terhadap sintesis protein akan mengakibatkan meningkatnya jumlah protein yang mi sfoldedsehingga hal ini akan memicu ekspresi Hsp sebagai chaperone. Obat anti jamur radicicol dan benzoquinone ansamycin geldanamycin yang merupakan inhibitor IIsp90, juga bersifat aktivator HSR. Molekul lain yang meregulasi peradangan juga dapat
mengaldifkan HSR melalui mekanisme yang melibatkan aktivasi HSF. Respons peradangan dapat diinduksi oleh kaskade sinyal yang melibatkan penglepasan dan metabolisme asam arakidonat. Arakidonat sendiri dapat mengaktivasi HSR. Modulasi aktivitas HSF juga dapat dilakukan oleh obat-obatan yang bersifat co-inducer. Contohnya adalah Non-steroidal anti inflarcmatory drugs (NSAID), bimoclomol, dan arimoclomol.
13
Peningkatanproduksi NO oleh eNOS distimulasi oleh
insulin akan memicu terjadinya capillary recruitrnent dan peningkatan aliran darah yang akan meningkatkan suplai insnlin dan glukosa untuk sel target. Jumlah insulin-mediated glucose uptake akan meningkat seiring dengan peningkatan aliran darah. Kegagalan fungsi endotel akan menurunkan laju aliran darah, yang berakibat pada menurunnya suplai insulin dan glukosa untuk sel target. Oleh sebab itu, kegagalan fungsi endotel dapat memperburuk keadaan resistensi insulin.'?e (Gambar 3)
Aplikasi Penggunaan Hsp dalam Perbaikan Resistensi In-
Olnhruga Terapi olahraga telahLazim digunakan dalam mempeftaiki keadaan resistensi insulin. Olahraga akan meningkatkan temperatur, memodiftkasi protein intraselular, dan meningkatkanpajanan radikal bebas terhadap sel. Ketiganya
merupakan faktor pencetus tejadinya heat shock response.re,32'33
Tak hanya berperan dalam meningkatkan ekqpresi Hsp, olahraga juga meningkatkan produksi NCF2, yang menrpkan agen vasodilator danberguna dalam memperbaiki keadaan
disfungsi endotel (kegagalan firngsi endotel). Kegagalan
sulin TerapiAir Panas Heat shock protein merupakan protein yang dapat diinduksi oleh panas. Hqp sendiri sudah disebutkan be*aitan
fungsi endotel sendiri sangat berkaitan erat dengan resistensi inzulin, seperti yang telah dijelaskan padabab pembahasan mengenai peran Hsp70 dalam resistensi insulin.2e
dengan perbaikan resistensi insulin. Terapi air panas dapat digunakan untuk memperbaiki resistensi insulin dengan meningkatkan ekspresi Hsp.3' Selain itu, terapi air panas juga dapat meningkatkan produksi agen vasodilatasi NO. Baik Hqp maryun NO memiliki hubrmgan timbal balik Peningkatan Ikp akan memicu sintesis NO, dan sebaliknya.4
Resistensi insulin dapat disebabkan karena berbagai faldor di antaranya Polimorfisme IRS- I ,Peningkatan Pajanan Radikal Bebas, Peningkatan oksidasi lemak, Asam lemak bdcas,TN F-a. Leptin, Adiponektin, dan Resistin.
Penggunaan terapi air panas juga perlu dilakukan dengan hati-hati mengingat bahwa biasanya penyandang diabetes akan menderita komplikasi diabetes neuropati yang akan menyebabkan berkurangnya sensasi panas yang dirasakan oleh penyandang. Oleh karena itu, diperlukan pengawasan orang lain ketika terapi ini dilaksanakan atau
126
Kesimpulan
Heat shock protein berperan dalam: 1) mencegah fosforilasi insulin receptor substrate-l oleh IKKcr dan JNK yang diaktifkan oleh asam lemak bebas, 2) mekanisme pertahanan sel islet terhadap pajanan radikal bebas terutama NO, 3) terminasi peroksidasi lipid dan apoptosis yang mengikutinya (kedua hal ini merupakan konsekuensi pembentukan radikal bebas yang diinduksi TNF-o), 4) Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Peran Heat Shock Protein terhadap Resistensi Insulin
peningkalan sinlesis N0yang diperlukan dalam mekanisme vasodilatasi, yang merupakan faktorpenting dalam peftaikan
t2
Sampai saat
ini
memang belum dapat dipastikan
telahmencaputahapclinicaltrial.Melilntperftingnyaheat shock protein dalam prbaikan resistensi insuliry pngobatan
ini dapat dikembangkan. Terlebih lagi karena ada beberapaheat shock penyakit diabetes melitus menggunakan protein
protein yang bersifat heat-inclaciblg, maka penulis menyarankan bahwa perlu diadakan penelitian lebih lanjut
mengenai terapi diabetes melitus yang bertujuan he
at sho ck prote in.
