Parnassia Bavo Groep, januari 2014

1

© Parnassia Bavo Groep, januari 2014 Niet uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder uitrukkelijke schriftelijke toestemming van de Geneesmiddelencommissie van de Parnassia Bavo Groep De Richtlijnen Psychofarmaca zijn bestemd voor persoonlijk gebruik door de zorgprofessional. Voor gebruik als kwaliteitsdocument is schriftelijke toestemming door de Geneesmiddelcommissie van de Parnassiagroep vereist.

2

Geneesmiddelencommissie

Richtlijnen Psychofarmaca

2014

Eigenaar: Prof. Dr Erik Hoencamp

Richtlijnen Psychofarmaca 2014

3

4

INHOUD Inleiding

7

Algemene uitgangspunten

8

Keuzemethodiek formularium psychofarmaca

9

Formularium Psychofarmaca

10

1.

Behandeling van psychosen

13

2.

Behandeling van depressie

20

3.

Behandeling van bipolaire stoornissen Addendum Bipolair en comorbide alcoholafhankelijkheid

29 37

4.

Behandeling van angststoornissen

40

5.

Behandeling van alcohol afhankelijkheid

47

6.

Behandeling van benzodiazepine afhankelijkheid

60

7.

Behandeling van opioidenafhankelijkheid

68

8.

Behandeling van cognitieve stoornissen bij dementie

79

9.

Behandeling van gedragsstoornissen bij dementie

88

10.

Behandeling van delier

97

11.

Behandeling van slaapproblemen

104

12.

Behandeling van ADHD bij volwassenen

110

13.

Behandeling van (borderline) persoonlijkheidsstoornissen

117

14.

Specifieke indicaties

122

14.1

Behandeling bijwerkingen Antipsychotica

122

14.2

Ernstige agitatie / opwindingstoestanden

122

14.3

Katatonie

122

14.4

Onverklaarbare somatische klachten

123

14.5

Maligne Neurolepticasyndroom / Serotonerg Syndroom

124

14.6

Sexuele dysfunctie bij psychofarmaca

130

14.7

Behandeling van patiënten met een verstandelijke handicap

131

Kinder- en jeugdpsychiatrie (psychose-protocol: zie onder 1.)

134

15.1

Behandeling van ADHD bij kinderen en jeugdigen

136

15.2

Behandeling van autisme spectrumstoornissen (ASS)

140

15.


5

16.

15.3

Behandeling van agressie

143

15.4

Behandeling van ticstoornissen

146

15.5

Behandeling van depressie

149

15.6

Behandeling van angststoornissen

151

Addendum psychofarmaca

154

16.1

CYP profiel / bijwerkingen / contra-indicaties Antipsychotica

154

16.2

CYP profiel / bijwerkingen / contra-indicaties Antidepressiva

160

16.3

CYP profiel / bijwerkingen / contra-indicaties Overige Psychofarmaca

166

16.4

Geneesmiddelinterakties

172

16.5

Overzicht CYP isoenzymen

176

16.6

Geneesmiddelinterakties Parnassia Formularium

178

16.7

Farmacogenomics en farmacogenetica

190

16.8

Zwangerschap en Lactatie

192

16.9

Psychofarmaca en dietetiek

198

16.10

Overschakelen en stoppen van antidepressiva

199

16.11

Overschakelen en stoppen van antipsychotica

200

16.12

Plasmaspiegels en psychofarmaca (Therapeutic Drug Monitoring)

203

16.13

Laboratorium protocollen voor gebruik geselecteerde psychofarmaca

204

17.

Richtlijnen voor patiënten informatie en psycho-educatie

208

18.

Kwaliteitsvisitatie farmacotherapie/ auditing procedures medicatie

209


6

INLEIDING Het tot stand komen van de voor u liggende richtlijnen voor het gebruik van psychofarmaca zijn het resultaat van intensieve arbeid van vele medewerkers binnen de Parnassia Groep en vervangt de versie van 2012. De individuele behandelprotocollen zijn door diverse werkgroepen samengesteld en door middel van collegiale toetsing verder beoordeeld. Richtlijnen voor medicatie en zeker ook voor psychofarmaca zijn nooit anders dan een momentopname. Toch is het van belang om een gemeenschappelijke visie te ontwikkelen over de plaats en wijze waarop psychofarmaca gebruikt worden. Wij hopen met deze uitgave hieraan een bijdrage te hebben geleverd met als resultaat een verbeterde zorg voor de patiënten. Het is de bedoeling regelmatig een geaktualiseerde versie te laten verschijnen. In formele stukken binnen de Parnassia Groep zal echter altijd de laatste versie die op het intranet aanwezig is, de referentie zijn. Voor de goede orde zij vermeld, dat naast medicatie veel andere factoren een rol spelen in de behandeling. In deze richtlijnen worden daar, waar dit mogelijk is, niet-medicamenteuze mogelijkheden genoemd, maar niet uitgediept. In de verdere ontwikkelingen van 'behandelrichtlijnen' zal daaraan -voor zo ver mogelijk- verder invulling worden gegeven. Hoewel bij het samenstellen van dit document de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kan de Parnassiagroep geen aansprakelijkheid aanvaarden voor eventuele schade die zou kunnen voortvloeien door gebruik van deze Richtlijnen. Verder verzoeken wij ieder hun eventuele inhoudelijk commentaar

schriftelijk

of

per

email

te

sturen

naar

T.

Wijtsma,

secretariaat

Geneesmiddelencommissie, Parnassia Groep, Monsterseweg 83, 2553 RJ Den Haag; email: [email protected]. De Richtlijnen Psychofarmaca zijn bestemd voor persoonlijk gebruik door de zorgprofessional. Voor gebruik als kwaliteitsdocument is schriftelijke toestemming door de Geneesmiddelcommissie van de Parnassiagroep vereist. Voor uitvoeriger informatie over (psycho)farmaca wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas. De hier gepresenteerde Richtlijnen zijn verenigbaar met die van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie en van de American Psychiatric Association. Den Haag, januari 2014 Namens de Geneesmiddelencommissie Parnassia Groep, Prof. Dr. Erik Hoencamp, voorzitter

Dr. Chris de Smidt, secretaris

John Enterman, psychiater, voorzitter werkgroep Antipsychotica Marco Horjus, psychiater, voorzitter werkgroep Stemmingsstoornissen Dr. Annet Spijker, psychiater, voorzitter werkgroep Bipolaire stoornissen Tamara de Kwant, psychiater, voorzitter werkgroep Angststoornissen Dr. Hein Sigling, psychiater, voorzitter werkgroepen Alcohol, Benzodiazepinen en Opiaatverslaving Leontien Los, psychiater, voorzitter werkgroep Jeugdpsychiatrie Dr. Rob Sival, klinisch geriater, voorzitter werkgroep cognitieve stoornissen bij Dementie Dr Henk Kruithof, klinisch geriater, voorzitter werkgroep gedragsstorrnissen bij Dementie Marcel van der Poel, internist, voorzitter werkgroep Delier Dr. Judith Haffmans, farmacologe, voorzitter werkgroep Slaapstoornissen Dr. Sandra Kooij, psychiater, voorzitter werkgroep ADHD bij volwassenen Ellen Willemsen, psychiater, voorzitter werkgroep Borderline Persoonlijkheidsstoornissen en alle overige leden van de Geneesmiddelcommissie


7

ALGEMENE UITGANGSPUNTEN 1)

a Bij het voorschrijven van medicatie, klinisch of ambulant, is het uiteindelijk de arts, die samen met de patiënt een afweging doet van de voor- en nadelen van een bepaalde keuze. b Het is van belang bij het voorschrijven niet alleen de individuele mening van de patiënten en hun attitude t.o.v. de medicatie, maar ook die van de andere relevante mensen om hem heen in de uiteindelijke indicatiestelling en beoordeling van het effect te betrekken.

2)

a Medicatie kan pas worden voorgeschreven, nadat er een duidelijke werkhypothese is, gebaseerd op adequaat psychiatrisch onderzoek, eventueel lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek. b Medicatie dient voorgeschreven te worden voor indicaties waarvoor het geregistreerd is. Bij afwijken hiervan dient dit onderbouwd in de status terug te vinden te zijn (off-label prescriptie). Het buiten de door het College geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelend arts en apotheker noodzakelijk (art. 68 Geneesmiddelenwet). De geneesmiddelencommisie acht het off-label gebruik van psychofarmaca en met name antipsychotica risicovol . c Elke voorschrijvende arts wordt geacht te weten of en zo ja welke laboratorium-, plasmacontroles of andere medische handelingen noodzakelijk zijn, voordat aan een behandeling kan worden begonnen en welke noodzakelijk zijn tijdens behandeling. d Zowel bij het beginnen als het beëindigen van psychofarmaca moeten de arts en de patiënt goed rekening houden met de mogelijkheid van initiële klachten, die tot bijwerkingen, en mogelijk tot het stoppen van medicatie kunnen leiden. Tevens bestaat de kans, dat het stoppen van medicatie kan leiden tot onttrekkingsverschijnselen. Aan de cliënt dient hierover adequate mondelinge en eventueel schriftelijke informatie verstrekt te worden.Dit kan in voorkomende gevallen binnen het kader van Psycho-educatie (met name bij patiënten met een psychose of bipolaire stoornis). e De arts moet rekening houden met de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de psychofarmaca, in relatie tot andere medicatie, die patiënt gebruikt. Met name moet rekening worden gehouden met halfwaardetijd en de daaruit voortvloeiende cumulatie en interakties tussen de diverse (psycho)farmaca. f

Zoveel mogelijk moet worden voorkomen, dat irrationele polyfarmacie plaatsvindt. Indien er dringende klinische redenen zijn, moet duidelijk in de status een onderbouwing voor de beslissing en voor de gekozen geneesmiddelencombinatie worden vermeld. De negatieve invloed van polyfarmacie op onder andere cognitie zijn klinisch van belang.

g (Ernstige) bijwerkingen dienen bij Lareb (www.lareb.nl) gemeld te worden. 3)

Hoewel gepoogd is de richtlijnen zoveel mogelijk ‘evidence-based’ op te stellen is de werkelijkheid meestal ‘consensus-based’.

4)

Afdelingen en hun artsen worden geacht hun volledige medewerking aan geneesmiddelenaudits te verlenen.

5)

Artsen worden geacht zich te houden aan de binnen de Parnassia Groep vigerende regels voor de omgang met de industrie (zie handboekenkast op het Parnassia intranet).

NIET IN NEDERLAND GEREGISTREERDE MIDDELEN De positie van de GMC Parnassia Groep is dat het gebruik van in Nederland niet geregistreerde middelen niet conform de vigerende wetgeving is en hierom in principe niet wordt ondersteund.


8

Mocht een arts moverende redenen hebben om het middel toch toe te willen passen, dan kan hij of zij dit onderbouwd schriftelijk aan de GMC verzoeken. De GMC zal het verzoek evalueren en bij een eventueel positief besluit de aanvraag bij de IGZ in gang zetten.

RICHTLIJNEN T.A.V. HET ZORGVULDIG VOORSCHRIJVEN VAN MEDICATIE De inspectie heeft geadviseerd, dat medicatiecontroles inclusief de beoordeling van bij- en nevenwerkingen, waaronder eventuele somatische gevolgen van het gebruik, zodanig geregeld moeten worden, dat de voorschrijvende arts elke patiënt regelmatig ziet. Op grond van de wet op de geneesmiddelenvoorziening is het voorschrijven van medicatie een aan artsen voorbehouden handeling. Met de inspectie is de geneesheer-directeur van de Parnassia Groep van oordeel, dat het voorschrijven van geneesmiddelen op basis van informatie van andere disciplines (bijvoorbeeld tijdens papieren visites of op geleide van telefonische mededelingen) niet zonder risico is en in het algemeen moet worden aangemerkt als een kunstfout. Medicamenteuze behandeling is één van de pijlers in de GGZ en artsen hebben ten aanzien hiervan een specifieke verantwoordelijkheid, die we in de praktijk waarmaken door onderstaande zorgvuldigheidseisen te formuleren. Bij behandeling met psychofarmaca gaat het om het volgende: 1. de arts beoordeelt zelf de patiënt: - bij het instellen op medicatie - bij vermoeden op bijwerkingen - bij onvoldoende effect - minstens elke drie maanden bij een stabiele situatie (of zoveel als nodig is) 2. bij het instellen op medicatie wordt het advies van de fabrikant of geneesmiddelencommissie ten aanzien van controle en laboratoriumonderzoek gevolgd. 3. externe of interne richtlijnen voor de keuze van een middel of de wijze van controleren worden gevolgd. 4. in de ambulante situatie wordt met de huisarts goed afgesproken wie de psychofarmaca voorschrijft. Dit wordt genoteerd in het behandelplan. 5. voorgeschreven medicatie is altijd genoteerd in het behandelplan en in de status / elektronisch patientendossier. 6. voorschrijvers worden geacht patiënten te informeren over de invloed van de voorgeschreven medicatie op de rijvaardigheid en in het patientendossier te noteren dat dit gedaan is. http://www.geneesmiddeleninhetverkeer.nl, http://www.rijveiligmetmedicijnen.nl/ view/page/testmedicijn, vermeld ook de rijvaardigheids categorie)

KEUZEMETHODIEK FORMULARIUM PSYCHOFARMACA Bij de uiteindelijke keuze, die gemaakt wordt om een middel wel/ niet als formularium middel op te nemen, spelen de volgende zaken een rol : Effectiviteit, tolerabiliteit, farmacokinetiek en farmacodynamiek, potentieel voor geneesmiddelinteracties, (historische) ervaringen binnen de Parnassia Groep, continuïteit, maatschappelijke invloeden, cliëntenverenigingen e.d., kosten. De volgorde is niet een prioritering, doch de aantoonbare effectiviteit door middel van betrouwbare studies is de basis van elke keuze; dit in relatie tot de tolerabiliteit.


9

FORMULARIUM PSYCHOFARMACA ANTIPSYCHOTICA 1e

generatie

haloperidol

ANTIDEPRESSIVA Tricyclisch

flupentixol

nortriptyline clomipramine

penfluridol*

SSRI

risperidon**

MAOI irreversibel

citalopram sertraline

2e generatie

olanzapine** clozapine**

fenelzine*** tranylcypromine***

Overige

bupropion

quetiapine**

mirtazapine

aripiprazol

mianserine venlafaxine

STEMMINGSSTABILISATIE lithium (Camcolit®) valproaat lamotrigine

ANGSTSTOORNISSEN alprazolam atenolol

SLAAPMIDDELEN melatonine

chloordiazepoxide*

nitrazepam*

clomipramine

temazepam

imipramine

zopiclon

oxazepam pregabaline propranolol

* niet voor ouderen ** verwijzen naar afdeling dietetiek ivm gewicht en voedingsgerelateerde bijwerking *** verwijzen naar afdeling dietetiek ivm tyramine beperkt dieet


10

GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ OUDEREN

SPECIALE INDICATIES

risperidon

Slaapproblemen

haloperidol

-Insomnie/psychiatrie

aripiprazol trazodon

mirtazapine 7,5 mg -Dag/nachtritmest.

citalopram

melatonine Circadin ®

sertraline

-Enuresis/pavor noct.

imipramine

lorazepam

-nachtmerries

doxazosine (in onderzoek)

oxazepam valproaat

VERSLAVINGSZORG Alcoholversl.

trazodon 50 mg

disulfiram

tranylcypromine Alc./BZD onttr.delier

lorazepam

Delier bij M. Parkinson

clozapine

Anticholinerg delier

rivastigmine

Lewy Body dementie

rivastigmine

Dementie (AD)

rivastigmine

acamprosaat

galantamine

naltrexon

memantine

chloordiazepoxide

Bijwerkingen

biperideen (im/iv)

Benzoversl.

diazepam

antipsychotica

trihexyfenidyl

Opiatenversl.

methadon buprenorfine naloxon

(BORDERLINE) PERSOONLIJKHEIDSSTOORNISSEN

topiramaat

promethazine* Glazen Huis

topiramaat varenicline

.

quetiapine fluoxetine

modafinil

ADHD VOOR VOLWASSENEN methylfenidaat Concerta atomoxetine Equasym® Medikinet® dexamfetamine bupropion melatonine * niet voor ouderen


11


12

1. BEHANDELING VAN PSYCHOSEN Algemeen:

Sluit uit:

• bij bijwerkingen antipsychotica: 1) dosering verlagen; 2) in nood of uitzonderlijke situaties eventueel een anticholinergicum (cave cognitieve effecten); 3): Switch naar ander middel dat deze effecten in mindere mate heeft • symptomatische, organische psychose

Subtype

Nonmedicamenteus

Medicamenteus 1e stap

Medicamenteus 2e stap/3e stap

1e psychose

o.a. psychoeducatie, CGT1, Liberman modules etc

In overleg met patiënt kiezen voor een laag gedoseerd klassiek antipsychoticum of een van de atypische antipsychotica2

Recidief psychose

Zie zorgprogramma TZT. (o.a. cognitieve gedragstherapie, psycho-educatie, familiesteungroepen, Liberman modules, dagstructuur)

Therapie resistente psychose

Existentiële vragen bespreken

Decompensatie veroorzaakt door therapie ontrouw: hervatting en opnieuw bespreken met patiënt Decompensatie veroorzaakt door therapie ontrouw door bijwerkingen: - Switch naar ander middel dat deze ongewenste effecten in mindere mate heeft - gehele formularium 1e en 2e generatie antipsychotica kan worden ingezet Decompensatie veroorzaakt door therapie ontrouw door onvoldoende werking: clozapine Overweeg additie lithium4 of topiramaat danwel lamotrigine, Of overweeg ECT Behandel met haloperidol/promethazine

2e stap: afh van stap 1 switch naar typisch / atypisch. 3e stap3 : clozapine (klinisch evt. 2e stap) clozapine

(Zorgprogramma CEP)

Ernstige agitatie Langdurige remissie (>1 jaar geheel vrij van enig symptoom!)

