TESIS
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONISMENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
SALIKUR KARTONO
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
TESIS
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
SALIKUR KARTONO NIM 0814058202
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUSWISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program MagisterProgram Studi Biomedik Program Pasca Ssarjana Universitas Udayana
SALIKUR KARTONO NIM 0814058202
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
ii
Lembar pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL : 7 Oktober 2013
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK Nip 194606191976021001.
dr. Wayan Westa, SpKJ (K) Nip 195102151980031007.
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
Prof.Dr.dr.Wimpie I Pangkahila,Sp.And.,FAACS.Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K) Nip. 194612131971071001 Nip. 195902151985102001
iii
Tesis ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Tanggal 7 Oktober 2013.
Berdasarkan SK RektorUniversitas Udayana No. : 1717/UN14.4/HK/2013 Tanggal 16 September 2013
Ketua
: Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK
Anggota
: 1. dr. Wayan Westa, SpKJ (K) 2. Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS 3. Prof. Dr. dr. Nyoman Adiputra, MOH 4. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M. Sc., Sp. And
iv
UCAPAN TERIMAKASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia-Nya, tesis ini dapat diselesaikan. Dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepadaKetua Program Magister Ilmu BiomedikKekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree)Program Pascasarjana
Universitas Udayana, Prof.Dr.dr.Wimpie I
Pangkahila,Sp.And.,FAACSatas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan CombinedDegree dalam bidang Program Magister Biomedik di Universitas Udayana. Ucapan terimakasih penulis aturkan kepada Ketua Bagian Psikiatri FK UNUD/RSUP Sanglahdr. Nyoman Ratep, SpKJ(K) bersama dengan Ketua Program Studi Psikiatri FK UNUD/RSUP Sanglah dr.Wayan Westa, SpKJ(K)dan (KPS Psikiatri terdahulu) dr. Nyoman Hanati,SpKJ(K)yang telah mengizinkan penulis mengikuti program pendidikan psikiatrijuga mengizinkanpenulis untuk mengikuti Program Magister Ilmu Biomedik serta memberikan perhatian yang besar dalam penyusunan tesis ini. Ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada Prof.dr.IGusti Made Aman, SpFK(K) sebagaipembimbing satu yang dengan penuh perhatian, ketelitian dan sudah meluangkan waktu dalam memberikan arahan, bimbingan dan saran kepada penulis dalam penulisan tesis ini.
v
Terimakasih sebesar besarnya pula penulis sampaikan kepada dr. Wayan Westa,SpKJ(K), pembimbing dua yang dengan penuh perhatian, kesabaranserta telah memberikan waktu untuk membimbing, memberikan nasehat dan masukan kepada penulis dalam menyelesaikan penulisan tesis ini. Ucapan terimakasih penulis sampaikan pula kepada teampengujiyaitu Prof. Dr.dr.J. Alex Pangkahila,MSc.,Sp.And. yang telah memberikan nasehat dan koreksi agar tesis ini menjadi lebih sempurna,juga kepada Prof. Dr.dr.Nyoman Adiputra,MOH.,PFK.,Sp.Ergyang telah meluangkan waktu untuk memberikan masukan
dan
saran
yang
berartisertaProf.Dr.dr.Wimpie
I
Pangkahila,
Sp.And,.FAACSyang telah memberikan sanggahan, pengarahan dan koreksi sehingga tesis ini dapat menjadi sempurna. Pada kesempatan ini juga penulis menyampaikan terimakasih kepada seluruh staf pengajar/ dosen bagian Psikiatri yang telah memberikan saran dan dorongan dalam menyelesaikan tesis ini. Juga kepada staf pengajar Program Magister Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana angkatan pertama penulis ucapkan banyak terimakasih atas ilmu yang telah diberikan sehingga berguna dalam menyelesaikan tesis ini. Tak lupa penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada staf administrasi Program Pascasarjana BioMed dan bagian psikiatri yang telah memberikan bantuan secara moril maupun materil.
vi
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dengan segala keterbatasan yang ada, tesis ini jauh dari sempurna sehingga kritik dan saran sangat diharapkan demi penyempurnaan tesis ini. Akhirnya semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkat pada semua yang terlibat dalam penyelesaian tesis ini dan semoga dengan semakin sempurnanya tesis ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan.
Denpasar, Agustus 2013
Penulis
vii
ABSTRAK PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
Obat antipsikotik atypical semakin banyak digunakan dalam praktek klinis karena efek samping motorik yang rendah. Olanzapine adalah contoh obat SecondGeneration Antypsyhcotic(SGA) yang semakin popular digunakan dalam pengobatan psikotik, gangguan bipolar dan gangguan lainnya. Sudah banyak penelitian yang menemukan efek samping pemakaian olanzapine seperti obesitas dan gangguan metabolik tapi masih belum jelas pengaruh dosis terhadap berat badan dan asupan makanan.Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat pengaruh dosis olanzapine yang berbeda beda terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan pada Tikus Wistar betina. Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan randomized pretestposttest control group design, dilakukan di laboratoryanimal Unit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universtas Udayana, dengan menggunakan 36 ekor tikus betina (Rattus Norvegicus) dibagi dalam 4 kelompok yaitu P0 (plasebo) menerima aquadest, P1 menerima dosis olanzapine 0,32mg, P2 menerima dosis olanzapine 0,16 mg olanzapine dan P3 menerima dosis 0,08 mg olanzapine.Penelitian dilakukan selama 4 minggu diberikan olanzapine oral sekali sehari, dilakukan penimbangan berat badan awal dan akhir serta dihitung asupan makanannyasetiap hari. Dari penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pretesttidaklah berbeda bermakna dengan (p>0,05)dan rerata asupan makanan posttest untuk Kelompok P0= 67,25±8,89 gram , P1 = 73,92±10,29 gram, P2 = 80,74±12,35 gram, P3=81,33±13,47 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Rerata asupan makanan pada Kelompok P2 dan P3 menunjukkan perbedaan bermakna dibanding dengan P0 (p<0,05).Rerata berat badan sebelum perlakuan tidak berbeda bermakna (p>0,05). Rerata berat badan setelah perlakuan didapatkan untuk Kelompok P0 = 179,71±12,43 gram, P1 = 176,61±10,04 gram, P2187,91±12,95, P3 = 190,70±7,26 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Pengujian denganOne way Anova dan test LSD didapatkan perbedaan bermakna pada Kelompok P2 dan P3 dibanding P0 (p<0,05). Pemberian olanzapine pada masing masing kelompok menunjukkan rerata berat badan yang berbeda bermakna (p<0,05) antara rerata berat badan pretest dibanding dengan posttest. Kesimpulan adanya peningkatan asupan makanandan kenaikan berat badan pada tikus yang diberikan olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg.
Kata kunci : olanzapine, asupan makanan, berat badan, tikus betina
viii
ABSTRACT
CHRONIC ORAL ADMINISTRATION OF OLANZAPINE INCREASEDFOODINTAKEANDWEIGHTGAIN INFEMALERATS(RATTUS NORVEGICUS) WISTAR STRAIN Atypical antipsychotic drugs are mostly used in clinical practice because of the low motor side effects. Olanzapine is an example of Second Generation Antipsychotic (SGA) drugs which are increasingly popular used in the treatment of psychotic, bipolar disorder and other disorders. There have been many studies that found the use of olanzapine side effects such as obesity and metabolic disorders but it is still not clear about the dose affect on weight and food intake. Purpose of this studyis observed the effect of different doses of olanzapine on food intake and weight in female wistar rats.. This study was applied by a randomized pretest-posttest control group design, conducted in Laboratory Animal Unit, Pharmacology Department, Faculty of Medicine, Udayana University, which used 36 female rats (Rattus Norvegicus) Wistar strain and were divided into 4 groups: P0 (placebo) was treated with aquadest, P1 received 0.32 mg olanzapine, P2 received 0.16 mg olanzapine, and P3 received 0.08 mg olanzapine. The study was conducted during 4 weeks by giving olanzapine once a day, weighing at the beginning and the end, further accumulating the food intake every day. From this study, the average of food intake in pretest group was not significantly different (p >0.05), but the average of food intake posttest for the P0 group was 67.25±8.89 gram , P1was 73.92±10.29 gram, P2 was 80.74±12.35 gram, P3 was 81.33±13.47 gram was significantly different (p<0.05). The average of food intake in the posttest of group P2 and P3 showed significant differences compared to P0 (p<0.05). The average of weight before treatment was not significantly different (p >0.05). The average of weight obtained after treatment for group P0 was 179.71±12.43 gram, P1 was 176.61±10.04 gram, P2 was 187.91±12.95, P3 was 190.70±7.26 gram was significantly different (p<0.05). By One way ANOVA and LSD test found significant differences at group P2 and P3 compared to the control group (p<0.05). Giving olanzapine in each group showed an average of weight was significantly different ( p < 0.05 ) between the average of weight in the pretest compared to posttest. In conclusion, there was increased food intake and weight in rats given olanzapine 0.08 mg and 0.16 mg.
Keywords : olanzapine, food intake, weight gain, female rat
ix
DAFTAR ISI Halaman PRASYARAT GELAR.……………………………………….
ii
LEMBAR PERSETUJUAN…………………………………….
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI…………………………….
iv
UCAPAN TERIMAKASIH ……………………………………..
v
ABSTRAK ……...……………………………………………….
viii
ABSTRACT ……...………………………………………………. ixDAFTAR ISI ……………………………………………………. x DAFTAR TABEL……………………………………………….
xiv
DAFTAR GAMBAR………………………………………….…
xv
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH….
xvi
DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………...
xviii
BAB I PENDAHULUAN ………….…………………………......
1
1.1.Latar Belakang ……………….……..............……........….................
1
1.2.Rumusan Masalah ………………………………..............................
4
1.3.Tujuan Penelitian ………………………………..........................….
5
1.4.Manfaat Penelitian ………………………............………...........…..
6
BAB II KAJIAN PUSTAKA …………………………….......….
7
2.1. Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan ......……….. 7 2.2. Olanzapine ……………………………………….……….… 14
x
2.3. Olanzapine Meningkatan Asupan ………………….……….. 17 2.4. Hewan Coba Tikus Wistar .......................................….….....….... 20
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS … 3.1 Kerangka Berpikir ……………………………....…………...
22
22
3.2 Kerangka Konsep dan Variabel……………….....…….….........
23
3.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………… 23
BAB IV METODE PENELITIAN …………………………….
25
4.1. Rancangan Penelitian …………………………..……………. 25 4.2. Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian....................................... 26 4.3. Populasi dan Sampel ...……………………..…….…….……. 27 4.3.1 Populasi Penelitian ……………………………....…..…
27
4.3.2 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Drop out ..........................
27
4.3.3 Jumlah Sampel ..………………………………...…..….
28
4.3.4 Teknik Penentuan Sampel …………………............….. 29 4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine ……………………..………… 29 4.5. Variabel dan Definisi Operasional .……………………….….. 30 4.5.1 Identifikasi Variabel …………………......…………. 30 4.5.2 Definisi Operasional …………………….........…..….. 4.6. Bahan dan InstrumenPenelitian …………………..…………. 32 4.7. Pemeliharaan Hewan Uji ……………………………….……. 33 4.8. Prosedur Penelitian …………………………………………. 33
xi
31
4.9. Alur Penelitian ……………………………………….……….
35
4.10.Analisis Data…..……………………………………………… 35
BAB V HASIL PENELITIAN …………..……………………….
37
5.1. Uji Normalitas Data …………….……..………….....…............
37
5.2. Uji Homogenitas Data antar Kelompok...................................... 37 5.3.Uji Perbandingan Asupan Makanan …………………....……. 39 5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan.….............
39
5.3.2.Analisis Asupan Makanan SesudahPerlakuan ….............. 39 5.3.3. Analisi Asupan Makanan dalam Kelompok……...............
42
5.4. Uji Perbandingan Berat Badan……………..................................
43
5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan...............................
43
5.4.2Analisis Berat Badan Sesudah Perlakuan.................................
44
5.4.3Analisis Kenaikan Berat Badan...............................................
45
5.4.4Analisis Berat Badan dalam Kelompok.................................
48
BAB VIPEMBAHASAN ……….….……..……………………….
49
6.1. Subjek Penelitian .……………………….……….......………….
49
6.2.Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan .…….........…...
50
6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan................
53
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN….………..………………….
57
xii
7.1 Simpulan …………………………………………..........................
57
7.2 Saran ………………….…………………………........……………
57
DAFTAR PUSTAKA ………………..……………………..………...
58
LAMPIRAN ……………………….……………………..…….…....
64
xiii
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut ......
7
Tabel 2.2 Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Otak untuk….….
11
Tabel 2.3 Data Biologi Tikus ..........................................................
21
Tabel 5.1 Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan Asupan MakananMasing-masing Kelompok.................... 38 Tabel 5.2 Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan Tikus Pre dan Post, dan Jumlah Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan .....................................
38
Tabel 5.3 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum DiberikanPerlakuan..........................................................
39
Tabel 5.4 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan………..............................................
40
Tabel 5.5Analisis Komparasi Asupan Makanan Sesudah Perlakuan...
41
Tabel 5.6 Analisis Asupan Makanandalam Kelompok...................
42
Tabel 5.7RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan...........................................................................
44
Tabel 5.8RerataBerat Badan antar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan........................................................................
45
Tabel 5.9Rerata Kenaikan Berat Badan antar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan............................................
46
Tabel 5.10 Analisis Komparasi Kenaikan Berat Badan Sesudah Perlakuan antar Kelompok….............................
xiv
47
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1 Keseimbangan Energi ........................................................
8
Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan …...
12
Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine………….…….……………...
15
Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine……..………………………
16
Gambar 3.1 Kerangka Berpikir .............................................................
22
Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel...........................................