2.
5.
Diabetes Care. 20A4;27 :1047 -53. expression ofheat shock protehT2 in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes correlates with ins-ulin resistance. Diabetes. 200 2;5 1 : 1 I 0 2.09. Hayden MR, Tyagi SC. Is type 2 diabetes melitus a vascular disease (atheroscleropathy) with hyperglycemia a late manifestation? The role of NOS, NO, and redox stress. Cardiovascular Diabetology. 2OO3;2 : 2. Powers AC. Diabetes Mellitus. ln: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of intenral medicine. 16* ed. New York: McGraw-Hill;
2005.p.2152-80.
6. 7.
McCarty MF. Induction of heat shock proteins may combat insulin resistance. Med Hypotheses. 20061. 66(3): 527-34. Skolnik EY, Marcusohn J. Inhibition of insulin reaeptor signaling by TNF: potential role in obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Cytokine Growth Factor Ptev. 19961'7(2):16l73.
Alvaro CD, Teruel I Hemandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factot aLfa produces insulin resistance in skeletal muscle by activation of inhibitor kappaB kinase in a p38 MAPK-dependent manner. J Biol Chem. 2004;279: 17070-78. 16. Greenberg AS, McDaniel ML. Identifring the links between obesity, insulin resistance and beta-cell function: potential role of adipocyte-derived cytokioes in the pathogenesis oftype 2 diabetes. Eur J Clin Invest. 2002;32(Svppl 3):24-34. Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of
Fujimoto WY. The importance of insulin resistance in the pathogenesis of tyle 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2000;17:108. McGettrick AJ, Feener ER Kahn CR. Human insulin receptor substrate-l (IRS-l) polymorphism G972R causes IRS-I to 46sociate with the insulin receptor and inhibit receptor
autophosphorylatior. JBC
insulin resistance and tlpe 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab. 20O0;11(6):212-7 . 18. Popa C, Netea MQ van Riel PL, van der Meer JW Stalenhoef AF. The role ofTNF-alpha in chronic inflamrnatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J Lipid Res.
2A07;48(4):751-62.
Chem. 2005;280:33097-100
The Expert Commilte on the Diagnosis and Classification of Diabetee Mellituq. Repgrt of lhe Expert Committee onlhe D!agnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2403;26 (Suppl. 1):s5-S20. Wild S, Roglic G Crreen A, Sicree & King H. Global prevalence of diabetes: estiqtales for the yeal 2000 and pqojec'tionq for 2O30.
3. Kurucz I. Decreased 4.
spec-
19. Westerheide SD, Morimoto RI. Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation. J Biol
DaftarPustaka
1.
F, Shuknan GI. New insights into the pathogenesis
15
penggunaanHsp untuk perbaikan resistensi insulin, namun telah dikembangfuanbeberapa terapi, baik dengan terapi air panas, obat-obatan dan olahraga. Dan kini terapi obatobatan
meningkatkan
Kitt
troscopy. Obesity. 2006;14:34S-40S.
resistensi insulin, 5) pembentukan kompleks dengan peroksisome proliferator- activated receptors (PPARs) Secara in vivo, yang berperan dalam pelipatan, lokalisasi subselular, dan/atau jalur pensinyalan PPARs, serta diperkirakan dapat berperan sebagai binding protein pada
GLW4 transporter.
Petersen,
of insulin resistance in humans using magretic resonance
P
apers. 200 4;280 (8
) 6 :
44 l -6.
8.