Antipsychotica: overweeg dosis zeer geleidelijk verlagen en zo mogelijk uitsluipen

1Cognitieve

Gedrags Therapie gebruik clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon verwijzen naar afdeling Diëtetiek 3indien 8 weken na de start van het tweede antipsychoticum nog onvoldoende effect is bereikt 4 er is nog onvoldoende onderzoek gedaan naar de zin van Lithium additie bij psychotische patiënten zonder affectieve symptomen (Leucht 2000) 2bij

PSYCHOTISCHE STOORNISSEN BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN:

Alle subtypen


Als bij protocol volwassenen

13

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Farmacotherapeutisch protocol voor psychosebehandeling 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend; afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: psychiaters Divisie Volwassenenpsychiatrie. 1.4 Voorzitter: J. Enterman, psychiater, lid geneesmiddelencommissie. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Samenvatting van het protocol: de behandeling van psychoses is veelomvattend en multidisciplinair. Dit protocol beperkt zich tot de medicamenteuze behandeling van psychoses. Afwijkingen van het protocol dienen door de behandelend arts kort en bondig in het dossier van de betreffende patiënt te worden vermeld, met het fiat van een met naam genoemde supervisor. De keuze van een middel kan vaak in overleg met de patiënt gemaakt worden, waarbij de kans op verwachte voordelen en kans op gevreesde nadelen van de in het formularium opgenomen antipsychotica aan de orde komen en er per cliënt een afweging gemaakt wordt. Omtrent de keuze tussen atypische (2e generatie) antipsychotica en klassieke antipsychotica is er op dit moment geen reden om deze twee klassen verschillend te beschouwen, zij het dat enerzijds de CATIE-studie langere therapietrouw laat zien bij atypische middelen, daarentegen o.a. Duitse publicaties betere uitkomsten melden voor depotmedicatie (en die zijn voornamelijk klassiek) . Wel is er de laatste tijd binnen de Parnassia Groep een versterkte interesse voor laag gedoseerde klassieke antipsychotica, die een gunstig effect/bijwerking profiel zouden hebben. De afgelopen vier jaar is getracht quetiapine via een zgn. “glazen huis constructie” te evalueren. Aangezien er nauwelijks evaluatie formulieren ingevuld zijn, is dit helaas niet gelukt. De opgedane ervaring binnen de psychiaters groep van Divisie Volwassenenpsychiatrie met quetiapine is wisselend. Hoewel quetiapine in PsyQ wel een duidelijke plaats heeft is uiteindelijk toch besloten quetiapine niet in het formularium te handhaven. 3. Inleiding 3.1 Domeinafbakening: Dit protocol beperkt zich tot de medicamenteuze behandeling van psychoses, met name in DSM-IV termen schizofrenie 295.xx, psychose NAO 298.9, waanstoornis 297.1, kortdurende psychotische stoornis 298.8; voor overige psychotische stoornissen (bijv. bipolaire stoornis, door middelen geïnduceerde psychotische stoornis) wordt verwezen naar het daarmee overeenkomstige protocol. 3.2 Evidence Based Medicine: dit protocol is grotendeels gebaseerd op de Multidisciplinaire Richtlijn Schizofrenie, en dat weer op richtlijnen en protocollen van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, het Britse National Institute for Clinical Excellence, de APA Guidelines en de Cochrane reviews. Van deze zijn de Cochrane reviews nadrukkelijk evidence based, de richtlijnen en guidelines zijn meer breed onderbouwde consensus documenten. Daarnaast gebruikte bronnen worden genoemd in de literatuurlijst. Uiteraard kan het niet zo zijn dat de in dit Formularium genoemde richtlijnen afwijken van de Multidisciplinaire Richtlijn Schizofrenie, wel zal er hier en daar binnen die richtlijn, in overeenstemming met de literatuur, een eigen kleur worden gegeven. 3.3 Wie is aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen? De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel 088-3571080; e-mail: [email protected] Richtlijnen Psychofarmaca 2014

14

3.4 Mag er van het protocol worden afgeweken en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde supervisor. 4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Dit protocol is van toepassing op de medicamenteuze behandeling van psychoses, zie ook 3.2. Bij een aantal andere patiëntengroepen kunnen andere overwegingen een rol spelen bij de keuze van een middel. Speciale aandacht moet er ook zijn voor ras / etniciteit, geslacht en leeftijd van de patiënt. Te denken valt aan de verhoogde kans op acute dystonie bij jonge mannen, effect op de prolactinehuishouding, op tardieve dyskinesie bij postmenopausale vrouwen, verhoogde cardiovasculaire risico’s bij Aziaten i.v.m. farmacokinetiek, mogelijk verhoogd risico op diabetes, etcetera. 4.2 Visie: De behandeling is met name gericht op het voorkomen van schade, het verminderen van gedragsstoornissen en symptomen. Gestreefd wordt naar een maximaal effect met een zo klein mogelijke kans op bijwerkingen. Behandeling blijft noodzakelijk om de kans op het terugkeren van psychose mede te verkleinen. Farmacologische behandeling stelt de patiënt in staat om meer te profiteren van de andere onderdelen van de behandeling, zoals cognitieve gedragstherapie, psycho-educatie, Liberman-modules en rehabilitatie. Trends: momenteel is er in wetenschappelijke publicaties veel aandacht voor de bijwerkingen van atypische antipsychotica, zoals bijv. metabole problemen en hyperprolactinaemie. In dit kader wordt er onderzoek gedaan naar het voorschrijven van lage doseringen klassieke antipsychotica, die deze bijwerkingen veel minder hebben. Recent is er onderzoek gedaan waarbij gekeken werd naar de kwaliteit van leven onder atypisch versus laag klassiek (Hertling et al 2003). Hierbij bleek het stressmanagement bij laag klassiek beter te zijn dan bij atypisch bij een even grote verbetering van de kwaliteit van leven. Een Engelse onderzoeksgroep vond zelfs een betere kwaliteit van leven bij laag klassiek. Het mogelijke risico op tardieve dyskinesie dient hierbij nog geëvalueerd te worden en afgezet te worden t.o.v. de bijwerkingen bij atypische antipsychotica. Al met al is er momenteel nog te weinig evidence om één van de groepen als eerste keus te bestempelen. 4.3 Doel van de behandeling: vermindering van de psychotische symptomen, verkorten van de duur van een psychose, verlengen van de periode tussen psychoses, vermindering van lijden, vermogen vergroten om rollen als vriend, partner, werknemer weer in meerdere of mindere mate te vervullen, minimaliseren van de gevolgen van handicaps. In het individuele behandelplan kan ter evaluatie van de effectiviteit van de behandeling bijv. de PANSS gebruikt worden, maar ook de CGI, Simpson, en Barnes kunnen gebruikt worden. 4.4 Overwegingen in de behandeling. a. Is er sprake van een psychose volgens DSM-IV criteria? b. Is er somatische en/of psychiatrische co-morbiditeit? c. Kan de normale werkwijze plaatsvinden of is er sprake van extreme opwinding en eventueel gevaar, die nu een acute interventie behoeven? Wat is er nodig om de situatie voor de patiënt en de omgeving veilig te maken? Is medicatie daarbij nodig? d. Is dit een eerste psychotische episode of een recidief? Hiervoor is een psychiatrisch onderzoek door arts-assistent en/of psychiater nodig, aangevuld met de gegevens van andere disciplines en systeemleden. Ook somatisch onderzoek met oriënterend lab onderzoek is nodig. Hoe acuter de situatie is, des te minder kan aan alle voorwaarden voor aanvang van de behandeling voldaan worden. Keuze van een middel: Er is niet één ideaal antipsychoticum voor iedereen. De keuze van een middel behoort in overleg met de patiënt gemaakt te worden, waarbij de voordelen en nadelen van de in het Richtlijnen Psychofarmaca 2014

15

formularium opgenomen eerste generatie en tweede generatie antipsychotica aan de orde komen. Het met de patiënt bespreken wat diens voorkeur m.b.t. het geringer maken van de kans op bepaalde, door deze patiënt als meest vervelend of bedreigend ervaren bijwerkingen, is de aanpak van eerste keuze. Als dat bespreken met de patiënt zelf niet mogelijk is, overlegt men met vertegenwoordiger of familie m.b.t. de waarschijnlijke voorkeur van patiënt. Daarbij moet met name worden gevraagd naar antipsychotica die eerder bij deze patiënt, of bij familieleden van de patiënt, effectief zijn geweest. Als ook dat niet mogelijk is, kiest de arts naar eer en geweten het in die situatie optimale middel met verwachting van optimaal effect bij minimale risico’s. Er is geen verschil tussen de atypische en klassieke antipsychotica qua effectiviteit op positieve en weinig verschil op negatieve symptomen (Lieberman et al., 2005). Er zijn wél aanwijzingen m.b.t. enige effecten op cognitieve functies en minder acute bewegingsstoornissen bij 2e generatie middelen. Voor risperidon en olanzapine zijn er enige aanwijzingen dat late bewegingsstoornissen minder voorkomen (Geddes et al, 2000, van Harten 2000, Hertling et al, 2003). Hier staat tegenover, dat de atypische antipsychotica een negatieve invloed kunnen hebben op metabole processen, wat tot extra gezondheidsrisico’s kan leiden. Nieuwe langer durende onderzoeken, waarin ook naar levenskwaliteit en tevredenheid gekeken wordt, zullen uitsluitsel moeten geven over bijwerkingprofielen van de twee genoemde groepen antipsychotica, voordat een definitieve aanbeveling voor een keuze kan worden gemaakt (Marder et al, 2004). Bij een recidief psychose dient beoordeeld te worden of het gebruikte antipsychoticum door werking of bijwerking bijgedragen heeft aan de decompensatie. Als dat niet zo is, ligt hervatting voor de hand, ook is dit een geschikt moment om te bespreken of dit nog steeds het optimale middel voor deze patiënt is. Als enige eigenschap van het vorige middel bijdroeg aan de decompensatie, ligt het meer voor de hand over te gaan naar een middel wat die eigenschap in mindere mate vertoont en wat de patiënt verwacht goed te kunnen verdragen bij een optimaal effect. Beoordeling van effect: Werkzaamheid is pas na 4-6 weken te beoordelen, bij clozapine na 812 weken. Wel zijn er onderzoeken die stellen dat 70% van de patiënten die uiteindelijk goed reageren op een middel, dit al binnen de eerste twee weken doen. Het is uiterst belangrijk om een goed oordeel te vormen over het verminderen van psychose, en niet alleen te constateren dat het beter gaat vanwege betere ADL, minder agressie, beter dag-nacht ritme, enzovoorts, omdat dit effecten kunnen zijn van toegenomen aandacht voor de patiënt, en niet noodzakelijkerwijs resultaten van het middel hoeven te zijn. Anderzijds dient het vormen van dit oordeel wel degelijk te gebeuren, aangezien de praktijk ons leert dat in de overgrote meerderheid van gevallen patiënten te lang en te laag gedoseerd zijn geweest, of op een middel zijn gecontinueerd zonder dat de werkzaamheid voldoende was om dit te verantwoorden. Tenslotte lijken wij dokters allen ervan overtuigd dat elke patiënt van onze antipsychotica beter wordt, hetgeen zich onder andere uit in het feit dat het uitermate zeldzaam is dat vanwege onwerkzaamheid alle antipsychotica gestaakt worden. Wat betreft de hypnotische werking van quetiapine dient terughoudend te worden opgetreden. Quetiapine heeft hypnotische / hypnosedatieve eigenschappen, maar verbetert de slaapkwaliteit niet. Als hypnoticum is het off-label gebruik en dient het vermeden te worden. Aandachtspunten Depot neuroleptica: Depot antipsychotica leveren een belangrijke bijdrage aan het voorkomen van recidief bij die patiënten, die in behandeling blijven. Een indicatie voor depot is er eigenlijk altijd, omdat het voorkomen van recidieven beter mogelijk is met depot. Het kan ook geïndiceerd zijn wanneer de patiënt problemen heeft om voldoende structuur te creëren om orale medicatie in te nemen; het 'gemak' voor de patiënt en de grotere mate van controleerbaarheid van de inname spelen dan een rol. In een klinische setting kan depot medicatie gebruikt worden als 'dwangmedicatie'. Ook kan het accepteren van een depot een voorwaarde zijn voor ontslag Richtlijnen Psychofarmaca 2014

16

bij een lopende RM. De Geneesmiddelencommissie is van mening dat de zeer hoge kosten van de depots van olanzapine, paliperidon en risperidon maatschappelijk niet te verantwoorden zijn. Voor het prijsverschil van het instellen van vier patiënten op hoog gedoseerd bovengenoemd depot versus klassiek kan één verpleegkundige worden betaald volgens een recente berekening van GGZ Noord Holland. 4.5 Dosering Voor klassieke antipsychotica behoort de dosis zo te zijn dat er nog net geen bijwerkingen optreden. Voor atypische middelen liggen de doseringen in het algemeen al vast: in principe is 4-6 mg risperidone per dag optimaal, 15-20 mg olanzapine per dag, 800 mg quetiapine of 600 mg quetiapine XR en 15 mg aripiprazol. Clozapine wordt gedoseerd aan de hand van de plasma spiegel en eventueel effectiviteit. Plasmaspiegels antipsychotica: Door de grote inter- en intra-individuele variabililteit is het moeilijk om van een 'therapeutisch venster' te spreken. Indien er sprake is van non-respons op 'adequate' doses, verdient het aanbeveling om, voordat het gezien wordt als 'therapieresistentie', een plasma spiegel te bepalen, deels als controle van therapietrouw, deels als uitsluiting van een afwijkend metabolisme. Bij clozapine dient een spiegel tussen 350 en 600 ng/ml plasma nagestreefd te worden. Snelheid van open afbouw: Zowel bij opbouw als bij afbouw verdient het aanbeveling, al naar gelang het middel dit geleidelijk te doen; bij opbouw in één à twee weken; bij afbouw vier à zes weken, waar mogelijk nog langer. Bij switchen van antipsychoticum is het verstandig het ene antipsychoticum langzaam te verminderen terwijl ondertussen het vervangende middel wordt opgebouwd, het zogenaamde kruislings geven. Uiteraard geldt dit alleen wanneer omgezet wordt van het ene op het andere werkzame middel. 4.6 Wijze van verslaglegging in behandelplan en dossier: In het dossier van de patiënt moet terug te vinden zijn of hij/zij volgens een bepaald protocol is behandeld. Uit de gegevens in het dossier moet duidelijk blijken of exact de stappen uit het protocol zijn gevolgd, of dat er op punten van is afgeweken. Het is aan te bevelen om hierover in het protocol expliciet afspraken te maken. Zie ook alinea 1. 4.7 Somatische screening bij antipsychotica gebruik: onder tabblad onderzoek EPD. Antipsychotica kunnen een breed spectrum vam somatische klachten veroorzaken waaronder hetmetaboolsyndroom, prolactinestijging, Qtc tijd verlenging en orthostatische hypotensie. Om deze complicaties vroegtijdig te onderkennen en zo mogelijk adequaat te kunnen behandelen zijn algemene leefregels van belang (niet roken, verantwoord dieet, voldoende beweging) en een schema voor systematische monitoring. Een goed voorbeeld van een dergelijk monitoring schema staat in tabel 5 in het artikel van Cahn etal, Tijdschrift voor Psychiatrie 50(2008)9, p 586. De screening is te vinden door in het EPD onder het kopje Somatiek, subhoofd Somatische gegevens, en dan linksboven in het scherm "Nieuw" toe te voegen. Overige aanbevolen literatuur: de Hert etal, European Psychiatry 24(2009) 412-424, en uiteraard het stuk vanaf p 297 in de Richtlijnen Schizofrenie van de NVvP: http://www.nvvp.net/publicaties/richtlijnen/ 4.8 Randvoorwaarden Bij depot: terugkoppeling vanuit depot poli naar behandelend psychiater en regievoerend behandelaar: therapietrouw, aanwijzingen voor toename psychose, bijwerkingen etc. Bij orale medicatie: terugkoppeling van sociaal psychiatrisch verpleegkundige naar behandelend psychiater en regievoerend behandelaar: therapietrouw, aanwijzingen voor toename psychose, bijwerkingen etc.


17

5. Organisatie 5.1 Hoe wordt omgegaan met de voorkeuren van de patiënt in het toepassen van het protocol. De keuze van een middel behoort in overleg met de patiënt gemaakt te worden, waarbij de voordelen en nadelen van de in het formularium opgenomen eerste generatie en tweede generatie antipsychotica aan de orde komen. Het met de patiënt bespreken wat diens voorkeur is m.b.t. het geringer maken van de kans op bepaalde, door deze patiënt als meest vervelend of bedreigend ervaren bijwerkingen, is de aanpak van eerste keuze. Als dat bespreken met de patiënt zelf niet mogelijk is, overleg dan met vertegenwoordiger of familie m.b.t. de waarschijnlijke voorkeur van patiënt Als ook dat niet mogelijk is, kiest de arts naar eer en geweten het in die situatie optimale middel met verwachting van optimaal effect bij minimale risico’s (zie ook alinea 4, eerste lid). “Uw vraag is onze zorg” komt met goede informatie aan de patiënten zo het best tot zijn recht. 5.2 Samenhang met zorgprogramma-beschrijving (productcatalogus): het protocol is in feite een uitvoerige beschrijving van vooral het blok ´interventies´ uit het sjabloon voor de productcatalogus. 5.3 Wanneer wordt het protocol geëvalueerd en welke werkwijze gaat daarbij gevolgd worden? Evaluatie is 1 maal per 2 jaar, door de geneesmiddelen commissie en psychiaters van divisie psychiatrie. 6. Literatuur Multidisciplinaire Richtlijn Schizofrenie (2012) Utrecht, Trimbos-Instituut APA guidelines. Practice Guideline for the treatment of patients with schizophrenia. American Psychiatric Association 2001 (http://www.psych.org/clin_res/pg_schizo.cfm). Cochrane reviews (http://hiru.mcmaster.ca/cochrane/cochrane/cdsr.htm). Schizophrenia Full national clinical guideline on core interventions in primary and secondary care The Royal College of Psychiatrists & The British Psychological Society, London, 2003 (www.nice.org.uk/Guidance/CG1) Sulpiride for Schizophrenia. Cochrane abstract/review on 24 November 1998 Quetiapine Cochrane abstract/review on 27 May 2000 Risperidone versus typical antipsychotic medication. Cochrane abstract/review on 25 August 1998 Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane abstract/review on 30 August 2000 Deelstudie waardebepaling antipsychotica – pag. 1-21 studie Schizofrenie Platform mei 2000 Lieberman A et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. New England J Med 2005; 22,1209-1223 Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321(7273):1371-6 van Harten PN. Bewegingsstoornissen door antipsychotica. Uitgeverij Boom Amsterdam. ISBN 90 5352 631 5 NUGI 744 L de Haan L, Maksmovic I. Psychosebehandeling met lage dosering D2-antogonist. Tijdschrift voor Psychiatrie 1999; 41:5 Hertling I., et. Al. Flupenthixol versus Risperidone: Subjective Quality of Life as an Important Factor for Compliance in Chronic Schizophrenic Patients. Neuropsychobiology 2003;47:37-46. Jeste DV, Lacro JP, Bailey A, Rockwell E, Harris MJ, Caligiuri MP. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared with haloperidol in older patients. J Am Geriatr Soc. 1999;47(6): 716-9. Kerwin RW. New Antipsychotics preclinical and clinical comparisons. Br J Psychiatr 1999; vol. 174 suppl. 38Leucht, S. et al (2004): Lithium for Schizophrenia revisited: A systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Psychiatry 65 : 177-186 Masand PS, Berry SL. Switching Antipsychotic Therapies. Ann Pharmacother 2000;34(2):200-7 Remington G, Chong SA. Conventional versus novel antipsychotics: changing concepts and clinical implications. J Psychiatry Neurosci 1999;24(5):431-41 Stephen R. Marder et al. (2004): Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 161;18: 13341349. Texas Medication algorithm Project. http://www.mhmr.state.tx.us/centraloffice/medicaldirector/TMAPtoc.html


18


19

1. BEHANDELING VAN PSYCHOSEN 2. BEHANDELING VAN DEPRESSIE Algemeen:

• Hanteer regelmatig een meetinstrument als de QIDS, IDS of MADRS ( in de geriatrie), om de ernst van de depressie en het effect van behandeling te beoordelen. • Screen op comorbiditeit en maak een tijdsas voor de depressie: - angststoornis; dan gelijk antidepressivum (SSRI/SNRI) naast psychotherapie; zie H 4 - middelenmisbruik/afhankelijkheid, met name alcohol; eerst 2-3 weken abstinentie nastreven. - persoonlijkheidsstoornis - ADHD; eerst depressie behandelen; - of depressie in het kader van een bipolaire stoornis? Zie H3 - lichamelijke ziekte zie toelichting; m.n. schildklierlijden; - iatrogeen door medicatie • Bij een eerste lichte of matige depressie met een duur < 1 jaar heeft IPT*/CGT** eerst de voorkeur bij onvoldoende herstel een antidepressivum. • Bij een ernstige depressie of een duur > 1 jaar gelijk intensief behandelen met psychotherapie, een antidepressivum, dagstructurering en eventueel chronotherapie • Het voorkomen van een recidief is essentieel! Streven is remissie; geen restsymptomen! • Controle op schildklierfunctie en metabool syndroom bij medicamenteuze behandeling.; zie verder addendum laboratoriumonderzoeken 16.13 • Bespreek kinderwens en anticonceptie; zie ook zwangerschap en lactatie hoofdstuk 16.8. • Indien patiënt in het verleden goed reageerde op een antidepressivum: deze voorschrijven; -is 1e/2e graads familielid succesvol behandeld voor depressie: kies dit middel.