23
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian………………….……….…………
25
Gambar 4.2 Alur Penelitian ………………………………….…………. 35 Gambar 5.1 Asupan Makanan antara Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Masing-masing Kelompok …….…………. 43 Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing Kelompok Sesudah Perlakuan ............................................................
xv
48
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN,DANISTILAH
SINGKATAN AGRP
:
Agouti-related peptide
APG I
:
Antipsikotik Generasi Pertama
APG II
:
Antipsikotik Generasi Kedua
BB
:
Berat badan
CART
:
Cocaine and Amphetamine-Related Transcript
D
:
Dopamin
EPS
:
Ekstrapyramidal symptoms
FGA
:
First Generation Antipsychotic
GABAa
:
Gamma-aminobutyric acid
Gr
:
Gram
H
:
Histamin
HL
:
Hipotalamus lateral
HVM
:
Hipotalamus ventromedial
HT
:
Hydroxytryptamine
IASO
:
International Association for The Study of Obesity
IMT
:
Indeks Masa Tubuh
IOTF
:
International Obesity Task Force
Kg
:
Kilogram
LSD
:
Least Significant Difference-test
M
:
Muskarinik
m2
:
Meter kuadrat
MCH
:
Melanin Concentracting Hormone
mg
:
Miligram
MSH
:
Melanocyte stimulating hormone
Ml
:
Milimeter xvi
NPY
:
Neuro Polipeptide Y
POMC
:
Proopiomelanocortin
PYY
:
Peptida YY
SDA
:
Serotonin Dopamin Antagonis
SGA
:
Second Generation Antipsyhcotic
WHO
:
World Health Organization
WPR
:
Western Pacific Region
α
:
Alpha
β
:
Beta
<
:
Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih rendah
LAMBANG
dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan ≥
:
Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih tinggi atau sama dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan
xvii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.Perbandingan Data Penelitian yang Telah Dilakukan (Cooper dkk., 2005), (Choi dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007). Lampiran 2. Konversi Perhitungan Dosis untuk Beberapa Jenis Hewan danManusia. Lampiran 3. Lembaran Pencatatan Tikus Lampiran 4. Uji Normalitas Data Asupan makanan, Berat Badan Sebelum dan Sesudah Perlakuan Lampiran 5. Uji Homogenitas Data Asupan Makanan, Berat Badan Sebelum dan Sesudah Perlakuan Lampiran 6. Data descriptives dan Uji One Way Anova Asupan Makanan, Berat Badan Sebelum dan Sesudah Perlakuan Lampiran 7. Uji t-pairedantara Asupan Makanan Minggu Pertama dengan Minggu Terakhir Masing-masing Kelompok Lampiran 8. Uji t-paired antara Berat Badan Pre dengan Post MasingmasingKelompok Lampiran9. Lembaran Ethical Clearance Lampiran 10. Foto foto Penelitian
xviii
BAB I PENDAHULUAN
Latar Belakang Masalah Dahuludianggap penderita gangguan mental seperti skizofrenia sama sekali tidak bisa ditolong. Mereka diasingkan dan dipisahkan dari masyarakat. Penemuan obat antipsikotik telah mendorong revolusi dalam pengobatan penderita gangguan jiwa. Dengan obat antipsikotik gangguan jiwa bisa diredam hingga si penderita bisa menjalani hidup secara normal. Ada dua kelompok obat-obatan untuk gangguan skizofrenia yaitu golongan obat generasi pertama(First Generation Antipsychotic/ FGA) dan golongan generasi kedua (Second Generation Antipsychotic/ SGA) (Marderdkk., 2009).Meskipun masih dalam perdebatan,tapiSGAdiyakini lebih superior atau memiliki
keunggulan
dibandingkan
FGAdalam
gejalanegatif skizofrenia, kemunduran kognitif,
menanggulangi
gejala
pencegahan relaps dan
memperbaiki kualitas hidup, tapi yang pasti SGA lebih sedikitmenimbulkan efek samping ekstrapiramidal dan tardive diskinesia (Tajima dkk., 2009). Terlepas dari keuntungan yang didapat, sebaliknya efek samping seperti peningkatan berat badan, hiperglikemi dan dislipidemia masih selalu perlu diobservasi bagi penderita yang menggunakan atipikal antipsikotik (Meltzerc dkk., 2008).Ada 80% pasien yang bertambah berat badan selama penggunaan antipsikotik dan lebih kurang 30%-nya berkembang menjadi obesitas (Seeman,2008).Olanzapine
1
2
dan clozapine palingnyata menimbulkan penambahan berat badan sampai obesitas dan gangguanmetabolik (Marder dkk., 2009).Konsekuensi ini terhadap kesehatan sangat bervariasi mulai dari kematian prematur sampai kualitas hidup yang rendah dengan resiko berbagai penyakit (Stahl, 2008 ; Soegih, 2009). Susman (2009), melaporkan olanzapine paling tinggi menyebabkan peningkatan berat badan dalam fase pertama pengobatanskizofrenia. Serupa dengan laporan dari Krakowski dkk.(2009), olanzapine lebih tinggi meningkatkan berat badan dibanding clozapine.Rata-rata olanzapine menaikan berat badan 2,3kg perbulan dan clozapine 1,7 kg perbulan, terutama dalam minggu pertama sampai enam bulan pengobatan dan biasanya menetap sesudah dua tahun pengobatan (Shrivastava dan Johnston, 2010). Efek samping olanzapine dalam
menimbulkan obesitas masih belum
dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Diduga peranan antagonis5HT2C (anti serotonin)dan antagonis H1 (anti histamin) yang dimiliki oleh obat olanzapine terlibat(Albaugh dkk.,2006).Padapenelitian hewan menunjukkan bahwa obat clozapine dan olanzapine memiliki efek langsung pada neuron yang mengandung NPY (Neuro Polipeptida Y) di hipotalamus yang akan merangsang nafsu makan, meningkatkan asupan makanan dan membuat kenaikan berat badan. Sebaliknya regulasi tubuh terhadapkenaikan berat badan / lemak akan mengeluarkan hormon leptin /anorexigenic lainnya sebagai salah satukontrol asupan makanan (Reynold, 2006). Peningkatan kadar leptin tersebut tidaklah efektif menurunkan asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan (Popovic
dkk.,
2007).
Blokade
histamin
juga
diduga
berperanan
3
dalammeningkatkan berat badan melalui terhambatnya rasa kenyang dan akhirnya meningkatkan asupan makanan (Marderdkk., 2009). Penelitian olanzapine dengan dosis 1mg,2mg dan 4 mg/kg melalui injeksi peritoneal padatikus galur Wistarselama 20 hari (Cooper dkk.,2005), dengan dosis 5mg/kg/ hari lewat intracutaneus selama 11 hari pada galur tikus Sprague Dawley betina (Choi dkk.,2007), dan penelitian dengan menambah olanzapine di minuman galur tikus Sprague Dawley betina dengan rata rata dosis 2 mg /kg /hari (Raskind dkk., 2007) memberikan hasil yang berbeda (lampiran 2) terhadap jumlah asupan makanan dan kenaikan berat badan. Penelitian Nemeroff (1997), rata-rata kenaikan berat badan pada manusia dalam satu tahun pengobatan dengan olanzapine dosis 12,5-17,5 mg adalah 12 kg. Untuk dosis 5-10 mg terjadi peningkatan berat badan 15,5 kg (Zipursky dkk., 2005) dan dosis 1 mg perhari olanzapine terjadi kenaikan berat badan 3 kg (Nemeroff, 1997). Penelitian Jain (2006) melaporkan adanya penambahan berat badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis olanzapine 5mg, 10mg dan 15 mg. Laporan dari Drugs.com (2010) dengan dosisolanzapine yang berbeda 10mg, 20mg dan 40mg didapatkan rata rata kenaikan berat badan yang berbeda bermakna. Penelitian Nemeroff (1997) dan laporan dari Drugs.com (2010), menyatakan ada hubungan antara kenaikan berat badan pada manusia dengan besarnya dosis olanzapine. Tetapi penelitian Jain dkk. (2006) melaporkan adanya penambahan berat badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis olanzapine.
4
Masih adanya pro-kontra hubungan antara besarnya dosis dengan kenaikan berat badan serta belum ada satu kesepakatan dalam menentukan bagaimana mekanisme penambahan berat badan sampai dengan obesitas dapat diterangkan dengan jelas. Maka penelitian sekarang ini menggunakandosis olanzapine oral secara kronis yang berbeda-bedauntuk melihat jumlah asupan makanan dan kenaikan berat badanpada hewan coba tikus betina (Rattus Norvegicus). Yang membedakan dengan penelitian sebelumnya adalah dosis yang digunakan sekarang dengan menggunakandosis manusiayangdikonversi kedosis tikus serta lamanya pemberian olanzapine oral selama 28 hari.
1.2
Rumusan Masalah Berdasakan latar belakang masalah diatas maka didapat rumusan masalah
sebagai berikut : 1. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis
dengan dosis
0,32mgdapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ? 2. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ? 3. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ? 4. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis
dengan dosis
0,32mgdapat menaikan berat badan tikus betina ? 5. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat menaikan berat badan tikus betina ?
5
6. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat menaikan berat badan tikus betina ?
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1
Tujuan Penelitian Umum. 1. Untuk melihat efek samping penggunaanobat olanzapine dalam hal
respon terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan tikus betina. 1.3.2
Tujuan Penelitian Khusus 1. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah
diberi 0,32 mg olanzapine oral secara kronis. 2. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah diberi 0,16 mg olanzapine oral secara kronis. 3. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah diberi 0,08 mg olanzapine oral secara kronis. 4. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,32 mg olanzapine oral secara kronis. 5. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,16 mg olanzapine oral secara kronis. 6. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,08 mg olanzapine oral secara kronis.
6
1.4
Manfaat Penelitian
Manfaat Akademik 1. Untuk menambah pengetahuan dan pemahaman tentang peningkatan berat badan dan asupan makanan akibat pemakaian olanzapine oral 2. Sebagai data awal untuk dilakukan penelitian-penelitian lebih lanjut mengenai teori terjadinya peningkatan berat badan Manfaat Praktis 1. Lebih memperhatikan dalam menaikan dosis obat olanzapine agar dapat menekankenaikan berat badan sehingga mengurangi risiko penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien.
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan Obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan. Indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur berat badan lebih atau obes pada orang dewasa adalah IMT (Indeks Masa Tubuh). IMT diukur dengan berat badan dalam kg (kilogram) dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2) (Sugondo, 2007).
Tabel 2.1 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut Kriteria Asia Pasifik (sumber : WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000)
Klasifikasi
IMT
Berat badan kurang
< 18,5
Berat badan normal
18,5 -22,9
Berat badan lebih
≥23
Berisiko
23 -24,9
Obes I
25 – 29,9
Obes II
≥ 30
7
8
Klasifikasi yang ditetapkan WHO (World Health Organization ) nilai 30 kg/m2 dikatakan sebagai obesitas dan nilai IMT 25-29,9 kg/m2 sebagai pra-obes atau berat badan lebih. Karena ada perbedaan dalam etnik di Asia (termasuk di dalamnya Indonesia) maka kriteria untuk wilayah Asia –Pasifik nilai IMT-nya sedikit berbeda seperti pada tabel 2.1. IMT lebih atau sama dengan 23 sudah dikelompokkan kedalam berat badan lebih (Sugondo, 2007). Obesitas adalah suatu penyakit multifaktorial yang secara umum berkaitan dengan keseimbangan energi di dalam tubuh. Keseimbangan energi ditentukan oleh asupan energi yang berasal dari asupan makanan yaitu karbohidrat, lemak dan protein serta kebutuhan energi yang ditentukan oleh kebutuhan energi basal, aktivitas fisik dan thermic effect of food yaitu energi yang diperlukan untuk mengolah zat gizi menjadi energi (Meutia,2005;Nugraha,2009).
Gambar 2.1 Keseimbangan Energi (Nugraha,2009)
Regulasi keseimbangan energi ini dipengaruhi oleh banyak faktor, jika disederhanakan maka dapat dikelompokkan menjadi faktor genetik, lifestyle/ lingkungan, aktivitas, obat-obatan, regulasi fisiologis dan metabolisme dari tubuh(Nugraha,2009).
