Pauline Gerritsen-van Schieveen Gerritsen PV Consulting 21 juni 2011
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
2
Het product De voorgeschiedenis De bijwerking De doorhaling Het mediacircus Het proces
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
3
Geregistreerd in 1974, in de handel sinds 1976 (Servier), generiek geregistreerd in 2009 Actief bestanddeel: benfluorex, 150 mg per tablet Indicatie: als adjuvans bij dieet voor diabetes patiënten met overgewicht Dosering: 1-3 dd 1 tablet bij de maaltijd Contra-indicaties: overgevoeligheid en chronische pancreatitis
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
4
Actief bestanddeel: benfluorex Wordt omgezet in 2 actieve metabolieten, waaronder norfenfluramine Norfenfluramine is ook een metaboliet van andere serotoninerge anorexigenen, te weten dexfenfluramine (Isomeride®) en fenfluramine (Ponderal®), die in 1997 uit de handel werden gehaald
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
5
GI: misselijkheid, braken, maagpijn, diarrhee Zwakte, slaperigheid, duizeligheid Zeer zelden: anaphylactische reacties, hypotensie, shock, huiduitslag, urticaria, Quicke’s oedeem Zeer zelden: verhogingen van de leverenzymwaarden, hepatitis Verwardheid, cognitieve stoornissen als temporospatiele desorientatie, agitatie, delirium, hallucinaties
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
6
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
7
Ponderal = fenfluramine 1973-1997, uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Servier Mechanisme: 5HT2B receptor agonisme. Omvang: klepproblemen bij 20% van de vrouwelijke en 12% van de mannelijke gebruikers
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
8
Isomeride = dexfenfluramine 1993-1997, uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Servier Mechanisme: 5HT2B receptor agonisme.
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
9
Ponderal = phentermine 1959-1998, uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Medeva Mechanisme: 5HT2B receptor agonisme. Omvang: klepproblemen bij 30% van de gebruikers Opmerkelijk: in onderzoek met topiramate in QNEXA (registratie door FDA geweigerd in Mediator, het verhaal 2010) 21 juni 2011 Pauline Gerritsen-van Schieveen
10
Norfenfluramine (3-Trifluoromethyl-amphetamine) is a psychoactive drug which functions as a serotonin releasing agent and potent 5HT2B receptor agonist. The action of norfenfluramine on 5HT2B receptors on heart valves leads to a characteristic pattern of heart failure following proliferation of cardiac fibroblasts on the tricuspid valve, known as cardiac fibrosis. This side effect led to the withdrawal of fenfluramine (1973-1997) as an anorectic drug, as it forms norfenfluramine as a metabolite. Norfenfluramine has also been shown to be vasoactive in its own right, causing pulmonary hypertension
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
11
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
12
Mitralis regurgitatie en Pulmonale hypertensie Vooral bij vrouwen met ernstig overgewicht en diabetes
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
13
2003 – Rafel Ribera et al (Barcelona, Spain): Valvular heart disease associated with benflurex Vrouw, 50 jaar oud Intermitterende behandeling met benfluorex gedurende meer dan een jaar Normaal cardiologisch onderzoek 1 jaar eerder Opname ivm stress dyspneu en acuut longoedeem Echo: verdikking van de 4 hartkleppen, verminderde motiliteit en regurgitatie met matige pulmonale insufficientie Behandeling: klepvervanging Beloop: voorspoedig,Mediator, ontslag na 10 dagen het verhaal
21 juni 2011
Pauline Gerritsen-van Schieveen
14
Presentatie van 1 geval van klepgebrek en 5 van pulmonale hypertensie Kleprobleem bij 50 jaar oude vrouw BMI 34, panhypopit, DM Gedurende 6 maanden progressive dyspneu Echo: mitraal en aorta klep insufficientie met verdikking van beide kleppen, op basis van fibrose Benfluorex gebruik gedurende 6 jaar, ook gebruik van dexfenfluramine in VG
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
15
Patiënten met diagnose mitraalinsufficiëntie die op cardiologie of cardiochirurgie werden opgenomen tussen 01JAN2003 en 30JUN2009 “Verklaarde “ mitraalinsufficiëntie: degeneratieve MI, bekende rheumatische hartaandoening, infectieuse endocarditis, congenitaal klepgebrek, bestralingsziekte, bekende bindweefselaandoening of vasculitis, trauma of tumor of een secundaire oorzaak Overig: “onverklaarde” MI
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
16
628 patienten met MI 27 patiënten met onverklaarde MI 54 matching controls uit de patiënten met verklaarde MI 19/27 cases meldden benfluorex gebruik, tegen 3/54 controls 89% vrouwen (beide groepen) Odds ration 17.1 Gecorrigeerd voor BMI, DM, dexfenfluramine gebruik
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
17
Mitralis regurgitatie: 2% van de populatie, mannen en vrouwen gelijkelijk, neemt toe met toenemende leeftijd Pulmonale hypertensie: 25-50 per miljoen per jaar t.g.v. afvalpillen als Fen-Phen. Vergelijk: ca 1.1% van de patienten met COPD ontwikkelen pulmonale hypertensie zonder andere bekende oorzaak. Bij Pickwick syndroom daarentegen (obesitas-hypoventilatie syndroom) is rechter hartfalen door pulmonale hypertensie zeer frequent
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
18
120 referenties op “benfluorex” Eerste publicatie in 1974 29 sinds de doorhaling! Eerste bericht over matige benefit-risk ratio: 1998 Eerste melding klepgebrek: 2003 Tweede melding: 2006 Analyse CV bijwerkingen: 2009
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
19
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
20
Eerste discussie benfluorex in CPMP: 1998 PhVWP discussie: 1998-2003 Eerste melding: 2003 Terugtrekking in Italië en Spanje: 2003 Tweede melding: 2006 Analyse bijwerkingen: 2009 Doorhaling in Frankrijk: 26NOV2009 Negatieve CHMP opinion: 18DEC2009 (voor Frankrijk en Portugal)
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
21
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
22
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
23
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
24
Ongunstige benefit-risk ratio met een geringe effectiviteit bij de behandeling van type II diabetes en een verhoogd risico op hartklepproblemen en pulmonale hypertensie
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
25
Cumulatieve exposure: 1,5 – 2 miljoen patiënten Of wel: ca 200.000 patiënten per jaar
500 extra doden in 33 jaar? Of 2000?
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
26
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
27
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
28
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
29
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
30
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
31
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
32
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
33
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
34
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
35
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
36
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
37
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
38
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
39
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
40
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
41
Tot op heden enkele honderden slachtoffers aangemeld Met klepgebrek of pulmonale hypertensie Eén loket Procedure schadeloosstelling slachtoffers start in september 2011 Uitkeringen verwacht vanaf september 2012
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
42
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
43
21 juni 2011
Mediator, het verhaal Pauline Gerritsen-van Schieveen
44