Subtype

Nonmedicamenteus

Licht, 1e episode en <1 Psychoeducatie, jaar chronobiologie IPT* / CGT Matig / ernstig: IPT* / CGT** -matig: keuze tussen chronobiologie nonmedicamenteus of medicamenteus -ernstig en/ of > 1 jaar: dan gelijk intensief behandelen: psychotherapie én antidepressivum én dagstructurering

Medicamenteus stap

Behandeling Bij onvoldoende herstel op nonmedicamenteuze therapie: evt als bij matig; stap 1

1

of start met SSRI (citalopram 20 mg of sertraline 50 mg, lagere startdosis bij comorbide angststoornis (eventueel dosering met druppels opbouwen); indien na 4 weken geen effect op citalopram 40 mg of sertraline 100 mg dan staken, bij partiele respons nog tot 12 weken afwachten. of start met SNRI venlafaxine XR 75 mg en verhoog na 1 week naar 150 mg (tot 375 mg maximaal). N.B. bij D>150 mg/d ook noradrenerg: bloeddruk controle i.v.m. kans op hypertensie. Controleer ook cholesterol en leverfunctie; Qtc interval bij pat. met geleidingsstoornis in voorgeschiedenis. Bij patiënten ouder dan 50 jaar: maak ECG voor start behandeling. Evalueer effect na 6 weken adequate dosis. of start met nortriptyline. Enige voorkeur bij klinische opname. Start met 2x25 mg (aziatische achtergrond 2x10 mg) of 1 dd 50 mg onder controle bloeddruk. Bij patiënten ouder dan 50 jaar: maak ECG voor start behandeling. Spiegelbepaling (12 uur na laatste inname) na 7 dagen. Doseer op geleide van plasmaspiegels (50-150 ng/ml). Evaluatie na 6 wk behandeling met adequate bloedspiegel. of start met bupropion; controle bloeddruk; geen epilepsie? (tot 450 mg) of start met mirtazapine


20

2

switch Switch bij nonresponse naar ander middel binnen stap 1 Switchen volgens switchtabel: www.SwitchWiki.eu

3

additie bij non-respons of partiele respons: continueer antidepressivum stap 2 en start additie met: - of lithium*** (Camcolit/Priadel): startdosis 1 dd 400-600 mg bepaal lithiumspiegel na 4-7 dagen, 12 uur na inname. Streef naar Li spiegels 0.6-1.0 mmol/l. (ouderen/aziaten 0.4-0.8 mmol/l). Evalueer effect 3-4 weken na bereiken therapeutische spiegel - of mirtazapine (15-45 mg); bij slaapproblemen ook al mirtazapine bij stap 1 en 2 (3,75-7.5 mg an) - of additie bupropion. Kan spiegel SSRI/SNRI/TCA verhogen; dan evt. dosering daarvan verlagen. - of atypisch antipsychoticum - (of additie mianserine)

Opm

- bij non-respons na stap 2 of 3: consulteer programma depressie - na respons op eerste depressie: 6-9 mnd. vervolg medicatie geïndiceerd - na respons op 2e depressie: 2-3 jaar medicatie geïndiceerd - na respons op 3e depressie: minimaal 5 jaar medicatie geïndiceerd - SSRIs en venlafaxine: bij herstelde patiënten langzaam afbouwen ivm. ontwenningsverschijnselen. Dosis halveren per 1-2 maanden. - cave CYP interacties met somatische comedicatie (mn fluvoxamine, paroxetine / fluoxetine)

(zeer) ernstige en/of resistente depressie

Overweeg second opinion bij de afdeling depressie ambulant of een klinische opname. Medicatievrije periode, behandelmogelijkheden zijn een 2e TCA, klassieke MAOI***,****, ECT, lage dosis i.v. ketamine (klinisch). zie voor ambulant instellen/ perioperatief beleid van MAO remmers de Kschijf Psyq; afdeling depressie ambulant

*IPT: interpersoonlijke psychotherapie **CGT: cognitieve gedragstherapie *** bij gebruik Lithium en MAOI verwijzen naar afdeling Diëtetiek **** alleen voor te schrijven door behandelaren met ervaring met klassieke MAOI.


21

Depressies bij ouderen: Algemeen:

afnemen MADRS bij voorkeur bij start medicatie en bij medicatieverandering; overweeg saneren van medicatie!

Subtype

Nonmedicamenteus

Medicamenteus stap Behandeling

Ouderen / matig ernstige depressies

IPT* / CGT** Chronobiologie!

Als bij matig ernstig / volwassenen.

Ouderen / ernstige depressies

Chronobiologie!

Overweeg ECT als 1e optie. Als MAOI geeft fenelzine minder orthostase dan tranylcypromine

Geselecteerde stemmingsstoornissen: Subtype

Nonmedicamenteus

Medicamenteus stap Behandeling

Bipolair

Zie protocol Bipolaire stoornissen

Psychotische depressie

Binnen een week: -toevoegen antipsychotica aan antidepressivum (enige voorkeur nortriptyline of evt venlafaxine) afh van reactie > gedurende 6 weken geven, na verdwijnen psychotische symptomen antipsychotica in plm. 4 weken afbouwen. Klinische behandeling

Double depression (dysthyme en depressieve stoornis) Dysthyme stoornis

Zelfde algoritme als bij matig ernstig

Psychotherapie (CBASP)

Sertraline / venlafaxine evalueer behandeling na 10-12 weken

Melancholische kenmerken

Geen specifieke medicamenteuze aanpak. Let hierbij extra op toename agitatie en suicidaliteit na aanvang medicatie.

Atypische depressie

Algemeen algoritme. Chronobiologie; SSRI evt. met bupropion. Geen TCA. Lithium additie is niet onderzocht en kan worden weggelaten. Meest effectief: fenelzine

Winterdepressie

Chronobiologie, in 2e instantie SSRI (evt. met bupropion)


22

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Farmacotherapeutisch protocol voor behandeling depressie 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van revisie 2013: R. Peek, psychiater; M. Horjus, psychiater; 1.4 Voorzitter: M. Horjus, psychiater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2.

Samenvatting Een stemmingsstoornis is een potentieel ernstige invaliderende ziekte, waarbij er –naast de behandeling van de acute fase- veel aandacht moet zijn voor preventie van terugval. In beide gevallen spelen, afhankelijk van de ernst, antidepressiva en psychotherapie een cruciale rol.

3. Inleiding 3.1 Het protocol is toegespitst op de behandeling van een matig ernstig depressieve stoornis of een depressieve stoornis die langer dan een jaar aanwezig is. De Multidisciplinaire richtlijn depressie 2010 en update 2011 maakt geen keuze tussen verschillende 1e-keuze middelen. De geneesmiddelencommissie van de PBG kiest voor twee SSRI’s: citalopram en sertraline op basis van effectiviteit, verdraagzaamheid en mogelijke interacties. Paroxetine, nog eerste keus in de richtlijn voor huisartsen heeft relatief veel bijwerkingen en, meer relevant voor de 2e lijn, forse ontwenningsverschijnselen bij afbouw. Escitalopram is gezien de keuze van de Geneesmiddelencommissie van de PBG voor twee SSRI, niet opgenomen, o.a. ook gezien de afstemming met lagere startdoseringen bij angststoornissen (zie hoofdstuk 4). Het oude algoritme is verlaten en in de eerste stap zijn ook een SNRI (keuze venlafaxine, ook ivm algoritme bij angststoornissen) en een TCA (keuze nortriptyline) als eerste keus middel voor te schrijven. Nieuw is bupropion als eerste stap en als additie. Derhalve is bupropion ook opgenomen in het formularium (zie ook bupropion bij hoofdstuk 12: ADHD bij volwassenen). Bij een matige depressieve stoornis, niet langer dan een jaar durend, heeft de combinatie van psychotherapie én antidepressiva geen meerwaarde. Bij een ernstige depressieve stoornis of een depressieve stoornis die langer dan een jaar aanwezig is, dient daarentegen direct gestart te worden met intensieve behandeling: psychotherapie én een antidepressivum (en dagstructurering/bewegen en chronobiologie). Bij de update van 2013 zijn verder de volgende punten aan de orde geweest: - Verlenging QT interval bij citalopram en escitalopram: advies ECG bij risicofactoren: leeftijd/ hartlijden/pols onder 50/min/ verhoogd kalium/ belaste familieanamnese voor plotselinge hartdood. Maximale dosering citalopram 40 mg en bij ouderen 20 mg is al in versie 2011 verwerkt. Bij normaal ECG is er geen reden om al langer gebruikte hogere dosering te minderen. Er zin 327 geneesmiddelen die verlenging QT tijd kunnen geven. - Agomelatine: is niet in (multidisciplinaire) richtlijnen opgenomen maar kan aanvulling zijn; lijkt vooral bij cardiale problematiek veilig; heeft direct invloed op slaap/ circadiaan ritme; starten 25 mg en eventueel ophogen tot 50, met name bij rokers. Vooraf en tijdens opbouw controle leverfunctie noodzakelijk. - Chronotherapie: Uit een pilot op depressie ambulant Lijnbaan blijkt dat naast de indicatie Seizoengebonden depressie, atypische depressie en perinataal ook bij overige depressies chronotherapie werkzaam kan zijn. Daarnaast lijkt het werkzaam bij ADHD . - Bij comorbide Gegeneraliseerde Angststoornis kan additie van pregabaline een meerwaarde hebben.


23

3.2

3.3

3.4

3.5

- Stagering en profilering van unipolaire depressie lijkt in toenemende mate mogelijk en kan helpen bij de beslisvorming bij behandeling. Domeinafbakening: de behandeling van stemmingsstoornissen bij een matig/ernstige unipolaire depressieve stoornis zonder psychotische kenmerken met een Qids tussen de 1427 en/of Hamilton scores tussen 14 en 25, en/of patiënten met een depressie die langer dan een jaar bestaat. Screen op comorbiditeit; maak een tijdas voor depressie(s) en comorbide stoornis(sen): -Angststoornissen: dan indicatie psychotherapie én antidepressiva (zie ook hoofdstuk 4 angststoornissen) -Middelenmisbruik/afhankelijkheid; met name alcohol. Het verdient aanbeveling de diagnose depressie bij alcoholmisbruik/afhankelijkheid pas te stellen na 2-3 weken abstinentie, waarna volgens de richtlijnen kan worden behandeld. -ADHD; eerst depressie/angst behandelen; zie ook hoofdstuk 12. -of toch depressie in het kader van een bipolaire stoornis ? Zie H3 Bipolaire stoornis. -Lichamelijke ziekten: Neurologisch (Alzheimer; Parkinson; na CVA; MS); Autoimmuun ziektes (RA, SLE, etc); Endocrien (schildklierlijden; Cushing; diabetes mellitus; (deficiëntie Vitamine B 12, Vitamine D?); Anemie, Infecties (Lues; HIV; M. Pfeiffer); overig: maligniteit; of na een myocard inarct. -Iatrogeen? Denk aan mogelijk verband met gebruik van: OAC, antibiotica; hartmedicatie/antihypertensiva (Betablokkers; Ca-antagonisten), antipsychotica; cytostatica; corticosteroiden; pijnstillers (NSAID als brufen en diclofenac (OTC!), tramadol; oxycontin), stimulantia/ afslankmiddelen (bijv. rimonabant), naltrexon (zie H 6 en 7; varenicline en benzodiazepines bij langdurend gebruik. Evidence Based Medicine: het protocol heeft de intentie tot evidence based medicine. Enige medicamenteuze aspecten, zoals lithium additie en de selectie van nortriptyline als 1e keuze TCA zijn evidence based, terwijl keuze voor specifiek SSRI dit in mindere mate is. Wie is aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen? De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected] Mag er van het protocol worden afgeweken, en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde senior psychiater of in omschreven omstandigheden geriater.

4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.0 Algemeen: -Heeft de patiënt tijdens een eerdere depressieve periode op een antidepressivum goed gereageerd, dan verdient dit middel de voorkeur. -Is een familielid (1e of 2e graads) succesvol medicamenteus behandeld voor een depressieve stoornis: kies dat middel. -Neem een eventuele kinderwens mee in het maken van een keuze. Bespreek anticonceptie. Overleg evt. met programma perinataal depressie ambulant (of website www.lareb.nl/teratologie). -Let op bloedspiegels en relevante interacties met comedicatie bij de keuze voor een bepaald AD (zie addendum 16.4; geneesmiddel interacties). Denk aan evt. “slow metabolizers”. -Transculturele aspecten: Voor cliënten met Afro-Amerikaanse en Aziatische etniciteit geldt, dat er een grotere kans is op een relatief trager metabolisme ten gevolge van een minder actief CYP (vooral 2D6) systeem, met daarmee een kans op eerder bijwerkingen en mogelijk al reactie bij een lagere spiegel psychofarmaca. -Het volgende adagium geldt: START LOW AND GO SLOW. -Let bij somatische problemen en eventuele bijwerkingen op specifiek bijwerkingenprofiel.


24

4.1 Stap 1 of Start met een SSRI; voorkeur citalopram of sertraline. Start met 20 mg citalopram of sertraline 50 mg; start lager bij een comorbide angststoornis; verhoog evt. naar citalopram 40 mg of sertraline 100 mg; niet hoger. Als na vier weken geen respons wordt gezien, ga naar stap 2. Bij partiële respons kan nog 12 weken worden gewacht. of start met venlafaxine XR 75 mg (37,5 mg bij comorbide angststoornis) Indien na 1 week geen respons (of bij ernstige depressie, sneller): verhoog naar 150 mg. Verhoog bij onvoldoende effect na 2 weken tot maximaal 1 dd 375 mg. N.B. bij een dosering >150 mg per dag dient de bloeddruk gecontroleerd te worden i.v.m. kans op hypertensie. Ook dient Qtc interval gecontroleerd te worden bij patiënten met een geleidingsstoornis in de voorgeschiedenis. Bij patiënten ouder dan 50 jaar verdient het de voorkeur om voor de start van de behandeling een ECG te maken. N.B. té abrupt stoppen kan tot onttrekkingsverschijnselen leiden. Controleer tijdens de behandeling jaarlijks de leverfunctie en cholesterol. of start met nortriptyline (Enige voorkeur bij opgenomen patiënten) Start met 2 dd 25 of 1 dd 50 mg. Bij patiënten met Aziatische achtergrond (relatief verhoogde kans om een slow metabolizer te zijn) lager beginnen bijv. 2 x 10 mg. Maak voor de start een ECG bij patiënten > 50 jaar. Controleer bloeddruk (en evt. orthostatische hypotensie) en monitor eventuele (anticholinerge) bijwerkingen. De dosis wordt bepaald aan de hand van de plasmaspiegel, welke 50-150 ng/ml moet bedragen. Bloedafname dient 12 uur na de laatste medicatie inname plaats te vinden en 7 dagen na start of wijziging dosering. Evaluatie van de behandeling vindt plaats 4 weken, nadat de patiënt een adequate plasmaspiegel bereikte. Gekozen is voor nortriptyline als tricyclisch antidepressivum, omdat hiervan een therapeutische plasmaspiegel bekend is. Nortriptyline is het TCA met de minste bijwerkingen en de geringste spreiding qua adequate dosering. of start met bupropion (Wellbutrin XR 150 mg); noradrenerg en dopaminerg; controle bloeddruk ; geen epilepsie ? ivm dosisafhankelijke vergrote kans op insult; na 1 week ophogen naar 300 mg (tot 450 mg ook bij bipolaire depressie/ADHD; dan off label). Eventuele bijwerkingen zijn labiliteit, hoofdpijn, droge mond, slapeloosheid (dus inname in de ochtend) en maag/darmstoornissen (misselijkheid en obstipatie). Geen gewichtstoename of seksuele dysfunctie; Let op interacties via CYP 2D6. De multidisciplinaire richtlijnen maken geen keuze bij stap 1 en 2. Let bij keuze op somatische aspecten/ evt. bijwerkingen (consensus afdeling depressie ambulant): Bij ernstige depressie TCA (nortrilen, evt. imipramine) of evt. venlafaxine; Bij comorbide angststoornis: SSRI of SNRI venlafaxine. Bij atypische depressie. SSRI of wellbutrin of fenelzine; geen TCA. Bij hypertensie liever geen bupropion of venlafaxine boven 150 mg. Bij hypercholesterolemie liever geen venlafaxine. Bij obstipatie liever geen TCA/bupropion. Bij seksuele dysfunctie enige voorkeur voor bupropion. Bij adipositas en andererisicofactoren voor metabool syndroom liever geen TCA/atypisch antipsychoticum of mirtazapine. Dan enige voorkeur voor bupropion. Bij insomnia voorkeur additie mirtazapine. 4.2 Stap 2: Switch. Bij non response: switch naar een ander middel binnen stap1. Switchen volgens switchtabel: www.SwitchWiki.eu.


25

4.3 Stap 3: Additie. Bij non-respons of partiële respons op stap 2 wordt het antidepressivum gecontinueerd en vervolgens wordt hieraan toegevoegd: of lithium (Camcolit/Priadel) toegevoegd. De startdosis bedraagt 1dd 400-600 mg, na 4 tot 7 dagen dient een lithiumspiegel te worden bepaald, 12 uur na de medicatie inname. Er wordt gestreefd naar een lithiumspiegel van 0.6 – 0.8 (1.0) mmol/l; bij ouderen/Afrikanen en AfroAmerikanen 0.4-0.8 mmol/l. Drie tot vier weken, nadat deze spiegel bereikt is, wordt het effect geëvalueerd. Zie voor verdere informatie over instellen lithium; lithium en zwangerschap, perioperatief beleid bij lithium en patiënteninfo: H3 bipolaire stoornissen en de K schijf van Psyq; afdeling depressie ambulant of additie mirtazapine 15 mg (bij slaapproblemen evt. direct additie bij stap 1 of 2). of additie atypisch antipsychoticum (enige voorkeur quetiapine XR 150 mg; heeft hiervoor als eerste een registratie; consensus afdeling depressie ambulant). of additie bupropion; 150-300 mg (450 mg bij bipolaire depressie/ADHD; dan off label) bupropion kan de spiegel van SSRI’s, SNRI en TCA’s doen stijgen. 4.4 Stap 4: Instellen MAO remmer/ ECT/ lage dosis i.v. Ketamine Gebruik MAO remmer: wordt waarschijnlijk te weinig geïndiceerd door bijkomende factoren als dieet, kans op maligne hypertensie, etc. Is echter ook ambulant in te stellen en uit recent onderzoek blijkt dat bij (on) geplande ingrepen de MAO remmer gewoon gecontinueerd kan worden. Op de afdeling depressie ambulant Lijnbaan is patiënteninformatie mbt bloeddrukstijging bij MAO remmer ontwikkeld en een MAO poli opgezet waar, door een VS, patiënten ambulant worden ingesteld op een MAO remmer (zie K schijf depressie ambulant voor protocol en procedure en patiënteninformatie). Ketamine: Er loopt een pilot bij kliniek depressie en kliniek ouderen in Den Haag naar effect van Ketamine (veelbelovend maar kortdurend effect); 4.5 Recidief Preventie: Een depressieve stoornis is te beschouwen als een in aanleg chronische ziekte; ongeveer 50% van de patiënten heeft de kans op een recidief na een eerste depressie, na de tweede 80 % en na de derde episode 90%. Bij het voorkomen van een recidief spelen de volgende zaken een voorspellende rol: • de aard/ernst van de depressie (hoe ernstiger, hoe groter de kans op recidief), • of er remissie is bereikt, • de familiaire belasting • of er sprake is van een beperkt sociaal steunsysteem. Mogelijk speelt ook een vroege onset van depressie bij vroegere traumata een rol; denk bij een vroege onset ook aan een bipolaire depressie. Na de eerste depressie wordt –na volledige remissie- medicamenteus doorbehandelen gedurende minstens zes tot negen maanden aangeraden. Bij een eerste recidief, zeker snel opeenvolgend, moet de behandeling verlengd worden tot 2-3 jaar. In vele gevallen ontstaat een situatie, dat continu / chronisch gebruik van medicamenteuze behandeling noodzakelijk is (> 5 jaar). Psychotherapie IPT/CGT kan een belangrijke rol spelen bij terugval preventie en dient dan ook aangeboden te worden. Psycho-educatie, signaleringsplan in overleg met partner e.d., is noodzakelijk om een goede werkrelatie te krijgen, die vroege signalering van terugval vertaalt in actie. Bij de afdeling depressie ambulant is hiertoe een terugvalpreventie programma ontwikkeld met oa. een online programma en mindfullness. 4.6 Opmerkingen : • Bij non-respons op stap 2 of 3 is een consult bij de afdeling programma depressie aangewezen. • SSRI's ( vooral bij paroxetine!) en venlafaxine moeten bij herstelde patiënten geleidelijk worden afgebouwd vanwege ontwenningsverschijnselen. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

26

•

•

•

Het verdient aanbeveling om bij het evalueren van het effect gebruik te maken van een meetinstrument, zoals de QIDS. Het verdient de voorkeur om benzodiazepines, indien noodzakelijk, zo kort mogelijk voor te schijven (Bijv. aan patiënten met comorbide angststoornis in het begin van de behandeling met een serotonerg middel). Interacties met somatische medicatie verdienen speciale aandacht. Met name fluoxetine en paroxetine zijn sterke remmers van CYP 2D6 en kunnen bloedspiegels van antiaritmica en β-blokkers verhogen. Fluvoxamine is een sterke remmer van CYP 1A2, 3A4 en 2C19 (zie addendum psychofarmaca).