9
Gen merupakan faktor yang penting dalam berbagai kasus obesitas dan cenderung diturunkan sehingga diduga memiliki penyebab genetik. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa rata-rata faktor genetik memberikan pengaruh sebesar 30% (Nugraha, 2009), bahkan
45-75% terhadap berat badan
seseorang(Farooqi dan O’Rahilly, 2007). Kurangnya aktivitas fisik juga merupakan salah satu penyebab utama dari penambahan berat badan. Orang-orang yang tidak aktif mengeluarkan lebih sedikit kalori dan bila ditambah dengan faktor lingkungan / lifestyle, termasuk perilaku / pola gaya hidup seseorang yang cenderung mengkonsumsi makanan kaya lemak serta tidak melakukan aktivitas fisik yang seimbang, akan mengalami obesitas (Guyton dan Hall, 2006). Regulasi fisiologis dan metabolisme keseimbangan energi di dalam tubuh diatur oleh otak terutama hipotalamus dan oleh organ lain diluar otak seperti saluran cerna, jaringan adiposa /lemak dan lain lain. Dua bagian dari hipotalamus yang mempengaruhi pengaturan asupan makan yaitu hipotalamus lateral (HL) yang membangkitkan nafsu makan dan hipotalamus ventromedial (HVM) yang bertugas menurunkan nafsu makan atau sebagai pusat kenyang.Dari hasil penelitian didapatkan bahwa bila HL rusak/hancur maka individu menolak untuk makan atau minum dan akan mati kecuali bila dipaksa diberi makan dan minum (diberi infus). Sedangkan bila kerusakan terjadi pada bagian HVM maka seseorang akan menjadi rakus dan kegemukan. Sebaliknya rangsangan pada HVM akan menimbulkan rasa kenyang.Beberapa nukleus yang terlibat dalam asupan makanan adalah nukleus paraventrikular, nukleus dorsomedial dan nukleus
10
arkuatus(Dzielak, 2006). Terdapat banyak interaksi kimiawi antar neuron di hipotalamus,
amigdala
dan
prefrontal
cortex
secara
bersama-sama
mengkoordinasi berbagai proses yang mengatur perilaku makan dan persepsi rasa kenyang (Guyton dan Hall, 2006). Hipotalamus akan menerima sinyal (input) dari lingkungan dalam bentuk suara, bau ataupun rasa kecap ( sinyal dari kortek serebri ) dan dari dalam tubuh lain seperti saluran pencernaan,zat nutrisi dalam darah dan jaringan lemak. Sinyal yang diterima dalam bentuk sinyal neural dan humoral yang selanjutnya otak akan memberikan respon dalam bentuk menghambat atau mengaktivasimotor system(Nugraha,2009). Terdapat dua jenis neuron di nukleus arkuatus yang sangat penting sebagai pengatur nafsu makan dan pengeluaran energi (gambar 2.2). (1) neuron proopiomelanocortin (POMC) yang memproduksi α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) bersama dengan cocaine and amphetamine-related transcript (CART). Aktivasi neuron POMC ini akan melepaskan α-MSH yang kemudian bekerja pada reseptor melanokortin terutama di nucleus paraventrikular dan meningkatkan produksi corticotrophin-releasing hormone yang akan mengurangi asupan makanan dan juga meningkatkan pengeluaran energimelalui aktivasi jaras saraf yang berjalan menuju nukleus traktus solitarius (gambar2.2). (2) neuron yang memproduksi zat oreksigenik yaitu NPY dan agouti-related peptida (AGRP). NPY dilepaskan dari neuron oreksigenik bila energi tubuh rendah yang akan merangsang nafsu makan, pada saat bersamaan juga mengurangi aktivitas neuron POMC sehingga akan merangsang nafsu makan lebih lanjut. AGRP yang
11
dilepaskan dari neuron oreksigenik merupakan antagonis terhadap reseptor dari melanokortin
sehingga
menghambat
pengaruh
α-MSH
dan
akhirnya
meningkatkan perilaku makandan menurunkan aktivasi nukleus traktus solitarius (Sherwood, 2007). Telah diketahui beberapa peptida yang langsung atau tidak langsung mempengaruhi otak untuk meningkatkan atau menurunkan asupan makanan(tabel 2.2). Tabel 2.2 Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Pusat Makan dan Pusat Kenyang di Hipotalamus (Dzielak, 2006) Meningkatkan asupan makanan
Menurunkan asupan makanan
Neuro Polipeptida Y
α- Melanocyte stimulating hormone
Agouti-related peptide (AGRP)
Corticotropin-releasing hormone
Melanin-concentracting hormone(MCH)
Kolesistokinin
Orexin A dan B
Cocaine amphetamine-regulating transcript(CART)
Endorphin
Leptin
Ghrelin Kortisol
Serotonin Peptida YY (PYY)
Berikut beberapa cara kerja peptida dengan sinyal umpan balik untuk pengaturan asupan makanan. Ghrelin merupakan suatu hormon yang dilepaskan terutama oleh lambung yang meningkat sesaat sebelum makan atau dalam keadaan puasa dan menurun
12
drastis setelah makan. Pengeluaran homon ini mengisyaratkan ke otak untuk meningkatkan asupan makanan / merangsang perilaku makan (Barrett, 2009).
CCK = Cholecystokinin LHA = Lateral Hipotalamus Area NPY = Neuropeptide Y NTS =Nucleus Tractus Solitarius PIMC = Pro-olomelancortin PYY = Peptide YY PVN = Paraventricular nucleus
Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan (Sherwood, 2007)
13
Efek kadar gula darah yang tinggi atau insulin akan mengaktifkan pusat kenyang di VHM dan juga secara bersamaan akan menekan pusat lapar sehingga mengurangi asupan makanan. Sebaliknya bila kadar gula darah yang rendah akan membangkitkan rangsangan pada pusat lapar (Barrett, 2009). Peptida YY (PYY) dikeluarkan terutama oleh ileum dan kolon , kadar tertinggi tercapai dalam waktu 1 sampai 2 jam setelah makan. Kadar PYY ini akan lebih tinggi bila mengkonsumsi makanan berlemak dan diduga berefek untuk mengurangi asupan makanan (Barrett, 2009). Kolesistokinin dikeluarkan oleh duodenum terutama sebagai respon terhadap lemak yang masuk ke duodenum yang berguna untuk menekan atau mengurangi perilaku makan lebih lanjut (Guyton dan Hall, 2006). Makanan / zat gizi yang masuk ke dalam tubuh akan dimetabolisme menjadi energi atau zat lainnya seperti protein atau disimpan sebagai cadangan (lemak) di sel adiposa. Penumpukan lemak yang berlebihan ini akan menimbulkan obesitas (Dzielak, 2006). Tubuh memilikiregulasi fisiologisuntuk tetap memelihara berat badan yang stabil dengan mengeluarkan leptin. Leptin dikeluarkan oleh jaringan adiposa, semakin bertambah jaringan adiposa semakin banyak leptin yang dikeluarkan dengan maksuduntuk menurunkan asupan makanan
dan
meningkatkan
metabolisme
gula
dan
lemak
di
perifer
(Mutalib,2005).Leptinbekerja di hipotalamus bagian ventromedialakan berikatan dengan reseptor neural yang akan menekan kadar NP Y(Meutia,2005). Sebaliknya leptin juga meningkatkan peptida penekan nafsu makan seperti α- Melanocyte
14
stimulating hormone dan Corticotropin-releasing hormonesehingga menurunkan asupan makanan (Jin, 2008). Pengaturan asupan makanan lain seperti dari reganggan saluran cerna yang berisi makanan terutama lambung dan duodenum, sinyal inhibisi yang teregang ini akan dihantarkan melalui nervus vagus untuk menekan pusat makan, sehingga nafsu makan akan berkurang. Ada dugaan reseptor di mulut yang dapat “mengukur” makanan sewaktu makanan tersebut memasuki mulut dan bila makanan dalam jumlah tertentu sudah masuk ke dalam mulut, maka pusat makan di hipotalamus akan dihambat (Guyton dan Hall, 2006).
2.2 Olanzapine Ada dua kelompok obat antipsikotik yaitu Antipsikotik Generasi Pertama (APG I / First Generation Antipsychotic/ FGA / golongan tipikal / konvensional dan Antipsikotik Generasi Kedua/ APG II / Second Generation Antipsychotic/ SGA / Serotonin Dopamin Antagonis / SDA /golongan atipikal / novel )(Sadock, dan Sadock, 2007). Kelompok SGA mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi antara antagonis serotonin dan dopamin, hal ini berbeda dengan Kelompok FGA sehingga efek samping EPS (ekstra pyramidal sindrom) lebih rendah dan sangat efektif untuk mengatasi symptom negatif (Sinaga,2007). Olanzapine termasuk dalam SGA bersama dengan clozapine, risperidon, quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole ( Meltzerc dkk., 2008). Masing masing obat dalam Kelompok SGA memiliki efek yang berbeda sesuai
15
N
CH3
N N CH3 N H
S
Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine (Baldessarini dan Tarazi, 2006 )
dengan efek farmakologi yang dikandung oleh masing masing obat yang juga berbeda (Sthal, 2008). Olanzapine termasuk kelompok thienobenzodiazepine dan derivat dari clozapine, memiliki efek sedasi yang lebih ringan dibanding clozapine (Sadock dan Sadock, 2007). Absorbsi olanzapine tidak dipengaruhi oleh makanan, kadar puncak dalam darah dicapai dalam waktu 5-6 jam setelah pemberian per-oral, 15-45 menit setelah injeksi intra muscular. Waktu paruhnya 30 jam berkisar antara 21-54 jam sehingga pemberian cukup satu kali perhari (Baldessarini dan Tarazi, 2006).Metabolisme terjadi di hati oleh cytochroom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila diberikan bersama anti depresan fluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin (Stahl, 2008).
16
Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine(Sthal, 2008)
Obat olanzapine memiliki lebih dari 11 sifatreseptor tempat kerja (Stahl, 2008). Merupakan antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitas yang kuat terhadap reseptor dopamine (D1-D4), antagonis 5HT2C, 5HT2A, antagonis H1 dan antagonis α1 adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor kolinergik muskarinik (M1-5) dan 5HT3. Berikatan lemah dengan reseptor GABAa, benzodiazepine dan β adrenergic (Sinaga, 2007). Dari semua reseptor yang diduduki oleh olanzapine ini belum bisa dipastikan dengan tepat mana yang sungguh sungguh menimbulkan efek samping peningkatan berat badan. Diduga beberapa saja dari reseptor ini seperti 5HT2C dan H1 yang berhubungan kuat dengan terjadinya peningkatan berat badan (Stahl, 2008). Olanzapine mempunyai rentang dosis 10-30 mg dan rata-rata pemakaian 10-20 mg perhari (Meltzerc dkk., 2008). Ada kalanya dosis olanzapine digunakan lebih tinggi karena dihubungkan dengan efek terapi yang semakin besar untuk memperbaiki gejala klinis dibandingkan dengan dosis yang sedang atau dosis yang rendah (Stahl, 2008).Dosis 30-40 mg diperlukan untuk terapi pasien- pasien yang resisten. Olanzapine secara umum sering tidak menyebabkan peningkatan
17
prolaktin dan kurang menimbulkan gejala ekstra pyramidal (Sadock dan Sadock, 2007).Olanzapine diindikasikan efektif untuk
pengobatan psikosis pada
skizofrenia dan bipolar disorder (Mathews danMuzina,2007).Selain untuk skizofreniadan gangguan bipolar juga dapat digunakan untuk depresi yang resisten (Stahl, 2008). Brixner dkk., (2006) melaporkan bahwa olanzapine memiliki efek penambahan berat badan / obesitas pada manusia yang paling menonjol dalam Kelompok SGA. Krakowski dkk.( 2009 ) juga melaporkan olanzapine lebih besar meningkatkan berat badan dibanding clozapine dan haloperidol. Penelitian membandingkan dosis tinggi olanzapine dengan clozapine (34mg dengan 564 mg) dilaporkan bahwa olanzapine lebih bermakna meningkatkan berat badan dibanding clozapine (5,6kg±2,0kg ) sesudah 6 bulan pengobatan (Meltzera dkk., 2008).Penelitian lain memperlihatkan penambahan berat badan 9,2kg dalam 12 minggu pertama pemakaian olanzapine dengan dosis 5-20mg. Sesudah pengobatan 52 minggu berat badan bertambah 15,5kg, dan mendatar setelah 2 tahun pengobatan mencapai 15,4kg (Zipursky dkk., 2005).Belum diketahui dengan jelas bagaimana mekanisme olanzapine meningkatkan berat badan, tetapi faktor genetik, lifestyle dan regulasi tubuh, sertasifatyang dimiliki olanzapine seperti antagonis 5HT2C dan antagonis H1 ikut terlibat dalam peningkatan berat badan(Davoodi dkk., 2009 ;Mathews dan Muzina,2007).
2.3 Olanzapine Meningkatkan Asupan Makanan dan Berat Badan Mekanisme penggunaan antipsikotik menyebabkan peningkatan berat
18
badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena pemberian olanzapinemeskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat badan. Hal ini diduga mungkin ada reseptor lain yang mengaktifkan sistem tersebut (Kirkdkk., 2009). Diduga AMP-kinase ikut terlibat dalam sistem tersebut (Metzerb, 2007). Antagonis 5HT2C ini diduga kuat memiliki efek langsung pada neuron yang mengandung NPY di hipotalamus yang kemudian akan meningkatkan asupan makanan dan bila berlanjut terus akan terjadi penumpukan lemak dan peningkatan berat badan(Stahl, 2008). Antagonis H1 juga memberikan efek sedasi yang membuat aktivitas semakin berkurang (energi yang dikeluarkan sedikit) yang mengarah ke peningkatan berat badan (Stahl, 2008). Tetapi Albaught dkk. (2006)melaporkan bahwa peningkatan berat badan oleh olanzapinelebih dihubungkan dengan peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam basal energy expenditure. AntagonisH1 ini juga akan membuat terganggunya signal rasa
19
kenyang atau menurunkan rasa kenyang yang juga akan menambah asupan makanan (Stahl, 2008). Dilaporkan lebih banyak terdapat antagonis H1 saat pemeriksaan di hipotalamus pada pemberian olanzapine dibanding dengan obat Kelompok FGA. Hal inijuga dihubungkan dengan semakin meningkatnya jumlah makanan yang dimakan sehinggaakan membuat peningkatan berat badan (Deng dkk.,2009). Kim dkk. (2007) memperlihatkan bahwa antagonis H1 di hipotalamus akan mengaktifkan hipotalamic AMP-Kinase yang bersifat sebagai orexigenic. Semakin besar efek antagonis H1 maka semakin meningkat pengaktifan AMPKinase dan semakin bersifat orexigenic. Antagonis dopamin (D2), noradrenergic α-2 pada olanzapine diduga juga bekerja di hipotalamus dalam meningkatkan perilaku makan dan berkorelasi dengan orexigenic dalam meningkatkan berat badan. Penelitian akhir akhir ini menduga peningkatan nafsu makan lebih banyak mengarah melalui antagonis H1 dan AMP-kinase (Kim dkk.,2007). Ada lagi dugaan mekanisme lain yang mendasari terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan oleh penggunaan antipsikotik difokuskan pada efek antipsikotik terhadap regulator hormon peptidayang mengontrol metabolisme, meliputi
leptin,
ghrelin
dan
adiponektin
(Shrivastava
dan
Johnston,
2010).Meningkatnya kadar leptin dan menurunnya kadar ghrelin dihubungkan dengan penambahan berat badan karena penggunaan olanzapine (Hosojima dkk.,2006).Reaksi fisiologis tubuh bila cadangan lemak /jaringan adiposa meningkat maka akan semakin banyak dikeluarkan leptin (Permana, 2007). Olanzapine juga meningkatkan adipokine dan leptin yang diduga karena efek
20
sekunder bertambahnya jaringan adiposa (Albaugh dkk., 2006). Leptin akan menembus sawar otak dan beraksi di hipotalamus membuat asupan makanan menurun, pengeluaran energi bertambah meningkatkan metabolisme gula dan lemak. Tetapi bertambahnya kadar leptin ini tidak efektif untuk menurunkan asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan ( Popovic dkk., 2007) dan mungkin diduga adanya predisposisi faktor genetik juga berperanan (Albaugh dkk.,2006). Suatu meta-analisis oleh Jin dkk.(2008) melaporkan bahwa kurang signifikannya hubungan perubahan kadar leptin dengan penggunaan antipsikotik dan tidak konsistennya hasil kadar ghrelin, adiponektin dan parameter metabolik lainnya memerlukan suatu penelitian yang lebih lanjut.