A, Meyer H, Theibaud D, Curchod B, et al. Role of lipid oxidation in palhogeaesis of insulin resistance of obesity and type II diabetes. Diabetes. 1987;36:1341-
9.
Suer FE, Mergen
Felber J, Ferrarmini E, Golay
50.
H, Bolu E, Ozlta M. Molecular scanning for mulations in the insulin receptot substrate-l (IRS-t) gene in turkish with type 2 diabetes mellitus. Endocrine Journal. 2005; 52: 593-8. 10. Tirosh d Potashnik R, Bashan N, Rudich A. Oxidative stress disrupts insulin-induced cellular redistribution of irwulin rec€ptor substrate-1 and phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocy.tes. J Biol Chem. 1999;274; 10595-602. 11. Koska J, ftega E, Bogardus C, Krakof J, Bunt JC- The efect of insulin on netliprd oxidafion predicts worsening ofinsulin resis. tance and development of type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endrocinol Metab: 2001 ;293:E264-9.
Maj Kedold Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret
2009
20. Lelj-Garolla B, Mauk AG Self-association and chaperone activ-
ity of Hsp27 are thermally activaled. J Biol
Chem.
20O6;281:8169-74, 21. Shah V, Wiest R, Garcia-Cardma C1 Cadelirx- Q Groszmann RS. Hsp90 regulation of endothelial nitric oxide synthase contdbutes to vascular control in portal hypertension. Am J Physiol.
1999;277(2);G463-8. 22, Sun J, Liao JK. Induction of angiogenesis by heat shock protein 90 mediated by protein kinase Akt and endothelial nictric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Bio1. 2A A 4;2 4:2238-4 4. 23. Ttkahashi S, Michael EM. Synergistic activation of endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) by Hsp 90 and Akt. J Biol Chem.
2003;278:3082L-827. 24, Davis BJ, Xie Z, Viollet B, Zou MH. Activation of the AmPactivated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006:'55:496-5$5. 25 Aschner JL, Foster S, Kaplowitz M, ZhangY, Zeng H, Fike C. Heat shock protein 90 modulates endothelial nitric oxide syntlrase activity and vascular reactivity in the newborn piglet pulmonary circulation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 ;29 2 (6)
26
:Ll
5 15
-2 5 -
A, Sonveaux
P, Dessy C, Balligand J, Feron O. Hsp90 ensures t1re transilion from the eafly C**-dependeot to the late
Brouet
phosphorylation-dependent activation of the endofhelial nitricoxide synthase in vascular endothelial growth factor-exposed endothelial cells. J Biol Chem. 20Al;276(35):32663-9. 27. Kor6nyi L, Hegedos E, P6terfal E, Kurucz I. The role ofhsp60 and hsp70 kDa heat shock protein families in different types of diabetes mellitus. Orv Hetil. 200 4;l 45 (9):467 -7 2. 28, Burkart V, Liu H, Bellmann K, Wissing D, Jaattela M, Cavallo MC1 et al. Natural resistance of human beta cells toward nilric oxide is mediated by hoat shock protein 70. J Biol Chem. 2000;27 5:19521-528. 29. Kim J, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction molecular and pathophysiological mechanism. Citculation. 2006;l l3:1888-904. 30. Torres SH, Sanctis JB, Briceffo M, Hernr4ndez N, Finol HJ. In-
127
Peran
Heil
Shoclc
hotein
terhadap Resistensi Insulin
flammation and nitric odde production in skeletal muscle of type 2 diabetic patients. J Endocrinol. 2004;18:419-27. 3l . Hooper PL. Hot-tub therapy for type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med. 1999:341 :924-25. 32. Hooper PL. Diabetes, nitric oxide, andbeat shock proteins. Diabetes Carc.
33.
128
20O3 ;26:9 5
l-52
Atalay M, Oksala NK, Laaksonen DE, Khanna S, Nakao C, Lappalainen J, Roy S, Hiinninen O, Sea CK. Exercise training
modulates heat shock protein response
in diabetic rats. J Appl
Physiol. 2004;97(2):605-11.
34.
SchdfiI 4 Prendl & Reindl A Regulation of the heat-shock response. Plant Physiol. 19981,l 17 :ll3 5-41.
@r'
Maj Kedoh lndon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret
2009