4.7 Subtypes van de depressieve stoornis: a) Bipolaire depressie: zie richtlijn bipolaire stoornis H 3. b) Psychotische depressie: patiënten met een psychotische depressie behoeven specifieke aandacht. Zowel de diagnose kan worden gemist of de patiënt wordt primair als psychotisch beschouwd en langdurig ten onrechte met alleen antipsychotica behandeld. Ook kan het voorkomen, dat te lang wordt gewacht met antipsychotica in de hoop, dat de antidepressiva (enige voorkeur TCA, nortriptyline, evt. venlafaxine) zullen werken en daarmee ook de psychose verdwijnt. Afhankelijk van de ernst van het klinisch beeld verdient het aanbeveling naast antidepressiva (snel) met antipsychotica te starten. Afhankelijk van de reactie > 6 weken geven en na verdwijnen psychotische symptomatologie de antipsychotica geleidelijk over een periode van ongeveer 4 weken afbouwen. Het gebeurt regelmatig, dat een patiënt dan nog depressief is of weer psychotisch wordt, zonder dat dit betekent, dat de patiënt een psychose heeft, die niet gebaseerd is op stemmingsstoornissen. c) Double depression: hetzelfde algemene algoritme. Bij de double depression is er sprake van een depressieve stoornis, gesuperponeerd op een dysthyme stoornis. Er is geen literatuur, die aangeeft, dat er een aparte medicamenteuze behandeling nodig is. d) Dysthyme stoornis: sertraline of venlafaxine gedurende 10-12 weken. Combinatie met psychotherapie (CBASP) is geïndiceerd. Geen indicatie voor Lithiumadditie. Bij non-respons van ambulante behandeling is deeltijdbehandeling op het programma Depressie Ambulant geïndiceerd. e) Depressie met melancholische kenmerken. Er zijn tot op heden geen eenduidige onderzoeken, die aangeven, dat patiënten met of zonder melancholische trekken een specifiek medicamenteuze aanpak behoeven. f) Atypische depressie (toegenomen eetlust/gewicht/slaapbehoefte; vaak reactieve stemming): eerste stap chronobiologie; bij atypische depressie zijn SSRI’s effectief. Overweeg additie bupropion (consensus afdeling depressie ambulant). TCAs zijn niet werkzaam en Lithium additie is niet onderzocht. De meest effectieve medicatie is de klassieke MAO-remmer fenelzine. N.B. er bestaat een protocol voor ambulante instelling op een MAO-remmer; tevens voor perioperatief beleid en MAO remmers. g) Seizoensgebonden depressie: stap 1 bestaat uit chronotherapie; stap 2. een SSRI., evt. met additie van bupropion. 4.8 Behandeling van depressies bij ouderen: Het stappenplan is als bij matig ernstig ‘volwassenen’. Opmerkingen: Bij de keuze van de SSRI geeft het geringe interactiepotentieel van sertraline en citalopram de doorslag. Overweeg ECT als eerste behandeloptie bij ernstig depressies: +uitputtingsrisico, +dehydratie/cachexie, +psychotische kenmerken, +agitatie c.q. retardatie, +ernstige suïcidaliteit. Klassieke MAO remmer: fenelzine heeft de voorkeur boven tranylcypromine vanwege de minder sterke orthostase. Behandelaren van het circuit GGZO zijn van mening dat het afnemen van MADRS voor start van medicatie en op moment van medicatie-verandering de voorkeur heeft. Deze schaal meet Richtlijnen Psychofarmaca 2014

27

ernst en beloop in tijd, en is geen diagnostische schaal. Alternatief is GDS 15, deze kan door patient ingevuld worden. Bij ouderen treedt relatief frequent hyponatriemie op bij gebruik van citalopram. 4.9 Bijzondere situaties: De plaats van mirtazapine is niet duidelijk als keuzemiddel in stap 1; wel als additie in stap 3. In de multidisciplinaire richtlijn is het wel opgenomen in stap 1. Het slaapbevorderende effect van mirtazapine is mogelijk een voordeel in sommige situaties zonder de gevreesde bijwerkingen van de benzodiazepinen. Om de slaapbevorderende werking optimaal te bereiken dient het middel wel laag gedoseerd te worden (3.75, 7,5 of 15 mg) omdat bij hogere doseringen de adrenerge component groter wordt en het slaapbevorderend effect minder wordt. Monitor eventuele toename van eetlust en gewicht. Fluoxetine wordt oa. in verband met interacties en de lange halfwaardetijd niet als 1e-keus middel genoemd. In bijzondere situaties (grote kans op vergeten van inname; bijv. bij ADHD), kan dit juist een voordeel betekenen. Fluoxetine kan tijdens zwangerschap worden gebruikt maar is niet de eerste keuze als er een voorkeur voor borstvoeding bestaat (dan sertraline; zie hoofdstuk 16: zwangerschap en lactatie). 4.10 Andere middelen SintJans kruid. Hypericum is in Nederland geïndiceerd voor de behandeling van licht- tot matig ernstige depressie. Hypericum kan gevaarlijke interacties geven (altijd naar informeren voordat je zelf een antidepressivum voorschrijft (!), patiënten beleven St Janskruid vaak niet als een medicijn) en er is één geval bekend waarin een manie door hypericum werd geïnduceerd. Ook kan de concentratie van de werkzame stof per producent en soms per aflevering verschillen. Wij adviseren daarom om hypericum niet in de richtlijn op te nemen.

5.

Literatuur Multidisciplinaire richtlijn depressie; CBO/Trimbos Instituut; eerste update 2010 en tweede update: chronische depressie juni 2011 J. Spijker en WA. Nolen Het algoritme voor de biologische behandeling van depressie in de Nederlandse multidisciplinaire richtlijn depressie ; Tijdschrift voor Psychiatrie. 2011/4 223-234 HG Ruhé; Algoritmes voor de biologische behandeling van depressie; Tijdschrift voor Psychiatrie. 2011/4 234-238 Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis; A. Cipriani et all; Lancet 2009;373: 746-758 FPML Peeters et al Stagering en profilering bij unipolaire depressies; Tijdschrift voor Psychiatrie. 2012/11 957-965; Themanummer stagering en profilering IMM van Haelst et al; Antidepressive Treatment With Monoamine Oxidase Inhibitors and the Occurrence of Intraoperative Hemodynamic Events: A retrospective Observational Cohort Study; J Clinical Psychiatry


28

3. BEHANDELING VAN BIPOLAIRE STOORNISSEN Algemeen:

Manieën, m.n. psychotische, kunnen zeer atypisch verlopen: geprikkeld, ernstige achterdocht, paranoide Comorbiditeit: alcohol abusus Betrek altijd de partner/verwanten bij de behandeling, met name i.v.m. terugvalpreventie Toenemend worden antipsychotica gebruikt als stemmingsstabilisator en zelfs als middel om een unipolaire stoornis te behandelen. Dit roept vragen op qua naamgeving maar belangrijker is dat het ook vragen stelt bij het concept antidepressiva, antipsychotica en stemmingsstabilisator. In deze richtlijn gebruiken we het woord antipsychotica en realiseren ons dat het als een stemmingsstabilisator wordt gebruikt.

1. Acute fase 1.1

Acute manische fase

Algemeen:

Alleen als de manie mild verloopt en er uit de voorgeschiedenis geen grote problemen bekend zijn, kan men volstaan met het instellen op alleen een stemmingsstabilisator. In alle andere gevallen dient gestart te worden met een antipsychoticum (klassiek of atypisch). Bij slaapproblemen en/of ernstige onrust wordt een langwerkend benzodiazepine toegevoegd. Er zijn geen grote gerandomiseerde studies naar behandeling van hypomanie, in onderstaand wordt daarom dagelijkse praktijk weergegeven. Als tijdens gebruik van een antidepressivum een manie optreedt, dient dit antidepressivum te worden gestaakt.

Subtype

Nonmedicamenteus

1.1.0 Manie zonder psychotische symptomen

Medicamenteus stap

behandeling

1

Lithium* (Priadel, Camcolit**), instellen conform richtlijnen. Verhoog op geleide van spiegel tot therapeutische spiegel (0.8-1.2 mmol/L). Valproaat* (bij contraindicatie lithium en bij alcoholmisbruik/-afhankelijkheid), cave PolyCysteus Ovarium Syndroom bij jonge vrouwen! Antipsychotica - bij onvoldoende resultaat na 4 weken adequate spiegel zijn er de volgende alternatieven: -2e stemmingsstabilisator toevoegen (valproaat of Lithium) -óf atypisch antipsychoticum toevoegen (olanzapine of quetiapine of aripiprazol, inmiddels geregistreerd voor manie) Bij onvoldoende resultaat: wissel tussen Li/ vlp/AP (bijv AP+ Li /AP+vlp, Li+vlp+ AP), pas daarna clozapine overwegen als toevoeging aan een of eventueel 2 middelen Bij onvoldoende resultaat: overweeg ECT

2

3

4 1.1.1. Manie met psychotische symptomen

1

2


Voeg een antipsychoticum (klassiek als haloperidol of flupentixol, of atypisch als olanzapine of quetiapine of aripiprazole) toe indien dat nog niet gebeurd is. Aarzel niet om snel hoog te doseren. Eventueel in combinatie met Lithium (Camcolit), instellen tot therapeutische spiegel (0.8-1.2 mmol/l; kinderen en ouderen 0.6-0.8 mmol/l), of valproaat* als tweede keus, instellen tot therapeutische spiegel (80-120 mg/l; bij kinderen en ouderen lager). In sommige gevallen, bij afwezigheid van bijwerkingen kan verder verhoogd worden. Bij ernstige onrust of ernstige slaapstoornis, voeg benzodiazepine toe - bij onvoldoende resultaat na 2-4 weken: wissel tussen Lithium, valproaat, antipsychoticum

29

3

1.1.2. Hypomanie

1. Toepassen Sociaal Ritme Therapie

4 1

2

Bij onvoldoende resultaat na 4 weken stemmingsstabilisatoren combineren van stemmingsstabilisatoren Bij onvoldoende resultaat overweeg ECT of clozapine* Overweeg bij aanhoudende hypomanie Lithium of valproaat, instellen tot veelal iets lagere spiegels, zie hierboven. Overweeg antipsychotica in lage dosering, klassiek of atypisch.

* bij gebruik verwijzen naar afdeling Dietetiek **Vermijd generieke Lithium preparaten vanwege gevaar op lagere therapietrouw (akelige smaak, relatief grotere kans dat tablet in de keel blijft steken)

1.2

Behandeling van de depressieve episode

Algemeen:

Bij de behandeling van de depressieve episode kun je ook psychotherapie overwegen naast medicatie (niet in plaats van). Cognitieve gedragstherapie en Interpersoonlijke SociaalRitme Therapie worden toegepast. Op de afdeling Depressie Ambulant is ook de Ritme en Balans groep ontwikkeld, een deeltijdbehandeling voor o.a. depressieve bipolaire patiënten

Subtype

Nonmedicamenteus

Medicamenteus stap

behandeling

Bipolaire 1 depressie, matig ernstig

1

Bipolaire 1 depressie, ernstig

1

Vervolgstappen bij zowel matig ernstige als ernstige bipolaire 1 depressies

2

- Lithium (Camcolit), instellen conform richtlijnen verhoog spiegel tot therapeutische waarde (0.8-1.0 mmol/l) - lamotrigine (start 25 mg, elke 14 dgn verdubbelen en instellen tot 200 mg, max. 400 mg). Cave huidafwijkingen en OAC. Cave interactie valproaat, halveren dosering. - quetiapine (opbouw tot 300 mg) - valproaat, instellen conform richtlijn, zie eerder. - antidepressiva (cave manie/rapid cycling) (SSRI), bupropion (geringe kans op doorschieten) in combinatie met Li/ valproaat, atypisch antipsychoticum - Li + lamotrigine - quetiapine bij onvoldoende resultaat na 4-6 weken: combineer - SSRI met Li/valproaat/antipsychoticum - lamotrigine met Lithium (cave interactie met anticonceptiva) - quetiapine Indien in de anamnese patiënt een manie heeft ontwikkeld bij gebruik van een antidepressivum: bij persisterende depressie dan als stap 2 lamotrigine toevoegen. Bij onvoldoende resultaat zijn behandelopties toevoegen bij Li/vlp/AP van: - Tricyclisch antidepressivum - MAO remmer (zeker bij atypische depressie!), ECT Overweeg monotherapie lamotrigine of antidepressiva als hypomanieën meestal mild verlopen. Cave uitlokken hypomanie, manie en rapid cycling! Verder is de behandeling als bipolaire 1 depressie, zie boven.

3

Bipolaire 2 depressie

1. 2.


30

1.3

Behandeling van rapid-cycling

Algemeen: Mogelijke inducerende risicofactoren onderzoeken, denk aan o.a.middelen misbruik, schildklierstoornis + behandelen hiervan

Nonmedicamenteus

Medicamenteus stap

behandeling

1

Indien patiënt een antidepressivum gebruikt: stoppen en kort afwachten Check of dosering/spiegel therapeutisch is van Li/Vlp/AP. Verder beleid hangt af van aard episode en snelheid van cycling. Binnen de landelijke richtlijn bipolaire stoornissen is een uitgebreide beslisboom opgesteld. Toepassing van behandeling van rapid-cycling patronen dient binnen specialistisch zorgprogramma verricht te worden.

2

2. Onderhoudsbehandeling Bipolaire I Stoornis Algemeen:

Indicatie

Geen indicatie:

Subtype

Onderhoudsbehandeling leidt in het algemeen tot beter resultaat en minder recidief vergeleken met geen onderhoudsbehandeling. Er bestaat een (ongefundeerde) tendens om sneller over te gaan tot onderhoudsbehandeling. In principe levenslange behandeling, maar meestal is het beter om eerst een periode van enkele jaren af te spreken. Lithium is het langst en best onderzochte middel: van valproaat en carbamazepine is nauwelijks bekend of ze effectief zijn als profylaxe. Van valproaat zijn geen lange termijn onderzoeksgegevens bekend. De onderhoudsbehandeling dient bij voorkeur een middel te omvatten dat zowel (hypomanieën als depressies kan voorkomen. De opties zijn Li, vlp, atypische antipsychoticum, lamotrigine en carbamazepine. Deze laatste wordt in de praktijk weinig gebruikt vanwege interacties met andere farmaca. Bij de onderhoudsbehandeling bipolaire I en II stoornis is als non-medicamenteuze interventie de psycho-educatiegroep van groot belang. Daarnaast worden CGT en IPSRT toegepast. Deze nonmedicamenteuze interventies worden toegepast naast het medicatiebeleid, en zijn veelal gericht op het leren leven met en accepteren van de ziekte en bijbehorende beperkingen. Altijd: -bij 2 of meer episodes waarvan minimaal 1 (hypo)manisch -na 1 manische episode + belaste familieanamnese of ernstig verloop Overweeg ernstig: -na manische episode met een matig ernstig verloop (bijv opname noodzakelijk maar geen ernstige verstoring beroepsmatig of relationeel functioneren) na mild verloop, geen belaste familieanamnese, eerste (hypo)mane episode

Nonmedicamenteus

Behandelschema

Medicamenteus stap

behandeling

1

-start met lithium in lage spiegel (0.6-0.8 mmol/l; ouderen 0.4-0.6 mmol/l) op geleide van bijwerkingen -bij onvoldoende effect: dosering verhogen (sommige cliënten hebben zeer hoge spiegels nodig) -bij onvoldoende effect stop lithium en stel in op: - valproaat (60-80 mg/l, tot max 120 mg/l indien bijwerkingen dit toelaten) - olanzapine of quetiapine (zo laag mogelijk doseren) -bij onvoldoende resultaat: consulteer specialist programma Depressie Andere mogelijkheden zijn: -indien manie vooral het probleem is: klassiek antipsychoticum in lage dosering, of clozapine (overweeg aripiprazole of quetiapine) -indien depressie vooral het probleem is: lamotrigine -combinatie atypisch antipsychoticum met antidepressivum

2 3

4 5


31

3. Onderhoudsbehandeling Bipolaire II stoornis Indicatie

Onderhoudsbehandeling van bipolaire II stoornis wordt aangeraden indien: -er tekenen zijn van rapid cycling -er >2 depressies zijn geweest in de afgelopen 5 jaar -Als er sprake is van een chronische depressie en/of suicidaliteit

In principe is de onderhoudsbehandeling bij de bipolaire II stoornis identiek aan de bipolaire I stoornis. Voordat wordt begonnen met een antidepressivum dient al gestart te zijn met een stemmingsstabilisator. Gezien echter het relatief gunstige effect van lamotrigine bij vooral de bipolaire depressie valt te overwegen dit middel eerder te geven. Depressie bij de bipolaire II stoornis heeft vaker dan verwacht een seizoensgebonden karakter. Hiervoor worden patiënten dan ook wel verwezen voor lichttherapie met aangepaste lichtsterkte om het risico op ontremming te verkleinen. Ook atypische kenmerken komen vaak voor. Op grond van het laatste valt bij therapieresistentie eerder een klassieke MAO-remmer te overwegen. Consulteer hiervoor het programma depressie.


32

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Protocol medicamenteuze behandeling bipolaire stoornis 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: Dit protocol is bedoeld voor psychiaters, sociaal geriaters en artsen al dan niet in opleiding tot deze specialismen. 1.4 Naam + discipline van opstellers: voorzitter: A.T. Spijker, psychiater. Tot stand gekomen in samenwerking met de psychiaters van Depressie Ambulant PsyQ Den Haag en S. Louw, psychiater Dijk& Duin. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Commentaar 2008: er is verkozen de richtlijn deels te herzien, vooral vanwege de publicatie van de landelijke Richtlijn Bipolaire Stoornissen, in 2008 door de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. 2.2 Samenvatting van het protocol: het protocol richt zich op de medicamenteuze behandeling van patiënten met een bipolaire I en II stoornis. Het protocol beschrijft de behandeling van de acute manische en hypomane fase, de acute depressieve fase en de onderhoudsbehandeling van deze diagnostische categorieën. Het protocol is bedoeld voor artsen (psychiaters, sociaalgeriaters en artsen al dan niet in opleiding voor deze specialismen). 2.3 Overzicht van beslismomenten: In het protocol wordt onderscheid gemaakt tussen de standaard behandeling, die voor de meeste patiënten voldoende zal zijn en optionele behandelingen, die overwogen kunnen en moeten worden, als met de eerder genoemde behandelingen onvoldoende resultaat geboekt wordt. Er wordt door de commissie dringend geadviseerd om in dat geval contact op te nemen met een van de stedelijke specialisten op het gebied van de behandeling van bipolaire stoornissen. 3. Inleiding 3.1 Bipolaire stoornis is een ernstig ziektebeeld, dat verschillende klinische vormen kent. Bij goede, gespecialiseerde behandeling is de prognose gunstig. Medicatie en psycho-educatie zijn cruciaal. 3.2 Domeinafbakening: Dit medicamenteuze protocol kan niet los gezien worden van het programma bipolaire stoornissen. Het protocol beschrijft de voorgeschreven behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis. In het protocol wordt aangegeven of een richtlijn dwingend is dan wel optioneel. In dat laatste geval zullen meerdere opties aangegeven worden. In het algemeen wordt aangeraden om bij deze stappen in het protocol in ieder geval consultatie te vragen bij één van de stedelijke specialisten op dit terrein. 3.3 Evidence Based Medicine: voor wat betreft de eerste stap van de behandeling van de acute fase en de stabilisatiefase is er sprake van evidence based behandeling; voor de andere keuze is er sprake van consensus based beslissingen. 3.4 Wie is aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen? De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected] 3.5 Mag er van het protocol worden afgeweken en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde senior psychiater of in omschreven omstandigheden geriater.