2.4 Hewan Coba Tikus Wistar Penggunaan tikus sebagai hewan coba karena tikus mempunyai kesamaan anatomi dengan manusia dan digunakan secara luas untuk penelitian di laboratorium. Selain itu hewan ini mudah dipelihara, mudah diamati dan tidak gampang muntah. Bentuk tubuh Tikus Wistarlebih besar dari famili tikus umumnya, bisa mencapai panjang 40 cm diukur dari hidung sampai ujung ekor. Tikus jantan biasanya memiliki ukuran lebih besar dari ikus betina, berwarna agak kecoklatan, kadang-kadang ada bercak hitam atau putih dan memiliki ekor yang lebih panjang dari pada tubuhnya(Sugiyanto, 1995). Klasifikasi tikus Wistar menurut (Sugiyanto, 1995) adalah sebagai berikut: Kingdom
: Animalia
21
Filum
: Chordata
Kelas
: Mamalia
Ordo
: Rodentia
Famili
: Muridae
Genus
: Rattus
Spesies
: Rattus Norvegicus
Tabel 2.3 Data Biologi Tikus(Smith dan Mangkoewidjojo, 1988) DATA
NILAI
Lama hidup
:
2-3 tahun
Berat lahir
:
5-6 gr
Umur disapih
:
21 hari
Umur dewasa
:
40-60 hari
Berat badan jantan dewasa
:
300-400 gr
Berat badan betina dewasa
:
250-300 gr
Suhu rektal
:
36-39 0C
Kecepatan tumbuh
:
5 gr perhari
Kebutuhan minum dewasa
:
± 10 ml air/ 100gr BB perhari
Kebutuhan makan dewasa
:
± 5 gr /100gr BB perhari
Umur saat dikawinkan Jantan
:
65-110 hari
Betina
:
65-110 hari
Volume maksimal zat uji peroral berat rata-rata 100gr
:
5 ml
BAB 3 KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1
Kerangka Berpikir Telah diuraikan dalam kajian pustaka bahwa terjadinya obesitas
disebabkan oleh multifaktorial.Olanzapine salah satu obat antipsikotik yang memiliki efek samping dapat meningkatkan berat badan diduga bekerja melalui rangsangan pada pusat lapar di hipotalamus lateral dan menekan pusat kenyang sehingga meningkatkan asupan makanan melalui ikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C. Sedangkan ikatan dengan reseptor antagonis H1 akan membuat terganggunya signal rasa kenyang atau menekan rasa kenyang yang juga akan menambah asupan makanan serta efek sedasi yang ditimbulkan akan membuat keseimbangan energi bergeser ke arah yang positif. Efek kedua antagonis ini akan membuat peningkatan berat badan.
Gambar 3.1 Kerangka Berpikir 22
23
3.2
Kerangka Konsepdan Variabel
Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel
3.3
Hipotesis Penelitian 1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina. 2. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina. 3. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina. 4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat menaikan berat badan tikus betina.
24
5. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat menaikan berat badan tikus betina. 6. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat menaikan berat badan tikus betina.
.
BAB 4 METODE PENELITAN
4.1
Rancangan Penelitian Penelitian
ini
adalahpenelitian
eksperimental
murni
dengan
rancanganrandomized pre test -post test control group(Pocock, 2008). Secara sistematis penelitian dapat digambarkan sebagai berikut :
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian
Catattan: P = Subjek populasi tikus S = Sampel yang dirandomisasi O1 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol pre test O2 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol post test O3 = Observasiasupan makanan dan berat badan pre testKelompok Perlakuan
25
26
O4 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan (dosis olanzapine 0,32 mg) O5 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan O6 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan (dosis olanzapin 0,16mg) O7 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan O8 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan (dosis olanzapine 0,08mg) P0 = Perlakuan KelompokKontrol (plasebo) P1 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,32 mg P2 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,16 mg P3 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,08 mg
4.2
Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian
4.2.1
Tempat penelitian Penelitian ini dilaksanakan di Laboratorium Animal Unit Bagian
Farmakologi FK-Unud Denpasar, Bali, Indonesia.
4.2.2
Lokasi penelitian ini Lokasi penelitian diFK-Unud, Jalan Panglima Sudirman Denpasar, Bali.
27
4.2.3
Waktu penelitian Rencana penelitian ini akan berlangsung dari tanggal 20Mei 2013 hingga
17Juni 2013 dengan rincian sebagai berikut :
Lima hari untuk persiapan dan adaptasi tikus
Empat minggu untuk perlakuan penelitian pada tikus
Tiga minggu untuk analisis statistik dan penyusunan usulan kelayakan
4.3
Populasi dan Sampel Penelitian
4.3.
Populasi Penelitian Subjek penelitian adalah tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar yang
diperoleh dari Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana.
4.3.2
Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria Inklusi
Tikus betina (Rattus Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat.
Berat badan 150 - 200gram
Umur60-90 hari.
Kriteria Eksklusi:
Tikus betina yang bunting
Kriteria Drop out:
Mati.
28
4.3.3. Jumlah Sampel Besarnya sampel tikus dihitung dengan rumus Pocock (2008) :
n = jumlah sampel. μ1 = rerata hasil pada Kelompok post Kontrol μ2 = rerata hasil pada Kelompok post Perlakuan δ = simpang baku (standar deviasai) Kelompok Kontrol α = tingkat kesalahan 1 (ditetapkan 0,05) β = tingkat kesalahan II (ditetapakan 0,1) ƒ(α,β) = besarnya didapat dari tabel (Pocock, 2008, tabel 9.1 pp.125). Dengan menetapkan nilai α = 0,05 dan nilai β = 0,1 maka nilai ƒ(α,β) = 10,5 Dari penelitian awal diperoleh data simpang baku asupan makanan untuk Kelompok Kontrol 4,6047,μ1 = 9,667 dan μ2 = 16,933 (Kartono, 2013) maka sampel jumlah tikus :
2δ 2 (μ2-μ1) 2 2 x 4,60472 16,933– 9,667) 2 n = 8,4
29
Dari rumus diatas
didapat jumlah minimal sampel tikus untuk satu
kelompok adalah 9 ekor. Dengan memperhitungkan kemungkinan drop outselama penelitian maka jumlah tikus perkelompokditambah 2 ekor sehingga ada 11 ekor tikus perkelompok.
4.3.4. Teknik Penentuan Sampel Dari populasi tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar diadakan pengambilan sampel tikus betinayang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dari sampel yang telah dipilih kemudian dibagi 4 kelompok secara acak sederhana menjadi Kelompok Kontrol O1, Kelompok Perlakuan O3, Kelompok Perlakuan O5, Kelompok Perlakuan O7, masing masing kelompok ada 11 ekor tikus.
4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine Perhitungan dosis olanzapine untuk tikus dikonversi dari dosis manusia (Kusumawati, 2000). Dosis olanzapine untuk manusia dewasa ( 0,1 mg/kg/hari – 0,4 mg/kg/hari ) 5 mg perhari sampai 20 mg perhari dapat ditingkatkan sampai dengan 30-40 mg perhari (Sadock dan Sadock,2007). Jika dosis untuk manusia 70 kg = 5mg olanzapine, maka untuk Dosis tikus 200 gr = 0,018 x 5 mg = 0,09 mg Dosis tikus 175 gr = 175/200 x 0,09 = 0,07875 mg Jadi dosis 20 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,32mg pada tikus.
30
Dosis 10 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,16mg dan dosis 5mg olanzapine setara dengan 0,08 mg pada tikus. Untuk Kelompok P0 akan menerima 1 ml aquadestsehari. Untuk Kelompok P1 akan menerima 1 x 0.32 mg olanzapine sehari dalam volume 1 ml. Untuk Kelompok P2 akan menerima 1 x 0,16 mg olanzapine sehari dalam volume 1 ml. Untuk Kelompok P3akan menerima1 x 0,08mg olanzapine seharidalam volume 1 ml
4.5.
Variabel dan Definisi Operasional
4.5.1
Identifikasi Variabel
Variabel Bebas
: Obat olanzapine
Variabel Tergantung
: Berat badan Asupan makanan
Variabel Kontrol
: Tikus galur Wistar Umur tikus Kesehatan dan lingkungan kandang Jenis diet tikus Jenis kelamin tikus (betina)
31
4.5.2
Definisi Operasional : Obat olanzapine adalah obat antipsikotik dari Kelompok SGA yang dibeli dari apotik dengan merk dagang Zyprexa.Jumlah dosis obat olanzapine diberikan secara oral (bantuan sonde) dalam ukuran mg. Dalam penelitian ini digunakan dosis olanzapine 20 mg, 10 mg dan 5 mg yang dikonversikan ke hewan tikus menjadi 0,32 mg, 0,16 mg dan 0,08 mg. Untuk Kelompok P1 tiap tikus diberi 0,32 mgsehari, untuk Kelompok P2 diberi 0,16 mg sehari dan Kelompok P3 diberi0,08 mg sehari. Dosis obat diberikan sekali dalam sehari.
Pemberian kronis
adalah lamanya waktu pemberian obat olanzapine
selama 28 hari.
Jenis diet tikus adalah jenis makanan standar yang berupa pelet tipe 594 dan pemberian minum dengan aquadestkepada tikus secara adlibitum.
Berat badan adalah angka yang ditunjukkan oleh timbangan gram saat tikus ditimbang. Penimbangan dilakukan pada semua tikus diawal penelitian dan kemudian dilakukan setiap minggu hingga akhir penelitian.
Asupan
makanan adalah selisih berat antara berat makanan yang
diberikan dengan berat makanan sisa sehari sebelumnya. Setiap pagi masing masing tikus akan diberi makanan seberat 25 gram sehingga asupan makanan masing masing tikus adalah 25 gram dikurangi berat sisa makanan sehari sebelumnya.
Strain tikus adalah dari galur Wistar
Umur adalah ditentukan dari tanggal kelahiran tikus.
32
Kesehatan dan lingkungan kandang adalah kandang pemeliharaan dengan atap dari kawat, dilengkapi dengan tempat makan-minum. Disediakan satu kandang untuk setiap ekornya dengan ukuran 20cm x 40 cm x 20 cm. Suhu ruang tikus dipertahankan 20-250C, kelembaban (70%)dan pertukaran udara yang ekstrim harus dihindari, ruangan berventilasi baik dengan penyinaran normal. Beralaskan jerami padi yang diganti dua kali dalam seminggu (Smith dan Mangkoewidjojo, 1988).
Jenis kelamin adalah berdasarkan pemeriksaan anatomi tikus yang berkelamin betina.
4.6
Bahan dan Instrumen Penelitian
1. Kandang tikus, terbuat dari
plastik dengan alas jerami padibeserta
kelengkapan tempat makan dan minun (Ngatidjan, 2006). 2. Timbangan elektronikmerek “Acis “ dengan kapasitas máximum 500 gram dengan sensitivitas 0,1 gram. 3. Sarung tangan, pinset, kuas dan masker. 4. Kertas catatan asupan makanan dan berat badan tikus. 5. Tempat makan dan makanan stándar tikus. 6. Aquadest. 7. Obat tablet olanzapine (Zyprexa Zydis). 8. Syringe 1ml. 9. Kamera. 10. Gelas ukur.
33
11. Alat tulis
4.7
Pemeliharaan Hewan Uji Tikus dipelihara dalam kandang yang berventilasi baik dan penyinaran
normal. Satu kandang berisikan satu ekor tikus dan diberi makan dengan pakan standar (pelet) tipe 594 dengan kadar protein 17-19,5%, lemak 3% dan serat 8%. Makanan dan minuman diberikan secara adlibitum selama penelitian berlangsung dan diganti setiap hari.