33

4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Voor welke cliënten is het protocol van toepassing: omschrijving van inclusie en exclusie criteria. Alle cliënten, die vallen in de onder 3.2 genoemde categorieën. Een aparte positie binnen deze categorieën wordt ingeruimd voor cliënten met een eerste psychose. Het betreft zowel de eerste keuze van het middel als de hoogte van de dosering. Beschrijving Protocol In dit protocol worden de volgende vier deelgebieden onderscheiden: 1. Acute fase 1.1 Behandeling van de gemengde of manische fase, met en zonder psychotische symptomen, en hypomane fase 1.1.0 manie zonder psychotische symptomen 1.1.1 manie met psychotische symptomen 1.1.2 hypomanie 1.2 Behandeling van de depressieve episode 1.3 Behandeling van rapid cycling 2. Onderhoudsbehandeling Bipolaire I stoornis 3. Onderhoudsbehandeling Bipolaire II stoornis 1.1. Behandeling van gemengde of manische fase, met en zonder psychotische symptomen 1.1.0 Manie zonder psychotische symptomen 1. Instellen op Lithium (Priadel, Camcolit®) is 1e keuze. Het instellen op lithium dient conform de richtlijnen te gebeuren. Verhoog op geleide van de spiegel tot een therapeutische spiegel bereikt (0,8 tot 1,2 mmol/l) is. Als alternatief: valproaat (bij contra-indicatie lithium en bij alcoholmisbruik/afhankelijkheid). Valproaat lijkt enige voorkeur te hebben bij een gemengde episode en bij de dysfore manie. Alleen als de manie mild verloopt en er uit de voorgeschiedenis geen grote problemen bekend zijn, kan men volstaan met het instellen op alleen een stemmingsstabilisator. In alle andere gevallen dient gestart te worden met een (atypisch) antipsychoticum (olanzapine, quetiapine, aripiprazole of risperidon). Bij slaapproblemen wordt een langwerkend benzodiazepine toegevoegd. 2. Bij onvoldoende resultaat na 4 weken adequate spiegel zijn er de volgende alternatieven: 2e StSt toevoegen (valproaat of Lithium) óf een atypisch antipsychoticum (olanzapine, aripiprazol of quetiapine) toevoegen. 3. bij onvoldoende resultaat in stap 3: Wissel tussen Li/Vlp/AP, daarna overwegen om clozapine toe te voegen. 4 Overweeg ECT bij onvoldoende resultaat. 1.1.1 Behandeling van manie met psychotische symptomen: 1. Voeg in elk geval een antipsychoticum (klassiek als haloperidol of flupentixol, of atypisch als olanzapine, aripiprazole of quetiapine) toe indien dat nog niet gebeurd is. Aarzel niet om snel hoog te doseren, zeker als patiënt niet opgenomen is. Dit kan eventueel in combinatie met Lithium (Priadel, Camcolit), instellen tot therapeutische spiegel (0.8-1.2 mmol/l; kinderen en ouderen 0.6-0.8 mmol/l), of valproaat, instellen tot therapeutische spiegel (80-120 mg/l; bij kinderen en ouderen lager). In sommige gevallen, bij afwezigheid van bijwerkingen kan verder verhoogd worden. Bij slaapproblemen en/ of ernstige onrust geef een langwerkend benzodiazepine. Aarzel niet om snel hoog te doseren, zeker als patiënt niet opgenomen is. 2. Bij onvoldoende effect: voeg na 2 tot 4 weken wissel tussen Lithium, Valproaat, antipsychoticum. 3. Bij onvoldoende resultaat na 2-4 weken combineer stemmingsstabilisatoren. Indien gestart is met Lithium verdient toevoeging van valproaat de voorkeur. Dit middel kan snel verhoogd worden. Verhoog tot therapeutische spiegel is bereikt. 4. Bij onvoldoende resultaat overweeg ECT of omzetten naar clozapine als monotherapie. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

34

1.1.2. Over de behandeling van hypomanie is onvoldoende bekend. Er zijn geen grote RCTs beschikbaar om het handelen op te baseren. In de praktijk wordt beoordeeld in hoeverre de hypomanie behandeling behoeft aan de hand van de ernst en de duur. 1. In eerste instantie wordt behandeld met Lithium/ Valproaat, instellen tot therapeutische spiegels, veelal iets lager dan bij manie. 2. Bij onvoldoende resultaat binnen 2-4 weken omzetten naar een antipsychoticum, klassiek of atypisch, veelal in lagere doseringen dan de manie. 1.2 Behandeling van depressieve episode 1.2.1 Maak onderscheid tussen bipolaire 2 en bipolaire 1 depressie en tussen matig ernstige en ernstige depressie. De eerste stap in de behandeling van bipolaire 2 depressie is het overwegen van monotherapie lamotrigine, of antidepressiva. Dit kan alleen als hypomanieën over het algemeen mild verlopen bij de betreffende patiënt. De eerste stap in de behandeling van de bipolaire 1 depressie, matig ernstig, is het instellen van Lithium (Priadel, Camcolit, instellen conform richtlijnen verhoog spiegel tot therapeutische waarde 0.8-1.0 mmol/l), lamotrigine (start 25 mg, elke 14 dgn verdubbelen en instellen tot 200 mg, max. 400 mg; cave de interactie met valproaat, in dat geval halveren dosering), quetiapine (opbouw tot 300 mg), of valproaat (instellen conform richtlijn, zie eerder). De eerste stap in de behandeling van de bipolaire 1 depressie, ernstig, is het meteen instellen van antidepressiva (SSRI), bupropion (geringe kans op doorschieten) in combinatie met Li/ valproaat of een atypisch antipsychoticum, of een combinatie van Li + lamotrigine of quetiapine als monotherapie. 1.2.2 De vervolgstappen zijn voor alle subtypen bipolaire depressie gelijk. Bij onvoldoende resultaat na 4-6 weken worden combinaties toegepast: SSRI met Li/valproaat/ neurolepticum, lamotrigine met Lithium (cave interactie lamotrigine met anticonceptiva), of quetiapine. Indien in de anamnese patiënt een manie heeft ontwikkeld bij gebruik van een antidepressivum: bij persisterende depressie dan als stap 2 lamotrigine toevoegen. 1.2.3 Overige behandelopties zijn het toepassen van combinaties Li/vlp/AP met een Tricyclisch antidepressivum, een MAO-remmer (zeker bij atypische depressie) en ECT. 1.3 Behandeling van rapid-cycling 1 Indien patiënt een antidepressivum heeft: stop deze. 2 Check of dosering adequaat/ spiegel therapeutisch is van Li/vlp/AP. 3 Rapid cycling behandeling is lastig, en dient te gebeuren binnen specialistische setting. Verwijzen naar afdeling Depressie. 2. Onderhoudsbehandeling bipolaire I stoornis Er valt een tendens te bespeuren om onderhoudsbehandeling sneller dan voorheen te indiceren. Goede onderzoeksresultaten ontbreken en lange termijn prospectieve studies zijn nauwelijks voorhanden. Patiënten die een onderhoudsbehandeling krijgen doen het echter op vrijwel elk gebied beter na afloop van de onderzoeksperiode (3 tot 5 jaar) dan patiënten die geen onderhouds-behandeling krijgen. Ook het aantal suïcides is in de eerste groep significant lager (althans aangetoond voor patiënten die lithium gebruikten). Een onderhoudsbehandeling is geïndiceerd bij patiënten die een grote kans hebben op recidief. Men dient in alle gevallen onderhoudsbehandeling te geven indien: er twee of meer episodes zijn geweest waarvan ten minste één een (hypo)manische of na één manische episode + belaste familieanamnese of ernstig verloop. Onderhoudsbehandeling dient ernstig overwogen te worden na een manische episode met een matig ernstig verloop (bijvoorbeeld wel opname noodzakelijk maar geen ernstige verstoring beroepsmatig of relationeel functioneren). Er is geen indicatie voor onderhoudsbehandeling indien het verloop mild was en er geen belaste familieanamnese is en het een eerste (hypo)mane episode was. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

35

De duur van de onderhoudsbehandeling hangt van veel factoren af maar is in principe levenslang. Meestal is het echter beter om met de patiënt eerst een periode van een aantal jaren af te spreken. Vervolgens dient men samen te evalueren of voortzetting aangewezen is. De patiënt dient er niet van uit te gaan dat er dan “dus” gestopt kan worden met de medicatie. Mede gezien er aanwijzingen zijn dat na herintroductie van lithium dit minder goed zou kunnen werken. Veel hangt bijvoorbeeld ook af van het psychosociaal functioneren van de patiënt, de bijwerkingen en de attitude ten opzichte van medicatie van de patiënt zelf en diens naasten. Medicatie: Lithium is het langst en best onderzochte middel bij de profylactische behandeling van de bipolaire I stoornis. Van andere middelen, met name van valproaat en carbamazepine is niet of nauwelijks bekend of ze ook effectief zijn als profylaxe. Als patiënten baat hebben bij een antipsychoticum voor de profylaxe dan verdient aripiprazole de aandacht vanwege een gunstig bijwerkingenprofiel (inmiddels geregistreerd voor manie). Van valproaat zijn geen lange termijn onderzoeksgegevens bekend. Richtlijn: 1. Start of continueer lithium in profylactische spiegel (op geleide bijwerkingen). Spiegel: 0,6 tot 0,8 mmol/ml. 2. Bij onvoldoende effect: verhoog dosering indien bijwerkingen dit toelaten. Sommige patiënten hebben (zeer) hoge spiegels nodig om effect te bereiken. 3. Bij onvoldoende effect: stop lithium en stel in op: valproaat (60-80 mg/l, tot max 120 mg/l indien bijwerkingen dit toelaten) of als tweede keus olanzapine (zo laag mogelijk doseren) 4. Bij onvoldoende resultaat consulteer programma depressie . 5. Andere mogelijkheden zijn: indien manie vooral probleem: antipsychoticum (klassiek of atypisch) of clozapine, indien depressie vooral probleem: lamotrigine. 3. Onderhoudsbehandeling bipolaire II stoornis Onderhoudsbehandeling van bipolaire II stoornis wordt aangeraden indien: -er tekenen zijn van rapid cycling -er meer dan 2 depressies zijn geweest in de afgelopen 5 jaar -Als er sprake is van een chronische depressie en/of suicidaliteit In principe is de onderhoudsbehandeling bij de bipolaire II stoornis identiek aan de bipolaire II stoornis. Om de kans op inductie van rapid cycling te verminderen, dient de stemmingsstabilisator gestart te zijn voordat begonnen wordt met een antidepressivum. Gezien echter het relatief gunstige effect van lamotrigine bij vooral de bipolaire depressie valt te overwegen dit middel eerder te geven. Depressie bij de bipolair II stoornis heeft vaker dan verwacht een seizoensgebonden karakter. Hiervoor wordt ook lichttherapie toegepast met aangepaste lichtsterkte om het risico op ontremming te verlagen. Ook atypische kenmerken komen vaak voor. Op grond van het laatste valt bij therapieresistentie eerder een klassieke MAO-remmer te overwegen. Consulteer hiervoor de programma depressie. 5.

Literatuur Richtlijn Bipolaire Stoornissen, Tweede, herziene versie, 2008. W.A. Nolen, R.W. Kupka, P.F.J. Schulte, E.A.M. Knoppert-van der Klein, A. Honig, C.G. Reichart, P.J.J. Goossens, P. Daemen, D.P. Ravelli (Richtlijncommissie bipolaire stoornissen van de Commissie Kwaliteitszorg van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie), Uitgave van de NVvP, De Tijdstroom, Utrecht. Hirschfeld, R. M. A., & Keck, P. E. (2008). Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Third edition (draft). Washington D.C.: APA. Kupka, R. W., Knoppert-van der Klein, E. K., & Nolen, W. A. (2008). Handboek bipolaire stoornissen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Yatham, L. N. (2006). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Update 2006. Bipolar Disord, 8, 1-19.


36

3a. BEHANDELING VAN BIPOLAIRE STOORNISSEN EN COMORBIDE ALCOHOLAFHANKELIJKHEID/-ABUSUS -Voorlopig addendumAlgemeen:

Bij patiënten met een bipolaire stoornis is comorbide alcoholafhankelijkheid een groot probleem. Alcoholafhankelijkheid en –abusus kunnen leiden tot instabiele bipolaire stoornissen (1).. Tot zo’n 27.% van de patiënten blijkt een comorbide alcoholafhankelijkheid te hebben (2). Regelmatige screening op alcoholgebruik is dus noodzakelijk. Omgekeerd blijkt dat 20% van de patiënten die huilp zoekt voor alcoholafhankelijkheid, daarnaast ook een bipolaire stoornis heeft. Het is dus van groot belang om bij patiënten met een alcoholprobleem goed te screenen op deze diagnose. Dit kan bijvoorbeeld met de met de Hypomania Checklist (HCL-32) of met de Mood Disorder Questionnaire (MDQ) (3) . Aangetekend dient te worden dat de MDQ een lage sensitiviteit heeft, maar wel gebruikt kan worden om een bipolaire stoornis uit te sluiten als iemand nauwelijks scoort op de MDQ.. In het algemeen geldt dat patiënten met een bipolaire stoornis en comorbide alcoholafhankelijkeid, het voor behandeling het beste verwezen kunnen worden naar het zorgprogramma Bipolaire stoornissen.

1. Medicamenteus Algemeen:

Gezien de invloed van alcohol gebruik op elektrolyten (zoals Natrium en Kalium), hydratietoestand en therapietrouw, kan in het begin het gebruik van Lithium risicovol zijn vanwege de kans op intoxicaties. Hoewel er nauwelijks onderzoek is naar dit onderwerp, hebben wij op klinische basis als eerste keus daarom valproaat. Mocht gedurende de behandeling blijken dat patiënt therapietrouw is, kan overwogen worden om Lithium toe te voegen bij het valproaat. Deze combinatie blijkt het beste invloed te hebben op aantal “heavy drinking days” en op “number of drinks”(4). Er zijn ook aanwijzingen voor effect van quetiapine monotherapie (Zie (5) voor originele refs). Ook zijn er aanwijzingen dat het voorschrijven van naltrexon leidt tot minder drinking days en verbeterde compliance in behandeling (6). In 2012 is er vanuit de British Association for Psychopharmacology een overzicht verschenen met daarin aanbevelingen voor de klinische praktijk (5). Start sowieso met behandelen, wacht niet tot het alcoholgebruik onder controle is, om onnodige delay in te voorkomen. Start behandeling in onderlinge samenwerking tussen De Brijder en PsyQ, behandel op maat en stel in gezamenlijk overleg een behandelplan op. Dit addendum is bedoeld om een overweging voor onderhoudsbehandeling te kunnen maken. Ook de stappen voor behandeling acute manie bij deze groep, komt overeen met onderstaand schema. De behandeling van een actuele depressie eveneens. Stap 4 zou eventueel het toevoegen van lamotrigine kunnen zijn, het advies is om dit toch te verwijzen naar een specialistische afdeling. We zijn ons ervan bewust dat er ook andere comorbide verslaving zoals nicotineafhankelijkheid, etc , kunnen voorkomen. Vooralsnog hebben we gekozen om deze veelvoorkomende comorbiditeit apart te bespreken.

Stappen

Medicamenteus stap

onderhoudsbehandeling

Algemeen

1

Bipolaire stoornis

1

Start met lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek: Leverfuncties, glucose, en daarnaast ook TSH, bloedbeeld, Ca, nierfunctie, elektrolyten. Indiceer behandeling voor zowel de bipolaire stoornis als de alcoholafhankelijkheid. Start als eerste valproaat, stel in aan de hand van spiegelbepalingen tussen 80 en 120 mg/l Bij onvoldoende resultaat en als mogelijk gezien uitslagen bij stap 1 en therapietrouw van de patiënt: voeg Lithium toe met spiegels tussen de 0.80-1.00 mmol/l Denk aan quetiapine monotherapie

2

3


37

Alcoholafhankelijkheid (5)

1 2 3

Start naltrexon 25 mg gedurende 3 dagen, ga daarna over op 50 mg. Bij onvoldoende resultaat acamprosaat geven. Overweeg disulfiram als stap 1 en 2 onvoldoende helpen Bij onvoldoende resultaat behandeling, volg het formularium bipolaire stoornis en het formularium alcoholafhankelijkheid; overleg met specialistische afdeling.

2. Non-medicamenteus Algemeen:

Bij de behandeling van bipolaire stoornis met co-morbide alcoholafhankelijkheid is specialistische combinatiebehandeling aanbevolen. Het stimuleren van contragedrag, zelfmanagement staan hierbij centraal. Hoewel dit aanbod in ontwikkeling is, en onderzoek op dit gebied schaars, willen wij een praktische richtlijn geven met dit addendum.

Stappen

Nonmedicamenteus

1. 2.

Leefstijltraining Psycho-educatie cursus Bipolaire stoornis Zelfmanagement

3. 4. 5.

Aandacht voor ritme, gebruik, relatie met stemming Aandacht voor stemming, uitleg diagnose

Contragedrag Sociaal Ritme Therapie Registreren stemming en Life Chart Methode alcoholgebruik www.kenbis.nl CGT training Geïntegreerde behandeling alcoholgebruik/stemming (7)

Dit voorlopige addendum is een eerste versie en is tot stand gekomen in een samenwerkingsverband tussen PsyQ Haaglanden zorgprogramma Bipolaire Stoornissen en Brijder verslavingszorg. Daarnaast is het ter advisering en aanvulling voorgelegd aan J. Van Zaane, psychiater GGZ InGeest. De komende jaren zal gewerkt worden aan de bewerking en verdere onderbouwing van dit addendum naar een definitief addendum en mogelijk ook nationale leidraad. Referenties: 1. van Zaane J, van den Brink W, Draisma S, Smit JH, Nolen WA. The effect of moderate and excessive alcohol use on the course and outcome of patients with bipolar disorders: a prospective cohort study. J Clin Psychiatry. 2010; 71:885-93. 2. Rakofsky JJ, Dunlop BW. Do alcohol use disorders destabilize the course of bipolar disorder? J Affect Disord. 2013; 145:1-10. 3. van Zaane J, van den Berg B, Draisma S, Nolen WA, van den Brink W. Screening for bipolar disorders in patients with alcohol or substance use disorders: performance of the mood disorder questionnaire. Drug Alcohol Depend. 2012; 124:235-41. 4. Salloum IM, Cornelius JR, Daley DC, Kirisci L, Himmelhoch JM, Thase ME. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a double-blind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62:37-45. 5. Lingford-Hughes AR, Welch S, Peters L, Nutt DJ. BAP updated guidelines: evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance abuse, harmful use, addiction and comorbidity: recommendations from BAP. J Psychopharmacol. 2012; 26:899-952. 6. Brown ES, Carmody TJ, Schmitz JM, Caetano R, Adinoff B, Swann AC, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study of naltrexone in outpatients with bipolar disorder and alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33:1863-9. 7. Weiss RD, Griffin ML, Jaffee WB, Bender RE, Graff FS, Gallop RJ, et al. A "community-friendly" version of integrated group therapy for patients with bipolar disorder and substance dependence: a randomized controlled trial. Drug Alcohol Depend. 2009; 104:212-9.


38


39

4. BEHANDELING VAN ANGSTSTOORNISSEN 1. Paniekstoornis Comorbiditeit:

depressie (60%), andere angststoornis (40%), middelenmisbruik (15%)

Sluit uit:

-psychose (actie overleg Circuit psychotische stoornissen), -middelengebruik (actie overleg verslavingszorg), -bijwerking medicatie (bijv. theophilline; naltrexon; champix) -dissociatieve stoornis, < 40 jr: hartritmestoornissen, schildklierlijden ouder dan 40 jr : uitgebreide somatische screening, oa ECG; bloedbeeld; glucose; schildklierfunctie

Subtype

Nonmedicamenteus


Paniek

Psychoeducatie

-

Paniek + agorafobie

Paniek + depressie

Medicamenteus verdere stappen

Psychotherapie exposure in vivo ;

SSRI voorkeur citalopram of sertraline - bij toename angst: -zelfde dosis als bij depressie combineer max 8 weken met niet te snel -lager beginnen; benzodiazepine psychofarmaca maar -geleidelijk ophogen bij toename - bij SSRI intolerantie / geen effect: wel bij ernstige angst ; 10 mg per 2 wk 2. ander SSRI paniekstoornis of 3. venlafaxine(75-225 mg), lichte paniekstoornis of TCA in hoge dosering met comorbide (clomipramine, evt imipramine) depressie 4. idem TCA of venlafaxine 5. benzodiazepine (hoog potent) 5. fenelzine 40-60 mg/d (geen buspiron of beta blokker) Direct ook medicatie: als bij Paniek + als bij Paniek + agorafobie agorafobie

2. Obsessief compulsieve stoornis Comorbiditeit

Psychose, tics

Sluit uit:

Psychose, tics, Gilles de la Tourette (vereist ander protocol)

Subtype

Nonmedicamenteus


OCD (+comorbide depressie)

exposure + respons preventie

1e keuze SSRI - bij therapieresistentie -laag beginnen 2. een ander SSRI -geleidelijk ophogen ivm 3. (naast SSRI) geef additie van bijwerkingen een lage dosis atypisch -einddosis hoger dan bij depressie neurolepticum Effect evalueren na 3 maanden. 4. clomipramine Langdurig behandelen. 5. clomipramine met atypisch antipsychoticum e 1 keuze gelijk ook atypisch Als boven. NB geen Li, MAOI of antipsychotica? buspiron.

OCD + tics en/of psychose



40

3. Sociale angststoornis Comorbiditeit

alcoholabusus

Sluit uit:

-

Subtype

Nonmedicamenteus


Specifieke sociale Angststoornis/ fobie

1e keuze β-blokker 10-50 mg atenolol of 10-25 mg propranolol 1-2 uur tevoren (P.S. niet bij ouderen ivm hartritme/BD, of sterke lich. activiteit) 2e keuze benzodiazepine, 2 uur tevoren

Gegeneraliseerde sociale angststoornis/ fobie

1e keuze SSRI dosis als bij depressie geleidelijk opbouwen (goed onderzocht en werkzaam zijn sertraline, venlafaxine, paroxetine en fluvoxamine)


2. indien geen effect van SSRI na 12 wk: ander SSRI 3. indien wederom geen effect na 12 wk: fenelzine 60-90 mg/d; of benzodiazepine (of moclobemide (>600 mg/d)

4. Posttraumatische stressstoornis Comorbiditeit

- depressie, psychotische stoornis, middelenmisbruik of -afhankelijkheid, andere angststoornissen

Sluit uit:

- paniekstoornis ; deze vaak eerst of ook behandelen daar patient anders niet naar afspraken komt, snel afhaakt.