4.8
Prosedur Penelitian 1. Diambil sampel tikus sebanyak 44 ekor dari populasi tikus sesuai
kriteria inklusi dan eksklusi. 2. Tikus diadaptasi selama 5 hari di tempat penelitian untuk penyesuaian terhadap lingkungan yang baru, selama itu tikus tetap diberi diet standar tipe 594 dan minum ad-libitum. 3. Tikus tikus dibagi menjadi empat kelompok secara acak 4. Masing masing tikus menempati satu kandang. Tiap kandang sudah dilengkapi tempat minum dan tempat makanan untuk tikus. 5. Hari ke-6 merupakan hari pertama memulai perlakuan, semua tikus ditimbang berat badannya dan dicatat serta mulai diberikan perlakuan sesuai dengan kelompoknya. a. Kelompok O1 = diberikan aquadest sebanyak 1 ml/ hari
34
b. Kelompok O3= Perlakuan (P1) diberikan 0,32 mg olanzapine dalam 1mlaquadest / hari c. Kelompok O5= Perlakuan (P2) diberikan 0,16 mg olanzapine dalam 1mlaquadest/ hari d. Kelompok O7 = Perlakuan (P3) diberikan 0,08 mg olanzapine dalam 1mlaquadest/ hari Cara pemberian obat : Obat diberikan secara oral melalui sonde lambung dengan menggunakan alat suntik yang ujung jarumnya sudah diubah menjadi tumpul dan agak melengkung. Setelah tikus dipegang (fiksasi) dengan cara mencomot kulit kuduk dengan ibu jari dan jari telunjuk kiri, sementara pangkal ibu jari dengan jari lainnya menjepit kulit punggungnya. Tangan kanan digunakan untuk memegang alat suntik/ sonde yang sudah berisi olanzapine kemudian memasukkan sonde tersebut sampai ke lambung ( Ngatidjan, 2006). Obat diberi satu kali sehari. 6. Setiap pagi masing masing tikus diberikan makanan standar dengan berat 25 gram. Makanan sisa sehari sebelumnya ditimbang dan dicatat untuk masing masing tikus. Asupan makanan tikus adalahsama dengan 25gram dikurangi berat makanan sisa. 7. Selama penelitian akan dilakukan observasi dan pengukuran berat badan tiap minggu terhadap masing-masing tikus dan angkanya dicatat. 8. Hari ke-29, hari terakhir penelitian semua tikus ditimbang dan semua tikus dikembalikan kepada tempat asal tikus diambil. 9. Data dikumpulkan kemudian dianalisis.
35
4.9
Alur Penelitian
Gambar 4.2 Alur Penelitian
4.10
Analisis Data Data data harian dan mingguan yang diperoleh dianalisis dengan bantuan
program statistik di komputer, ditetapkan α = 0,05. a. Analisis deskriptif b. Analisis Normalitas (uji Shapiro-Wilk) ternyata berdistribusi normal dengan nilai p>0,05. c. Tes Homogenitas (Levene’s Test), varian data ternyata homogen dengan p>0,05.
36
d. Selanjutnya dilakukan Uji komparasi dengan uji One-way anova karena data berdistribusi normal dan homogen terhadap :
Asupan makanan pada masing masing Kelompok P0,P1,P2,P3 dan dilanjutkan dengan post hock LSD
Berat badan pada masing masing Kelompok
P0,P1,P2,P3 dan
dilanjutkan dengan post hock LSD e. Uji pre-post perlakuan untuk asupan makanan dan berat badan dengan Uji T berpasangan.
BAB V HASIL PENELITIAN
Dalam penelitian ini digunakan sebanyak 36tikus betina (Rattus Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram, dan umur 60-90 hari sebagai sampel,yang terbagi menjadi 4 kelompok masingmasing berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan 2, dan Perlakuan 3. 5.1 Uji Normalitas Data Data jumlah asupan makanan dan berat badan tikus pre dan post pada masing-masing kelompok diuji normalitasnya dengan menggunakan uji ShapiroWilk. Hasilnya menunjukkan data berdistribusi normal (p>0,05), disajikan pada Tabel 5.1.
5.2 Uji Homogenitas Data antar Kelompok Data asupan makanan dan berat badan tikus pre dan postdiuji homogenitasnya dengan menggunakan uji Levene’s test. Hasilnya menunjukkan data homogen (p>0,05), disajikan pada Tabel 5.2.
37
38
Tabel 5.1 Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan Asupan makananMasing-masing Kelompok Kelompok Perlakuan Berat badan pre kontrol Berat badan pre perlakuan 1 Berat badan pre perlakuan 2 Berat badan pre perlakuan 3 Berat badan post kontrol Berat badan post perlakuan 1 Berat badan post perlakuan 2 Berat badan post perlakuan 3 Kenaikan berat badan kontrol Kenaikan berat badan perlakuan 1 Kenaikan berat badan perlakuan 2 Kenaikan berat badan perlakuan 3 Asupan makanan kontrol Asupan makanan perlakuan 1 Asupan makanan perlakuan 2 Asupan makanan perlakuan 3 Asupan makanan postkontrol Asupan makanan postperlakuan 1 Asupan makanan postperlakuan 2 Asupan makanan postperlakuan 3
n 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
p 0,054 0,192 0,109 0,267 0,053 0,467 0,274 0,816 0,854 0,202 0,332 0,482 0,450 0,981 0,453 0,246 0,366 0,402 0,776 0,089
Keterangan Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal
Tabel 5.2 Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan Tikus Pre dan Post, dan Jumlah Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan Variabel
F
p
Keterangan
Berat badan pre
1,90
0,150
Homogen
Berat badan post
0,96
0,423
Homogen
Kenaikan berat badan
0,45
0,720
Homogen
Asupan Makanan pre
1,79
0,169
Homogen
Asupan Makananpost
1,05
0,385
Homogen
39
5.3. Uji Perbandingan Asupan Makanan 5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata asupan makananantar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.3
Tabel 5.3 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek
n
Rerata AsupanMakanan (gram)
SB
F
p
Asupan M.Kontrol Asupan M. Perlakuan 1 Asupan M.Perlakuan 2 Asupan M.Perlakuan 3
9 9 9 9
69,02 71,19 77,77 77,96
5,87 13,57 9,15 11,36
1,7
0,179
Tabel 5.3 di atas, menunjukkan bahwa rerata asupan makananKelompok Kontrol adalah 69,025,87 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 adalah 71,1913,57 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2 adalah 77,77±9,15 gram dan rerata asupan makanan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 77,9611,36 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F = 1,7 dan nilai p = 0,179. Hal ini berarti bahwa ke empat kelompok sebelum diberikan perlakuan, rerata asupan makanannya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05).
5.3.2.Analisis Asupan Makanan Sesudah Perlakuan Analisis efek perlakuan terhadap asupan makanan diuji berdasarkan rerata
40
asupan makanan antar kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova
disajikan pada Tabel 5.4.Tabel
5.4menunjukkan bahwa rerata asupan makanan Kelompok Kontrol adalah 67,258,89 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 adalah 73,9210,29 gram, Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35 gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,042 dan nilai p = 0,043. Hal ini berarti bahwarerata asupan makananpada ke empat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
Tabel 5.4 RerataAsupan Makananantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan
Kontrol
9
Rerata Asupan Makanan (gram) 67,25
Perlakuan 1
9
73,92
Kelompok Subjek
n
SB 8,89 10,29
Perlakuan 2
9
80,74
12,35
Perlakuan 3
9
81,33
13,47
F
p
3,042
0,043
Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil uji disajikan di Tabel 5.5
41
Tabel 5.5 Analisis KomparasiAsupan Makanan Sesudah Perlakuan antar Kelompok Kelompok
Beda Rerata (gram)
p
Interpretasi
Kontrol dan Perlakuan 1
6,67
0,224
Tidak Berbeda
Kontrol dan Perlakuan 2
13,49
0,017
Berbeda Bermakna
Kontrol dan Perlakuan 3
14
0,013
Berbeda Bermakna
Perlakuan 1 dan perlakuan 2
6,82
0,213
Tidak Berbeda
Perlakuan 1 dan Perlakuan 3
7,4
0,177
Tidak Berbeda
Perlakuan 2 dan Perlakuan 3
0,58
0,913
Tidak Berbeda
Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa: Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan Kelompok Perlakuan 1 (rerata Kelompok Perlakuan 1 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 1. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna dengan Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 2. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara
bermakna
dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 3. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Perlakuan 1).
42
4. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Perlakuan 1). 5. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2tidak berbeda dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Perlakuan 2).
5.3.3. Analisis Asupan Makanandalam Kelompok Peningkatan asupan makanan pada masing-masing kelompok dianalisis dengan uji t-paired antara minggu pertama dengan minggu terakhir. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.6. Tabel 5.6 Analisis Asupan Makanandalam Kelompok Kelompok Subjek Kontrol
Minggu Keempat (gram) 74,936,60
t
p
9
Minggu Pertama (gram) 75,835,78
0,362
0,727
Perlakuan 1
9
81,076,64
81,888,8
0,274
0,791
Perlakuan 2
9
82,76±9,57
82,02±9,99
0,708
0,499
Perlakuan 3
9
86,776,10
91,358,13
2,43
0,041
n
Tabel 5.6 di atas, menunjukkan bahwa dengan uji t-paired, terdapat peningkatanasupan makanan pada Kelompok Perlakuan 3 dengan dosis 0,08 mg (p<0,05).
43
100 80
75.83
74.93
81.88 82.02 81.07 82.76
91.35 86.77
60 40
Pre
20
Post Post
0 Kontrol
Pre Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
Gambar 5.1 Asupan Makananantara Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Masing-masing Kelompok
Gambar 5.1 menunjukkan grafik batang asupan makanan sebelum dan sesudah perlakuan terlihat bahwa terjadi peningkatan asupan makanan tertinggi pada Kelompok Perlakuan 3.
5.4Uji Perbandingan Berat Badan 5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata berat badan antar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.7
44
Tabel 5.7 RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek Kontrol Perlakuan 1 Perlakuan 2 Perlakuan 3
n
Rerata Berat Badan (gram)
SB
F
p
9 9 9 9
166,21 161,53 166,32 166,01
16,69 9,78 15,27 9,28
0,28
0,838
Tabel 5.7 di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok Kontrol adalah 166,2116,69 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27 gram, dan rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F = 0,28 dan nilai p = 0,838. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05).
5.4.2 Analisis Berat Badan SesudahPerlakuan Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata berat badan antar kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.8 berikut.
45
Tabel 5.8 RerataBerat badanantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek Kontrol Perlakuan 1 Perlakuan 2 Perlakuan 3
n
Rerata Berat badan (gram)
SB
F
P
9 9 9 9
179,71 176,61 187,91 190,70
12,43 10,04 12,95 7,26
3,35
0,031
Tabel 5.8di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok Kontrol adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 176,6110,04 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 187,91±12,95 gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,35 dan nilai p = 0,031. Hal ini berarti bahwarerata berat badanpada keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
5.4.3 Analisis Kenaikan Berat Badan Analisis efek perlakuan terhadap kenaikan berat badan diuji berdasarkan rerata kenaikan berat badan antar kelompok sesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.9 berikut.
46
Tabel 5.9 Analisis Komparasi RerataKenaikan Berat Badan antar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan
Kontrol
9
Rerata Kenaikan Berat badan (gram) 13,50
Perlakuan 1
9
15,08
5,91
Perlakuan 2
9
21,59
6,11
Perlakuan 3
9
24,69
8,95
Kelompok Subjek
n
SB 5,50
F
P
5,54
0,004
Tabel 5.9 di atas, menunjukkan bahwa rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol adalah 13,505,50 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 15,085,91 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 21,59±6,11 gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 24,698,95 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F = 5,54 dan nilai p = 0,004. Hal ini berarti bahwa rerata kenaikan berat badan pada keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05). Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil uji disajikan di bawah ini.
47
Tabel 5.10 Analisis KomparasiKenaikan Berat Badan Sesudah Perlakuan antar Kelompok RerataKenaikan Kelompok
Berat Badan
p
Interpretasi
(gram) Kontrol dan Perlakuan 1
1,58
0,624
Tidak Berbeda
Kontrol dan Perlakuan 2
8,09
0,016
Berbeda Bermakna
Kontrol dan Perlakuan 3
11,19
0,001
Berbeda Bermakna
Perlakuan 1 dan perlakuan 2
6,51
0,052
Tidak Berbeda
Perlakuan 1 dan Perlakuan 3
9,61
0,005
Berbeda Bermakna
Perlakuan 2 dan Perlakuan 3
3,10
0,343
Tidak Berbeda
Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa: 1. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan KelompokPerlakuan 1 (rerata KelompokPerlakuan 1 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 2. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda dengan KelompokPerlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 3. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Kontrol). 4. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 tidak berbeda dengan Kelompok Perlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada rerata KelompokPerlakuan 1).
48
5. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 berbeda bermakna dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi daripada rerata KelompokPerlakuan 1). 6. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Perlakuan 2 berbeda bermakna dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi daripada rerata Kelompok Perlakuan 2).
5.4.4 Analisis Berat Badandalam Kelompok Kenaikan berat badan pada masing-masing kelompok disajikan pada Gambar
5.2, tampak bahwa terjadi peningkatan berat badan tertinggi pada
Kelompok Perlakuan 3.