Subtype

Nonmedicamenteus



Bij in- of doorslaapstoornis:

Slaaphygiene

trazodon 100mg 1/8 tab tot 1 tab. Of mirtazapine 15 mg 1/8 – ½ tab.

Overwegen start SSRI en vervolg stappen bij medicamenteuze behandeling PTSS); topiramaat prazosine (niet vergoed; verkrijgbaar via int. apotheek).

diverse PTSS

Exposure based technieken; EMDR KEP

1e keuze SSRI hogere dosis dan depressie - indien herbeleving en/of dissociatie op voorgrond staan: evt ook atypisch antipsychoticum - zie ook protocol slaapproblemen - combinatie van ssri/ lage dosering mirtazapine of trazodon vaak afwachten

2. bij geen effect na 12 wk: ander SSRI 3. venlafaxine of amitriptyline (hogere dosis dan depressie) 4. TCA of venlafaxine 5. lamotrigine 6. MAO remmer


41

5. Gegeneraliseerde angststoornis Comorbiditeit

-

Sluit uit:

andere angststoornis (actie: behandel met SSRI) verslaving stemmingsstoornis; grote overlap

Subtype

Nonmedicamenteus

kortdurend met veel somatische angstequivalenten langdurend GAS




kortwerkende benzodiazepine (oxazepam, alprazolam) SSRI of SNRI

imipramine pregabaline ( of buspiron)

42

1. 1.1 1.2 1.3

1.4 1.5 1.6 1.7

2.

Voorblad Titel van het protocol: protocol medicamenteuze behandeling van angststoornissen Status van het protocol: voorschrijvend. Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Dit protocol is in 2013 herzien door T. de Kwant, psychiater, met als basis de multidisciplinaire richtlijnen angststoornissen 2009 en de updates van juni 2011. Voorzitter: T. de Kwant, psychiater. Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie, november 2013. Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015. Het protocol is te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. Samenvatting Bij de behandeling van angststoornissen is gebruik van psychofarmaca in het protocol naar achteren geschoven. Eerst psychoeducatie en eventueel psychotherapie. Bij medicamenteuze behandeling zijn vooral de SSRI's geïndiceerd als ondersteuning (facilitering) bij psychotherapie of als monotherapie. Voor de verschillende angststoornissen (volgens DSM IV) worden verschillende doseringen gehanteerd. Ook de evaluatieperiode verschilt per indicatie. Voor achtergrondinformatie en overzicht van beslismomenten wordt verwezen naar de Multidisciplinaire Richtlijnen Angststoornissen CBO/Trimbos Instituut, eerste update december 2009. en de tweede updates SAS en GAS 2011; zie ook www.ggzrichtlijnen.nl, CBO/ Trimbos Instituut en www.Nedkad.nl. Er dient speciale aandacht te zijn voor eventuele interacties met overige gebruikte farmaca. Bij switchen kan zo nodig de volgende website gebruikt worden: www.switchwiki.eu. Voor consultatie betreffende de medicamenteuze behandeling van angststoornissen wordt verwezen naar de psychiaters van de afdeling Angststoornissen (tel.nr. 088-3572759).

3.

Inleiding Dit medicatieprotocol voor artsen heeft als doel een uniforme, “evidence based” prescriptie van de angststoornissen, ingedeeld volgens de DSM IV classificatie. Als basis dienen de Multidisciplinaire Richtlijnen Angststoornissen van de CBO Nederlandse Vereniging van Psychiatrie, versie december 2009. Hiernaar wordt verwezen voor achtergrond informatie, beslisbomen en literatuur. Toevoegingen met * betreffen (nog) niet evidence-based strategieën. Angstklachten, gebaseerd op andere diagnoses dienen vooraf te worden uitgesloten. Dit gaat om somatiek (bij begin van de angstklachten vanaf 15 tot 45 jaar volstaat screening, gericht op schildklierfunctie en hartritmestoornissen; indien de klachten beginnen na het 45e jaar dan is een grondige somatische screening geïndiceerd), bijwerking van medicatie, psychose, middelengebruik en dissociatieve stoornis. Er is vaak sprake van co-morbiditeit, met name ten opzichte van (het continuüm met) stemmingsstoornissen. Indien er ook sprake is van een persoonlijkheidsstoornis is behandeling vaak minder effectief (m.n. bij sociale angststoornis). De behandeling van angststoornissen bestaat vooral uit psychoeducatie en(de combinatie van) psychotherapie (m.n. cognitieve gedragstherapie, bij PTSS imaginaire exposure; EMDR) en medicamenteuze behandeling. Wij adviseren om voor specifieke consultatie contact op te nemen met de afdeling Angststoornissen, Lijnbaan 4 (tel.nr. 088-3572759). Voor eventuele verdere opmerkingen kan contact opgenomen worden met het secretariaat van de geneesmiddelencommissie; T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected].


43

4.

Behandelprotocollen Algemeen. In potentie zijn benzodiazepines, antidepressiva (selectieve serotonine heropnameremmers, serotonine norepinefrine heropnameremmers, tricyclische, met name clomipramine, monoamine-oxidaseremmers), buspiron, bètablokkers, stemmingsstabilisatoren en neuroleptica voor te schrijven. De in dit protocol voorgestelde psychofarmaca vallen binnen het huidige Geneesmiddelen Formularium van de Parnassia Groep, zo nodig wordt NFF vermeld. De gebruikte keuzecriteria bevatten effectiviteit, bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak, veiligheid bij langdurig gebruik, zwangerschap en bij overdosering, alsmede de kosten. Tevens is het risico van afhankelijkheid meegenomen. Toevoegingen met * betreffen (nog) niet evidence-based strategieën. Zie voor laboratoriumcontroles antidepressiva ook H2 depressie. Men dient oplettend te zijn voor eventuele interacties met overige voorgeschreven medicatie (vooral betreffende het cytochroom- P450-systeem voor mogelijke interacties met farmaca en voeding met name bij “slow metabolizers”). Transculturele aspecten: bij het voorschrijven aan cliënten met een niet Caucasische achtergrond verdienen de volgende twee aspecten bijzondere aandacht: • Herhaalde uitleg aan cliënt en steunsysteem over doel en inname van psychofarmaca teneinde de therapietrouw te bevorderen. • Voor cliënten uit Afro-Amerikaanse en Aziatische culturen geldt, dat ze, gezien hun relatief lagere metabolisme ten gevolge van een gemiddeld minder actief CYP (vooral 2D6) systeem, vaak sneller bij een lagere therapeutische spiegel reageren op psychofarmaca (inclusief bijwerkingen). Het volgende adagium geldt: Start low and go slow.

4.2. Specifiek 4.2.1. Paniekstoornis. Is vaak chronisch, ernstig invaliderend en er is vaak een groot patiënt-delay door schaamte over vermijdingsgedrag. Veel co-morbiditeit (depressie 60%; andere angststoornissen 40%; middelenmisbruik 15%). Psychoeducatie, psychotherapie zijn de eerste stappen. Indien er een comorbide depressie aanwezig is, dan ook starten met een antidepressivum. - 1. eerste keuze van medicatie: SSRI in globaal dezelfde dosering als bij depressie; laag beginnen, geleidelijk ophogen in verband met een eventuele tijdelijke toename van de angstklachten en gevoeligheid voor bijwerkingen (met name misselijkheid). bij toename van angst na starten: combineer gedurende maximaal 8 weken met een benzodiazepine). - 2. bij niet verdragen / onvoldoende effect op SSRI: een ander SSRI - 3. venlafaxine (75-225), overweeg duloxetine, of een TCA in hoge dosering (clomipramine 100-150 mg of imipramine) - 4. TCA of venlafaxine/duloxetine - 5. benzodiazepine (hoog potent) - 6. fenelzine (streefdosering 40- 60 mg per dag; let op tyramine-arm dieet, hypertensieve crisis; hypotensie). Voor uitgebreide informatie over toepassing van MAOremmers, zie H.2 Behandeling van depressie. Geen buspiron of betablokker. 4.2.2. Obsessief Compulsieve Stoornis: Sluit uit (eventuele co-morbiditeit met) tics en /of een psychotische stoornis. Sluit uit Gilles de la Tourette (behoeft een ander protocol). Vaak ernstig invaliderend, veel schaamte, waardoor patient-delay. De behandeling bestaat in eerste instantie uit exposure met respons-preventie. Indien medicatie geïndiceerd is, starten


44

met een antidepressivum, zeker bij een co-morbide depressie. Indien medicatie monotherapie is, dan in principe levenslang voorschrijven. - 1. eerste keuze : SSRI* lage dosering beginnen, langzaam opbouwen. Uiteindelijk streven naar een hogere dosering dan bij depressie. Effect evalueren na 3 maanden. Langdurig behandelen. Ook indien er sprake is van tic en /of psychotische stoornis beginnen met een SSRI. - 2. tweede keuze: andere SSRI - 3. Bij therapieresistentie overweeg een lage dosering atypisch antipsychoticum naast een SSRI. - 4. clomipramine, indien weinig verbetering ; advies clomipraminespiegel: som clomipramine+ desmethylclomipramine 0,3-0,4 mg/l beste verhouding is clomi/desmethylclomi= 10:3. Idealiter clomipraminespiegel>0,2 mg/l. Overleg met psychiater van de afdeling angststoornissen voor eventuele additie fluvoxamine 50 mg. 5. Clomipramine en atypisch antipsychoticum Tweede keuze indien er ook tics en/ of psychotische stoornis bestaat: atypisch antipsychoticum starten. Overweeg SNRI. Voor buspar, MAO remmer of lithium bestaat hier geen indicatie. 4.2.3. Sociale Angststoornis: 4.2.3.1. Specifieke sociale angststoornis (bijv. podiumvrees): - eerste keuze: bètablokker (10-50 mg atenolol of 10-25 mg propanolol), een tot twee uur voor de angstwekkende situatie. P.S.: niet bij sterke lichamelijke activiteit, geen beta-blokkers bij ouderen vanwege de werking op hartritme/bloeddruk en de bijwerkingen. - eventuele tweede keuze: benzodiazepine twee uur voor de angstwekkende situatie. 4.2.3.2. Gegeneraliseerde sociale angststoornis: - eerste keuze: SSRI of venlafaxine in een zelfde dosering als bij depressie (dosering geleidelijk opbouwen). - bij partieel effect na 12 weken: dosering ophogen . - tweede keuze na 12 weken: venlafaxine of een ander SSRI. - 3e/4e/5e keuze na weer 12 weken: fenelzine (60-90 mg/dag,), of een benzodiazepine. (of een reversibele MAOI (moclobemide, minimaal 600 mg/dag) Voor uitgebreide informatie over toepassen van MAO-remmers, zie H. 2 behandeling van depressie. 4.2.4. Posttraumatische Stresstoornis (PTSS): ( zie ook 5, Organisatie) 4.2.4.1. Bij de verwerking van een ptss gaat cf de Nederlandse richtlijn angststoornissen (Trimbos) een voorkeur uit naar psychotherapie boven alleen medicatie tenzij er een ernstige depressie speelt. Uit de literatuur betreffende ptss-behandeling blijkt dat steeds meer belang gehecht wordt aan het vaststellen en behandelen van slaapstoornissen/ klachten. In ieder geval slaaphygiëne bespreken en in adviseren is een eerste stap. Non-medicamenteus kan ook gedacht worden aan cgt-insomnia (kan ook samen met medicatie) Farmacotherapeutisch zou bij het aanwezig zijn van in- en/of doorslaapstoornissen bij de ptss trazodon 25 – 100 mg voorgeschreven kunnen worden of mirtazapine 7,5 of 15 mg (soms zelfs minder dan 7,5 mg). Mochten ptss klachten dan sterk aanwezig blijven en andere medicatie wordt ook overwogen dan is SSRI eerste keus en wordt verder het advies vanuit de trimbos-richtlijn aangehouden. P.M. benzodiazepines hebben soms een paradoxaal effect en hebben zeker een plek bij ernstige agitatie, of angst of bij opstarten van een SSRI, maar dan kortdurend. 4.2.4.2. Bij het aanwezig zijn van nachtmerries is vanuit literatuur bekend dat prazosine goed zou kunnen werken. Helaas is dat niet in Nederland verkrijgbaar dan via internationale apotheek en wordt door vele zorgverzekeraars niet vergoed. Er is een open label studie bekend en Richtlijnen Psychofarmaca 2014

45

enkele casus met doxazosine (een andere alfa-blokker) en resultaten zijn optimistisch, maar nog niet overtuigend. Er is één gevalsbeschrijving met terazosine uit de literatuur bekend. Sommigen adviseren alfuzosine, maar onduidelijk op welke gronden. Topiramaat (langzaam opbouwen) is ook beschreven bij nachtmerries en andere ptss-verschijnselen, maar resultaten uit verschillende studies zijn niet eenduidig. Non-farmacologisch kan gedacht worden aan IRT bij nachtmerries. 4.2.5. Gegeneraliseerde Angststoornis (GAS): -Sluit eerst uit eventuele co-morbiditeit met een andere angststoornis, verslaving of stemmingsstoornis. Behandel bij comorbide depressie ook gelijk met een SSRI. 4.2.5.1. Kortdurend bestaande GAS met veel somatische angstequivalenten: kortdurend benzodiazepine als oxazepam of alprazolam. 4.2.5.2. Langdurend bestaande GAS met chronisch fluctuerend beloop en/ of kans op verslaving: Stap 1: starten met een lage dosis SSRI of SNRI. P.S. na starten van een SSRI treedt mogelijk een kortdurende toename van klachten op. Effect treedt pas op na 3 weken. Stap 2: switch SSRI/ SNRI. Stap 3: pregabaline (Lyrica®; 150-600 mg; effect binnen een week; evt. bijwerkingen zijn misselijkheid, duizeligheid; somnolentie; potentiering alcohol en lorazepam (waarschijnlijk alle benzodiazepines). Stap 4: imipramine (Stap 5: buspiron 30-60 mg; beperkte werkzaamheid, echter werkt snel en geen seksuele bijwerkingen). 5.

Organisatie Dit protocol is tevens onderdeel van de erkenning tot TOPGGz instelling van de afdeling Angststoornissen. Patiënten met een complexe PTSS worden binnen PsyQ/PG bij de afdeling Psychotrauma behandeld. De afdeling Angststoornissen behandelt ook cliënten met hypochondrie en andere somatoforme stoornissen, en clienten met (comorbide) ticstoornissen. De Parnassia Groep volgt wat betreft de organisatie voor deze doelgroepen dus niet de indeling volgens DSM IV, maar de indeling van de Standaard Angststoornissen van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Specifieke kennis wat betreft de niet-medicamenteuze therapie bij ouderen is aanwezig binnen de polikliniek ouderenpsychiatrie.

6.

Literatuur Multidisciplinaire Richtlijnen Angststoornissen CBO/Trimbos Instituut, versie december 2009. updates paniekstoornis, hypochondrie en tweede update GAS en SAS (juni 2011)


46

5. BEHANDELING VAN ALCOHOLAFHANKELIJKHEID Algemeen:

Indicatie: Contra indicatie:

Detoxificatie kan zowel klinisch als ambulant plaatsvinden. Klinisch kan er sprake zijn van reguliere opnames: gepland, in het kader van een langer traject, gericht op abstinentie, gevolgd door klinische of ambulante vervolgbehandeling. Duur: 2-3 weken.. Detoxificatie kan ook tijdens een crisisopname: in beginsel 5 dagen, gericht op detoxificatie, stabilisatie en formuleren verder beleid. Ambulante detoxificatie kan individueel plaatsvinden in of in een groep. Alcoholafhankelijkheid. Specifieke aandacht voor detoxificatie bij symptomen van lichamelijke afhankelijkheid en bij 7x24 uur onder invloed. Ernstig psychiatrisch (bijv. suicidaliteit, delier) of somatisch lijden kan een contra-indicatie zijn voor opname in een alcoholkliniek (verwijzing naar gesloten afdeling APZ, algemeen ZKH of verpleeghuis).

1. Medicatie bij ontwenning Subtype

Alleen alcoholafhankelijkheid

Nonmedicamenteus

Medicamenteus stap behandeling

1) motiverende 1 gesprekken gericht op abstinentie en vervolgbehandeli ng (b.v. leefstijltraining) 2 2) opname voor detox, diagnostiek, stabilisatie en zo mogelijk curatieve behandeling

Alcohol- + benzoabusis/afhankelijkheid

1 2


Klinisch: direct na binnenkomst (niet eerst laten eten!): thiamine ter preventie van Wernicke/Korsakoff:1e 3 dagen 250 mg i.m./dag, gevolgd door 4 dd 25 mg oraal/dag. Tevens moet 1 dd 1 Vit B complex + 1 dd 500 mg vitamine C worden voorgeschreven. Zie verder voor bij verdenking of verhoogd risico M. Wernicke/Korsakov. Ontgiften met de CIWA-AR Score ernst: 0-10: lichte onthouding, expectatief beleid; 11-20: Matige onthouding: na beoordeling door de behandelend arts kan gestart worden met 25 mg Chloordiazepoxide elke 2 uur, tot de CIWA score onder de 11 gezakt is; 21-67: ernstige onthouding: Er kan gestart worden met 50 mg Chloordiazepoxide elke 2 uur, tot de CIWA score onder de 11 gezakt is. Ontgiften zonder CIWA-AR Er wordt begonnen met in de 1e 24 uur: 4x25 mg chloordiazepoxide. 4x50 mg kan worden gegeven bij ernstige onthoudingsverschijnselen, delier, insult, frequente detoxificaties, ontremming tijdens een detoxificatie, zeer hoog alcoholgebruik in de anamnese of als bij onderzoek forse ontwenning reeds wordt vastgesteld. Overigens zijn dit ook criteria voor klinische detoxificatie. Goede parameters om het beloop te vervolgen bij ontbreken van de CIWA-AR zijn: polsfrequentie, RR, ademhalings-frequentie, mate van angst en onrust, en de daling van de alcoholspiegel. Dagdosis na 24 uur weer beoordelen. Vervolgens de dosis chloordiazepoxide geleidelijk reduceren (zie ook benzoprotocol). Als boven Indien client al eerder benzo’s gebruikte: deze voortzetten, saneren en omzetten in chloordiazepoxide. Aldus toevoegen aan de tijdelijke benzomedicatie die nodig is voor alcoholdetoxificatie (zie boven). Later chloordiazepoxide uitsluipen en zo mogelijk staken volgens benzoprotocol.

47

2. Behandeling van complicaties Insulten

1 2

- insulten langer dan 3 minuten of bij onbekende lange duur: diazepam 10 mg per rectiole, evt 1-2x herhalen bij 3 of meer insulten per dag: raadpleeg neuroloog

Delirium tremens

1

- benzodiazepine afh van urgentie - chloordiazepoxide per os; lorazepam i.m. of diazepam per rectiole

Agressieve ontremming / opwindings-toestand

1

- benzodiazepines (ruim voldoende) en haloperidol (2.5 mg 2dd). Dosering op geleide van bewustzijn en matiging dosering bij afwijkende leverfuncties. Regelmatige controle van de leverfuncties. Hiernaast is persoonlijke, structurerende benadering gewenst.

Wernicke/Korsakoff

1

- thiaminemedicatie ter voorkoming neurologische complicaties, langere tijd:minstens gedurende 6 maanden na abstinentie. Ter preventie: 100mg per dag, zeker ook bij ambulante patiënten, tenzij langdurige abstinentie vaststaat. Bij te verwachten therapietrouw (op basis van inschatting van arts) 25 mg 4dd1; bij niet te verwachten of onbekende therapietrouw 100 mg 1dd1. De voorschrijvend arts is verantwoordelijk voor de opname in het behandelplan van het thiamine voorschrift, de afspraken rond controle op inname en de organisatie van toediening bij therapieontrouw. Bij ambulante i.m. toediening kan gedacht worden aan 1x per week 200 mg. Bij ooit Wernicke diagnose advies: levenslang thiamine, 100 mg per dag, i.c.m. vitamine b complex 1dd1 en vitamine c 500 mg 1dd1. Bij een verhoogd risico op een Wernicke-encephalopathie dient gedurende drie tot vijf dagen een behandeling met eenmaal daags 250 mg thiamine i.m. of i.v. , in combinatie met (eenmaal daags oraal) vitamine B-complex forte en 500 mg vitamine C te worden ingezet. Bij verdenking op een Wernicke-encephalopathie dient gedurende drie dagen een behandeling met driemaal daags 500 mg thiamine i.v. (langzaam, in 100 ml fysiologisch zout), in combinatie met (driemaal daags oraal) vitamine B-complex forte en 500 mg vitamine C te worden ingezet. Bij gebrek aan resultaat kan de behandeling na drie dagen worden gestaakt, en moet de diagnose worden heroverwogen. Bij klinische verbetering dient de behandeling na drie dagen te worden voortgezet zoals bij een verhoogd risico is aangegeven.


48

3. Medicamenteuze terugvalpreventie Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap behandeling

1

Bij wens tot abstinentie en aanwezigheid van toezicht door bijv. partner, familielid of hulpverlener. - 1e keuze: disulfiram, 1 dd 250 mg of 2x per week 500-800 mg. Bijwerkingen: Vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, allergische en psychotische reacties. Contra-indicaties: ischemische hartziekten, levercirrose met ascites, actieve hepatitis. Bij psychosen alleen na overleg met psychiater. Als er geen voldoende toezicht mogelijk is of er is geen wens tot volledige abstinentie, dan: -2e keus: naltrexon, 1 dd 50 mg, z.n. 1e week 25 mg, evt. verhogen tot 100 mg. Bijwerkingen: slaapstoornissen, misselijkheid, hoofdpijn, angst, anhedonie. Contra-indicaties: opiaatgebruik, graviditeit en lactatie, levercirrose, hepatitis, ernstige leverfunctiestoornissen. -3e keus: acamprosaat 333 mg, tot 60 kg: 1 dd 2 + 2 dd1; boven 60 kg 3 dd 2 (alleen ter ondersteuning van al bestaande abstinentie, staken bij terugval). Bijwerkingen: weinig (diarree). Contra-indicaties: nierfunctiestoornis, zwangerschap, lactatie. - 4e keus: topiramaat, in 6 weken opbouwen tot 300 mg, indien tijdens opbouw eerder beleefd effect dosis stabiliseren. Bijwerkingen: frequent, m.n. paresthesieën, smaakveranderingen, anorexia en concentratiestoornissen. Contra-indicaties: vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.


49

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Protocol voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opsteller: H. Luykx, verslavingsarts & Hein Sigling, psychiater. 1.4 Voorzitter: Hein Sigling. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Het protocol beschrijft de groep patiënten, die voor een ontwenning in aanmerking komt; waar aandacht aan besteed wordt bij anamnese en onderzoek bij opname in een gespecialiseerde kliniek. Hoe een patiënt wordt ingesteld op medicatie tijdens de ontwenningsfase; de mogelijke complicaties bij detoxificatie passeren de revue; de geneesmiddelen ter behoud van abstinentie (of matiging drinken) komen aan de orde; de relatie met benzodiazepine afhankelijkheid wordt aangestipt. 3. Inleiding 3.1 Domeinafbakening: de behandeling van alcoholafhankelijkheid en –verslaving. 3.2 Evidence Based Medicine: binnen het protocol is grotendeels sprake van evidence based medicine, voor een kleiner deel van best practice en consensus. 3.3 Wie is aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen? De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected]. 3.4 Mag er van het protocol worden afgeweken, en zo ja, onder welke omstandigheden? Er mag worden afgeweken binnen het kader van de essentie van een voorschrijvend protocol. 4.1 Kern van het protocol: beschrijving van de behandeling van Alcoholverslaving. Wie komen er in aanmerking voor klinische ontwenning en wat is het doel van een opname? Patiënten komen in aanmerking die lichamelijk afhankelijk zijn, hetgeen is af te leiden uit de gebruiksanamnese, ontwenningsverschijnselen, controleverlies en craving, en voor wie een ambulante detoxificatie te riskant is, bijvoorbeeld door een anamnese van onttrekkingsinsulten of delirante beelden. Ook (te verwachten verergering van) psychiatrische comorbiditeit kan een reden zijn voor klinische ontgifting. De opzet van een opname is medisch-psychiatrisch verantwoorde begeleiding van het ontgiftingsproces in een veilige (gebruiksvrije) omgeving en het voorbereiden op een aansluitende klinische of ambulante (continuering van) behandeling. Er is de reguliere opname en de crisisopname. Bij een reguliere opname is er met patiënt tevoren overeenstemming bereikt over een langer traject van behandeling, gericht op abstinentie. Een reguliere opname bestaat uit een detox-fase van 10-14 dagen, vaak gevolgd door een korte ”care” behandeling, gericht op enkele praktische doelen in het kader van resocialisatie of een langerdurende “cure” behandeling, die gericht is op verandering van leefstijl. Een crisisopname betreft een acute opname in het kader van een crisissituatie waarbij opname in een verslavingskliniek de enig mogelijke oplossing is. Zo’n crisisopname duurt in beginsel slechts vijf dagen en wordt gebruikt voor detoxificatie, voorlopige stabilisatie en het formuleren van verder beleid. Mogelijke contra-indicaties voor opname in een alcoholkliniek zijn ernstig psychiatrisch of somatisch lijden. Actieve suïcidaliteit is zo’n contra-indicatie, tenzij de suïcidale uiting opgevat kan worden als afdwingen van opname of aannemelijk is dat de suïcidaliteit sterk zal afnemen als betrokkene ontnuchtert. Delier is ook een contra-indicatie voor opname, tenzij er Richtlijnen Psychofarmaca 2014

50

met zekerheid sprake is van een onthoudingsdelier en de delirante verschijnselen van dien aard zijn dat ze goed zijn te hanteren zijn in een open setting. In zijn algemeenheid vormt alle psychiatrische c.q. gedragsproblematiek waarvoor een gesloten afdeling noodzakelijk is een contra-indicatie. In die gevallen kan overlegd worden met de gesloten afdeling van de Brijder Den Haag. Ernstige lichamelijke aandoeningen waarbij bedverpleging noodzakelijk is zijn ook reden om patiënt niet op te nemen maar te verwijzen naar een algemeen ziekenhuis of een verpleeghuis. 4.2 De anamnese De anamnese bij opname omvat een speciëel verslavingsdeel en een algemeen lichamelijk deel (tractus anamnese, hier niet nader toegelicht). Specieel: • Ontwikkeling van de verslaving, o.a. leeftijd waarop controleverlies en ontwenningsverschijnselen voor het eerst optraden, en ook wanneer en waarom er decompensatie in het gebruik optrad. Ook eerdere behandelingen, opnames en episoden van abstinentie, complicaties bij eerdere detoxificatie? Is er een eerstegraads familielid met alcoholafhankelijkheid? Is er sprake van “early onset” alcoholverslaving, dwz: voor het 25ste jaar begonnen, positieve familieanamnese, een progressief beloop: dan zijn SSRI’s voor depressieve klachten relatief gecontraïndiceerd ( zie Chick e.a. 2004). • Een goed antwoord op de vraag naar de functie van alcohol is wezenlijk voor het formuleren van een goede behandeling. • Tolerantie groot vanaf het begin? (kan recent gedaald zijn bij intercurrente lichamelijke comorbiditeit zoals infecties of maaglijden). • Last van katers (flinke katers beschermen tegen progressie verslaving)? • Is er sprake van hersteldrinken (’s ochtends tegen de kater) en/of black-outs? • Hoe is de psychiatrische familie-anamnese (depressie, angst, ADHD). • De reden / aanleiding voor behandeling juist nu. 4.3 Het Onderzoek 4.3.1 Lichamelijk onderzoek: Bij opname moet er een algemeen lichamelijk onderzoek gedaan worden, waarvan een orïenterend neurologisch onderzoek deel moet uitmaken. Onder meer moet hierbij aandacht worden geschonken aan de volgende zaken: Algemene toestand: zieke indruk? Gedehydreerd? Vermagerd? Verwaarloosd? Ouder dan kalenderleeftijd? Bewustzijn veranderd? Een syndroom van Wernicke heeft in 80% der gevallen aspecifieke kenmerken, zoals (enige) bewustzijnsverlaging, lichte verwardheid/ desoriëntatie of lichte cognitieve stoornis, en wordt dus vaak miskend. Alle alcoholafhankelijke patiënten, die voor een detoxificatie worden opgenomen zijn at risk voor een syndroom van Wernicke en dienen gedurende 3 dagen minimaal 250 mg per dag thiamine parenteraal te krijgen. Als een van de drie symptomen van M. Wernicke aanwezig is : 1. nystagmus of blikparese of 2. cerebellair lijden of 3. sufheid/ verwardheid (niet toe te schrijven aan alcoholintoxicatie) of lichte cognitieve stoornissen de alcoholpatiënt daarbij is vermagerd, of hij heeft een periode slecht gegeten, dan staat de diagnose syndroom van Wernicke vast (Caine e.a.1997). Overplaatsing naar een algemeen ziekenhuis dient dan zeker overwogen te worden, onder meer omdat intraveneuze medicatie gewenst is. Patiënt dient dan gedurende 3 dagen 3 dd 500mg thiamine i.v. krijgen (Arts 2007), langzaam toegediend in 100 mg fysiologisch zout, gevolgd door 3 dagen 1 dd 250 mg i.m. of i.v. gevolgd door thiamine oraal. Tevens moet vanaf het begin 3 dd Vit B complex en 3 dd 500 mg vitamine C per os worden gegeven. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

51

Acute infecties (voorkeursplaatsen: longen, huid, urinewegen)? Zijn er symptomen van polyneuropathie, hepatitis of cirrhose? Blaastest, ter vaststelling promillage: bij een zeer hoog promillage kan bewaking van de ademhaling dan wel overleg met algemeen ziekenhuis voor tijdelijke overname gewenst zijn, het klinisch beeld speelt hierbij een belangrijke rol (met name motoriek, ademhaling en bewustzijn). Van belang is de realisering dat effecten van intoxicatie na opname alleen maar zullen afnemen. Ontwenningsverschijnselen? (van afwezig tot ernstig) ( zie onder 4.4). 4.3.2 Psychiatrisch onderzoek Conform standaardformulieren in EPD. Extra aandacht moet worden geschonken aan bewustzijnswisselingen, oriëntatie, aandacht, geheugen en waarnemingsstoornissen in verband met de kans op delier en Korsakow, depressieve symptomen omdat gevolgd moet worden of die na 2-4 weken abstinentie zoals meestal inderdaad verdwijnen en hyperactiviteit en impulsiviteit vanwege de comorbiditeit met ADHD. 4.4 Het ontwenningssyndroom Symptomen: Opwinding, onrust en angst, tremoren, slapeloosheid, hypertensie, tachycardie, tachypneu, rode en vochtige huid, temperatuursverhoging, misselijkheid en braken. Medicatie bij ontwenning: Zo snel mogelijk na opname thiamine i.m. geven ter voorkoming van het acuut optreden van het syndroom van Wernicke-Korsakoff, bv. 3 dagen lang 250 mg i.m. per dag; vervolgens oraal in een dosis van 100 mg per dag. De eerste injectie thiamine moet worden gegeven voordat de patiënt gaat eten. Tevens moet 1 dd 1 Vit B complex + 1 dd 500 mg vitamine C worden voorgeschreven. De best bewezen middelen tegen ontwenningsverschijnselen zijn de benzodiazepines (Ntais et al. Cochrane review 2005). Van de benzodiazepines is chloordiazepoxide (Librium) het beste middel: het heeft een lange halfwaardetijd, heeft een goede orale resorptie en is op de zwarte markt niet in trek. Ontgifting met behulp van de CIWA-AR De CIWA-AR (Sullivan et al. 1989) is een symptomenlijst waarmee de ernst van de ontwenning wordt gekwantificeerd. Vervolgens kan op grond van de score bepaald worden of iemand chloordiazepoxide nodig heeft en zo ja, hoeveel. Met de CIWA systematiek wordt het aantal patiënten wat benzo’s krijgt minstens gehalveerd in vergelijking met een vast schema, de hoeveelheid benzo’s is slechts een kwart en de duur van het geven wordt ook veel korter (Wartenberg et al. 1990, Saitz et al. 1994, Wiseman et al. 1998, Reoux & Miller 2001, Daeppen et al. 2002, Nuss et al 2004). Ook zijn er aanwijzingen dat door het geven op geleide van de symptomen delieren worden voorkomen doordat onderdosering minder voorkomt (Jaeger et al. 2001). Bij een CIWA score van 11-20 wordt 25 mg chloordiazepoxide gegeven en de CIWA na twee uur herhaald. Bij een CIWA score boven 20 wordt 50 mg chloordiazepoxide gegeven en de CIWA na 2 uur herhaald. Als de score onder de 11 is (bij een Bac van 0) wordt de toediening gestaakt en de CIWA daarna alleen nog op indicatie afgenomen. Ook bij een anamnese van alcoholonthoudingsinsulten of delieren wordt detoxificatie met chloordiazepoxide op geleide van de CIWA gedaan. Bij ouderen en bij een (vermoede) ernstige leverfunctiestoornis kan de dosering worden aangepast. Over het algemeen is dit bij gebruik van de CIWA niet nodig. De CIWA systematiek beschermt tegen stapeling doordat toediening gestaakt wordt bij oplopende spiegel. Als de CIWA-AR niet beschikbaar is wordt gebruik gemaakt van een standaardschema. Hierbij wordt chloordiazepoxide gegeven in de eerste 24 uur in een dosis van 4dd 25 of 4 dd 50 mg: 50 mg als er in de anamnese sprake is van insult, delier, frequente detoxificaties, ontremming tijdens een detoxificatie, zeer hoog alcoholgebruik of als bij onderzoek forse ontwenning reeds wordt vastgesteld. In de overige gevallen is 25 mg de adequate dosis, Richtlijnen Psychofarmaca 2014

52

behalve bij ouderen (ouder dan 60 jaar) en als er weinig tot geen ontwenning verwacht wordt: dan 4dd 10 mg. Goede “objectieve” parameters voor ontwenning zijn: polsfrequentie, bloeddruk, ademhalings-frequentie en de mate van angst en onrust. Het promillage kan bij een ernstig verslaafde nog hoog zijn, terwijl er al ontwenningsverschijnselen zijn. In dat geval kan men toch beginnen met de eerste gift. Als er al langer (langer dan twee maanden) benzodiazepinegebruik voor opname bestond dan dient dit tijdens en direct na de alcohol detoxificatie te worden voortgezet: het wordt gesaneerd (omgerekend naar één middel, bij voorkeur chloordiazepoxide, zie bijlage 2), gestabiliseerd (op vaste tijden gegeven) en opgeteld bij de dosis chloordiazepoxide, die nodig wordt geacht voor de alcohol detoxificatie. De dosis wordt binnen 24 uur opnieuw beoordeeld: te veel gegeven (suffe patiënt?): dan één of meer giften overslaan of schema aanpassen; te weinig gegeven (nog steeds forse ontwenningsverschijnselen?): de dagdosis kan tot bijvoorbeeld 500 mg worden opgehoogd. Blijf de eerste dagen patiënt monitoren (weekend!): vaak is een korte blik en een enkele vraag al voldoende. Voor de reductie en andere aspecten van benzodiazepine-afhankelijkheid wordt verwezen naar het betreffende protocol. 4.5 Complicaties bij ontwenning A. Insulten (tonische/ clonische krampen): Onthoudingsinsulten treden meestal in de eerste twee dagen op, bij comorbide benzodiazepine-afhankelijkheid ook wel later. Verreweg de meeste insulten zijn kortdurend en behoeven niet behandeld, maar wel is soms bijstelling van het benzodiazepine-afbouwschema c.q. de dosering nodig. Indien het insult langer dan drie minuten duurt of indien men niet weet wanneer het begon en nog voortduurt, geve men diazepam 10 mg per rectiool; evt. 1 à 2 keer te herhalen (max 60 mg per dag). Bij drie of meer insulten binnen 24 uur is overleg met neuroloog nodig. B. Delirium tremens Dit is een delier ten gevolge van alcoholabusus. Een delier is een toestand waarbij hallucinaties optreden, het bewustzijn wisselend is en desoriëntatie bestaat. Het delirium tremens wordt meestal voorafgegaan door onrust, prikkelbaarheid, anorexia, braken, tremoren en slaapstoornissen. Bijna altijd treden visuele hallucinaties op: de helft van de patiënten heeft acoustische en minder dan de helft van de patiënten heeft tactiele hallucinaties. De stemming is meestal angstig, soms eufoor en in een derde van de gevallen agressief. Bij een derde van de patiënten is het denken paranoïde. Differentiaal diagnostisch denken we bij een delirium aan een delier veroorzaakt door een lichamelijke ziekte (pneumonie, trauma capitis, hypoglykemie, leverfalen), door psychofarmaca en aan het pernicieus delier. Bij het delirium tremens verbetert het delier (vooral bewustzijn) door benzodiazepines, bij alle andere is meestal sprake van verslechtering na het geven van benzodiazepines. Het gevaar van een delier is de dood door (cardiale) uitputting; deze wordt vooral gezien indien het beeld meerdere etmalen bestaat, bij ouderen en bij patiënten in slechte conditie. Kenmerkend is dan de lager wordende tensie en de kleiner wordende polsdruk, bij toenemende polsfrequentie. Bij de behandeling van het delirium tremens is toedienen van benzodiazepines afhankelijk van wat mogelijk is en van de haast die men heeft: chloordiazepoxide per os of diazepam per rectiool. Desnoods kan men diazepam i.v. geven, echter moet men dan bedacht zijn op ademhalingsdepressie (therapie: beademen, meestal kortdurend). C. Agressieve ontremming en opwindingstoestand in het verloop van de ontwenning (soms niet goed af te grenzen van het delier).


53

Oorzaak is vaak de combinatie van ontwenning, dysforie en (passagère) cognitieve stoornis bij een patiënt met een impulscontrolestoornis of een persoonlijkheidsstoornis. Ook moet men bij een dergelijk toestandsbeeld denken aan intoxicatie door of ontwenning van een tweede middel (bijvoorbeeld cocaïne). De behandeling bestaat uit voldoende benzodiazepines en haloperidol (starten b.v. 2 d.d. 2,5 mg). Naast de medicamenteuze behandeling is een persoonlijke, structurerende benadering gewenst. Soms is overplaatsing naar een afdeling met separatiemogelijkheid noodzakelijk. D. Syndroom van Wernicke Korsakoff Dit is een in fasen verlopend thiamine deficiëntiesyndroom, waarbij eerst het cerebellum en mediodorsale thalamuskern worden aangedaan, en tot slot de voorste thalamuskern, waardoor uitval van “the extended hippocampal system” en aldus het Korsakoff syndroom ontstaat (Harding e.a. 2000). Dit persisterend amnestisch syndroom is vermijdbaar, mits patiënt tijdig en voldoende thiamine krijgt naast zijn alcoholabusus. Bij een verhoogd risico op een Wernicke-encephalopathie dient gedurende drie tot vijf dagen een behandeling met eenmaal daags 250 mg thiamine i.m. of i.v., in combinatie met (eenmaal daags oraal) vitamine B-complex forte en 500 mg vitamine C te worden ingezet. Bij verdenking op een Wernicke-encephalopathie dient gedurende drie dagen een behandeling met driemaal daags 500 mg thiamine i.v. (langzaam, in 100 ml fysiologisch zout), in combinatie met (driemaal daags oraal) vitamine B-complex forte en 500 mg vitamine C te worden ingezet. Bij gebrek aan resultaat kan de behandeling na drie dagen worden gestaakt, en moet de diagnose worden heroverwogen. Bij klinische verbetering dient de behandeling na drie dagen te worden voortgezet zoals bij een verhoogd risico is aangegeven. Patiënten die ooit, ook kortdurend, een Wernicke beeld vertoonden, zijn als high risk te beschouwen. Zij moeten levenslang thiamine gebruiken, tenzij terugval in alcoholabusus is uitgesloten, zie paragraaf 4.6.2. 4.6 Ambulante farmacotherapie van alcoholabusus De ambulante farmacotherapie van alcoholabusus wordt, indien er sprake is van een klinisch voortraject, al tijdens dit klinische traject ingezet. 4.6.1 Terugvalpreventie/ondersteunen abstinentie/reductiewens - 1e keus disulfiram bij abstinentiewens en als het onder toezicht (van bijv. echtgenoot, huisgenoot, thuiszorg, regiobureau, etc.) kan worden ingenomen. Dosering: eerste week oplaaddosis: 1dd 250 mg Refusal (1 tablet); daarna twee maal per week 2 tabletten. Andere doseringen (bijvoorbeeld met Antabus 400 mg) zijn ook mogelijk. Bijwerkingen: Vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, allergische en psychotische reacties. Een zeldzame complicatie van disulfiram is een ernstige hepatitis gekenmerkt door icterus en koorts, optredend rond 2 maanden na de start van het middel. Waarschijnlijk is dit een allergische reactie, die voorkomen kan worden door een nikkelallergie amnestisch uit te vragen: er is mogelijk sprake van een kruisallergie. De arts dient daarom in de eerste 2 maanden van de refusal behandeling de patient eens per twee weken te zien. Contra-indicaties: ischemische hartziekten, levercirrose met ascites, actieve hepatitis. Afwijkende transaminasen zijn op zich geen contra-indicatie, wel is het advies dan de laboratoriumafwijkingen 2 wekelijks te vervolgen tot (bijna) normalisering van de waarden. Bij psychosen alleen na overleg met psychiater. - 2e keus: naltrexon (als voldoende toezicht niet mogelijk is, of er is alleen een wens tot vermindering en niet tot abstinentie): 1 dd 50 mg, bij vrees voor bijwerkingen z.n. eerste week 25 mg, eventueel verhogen tot 100 mg. Bijwerkingen: slaapstoornissen, misselijkheid, hoofdpijn, angst, anhedonie. Contra-indicaties: opiaatgebruik, graviditeit en lactatie, levercirrose, hepatitis, ernstige leverfunctiestoornissen. Als vuistregel wordt wel transaminasen >3x normaalwaarden