Rerata Kenaikan BB 24.69 21.59
25
gram
20 15
13.5
15.08 Rerata Kenaikan BB
10 5 0 Kontrol
Perlakuan 1 Perlakuan 2 Perlakuan 3
Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing KelompokSesudah Perlakuan
BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Subjek Penelitian Pada penelitian ini sudah menggunakan 36tikus betina (Rattus Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram dan umur 6090 hari sebagai sampel. Hal ini dilakukan karena memiliki persamaan dengan manusia usia dewasa muda, mudah didapatdan tidak gampang muntah. Pemberian antipsikotik pada manusia dengan gangguan mental tentu tidak dapat disamakan dengan tikus yang sehat, karena adanya perbedaan neurotransmiter antara individu yang sehat dengan yang sakit. Namun secara laboratorium penggunaan tikus pada penelitian ini mencoba meniru keadaan yang sebenarnya dalam klinis untuk lebih mudah melihat efek dalam asupan makanan dan kenaikan berat badan. Penelitian oleh Cooper dkk. (2005) juga menggunakan tikus Wistar betina dengan berat badan 200gram karena dianggap lebih cocok untuk menilai perkembangan berat badan. Penelitian dilakukan selama 28 hari untuk melihat efek kronis dari olanzapine dan berbeda dengan penelitian lain seperti Davoodi dkk. (2208), Choi dkk. (2007), Raskind dkk. (2007) yang melakukan penelitian dibawah 21 hari. Sampelpada penelitian ini dibagi menjadi 4 kelompok masing-masing berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan 2, dan Perlakuan 3. Diberikan jenis makanan standar dan makanan yang dimakan terukur dengan timbangan digitalsecara manual yang memiliki kesensitifan 0,1
49
50
gram.Penelitian lainnya menggunakan tempat makan khusus yan terhubung dengan computer dan pencatatan secara “microprocessor-computer system” sehingga dapat diukur jumlah makanan yang dimakan, lamanya waktu makan, frekuensi makan dan jarak interval makan dari waktu ke waktu (Davoodi dkk., 2008). Hasil pengujian normalitas (uji Shapiro-Wilk) danhomogenitasnya dengan uji Levene’s testterhadap data berat badan tikus pre dan asupanmakanan
pada
masing-masing
kelompok
post dan jumlah
diujiyang
menunjukkan
berdistribusi normal dan homogen (p>0,05) dalam masing masing kelompok, baik sebelum perlakuan maupun sesudah perlakuan,maka semua data dianalisis dengan uji parametrik yaitu uji One Way Anova, yaitu untuk membandingkan rerata asupanmakanan, rerata kenaikan berat badanpre dan post antar kelompok. Sedangkan untuk mengetahui peningkatan berat badan dan asupan makanan antara sebelum dengan sesudah perlakuan pada masing-masing kelompok digunakan uji t-paired. Perhitungan asupan makanan pada sampeltikus dilakukan setiap pagi hari dan tampak jumlah asupan makanan tikus setiap harinya cukup bervariasi kadang banyak, kadang sedikit dan tidak menentu. Untuk mengetahui asupan makanan yang lebih tepat maka dilakukan pengukuran rata rata asupan makanan dalam seminggu.
6.2. Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan
51
Berdasarkan hasil penelitian ini didapatkan bahwa rerata asupan makanan sesudah perlakuan Kelompok Kontrol adalah 67,258,89 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah73,9210,29 gram,Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35 gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa rerata asupan makanan pada keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05). Sebagian besar penelitian-penelitian lain menunjukkan pemberian olanzapine akan meningkatkan asupan makanan. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian Cooper dkk. (2005), Choi dkk. (2007) dan Raskind dkk.(2007). Namun dari ketiga penelitian tersebut terdapat perbedaan dosis yang diberikan, sehingga belum diketahuibesaran dosis secara pasti yang dapat meningkatkan jumlah asupan makanan pada tikus. Sejumlah penelitian lain seperti Ferno dkk.(2011), Zhang dkk.(2013), Guesdon dkk.(2010) menunjukkan hasil yang sama bahwa pemberian olanzapine akan meningkatkan asupan makanan, yang diduga disebabkan oleh karena penekanan pada neuron POMC yang bersifat sebagai penekan nafsu makan. Selain itu olanzapine juga meningkatkan asupan makanan dengan meningkatkan peptida seperti NPY, AGRP dan agonis dari MCH (Melanin Concentracting Hormone). Dengan mekanisme ini diduga menghasilkan peningkatan asupan makanan. Berbeda dengan hasil penelitian Raskind dkk.(2007) terjadi peningkatan asupan makanan pada tikus jenis Sparague-Dawley dengan dosis 2mg/kg (0,35mg), selama 14 hari penelitian dan olanzapine diberikan bersamaan dengan
52
minuman. Pada penelitian ini, tikus yang menerima 0,32mg olanzapine tidak ditemukan peningkatan asupan makanan. Pada penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pada tikus yang menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine memiliki perbedaan bermakna dengan Kelompok Kontrol, sedangkan yang menerima dosis lebih besar yaitu 0,32 mg tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kontrol. Hasil penelitian ini mirip dengan hasil penelitian Cooper dkk. (2005), yang menyatakan bahwa terdapat peningkatan jumlah asupan makanan pada tikusgalur Wistar yang diberikan olanzapine dengan dosis 1mg dibanding kontrol tetapi tidak terjadi peningkatan asupan makanan pada tikus yang menerima dosis lebih besar yaitu2mg/kg dan 4 mg/kg. Pada penelitian Cooper dkk.(2005) dilakukan selama 20 hari dan pemberian olanzapine dilakukan 2 kali sehari dengan injeksi peritoneal.Terjadinya peningkatan asupan makanan pada dosis yang kecil dibanding dengan yang menerima dosis besar, mungkin disebabkan oleh adanya efek
sedatif
pada
olanzapine
yang
membuat
aktivitas
untuk
makan
berkurang(Cooper dkk.,2005). Selain itu mungkin juga pemberian dosis yang besar akan menyebabkan negatiffeedback terhadap timbulnya rangsangan untuk makan di hipotalamus.Diungkapkan dalam suatu penelitian, bahwa pada pemberian awal olanzapineakan meningkatkan ghrelin kemudian akan diikuti dengan
penurunan
yang
kemungkinan
disebabkan
olehadanya
negatiffeedbackterhadap asupan makanan. Dengan adanya penurunan ghrelin akan mempengaruhi pusat makan dengan menurunnya jumlah asupan makanan (Zhang dkk., 2013).
53
6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sebelum perlakuan, rerata berat badan Kelompok Kontrol adalah 166,5417,21 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27 gram, dan rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 0,29 dan nilai p = 0,833. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05). Pada keadaan sesudah perlakuan, rerata berat badan Kelompok Kontrol adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 176,6110,04 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 187,91±12,95 gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan rerata berat badan pada keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p = 0,031). Hasil penelitian ini didukung oleh banyak hasil penelitian lain yang menunjukkan bahwa pemberian olanzapine akan menaikan berat badan dan meningkatkan asupan makanan. Serupa dengan laporan dari Fernodkk.(2011), olanzapine akan meningkatkan berat badan dan nafsu makan. Meskipun mekanisme di tingkat seluler belum jelas, diduga penambahan berat badan melalui
54
mekanisme pengaturan asupan makanan dengan mempengaruhi neuron neuron yang menghasilkan peptida. Secara umum dapat dikatakan bahwa olanzapine meningkatkan rangsangan pusat makan. Penelitian Zhang dkk.(2013) menemukan peningkatan NPY, AgRP sebagai peptida yang merangsang pusat makan di hipotalamus dan meningkatkan berat badan. Hal yang sama juga ditemukan oleh Reynold(2006)dan Weston-Green dkk.(2012) bahwa penambahan berat badan karena adanya peningkatan terhadap peptida yang bersifat orexigenic dan menguatkan efek pada neuron yang bersifat anorexigenic seperti POMC. Kelemahan pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan peptida pada hewan coba tapi mekanisme ini mungkin juga terjadi pada penelitian ini yang mengakibatkan kenaikan berat badan pada pemberian olanzapine. Pada penelitian ini ditemukan adanya penambahan berat badan pada semua kelompok termasuk Kelompok Kontrol setelah 28 hari penelitian. Hal ini mungkin disebabkan adanya pertumbuhan tikus selama penelitian berlangsung karena tikus yang dijadikan sampel dalam penelitian ini adalah kelompok tikus dewasa muda. Uji kenaikan berat badan dengan One Way Anovaditemukan perbedaan bermakna kenaikan berat badan pada kelompok yang menerima olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg dibanding Kelompok Kontrol. Peningkatan berat badan pada dosis tersebut pada penelitian ini, disertai dengan adanya peningkatan asupan makanan juga pada tikus yang menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine. Jadi kemungkinan peningkatan berat badan pada tikus tersebut disebabkan oleh adanya asupan makanan yang bertambah. Hal ini didukung oleh penelitian Davoodi dkk. (2008) menemukan bahwa adanya kenaikan berat badan
55
pada tikus betina Sprague Dawley setelah 7 hari menerima 2 mg olanzapinedisebabkan karena bertambahnya jumlah asupan makanan dan lamanya waktu tikus untuk makan. Hasil lain dari penelitian ini menunjukkan bahwa pada dosis besar yang diberikan 0,32 mg olanzapine tidak bermakna kenaikan berat badannya dibanding Kelompok Kontrol. Pemberian dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine bermakna dibanding kontrol dalam peningkatan berat badan. Penelitian lain menunjukkan bahwa dengan dosis 0,5mg, 1mg dan 2 mg akan semakin meningkatkan berat badan, tapi tidak dengan dosis 0,25mg olanzapine. Penelitian tersebut menggunakan tikus Sprague Dawley dengan pemberian 3 kali sehari yang dicampur dengan makanan selama 14 hari. Hal ini mungkin dengan besarnya dosis akan semakin merangsang neuron perangsang nafsu makan dan bergesernya keseimbangan energi yang mengarah kepeningkatan berat badan (Weston-Green dkk., 2012). Perbedaan pada penelitian ini kemungkinan disebabkan oleh banyak hal seperti jenis tikus yang digunakan, besaran dosis yang digunakan dalam penelitian ini adalah dosis yag dikonversi dari manusia ke tikus dan hanya sekali sehari. Bisa juga karena efek samping olanzapine dalam menimbulkan obesitas masih belum dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Dosis besar dalam penelitian ini yaitu 0,32mg olanzapine mungkin membuat tikus lebih banyak tidur dari pada melakukan aktivitas makan perlu diteliti lebih lanjut. Meskipun dalam penelitian lain didapatkan peningkatan berat badan oleh olanzapine lebih dihubungkan dengan peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam basal energy expenditure (Albaught dkk., 2006). Pada penelitian ini terlihat
56
bahwa kelompok yang menerima olanzapine 0,08mg dan 0,16 mg olanzapine terjadi peningkatan asupan makanan dan kenaikan berat badan. Mekanisme penggunaan antipsikotik
menyebabkan peningkatan berat
badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena pemberian olanzapine meskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat badan(Kirk dkk., 2009).
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan Berdasarkan hasil penelitianpemberian olanzapine oral secara kronis pada Tikus Wistar betina didapatkan simpulan sebagai berikut: 1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgtidak dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina 2. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina 3. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina 4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mg tidak dapat menaikan berat badan tikus betina 5. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat menaikan berat badan tikus betina 6. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat menaikan berat badan tikus betina.
7.2 Saran Saran dalam penelitian ini adalah melakukan penelitian lebih lanjut pada manusiadengan dosis yang dikonversi ke manusiauntuk mengetahui efek terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan.
57
DAFTAR PUSTAKA
Albaugh,V.L.,Henry,C.R., Bello,N.T.,Hajnal,A.,Lynch,S.L., Halle,B.,Lynch,C.J. 2006. Hormonal and Metabolic Effecte of Olanzapine and Clozapine Related to Body Weight in Rodents.Obesity.14:36-51. Barrett,J.E., 2009. Endocrine Regulation of Growth and Body Mass. In: Boron,W.F., Boulpaep,E.L., editors. Medical Physiology. International edition. Second edition. Philadelphia. Saundes Elsievier.p. 1039-1043. Brixner,D.I., Said,Q., Lisle,P.K.C., Tuomari,A.V., Italien,G.J.L.,Stockdale,W., PharmD,G.M.O. 2006. Naturalistic Impact of Second-Generation Antipsychotics on Weight Gain. The Annals of Pharmacotherapy.40:626632. Baldessarini,R.J., Tarazi,F.I., 2006. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania. In: Brunton,L.L., Lazo,J.S., Parker,K.L., editors.Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Eleventh edition. New York: McGraw-Hill Companies.Inc.p.461-485. Choi,S.J., Disilvio,B., Unangst,J., Fernstrom,J.D. 2007. Effec of Chronic Infusion of Olanzapine and Body Weight Gain in Male and Female Rats. Life Sciences, 81:1024-1030. Cooper,G.D., Pikavance,L.C., Wilding,J.P.H., Halford,J.C.G., Goudie,A.J. 2005. A Parametric Analysis of Olanzapine-induced Weight Gain in Female Rats. Journal of Psychoparmacology.181:80-89. Davoodi,N.,Kalinichev,M.,Korneev,S.A., Clifton,P.G., 2009. Hyperphagia and Increased Meal Size are Responsible for Weight Gain in Rats Treated Subchronically With Olanzapine. Journal of Psychoparmacology. 203:693–702. Deng,C., Green.K.W.,Huang.X.F., 2009. The Role of Histaminergic H1 and H3 Receptors in Food Intake: A Mechanism for Atypical Antipsychoticinduced Weight Gain ? Progress in Neuro-psychopharmacology & Biologycal Psychiatry.34:1-4.
58
59
Drugs.com [Internet]. 2010. Zyprexa Side Effects - for the Professional.Available at:URLhttp://www.drugs.com/sfx/zyprexa-side-effects.html. Accessed Agustus 25,2010. Dzielak,D.J., 2006. Metabolism and Temperature Regulation. In: Hall,J.E., editor Pocket Companion to Guyton & Hall Textbook of Medical Physiology. Eleventh edition.Philadelphia : Elsevier Saunders. p.541-548. Farooqi,I.S., O’Rahilly,S., 2007. Genetic Obesityreviews 8 (Suppl. 1):37–40.
Factors
in
Human
Obesity.
Fell,M.J., Neil,J.C., Anjum,N., Peltola,L.M., Marshall,K.M., 2008. Investigation into the Influence of a High Fat Diet on Antipsychotic-induced Weight Gain in Female Rats.Journal of Psychoparmacology.22:182-186. Ferno,J., Varela,L., Skrede,S., Vazquez,M.J., Nogueiras,R., Dieguez,C., Antonio,V.P., Steen,V.M., Lopez,M., 2011. Olanzapine-Induced Hyperphagia and Weight Gain Associate with Orexigenic Hypothalamic NeuropeptideSignaling without Concomitant AMPK Phosphorylation. Available from:URL: http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013. 7: e20571. Guesdon,B., Denis,R.G., Richard,D., 2010. Additive effects of olanzapine and melanin-concentrating hormone agonism on energy balance.Behav Brain Res.207:14-20. Guyton,A.C., Hall,J.E.,2006.Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Indonesia(Textbook of Medical Physiology). (Rachman, Hartanto, Novrianti, Wulandari) Jakarta: EGC. P.909-919. Hosojima,H., Togo,T.,Odawara,T., Hasegawa,K.,Miura,S., Kato,Y., Kanai,A., Kase,A., Uchikado,H., Hirayasu,Y.2006. Early Effects of Olanzapine on Serum levels of Ghrelin, Adiponectin and Leptin in Patients with Schizophrenia.Journal of Psychoparmacology.20:75-79. Jain,S., Bhargava,M.,Gautam,S., 2006. Weight Gain with Olanzapine: Drug: Gender or Age. Indian Journal of Psychiatry.48:39-42. Jin,H., Meyer,J.M., Mudaliar,S., Jeste,D.V., 2008. Impact of Atypical Antipsychotic Therapy on Leptin, Ghrelin, and Adiponectin. Schizophrenia Research . 100: 70–85.
60
Kartono,S., 2013. Pemberian Olanzapine Oral Secara Kronis Mengakibatkan Peningkatan Asupan Makanan dan Kenaikan Berat Badan Tikus Betina (penelitian awal). (un published) Kim,S.F., Huang,A.S., Snowman,A.M., Teuscher,C., Snyder,S.H., 2007. Antisychotic Drug-induced Weight Gain Mediated by Histamine H1 Receptor-linked Activation of Hypothalamic AMP-kinase.Proceedingof National Academy of SciencesUSA.104:3456–3459. Kirk,S.L., Glazebrook,J., Grayson,B.,Neill,J.C., Reynolds,G.P., 2009. Olanzapine-induced Weight Gain in the Rat: Role of 5-HT2C and Histamine H1 receptors.Journal Psychopharmacology 207:119-125. Krakowski,M.,Czobor,P.,Citrome,L., 2009. Weight Gain, Metabolic Parameters, and the Impact of Race in Aggressive Inpatients Randomized to Doubléblind Clozapine, Olanzapine or Haloperidol.Schizophrenia Research.110:95-102. Kusumawati, D. 2000. Bersahabat dengan Hewan Coba. Yogyakarta. Gajah Mada University Press. Sugiyanto, 1995. Petunjuk Pratikum Farmasi. Edisi IV. Laboratorium Farmasi dan Taksonomi UGM, pp: 11-12. Marder,S.R., Hurford,I.M., Kammen,D.P.V., 2009. Second Generation Antipsychotics. In: Sadock, B.J., Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Text Book of Psychiatry. Ninth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.p.3206-3214, 3221-3225. Mathews,M.,Muzina,D.J., 2007. Atypical Antipsychotis: New Drugs, New Challenges.Cleveland Clinic Journal of Medicine.74:597-606. Meltzera,H., Bobo,W.V., Roy,A., Jayathilake,K., Chen,Y., Ertugrul,A., Yagcioglu,A., Small,J.G., 2008. A Randomized, Double-blind Comparison of Clozapine and High-dose Olanzapine in Treatment-resistant Patients with Schizophrenia. Journal Clinical Psychiatry.69:274–285. Meltzerb,H.Y., 2007. Iluminating the Molecular Basis for Some Antipsychotic Drug-induce Metabolic Burden.Proceedingof National Academy of SciencesUSA.104:3019–3020.
61
Meltzerc,H.Y., Bobo,W.V., Heckers,S.H., Fatemi,H.S., 2008. Schizophrenia. In: Ebert,M.H., Loosen,P.T., Nurcombe,B., Leckman,J.F., editors. Current Diagnosis & Treatment. Second edition.Singapore: The McGraw-Hill Education.p. 261-288. Meutia,N., 2005.Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan. Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.Available from:URL:http://www.google.com/url?sa=t&source=web&cd=5&ved=0CC gQFjAE&url=http%3A%2F%2Flibrary.usu.ac.id%2Fdownload%2Ffk%2Ff isiologinuraiza.pdf&rct=j&q=Neuropeptide+Y+asupan+makanan&ei=zqQoTNbd MdGgkQWiovmOAQ&usg=AFQjCNHWUQUD9_udO2RyZyPsRNBnztKpA. Accessed Juni 28,2010. Mutalib,P.K.S, 2005. Leptin: The Secret of Human Development as Well as its Role in”Satiety”.Jakarta:Media Aesculapius Faculty of Medicine Universit of Indonesia. Ngatidjan,2006. Metode Laboratorium Dalam Toksikologi.Cetakan pertama. Yogyakarta: Bagian Farmakologi & Toksikologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada. Nemeroff,C.B., 1997. Dosing the antipsychotic medication olanzapine. Journal Clinical Psychiatry. 58 Suppl 10:45-9. Nugraha,G.I.,2009. Etiologi dan patofisiologi obesitas. In : Soegih,R.R., Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi Praktis.Cetakan pertama. Jakarta. CV Sagung Seto.p.9-18. Permana,H. 2007. Sel Adiposity Sebagai Organ Endokrin. Bandung: Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran RS Dr Hasan Sadikin. Pocock,S.J., 2008. Clinical Trials : A Practical Approach Chichester. John Wiley & Sons. Ltd The atrium, Southtern Gate, Cjicester, West Sussex, England. Popovic,V., Doknic,M., Maric,N., Pekic,S., Damjanovic,A., Miljic,D., Popovic,S., Miljic,N.,Djurovic,M., Jasovic-Gasic,M., Dieguez,C., Casanueva,F.F. 2007. Changes in Neuroendocrine and Metabolic Hormones Induced by Atypical Antipsychotics in Normal-weight-gain Patients with Schizophrenia. Neuroendocrinology. 85:249-256.
62
Raskind,M.A., Burke,B.L., Crites,N.J., Tapp,A.M., Rasmussen,D.D. 2007. Olanzapine-induced Weight Gain and Increase Visceral Adiposity is Blocked by Melatonin Replacement Therapy in Rats. Neuropsychopharmacology.32:284-288. Reynold,G.P.,Hill,M.J., Kirk,S.L., 2006. The 5HT2C Receptor and Antipsychotic Induced Weight Gain Mechanisms and Genetics. Journal of Psychopharmacology. 20:15-18. Sadock, B.J., Sadock,V.A., 2007. Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Tenth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Seeman,M.V.2008.Secondary Effects of Antipsychotics Women at Greater Risk Than Men.Schizophrenia Bulletin.Oxford University Press. Sherwood,L., 2007. Enery Balance and Temperature Regulation.In: Adams,P., Arbogast,M., Hopperstead,K., editors. Human Physiology: From Cells to Systems. Sixth edition.Belmont.USA.Thomson Higher Education.p.633-640. Shrivastava,A., Johnston,M.E., 2010. Weight-Gain In Psychiatry Treatment: Risks, Implications, and Strategies for Prevention and Management.Psychopharmacology Today: Some Issues (Singh AR & Singh SA eds). MSM: 8: 53-68. Available from:URL:http://www.msmonographs.org.Accessed June28,2010. Sinaga,B.R. 2007.Skizofrenia & Diagnosis Banding. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Smith, J.B., Mangkoewidjojo,S. 1988. Pemeliharaan, Pembiakan dan Penggunaan Hewan Percobaan di Daerah Tropis. Jakarta: Universitas Indonesia (UI-Press) Soegih,R.R.,2009. Tren Obesitas Dulu, Sekarang, Dan Yang Akan Datang. In : Soegih,R.R., Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi Praktis.cetakan pertama. Jakarta.CV Sagung Seto. p.1-8.
63
Stahl,S.M. 2008. Antipsychotic Agents. In:Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3nd ed. New York: Cambridge University Press. p. 327-451. Sugondo,S., 2007. Obesitas. In: Sudoyo,A.W., Setiyohadi,B., Alwi,I., Simadibrata,M.K., Setiati,S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Cetakan kedua. Jakarta. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI.p.1919-1923. Susman,N.,2009. General Principles of Psychopharmacology. In: Sadock, B.J., Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Text Book of Psychiatry. Ninth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.p.2965-2967. Tajima,K.,Fernandez,H.,Lopez-Ibor,J.J.,Carrasco,J.L.,Diaz-Marsa,M., 2009. Schizophrenia Treatment. Critical review on the Drugs and Mechanisms of Action of Antipsychotics.Actas Esp Psiquiatr.Madrid:37:330-342. Weston-Green,K., Huang,X. F., Deng,C., 2012. Alterations to Melanocortinergic, GABAergic and Cannabinoid-induce Weight Gain. Available from:URL: http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013. 7: e33548. WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and Its Treament. Available at:URL:http://www.diabetes.com.au/pdf/obesity_report.pdf.Accessed June 28,2010. Zhang,Q., Deng,C., Huang,X.F. 2013. The role of ghrelin signaling in secondgeneration antipsychotic-induced weight gain. Psychoneuroendocrinology. 13:260-6. Zipursky, R.B., Gu, H., Green, A.I., Perkins, D.O., Tohen,M.F.,McEvoy, J.P., Strakowski, S.M., Sharma, T., Kahn, R.S., Gur, R.E., Tollefson, G.D., Lieberman, J.A., and on behalf of the, HGDH Study Group. 2005. Course and Predictors of Weight Gain in People with First-episode Psychosis Treated with Olanzapine or Haloperidol. British Journal of Psychiatry.187:537–543.
64
Lampiran 1.
Perbandingan data penelitian yang telah dilakukan (Cooper dkk.,2005) , (Choi dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007).
Cooper dkk.2005
Choi dkk.2007
Raskind dkk.2007
Wistar 200gram
Sprague
Sprague Dawley
Dawley300gram
250gram
20 hari
11 hari
14 hari
Injeksi intaperitoneal 2x /hari
Mini pumps (SC)
Dicampur dengan
Jenis tikus
Lama penelitian Cara pemberian
minuman
olanzapine Dosis yang
1mg/kg/hr 2mg/kg/hr 4mg/kg/hr
5mg/kg/hr
2mg/kg/hr
digunakan Kenaikan berat
*
*
-
*
*
*
-
-
*
*
badan Food intake
Keterangan *
: hasil yang diperoleh signifikan dibanding kontrol
-
: tidak signifikan dibanding kontrol
65
Lampiran 2.
KONVERSI PERHITUNGAN DOSIS UNTUK BERBAGAI JENIS (SPESIES) HEWAN UJI (Kusumawati, 2000)
Mencit
Mencit
Tikus
Marmot
Kelinci
Kucing
Kera
Anjing
Manusia
20 g
200g
400 g
1,5 kg
2 kg
4 kg
12 kg
70 kg
1,0
7,0
2,25
27,8
29,7
64,1
124,2
387,9
0,14
1,0
1,74
3,9
4,2
9,2
17,8
56,0
0,08
0,57
1,0
2,25
2,4
5,2
10,2
31,5
0,04
0,25
0,44
1,0
1,08
2,4
4,5
14,2
0,03
0,23
0,41
0,92
1,0
2,2
4,1
13,0
0,016
0,11
0,19
0,42
0,45
1,0
1,9
6,1
0,008
0,06
0,10
0,22
0,24
0,52
1,0
3,1
0,018
0,013
0,07
0,076
0,16
0,32
1,0
20 g Tikus 200g Marmot 400 g Kelinci 1,5 kg Kucing 2 kg Kera 4 kg Anjing 12 kg Manusia 0,0026 70 kg
66
Lampiran 3: Lembaran Pencatatan Berat Badan Tikus
Minggu
K
K1 K2 K3 K4 K5 K6 K7 K8 K9
PI
1 2 3 4 5 6 7 8 9
P II
1 2 3 4 5 6 7 8 9
P III
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Awal
I
II
III
IV
Total
67
Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 1 dan 2 1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
3
4
5
6
7
K1 K2
K
K3 K4 K5 1 2
PI
3 4 5 1 2
P II
3 4 5 1 2
P III
3 4 5
Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 3 dan 4 1 K1 K2
K
K3 K4 K5 1 2
PI
3 4 5 1 2
P II
3 4 5 1 2
P III
3 4 5
2
3
4
5
6
7
1
2
68
Lampiran 4 Uji Normalitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Tests of Normality a
Kolmogorov-Smirnov Kelompok BB_pre
BB_post
Kenaikan_BB
Asupan_mg1
Asupan_mg4
Statistic
df
Shapiro-Wilk
Sig.
Statistic
df
Sig.
Kontrol
.292
9
.026
.837
9
.054
Perlakuan 1
.241
9
.140
.888
9
.192
Perlakuan 2
.286
9
.033
.865
9
.109
Perlakuan 3
.206
9
.200
*
.903
9
.267
Kontrol
.259
9
.082
.837
9
.053
Perlakuan 1
.227
9
.199
.929
9
.467
.904
9
.274
Perlakuan 2
.206
9
.200
*
Perlakuan 3
.132
9
.200
*
.962
9
.816
Kontrol
.128
9
.200
*
.965
9
.854
Perlakuan 1
.202
9
.200
*
.890
9
.202
.912
9
.332
Perlakuan 2
.186
9
.200
*
Perlakuan 3
.206
9
.200
*
.930
9
.482
Kontrol
.191
9
.200
*
.927
9
.450
Perlakuan 1
.141
9
.200
*
.984
9
.981
.927
9
.453
Perlakuan 2
.172
9
.200
*
Perlakuan 3
.201
9
.200
*
.899
9
.246
Kontrol
.171
9
.200
*
.917
9
.366
Perlakuan 1
.212
9
.200
*
.921
9
.402
Perlakuan 2
.175
9
.200
*
.958
9
.776
Perlakuan 3
.254
9
.098
.857
9
.089
a. Lilliefors Significance Correction *. This is a lower bound of the true significance.
69
Lampiran 5 Uji Homogenitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Test of Homogeneity of Variances Levene Statistic
df1
df2
Sig.
BB_pre
1.896
3
32
.150
BB_post
.961
3
32
.423
Kenaikan_BB
.449
3
32
.720
Asupan_mg1
1.791
3
32
.169
Asupan_mg4
1.046
3
32
.385
70
Lampiran 6 Data deskriptif dan Uji One Way Anova Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Descriptives 95% Confidence Interval for Mean Std.
BB_pre
BB_post
Kenaikan_BB
Asupan_mg1
Deviation
Std. Error
Lower
Upper
Minimu
Bound
Bound
m
N
Mean
Maximum
Kontrol
9
166.2111
16.68820
5.56273
153.3834 179.0388
150.00
197.50
Perlakuan 1
9
161.5333
9.77829
3.25943
154.0171 169.0496
150.80
177.40
Perlakuan 2
9
166.3222
15.27079
5.09026
154.5841 178.0604
150.50
199.00
Perlakuan 3
9
166.0111
9.27799
3.09266
158.8794 173.1428
152.10
186.00
Total
36
165.0194
12.75415
2.12569
160.7041 169.3348
150.00
199.00
Kontrol
9
179.7111
12.43487
4.14496
170.1528 189.2694
167.70
202.30
Perlakuan 1
9
176.6111
10.03985
3.34662
168.8938 184.3284
160.30
197.20
Perlakuan 2
9
187.9111
12.94551
4.31517
177.9603 197.8619
173.00
214.70
Perlakuan 3
9
190.7000
7.25982
2.41994
185.1196 196.2804
176.20
200.80
Total
36
183.7333
11.95439
1.99240
179.6885 187.7781
160.30
214.70
Kontrol
9
13.5000
5.50227
1.83409
9.2706
17.7294
4.80
21.30
Perlakuan 1
9
15.0778
5.91096
1.97032
10.5342
19.6213
5.60
21.40
Perlakuan 2
9
21.5889
6.10583
2.03528
16.8955
26.2822
11.30
28.10
Perlakuan 3
9
24.6889
8.95285
2.98428
17.8071
31.5707
14.00
43.00
Total
36
18.7139
7.96518
1.32753
16.0189
21.4089
4.80
43.00
Kontrol
9
69.0222
5.87022
1.95674
64.5100
73.5345
61.00
77.20
Perlakuan 1
9
71.1889
13.57852
4.52617
60.7515
81.6263
47.20
92.30
Perlakuan 2
9
77.7667
9.15205
3.05068
70.7318
84.8016
66.50
93.20
Perlakuan 3
9
77.9556
11.36982
3.78994
69.2159
86.6952
56.20
89.40
Total
36
73.9833
10.71390
1.78565
70.3583
77.6084
47.20
93.20
71
Asupan_mg4
Kontrol
9
67.2556
8.89116
2.96372
60.4212
74.0899
54.90
78.70
Perlakuan 1
9
73.9222
10.29390
3.43130
66.0096
81.8348
61.00
88.90
Perlakuan 2
9
80.7444
12.35183
4.11728
71.2500
90.2389
62.00
98.10
Perlakuan 3
9
81.3333
13.47581
4.49194
70.9749
91.6918
58.90
94.90
Total
36
75.8139
12.34949
2.05825
71.6354
79.9924
54.90
98.10
ANOVA Sum of
BB_pre
BB_post
Kenaikan_BB
Asupan_mg1
Asupan_mg4
Mean
Squares
df
Square
F
Sig.
Between Groups
146.283
3
48.761
.281
.838
Within Groups
5547.113
32
173.347
Total
5693.396
35
Between Groups
1196.033
3
398.678
3.352
.031
Within Groups
3805.727
32
118.929
Total
5001.760
35
Between Groups
759.350
3
253.117
5.543
.004
Within Groups
1461.193
32
45.662
Total
2220.543
35
Between Groups
562.623
3
187.541
1.737
.179
Within Groups
3454.947
32
107.967
Total
4017.570
35
Between Groups
1184.383
3
394.794
3.042
.043
Within Groups
4153.460
32
129.796
Total
5337.843
35
72
Multiple Comparisons LSD 95% Confidence Interval Dependent
Mean
Lower
Upper
Bound
Bound
Variable
(I) Kelompok
(J) Kelompok Difference (I-J) Std. Error
Sig.
BB_post
Kontrol
Perlakuan 1
3.10000
5.14088
.551
-7.3716
13.5716
Perlakuan 2
-8.20000
5.14088
.121
-18.6716
2.2716
Perlakuan 3
-10.98889
5.14088
.040
-21.4605
-.5173
5.14088
.551
-13.5716
7.3716
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
Kenaikan_BB
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
Kontrol
*
-3.10000
Perlakuan 2
-11.30000
*
5.14088
.035
-21.7716
-.8284
Perlakuan 3
-14.08889
*
5.14088
.010
-24.5605
-3.6173
5.14088
.121
-2.2716
18.6716
5.14088
.035
.8284
21.7716
5.14088
.591
-13.2605
7.6827
Kontrol
8.20000 *
Perlakuan 1
11.30000
Perlakuan 3
-2.78889
Kontrol
10.98889
*
5.14088
.040
.5173
21.4605
Perlakuan 1
14.08889
*
5.14088
.010
3.6173
24.5605
Perlakuan 2
2.78889
5.14088
.591
-7.6827
13.2605
Perlakuan 1
-1.57778
3.18546
.624
-8.0664
4.9108
Perlakuan 2
-8.08889
*
3.18546
.016
-14.5775
-1.6003
Perlakuan 3
-11.18889
3.18546
.001
-17.6775
-4.7003
3.18546
.624
-4.9108
8.0664
*
Kontrol
1.57778
Perlakuan 2
-6.51111
*
3.18546
.049
-12.9997
-.0225
Perlakuan 3
-9.61111
*
3.18546
.005
-16.0997
-3.1225
Kontrol
8.08889
*
3.18546
.016
1.6003
14.5775
Perlakuan 1
6.51111
*
3.18546
.049
.0225
12.9997
Perlakuan 3
-3.10000
3.18546
.338
-9.5886
3.3886
Kontrol
11.18889
3.18546
.001
4.7003
17.6775
Perlakuan 1
9.61111
*
3.18546
.005
3.1225
16.0997
Perlakuan 2
3.10000
3.18546
.338
-3.3886
9.5886
*
73
Asupan_mg4
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
Perlakuan 1
-6.66667
Perlakuan 2
-13.48889
Perlakuan 3
-14.07778
5.37061
.224
-17.6062
4.2729
*
5.37061
.017
-24.4285
-2.5493
*
5.37061
.013
-25.0174
-3.1382
Kontrol
6.66667
5.37061
.224
-4.2729
17.6062
Perlakuan 2
-6.82222
5.37061
.213
-17.7618
4.1174
Perlakuan 3
-7.41111
5.37061
.177
-18.3507
3.5285
Kontrol
13.48889
5.37061
.017
2.5493
24.4285
*
Perlakuan 1
6.82222
5.37061
.213
-4.1174
17.7618
Perlakuan 3
-.58889
5.37061
.913
-11.5285
10.3507
5.37061
.013
3.1382
25.0174
Kontrol
14.07778
*
Perlakuan 1
7.41111
5.37061
.177
-3.5285
18.3507
Perlakuan 2
.58889
5.37061
.913
-10.3507
11.5285
*. The mean difference is significant at the 0.05 level.
74
Lampiran 7 Uji t-paired antara Asupan Makanan minggu Pertama dengan minggu terakhirmasing-masing Kelompok
T-Test [DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
asupan_1
75.8333
9
5.78468
1.92823
asupan_4
74.9333
9
6.60908
2.20303
Paired Samples Correlations
Pair 1
asupan_1 & asupan_4
N
Correlation
Sig.
9
.281
.464
Paired Samples Test Paired Differences 95% Confidence Interval of the
Pair 1
asupan_1 asupan_4
Difference
Std.
Std. Error
Sig. (2-
Mean
Deviation
Mean
Lower
Upper
t
df
tailed)
.90000
7.46056
2.48685
-4.83470
6.63470
.362
8
.727
75
T-Test [DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
asupan_P1_1
81.0778
9
6.66404
2.22135
asupan_P1_4
81.8889
9
8.82248
2.94083
Paired Samples Correlations
Pair 1
asupan_P1_1 & asupan_P1_4
N
Correlation
Sig.
9
.369
.329
Paired Samples Test Paired Differences 95% Confidence Interval
Pair 1
asupan_P1_1 asupan_P1_4
of the Difference
Std.
Std. Error
Sig. (2-
Mean
Deviation
Mean
Lower
Upper
t
df
tailed)
-.81111
8.88066
2.96022
-7.63739
6.01517
-.274
8
.791
76
T-Test [DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
asupan_P2_1
82.7667
9
9.57262
3.19087
asupan_P2_4
86.0222
9
9.99797
3.33266
Paired Samples Correlations
Pair 1
asupan_P2_1 & asupan_P2_4
N
Correlation
Sig.
9
.007
.985
Paired Samples Test Paired Differences 95% Confidence Interval of
Pair 1
asupan_P2_1 asupan_P2_4
the Difference
Std.
Std. Error
Sig. (2-
Mean
Deviation
Mean
Lower
Upper
t
df
tailed)
-3.25556
13.79204
4.59735
-13.85705
7.34594
-.708
8
.499
77
T-Test [DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
asupan_P3_1
86.7778
9
6.10118
2.03373
asupan_P3_4
91.3556
9
8.13743
2.71248
Paired Samples Correlations
Pair 1
asupan_P3_1 & asupan_P3_4
N
Correlation
Sig.
9
.721
.029
Paired Samples Test Paired Differences 95% Confidence Interval
Pair 1
asupan_P3_1 asupan_P3_4
of the Difference
Std.
Std. Error
Sig. (2-
Mean
Deviation
Mean
Lower
Upper
t
df
tailed)
-4.57778
5.64685
1.88228
-8.91833
-.23722
-2.432
8
.041
78
Lampiran 8 Uji t-paired antara Berat badan Pre dengan Post Masing-masing Kelompok
Kelompok = Kontrol Paired Samples Statisticsa
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
BB_pre
1.6621E2
9
16.68820
5.56273
BB_post
1.7971E2
9
12.43487
4.14496
a. Kelompok = Kontrol
Paired Samples Correlationsa
Pair 1
BB_pre & BB_post
N
Correlation
Sig.
9
.971
.000
a. Kelompok = Kontrol
Paired Samples Testa Paired Differences
Mean Pair BB_pre 1 BB_post
Std. Deviati Std. Error on Mean
95% Confidence Interval of the Difference Lower
Upper
t
5.5022 1.83409 -17.72942 -9.27058 -7.361 1.35000E1
a. Kelompok = Kontrol
df
Sig. (2tailed)
8
.000
79
Kelompok = Perlakuan 1 Paired Samples Statisticsa
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
BB_pre
1.6153E2
9
9.77829
3.25943
BB_post
1.7661E2
9
10.03985
3.34662
a. Kelompok = Perlakuan 1
Paired Samples Correlationsa
Pair 1
BB_pre & BB_post
N
Correlation
Sig.
9
.822
.007
a. Kelompok = Perlakuan 1
Paired Samples Testa Paired Differences 95% Confidence Interval of the Difference Std. Std. Error Mean Deviation Mean Pair BB_pre 1 BB_post
1.5077 5.91096 8E1
a. Kelompok = Perlakuan 1
Lower
Upper
t
1.97032 -19.62134 -10.53421 -7.652
df
Sig. (2tailed)
8
.000
80
Kelompok = Perlakuan 2 Paired Samples Statisticsa
Pair 1
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
BB_pre
1.6632E2
9
15.27079
5.09026
BB_post
1.8791E2
9
12.94551
4.31517
a. Kelompok = Perlakuan 2
Paired Samples Correlationsa Pair 1
BB_pre & BB_post
N
Correlation
Sig.
9
.919
.000
a. Kelompok = Perlakuan 2
Paired Samples Testa Paired Differences 95% Confidence Interval of the Difference Std. Std. Error Mean Deviation Mean Pair BB_pre 1 BB_post
2.1588 6.10583 9E1
a. Kelompok = Perlakuan 2
Lower
Upper
t
2.03528 -26.28224 -16.89554 -10.607
df
Sig. (2tailed)
8
.000
81
Kelompok = Perlakuan 3 Paired Samples Statisticsa Pair 1
BB_pre BB_post
Mean
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
1.6601E2
9
9.27799
3.09266
1.9070E2
9
7.25982
2.41994
a. Kelompok = Perlakuan 3
Paired Samples Correlationsa
Pair 1
BB_pre & BB_post
N
Correlation
Sig.
9
.435
.242
a. Kelompok = Perlakuan 3
Paired Samples Testa Paired Differences
Std. Deviatio Std. Error Mean n Mean Pair BB_pre 1 BB_post
2.4688 8.95285 9E1
a. Kelompok = Perlakuan 3
95% Confidence Interval of the Difference Lower
Upper
t
2.98428 -31.57066 -17.80712 -8.273
Sig. (2tailed)
df 8
.000
82
Lampiran 9
83
Lampiran 10 Foto Foto penelitian
Tikus bersama makanan dan tempat makannya di dalam kandang.
Penimbangan tikus.
Penimbangan makanan tikus.
84
Susunan kandang tikus dalam rak rak di Laboratorium Animal unit bagian Farmakologi FK-Unud Denpasar.