54

gehanteerd, echter: een duidelijke vermindering van alcoholinname compenseert het negatieve effect op lever ruimschoots. - 3e keus: acamprosaat 333 mg, tot 60 kg 1 dd 2 + 2 dd1, boven 60 kg 3 dd 2. (alleen ter ondersteuning van al aanwezige abstinentie, staken bij echte terugval, bijv. meer dan 2 dagen meer dan 5 glazen per dag). Bijwerkingen: weinig (diarree). Contra-indicaties: nierfunctiestoornis, zwangerschap, lactatie. - 4e keus: topiramaat, opbouwen tot 300 mg, indien tijdens opbouw eerder beleefd effect dosis stabiliseren. Week 1: 25 mg, week 2: 50 mg, week 3: 100 mg, week 4: 150 mg, week 5: 200 mg, week 6 e.v.: 300 mg. Bijwerkingen: frequent, dosisafhankelijk, onder meer: paresthesieën (51%), smaakverandering (23%), anorexia (20%), concentratiestoornissen (15%). Contra-indicaties: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Toelichting bij de verschillende middelen: 1e keus (bij wens tot volledige abstinentie): disulfiram onder toezicht (van bijvoorbeeld partner, familie, hulpverlener) Is effectief bij het verminderen van de alcohol inname, mits het gecontroleerd wordt gegeven (meta-analyses van Chick 1992, Garbutt e.a. 1999 en Berglund e.a. 2001). Bij gecontroleerde inname bleek het tweemaal zo effectief als naltrexon t.a.v. abstinentie in een niet geselecteerde populatie van alcoholafhankelijke patiënten (De Sousa , 2004). In een andere, open studie, bleek het effectiever dan zowel natrexon als acamprosaat (Laaksonen et al. 2008). Het wordt gegeven als abstinentie als behandeldoel gewenst is en de patiënt daartoe in principe toe in staat is én akkoord gaat met gecontroleerde inname. Er wordt daartoe een behandelovereenkomst van b.v. 3 maanden ondertekend. Wel dient de arts de patiënt goed voor te lichten over het gevaar van de alcohol-disulfiram reactie en de zeer kleine kans op een ernstige hepatitis, gekenmerkt door een acute icterus en koorts, rond twee maanden optredend na de start van het middel. Dit is mogelijk een allergische reactie op het middel, die voorkomen kan worden door een Nikkel allergie anamnestisch uit te vragen: er is mogelijk sprake van een kruisallergie (de arts dient daarom in de eerste 2 maanden van de refusal behandeling de patiënt eens per twee weken te zien, en zo nodig lab onderzoek te verrichten). Alle andere bijwerkingen dan hepatitis/ allergie zijn dosis afhankelijk en worden bij de huidige lage doseringen zelden gezien; het middel is dan ook als relatief veilig te beschouwen (Chick 1999). Er zijn enkele contra-indicaties: de belangrijkste zijn de cardiale: bij verdenking op coronair lijden en verhoogd risico op aritmieën wordt het middel niet gegeven; eveneens niet bij levercirrose en actieve hepatitis. De stoornis in de leverbiochemie ten gevolge van alcohol abusus is geen beletsel, wel is het advies deze laboratorium afwijking tot (bijna) normalisering twee wekelijks te vervolgen bij het starten van disulfiram behandeling. Verdere contraindicaties: allergie voor disulfiram; onvoldoende geheugen, ernstige impuls controle stoornis, neiging tot gevaarlijk opzettelijk combineren van alcohol en disulfiram; graviditeit en lactatie. Psychose in de anamnese is een relatieve contra-indicatie: er is, dosisafhankelijk, een kans op recidief psychose; Bij ernstige alcoholproblematiek, een lage dosis refusal, een adequate medicamenteuze behandeling (ter preventie) van de psychose, en goede follow up van de patiënt wordt het risico aanvaardbaar geacht. Disulfiram blokkeert de afbraak van alcohol in het lichaam op het niveau van aldehyde: de overmaat aldehyde, die dan ontstaat, geeft onaangename verschijnselen: (misselijkheid/ braken, palpitaties, hypotensie). De aversie voor deze verschijnselen is in feite de werking! Het middel kan jaren achtereen worden gegeven.


55

2e keus: naltrexon (Als er geen voldoende toezicht mogelijk is of alleen een wens tot minderen). Naltrexon is een opiaatreceptor blokker. Het gaat het euforiserende effect van alcohol tegen, maar vermindert ook craving. Mogelijke voorspellers van effectiviteit zijn: (1) leeftijd van begin van afhankelijkheid voor het 25ste jaar, (2) een tweede verslaving, nicotine niet meegerekend, (3) een eerste graads verwante met alcoholverslaving (Rubio, 2005). Of de werking afhankelijk is van een polymorfisme van de mu-opioidereceptor OPRM1 is nog onduidelijk. Twee studies laten dit verband zien (Oslin et al. 2003, Anton et al. 2008), een derde niet (Gelernter et al. 2007). Het middel is bewezen effectief t.a.v. de ernst van terugval (Berglund M.e.a. 2001, Mason B, 2003): een “lapse” wordt minder snel een “relapse”; het past dus ook in een behandeling waarin gestreefd wordt naar schadebeperking en gecontroleerd drinken, omdat patiënt eigenlijk niet in staat is om langere tijd te abstineren of dat niet wil. Een belangrijk punt bij dit middel is therapietrouw. Indien een arts het middel voorschrijft en gestructureerd aandacht geeft aan het trouw innemen door de patient van het middel dan is zijn/ haar behandeling minstens zo effectief als een intensievere (cognitieve gedrags) therapie (COMBINE studie, Anton et al. 2006). De werking is snel (binnen een uur effect op craving) via blokkade van de opiaatreceptor. Het kan worden gegeven aan patiënten die nog drinken hoewel het effect dan minder goed is Het vermindert craving en de emotionele respons op alcohol (de “roes”). Het hoeft niet continu te worden gegeven: met patiënt kan worden afgesproken om het alleen in te nemen bij specifieke situaties waarin craving verwacht wordt of alleen bij terugval. Naltrexon heeft meer bijwerkingen dan placebo: misselijkheid, duizeligheid en vermoeidheid (Srisurapanont & Jarusuraisin 2005). De bijwerkingen zijn echter minder als begonnen wordt met een kwart of de halve dosis. Soms werkt naltrexon al bij een halve dosis; zelden pas bij een dubbele dosis. In een directe vergelijking tussen naltrexon en acamprosaat bleek er klinisch geen verschil in bijwerkingen (Johnson et al. 2003). Contra-indicaties zijn opiaatgebruik, graviditeit en lactatie, levercirrose en hepatitis. Een vuistregel is het niet te geven als de transaminasen hoger zijn dan drie maal de normaalwaarde, waarbij bedacht moet worden dat een duidelijke vermindering van het alcoholgebruik door de naltrexoninname het negatieve effect op de lever ruimschoots compenseert. Patiënt dient een “medisch alert” bij zich te dragen dat hij het middel gebruikt; dit i.v.m. onverenigbaarheid met opiaten in noodgevallen. 3e keus: acamprosaat (om reeds bestaande abstinentie te continueren). Acamprosaat is een anti-craving middel met vermoedelijk een antagonistische werking op glutamaat en een agonistische werking op het GABA systeem. Het is een bewezen effectief middel, de absolute effectiviteit is echter slechts matig evenals het verschil t.o.v. placebo. Uit een meta-analyse (Mann et al. 2004) bleek dat 36% van de patënten abstinent was na een half jaar tegenover 23 % van de placebogroep. Acamprosaat heeft geen effect op de ernst van een terugval en het advies is dan ook het middel niet door te gebruiken bij een relapse (Rösner et al. 2008). Acamprosaat is dus wel effectief in het vasthouden van al bestaande abstinentie. Het wordt goed verdragen en heeft weinig bijwerkingen (meta-analyse Mason 2003). De enkele bijwerkingen (diarree en buikklachten) zijn vaak te voorkomen door een lage startdosis (1 week 3 dd 1) en bij later optreden sterk te verminderen door verlaging van de dosis. De dosering kan ook 2x daags 3 zijn in plaats van 3 x daags 2. Nierfunctiestoornis, graviditeit en lactatie zijn contra-indicaties. Het effect treedt geleidelijk en pas na twee tot vier weken op. Het is goed patiënt hierover in te lichten met het oog op therapietrouw. Het effect kan wel naijlen na staken van het middel. Het middel is alleen effectief bij afhankelijkheid, niet bij abusus: waarschijnlijk remt het alleen de glutamaat transmissie bij overmaat prikkeling van de NMDA receptor, zoals bij verslaving het geval is. De plaats waar dit gebeurt, is mogelijk de ‘the extended amygdala’ (Koob 2003).


56

-

Het middel kan gecombineerd worden met disulfiram: de combinatie bleek effectief in een onderzoek (Besson 1998).

4e keus: topiramaat Topiramaat is een anti-epilepticum wat evenals acamprosaat glutamaat-antagonistische en GABA agonistische effecten zou hebben. Het heeft in vier trials (Johnson et al. 2003, 2004 en 2007, Baltieri 2008) het alcoholgebruik bij alcoholisten verminderd. Het aantal bijwerkingen was echter groot bij de gebruikte dosering van 300 mg, die ook nog eens over een periode van een maand moest worden ingeslopen. Bovendien was in 3 van de 4 trials het optreden van klinisch relevante ontwenningsverschijnselen (een CIWA > 10) een uitsluitingscriterium. In een vergelijking met naltrexon bleek er geen significant verschil (Baltieri et al. 2008). Vergelijkingen met acamprosaat of disulfiram ontbreken en vooralsnog is topiramaat op basis van de hoeveelheid beschikbare evidence slechts 4e keus. Voor lage doseringen (25-100 mg) bestaat bij alcoholafhankelijkheid geen evidence, onderzoek daarnaar is wenselijk. Overige middelen: Van de overige middelen is gabapentine (Neurontin®) het vaakst onderzocht, er zijn tot nu toe 8 RCT’s gepubliceerd. De studies zijn echter klein en kortdurend en gericht op verschillende afhankelijke variabelen: ontwenningssymptomen, terugval, slaapkwaliteit, stemming en craving. Van het vergelijkbaar werkende (vermindering van excitatie van neuronen door blokkade van calciumkanalen) pregabaline (Lyrica) zijn twee kortdurende vergelijkende studies gepubliceerd (Martinotti et al.2010, 2009) waarbij pregabaline het in een single-blind studie beter deed dan lorazepam bij ontgifting en double blind beter dan naltrexon bij terugvalpreventie. Baclofen is onderzocht in 3 RCT’s, één bij ontgifting en twee bij terugvalpreventie. Eén studie bij 84 patiënten met levercirrose (Addolorato et al. 2007) met een duur van 12 weken was qua opzet en uitkomst veelbelovend. Nalmefene is goed onderzocht bij terugvalpreventie, 3 RCT’s met in totaal 778 patiënten en een duur van 12- 24 weken. Eén van die studies liet echter geen verschil zien met placebo. Een grote studie naar het effect op terugval van aripiprazol in vergelijking met placebo viel negatief uit. 4.6.2 Preventie van Wernicke-Korsakow. De dagelijkse dosis thiamine is 100 mg (Arts 2007). Bij te verwachten therapietrouw (op basis van inschatting van arts) 25 mg 4dd1; bij niet te verwachten of onbekende therapietrouw 100 mg 1dd1 i.c.m. vitamine b complex 1dd1 en vitamine c 500 mg 1dd1. Bij problemen rond de hoeveelheid pillen ligt de prioriteit bij thiamine. Er moet controle op inname plaatsvinden, bijvoorbeeld door inspectie van de hoeveelheid pillen, navragen bij apotheek naar afhalen recepten, en controle op verschijnselen van thiamine deficiëntie (Thompson et al. 2009). Aanwijzingen voor thiamine-deficiëntie: gewichtsverlies in het afgelopen jaar; afname van de Body Mass Index; een negatieve algemene indruk van de voedingstoestand; een koolhydraatrijk voedingspatroon; herhaald braken in de afgelopen maand; aanwezigheid van andere voedingsgerelateerde klachten (polyneuropathie, amblyopie, pellagra, anemie). Vroege verschijnselen van thiamine-deficiëntie: verlies van eetlust; misselijkheid en braken; vermoeidheid, zwakte, apathie; duizeligheid en dubbelzien; Richtlijnen Psychofarmaca 2014

57

slapeloosheid, angst, concentratieproblemen; geheugenproblemen. Latere symptomen: klassieke trias: oogmotoriekafwijkingen, cerebellaire dysfuncties (ataxie), verwardheid; rustige globale verwardheid met desoriëntate in tijd, plaats en persoon; confabulaties/hallucinaties; (sub)coma. Toezicht op inname en toediening kan deels plaatsvinden door andere (outreachende) disciplines, de arts blijft verantwoordelijk. Bij vermoeden van onvoldoende inname wekelijks 200 milligram thiamine i.m., zo nodig outreachend. Bij sthenische weigering door patiënt tweede echelon inschakelen. Thiamine en toezicht op inname en organisatie van toediening moeten worden opgenomen in het behandelplan. Dit is de verantwoordelijkheid van de voorschrijvend arts. 5. Literatuur. Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Donovan DM, Gastfriend DR, Hosking JD, Johnson BA, LoCastro JS, Longabaugh R, Mason BJ, Mattson ME, Miller WR, Pettinati HM, Randall CL, Swift R, Weiss RD, Williams LD, Zweben A, COMBINE Study Research Group (2006). Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA 295(17):2003-17. Anton RF, Oroszi G, O'Malley S, Couper D, Swift R, Pettinati H, Goldman D. (2008). An evaluation of mu-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence: results from the Combined Pharmacotherapies and Behavioral Interventions for Alcohol Dependence (COMBINE) study. Arch Gen Psychiatry 65(2):135-44. Arts, NJM (2007). Thiaminesuppletie bij alcoholisten. Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en gedragsneurologie december 205-210. Besson J, Aeby F, Kasas A, Lehert P, Potgieter A. (1998). Combined efficacy of acamprosate and disulfiram in the treatment of alcoholism: a controlled study. Alcohol Clin Exp Res. 22(3):573-9. Caine, D., Halliday, G.M., Kril, J. and Harper, C.G. (1997). Operational criteria for the classification of chronic alcoholics: identification of Wernicke’s encephalopathy. (J Neurol, neurosurgery and Psychiatry) 62: 51-60. Chick J, Gough K, Falkowski W, Kershaw P, Hore B, Mehta B, Ritson B, Ropner R,Torley D.(1992). Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 161:84-9. Chick J. (1999). Safety issues concerning the use of disulfiram in treating alcohol dependence. Drug Saf. 20(5):427-35. Chick J, Lehert P, Landron F; Plinius Maior Society (2003). Does acamprosate improve reduction of drinking as well as aiding abstinence? J Psychopharmacol. 17(4):397-402. Chick J, Aschauer H, Hornik K; Investigators' Group. (2004). Efficacy of fluvoxamine in preventing relapse in alcohol dependence: a one-year, double-blind, placebo-controlled multicentre study with analysis by typology. Drug Alcohol Depend. 74(1):61-70. Daeppen JB, Gache P, Landry U, Sekera E, Schweizer V, Gloor S, Yersin B. (2002). Symptom-triggered vs fixedschedule doses of benzodiazepine for alcohol withdrawal: a randomized treatment trial. Arch Intern Med. 162(10):111721. De Sousa A, De Sousa A. (2004). A one-year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 39(6):528-31. De Sousa AA, De Sousa J, Kapoor H. (2008). An open randomized trial comparing disulfiram and topiramate in the treatment of alcohol dependence. J Subst Abuse Treat. 34(4):460-3. Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. (1999). Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA 281(14):1318-25. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. (2010). Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res. 34(11):1849-57. Gelernter J, Gueorguieva R, Kranzler HR, Zhang H, Cramer J, Rosenheck R, Krystal JH, VA Cooperative Study #425 Study Group. (2007).Opioid receptor gene (OPRM1, OPRK1, and OPRD1) variants and response to naltrexone treatment for alcohol dependence: results from the VA Cooperative Study. Alcohol Clin Exp Res. 31(4):555-63. Harding A, Halliday G, Caine D, Kril J. (2000). Degeneration of anterior thalamic nuclei differentiates alcoholics with amnesia. Brain 123 ( Pt 1):141-54.


58

Jaeger TM, Lohr RH, Pankratz VS. (2001). Symptom-triggered therapy for alcohol withdrawal syndrome in medical inpatients. Mayo Clin Proc. 76(7):695-701. Johnson BA, O'Malley SS, Ciraulo DA, Roache JD, Chambers RA, Sarid-Segal O, Couper D. (2003). Dose-ranging kinetics and behavioral pharmacology of naltrexone and acamprosate, both alone and combined, in alcohol-dependent subjects. J Clin Psychopharmacol. 23(3):281-93. Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, Wiegand F, Mao L, Beyers K, McKay A, Ait-Daoud N, Anton RF, Ciraulo DA, Kranzler HR, Mann K, O'Malley SS, Swift RM; (2007). Topiramate for Alcoholism Advisory Board; Topiramate for Alcoholism Study Group. Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Oct 10;298(14):1641-51. Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, Helwig H, Briken P, Holzbach R, Kämpf P, Stracke R, Baehr M, Naber D, Wiedemann K. (2003). Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 60(1):92-9. Laaksonen E, Koski-Jännes A, Salaspuro M, Ahtinen H, Alho H. (2008). A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 43(1):53-61. Mann K, Lehert P, Morgan MY. (2004). The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcoholdependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 28(1):51-63. Mason BJ. (2003). Acamprosate and naltrexone treatment for alcohol dependence: an evidence-based risk-benefits assessment. Eur Neuropsychopharmacol. 13(6):469-75. Ntais C, Pakos E, Kyzas P, Ioannidis JP. (2005).Benzodiazepines for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev.Jul 20;(3):CD005063. Nuss MA, Elnicki DM, Dunsworth TS, Makela EH. (2004). Utilizing CIWA-Ar to assess use of benzodiazepines in patients vulnerable to alcohol withdrawal syndrome. W V Med J. 100(1):21-5. Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, Pettinati H, Gelernter J, Volpicelli JR, O'Brien CP. (2003). A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology 28(8):1546-52. Pettinati HM, Silverman BL, Battisti JJ, Forman R, Schweizer E, Gastfriend DR. (2011). Efficacy of extended-release naltrexone in patients with relatively higher severity of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 35(10):1804-11. Reoux JP, Miller K. (2001). Routine hospital alcohol detoxification practice compared to symptom triggered management with an Objective Withdrawal Scale (CIWA-Ar). Am J Addict. 9(2):135-44. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M.(2008) Acamprosate supports abstinence, naltrexone prevents excessive drinking: evidence from a meta-analysis with unreported outcomes. J Psychopharmacol. 22(1):11-23. Rubio G, Ponce G, Rodriguez-Jiménez R, Jiménez-Arriero MA, Hoenicka J, Palomo T. (2005). Clinical predictors of response to naltrexone in alcoholic patients: who benefits most from treatment with naltrexone? Alcohol Alcohol. 40(3):227-33. Saitz R, Mayo-Smith MF, Roberts MS, Redmond HA, Bernard DR, Calkins DR. (1994), Individualized treatment for alcohol withdrawal. A randomized double-blind controlled trial. JAMA 272(7):519-23. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. (2005). Naltrexone for the treatment of alcoholism: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol. 8(2):267-80. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM. (1989). Assessment of alcohol withdrawal: the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). Br J Addict. 84(11):1353-7 Thompson AD, Guerrini I, Marshall EJ (2009). Wernicke’s encephalopathy: role of thiamine. Practical Gastroenterology, june, 21-30. Wartenberg AA, Nirenberg TD, Liepman MR, Silvia LY, Begin AM, Monti PM. (1990). Detoxification of alcoholics: improving care by symptom-triggered sedation. Alcohol Clin Exp Res. Feb;14(1):71-5. Wiseman EJ, Henderson KL, Briggs MJ. (1998). Individualized treatment for outpatients withdrawing from alcohol. J Clin Psychiatry 59(6):289-93.


59

6. BEHANDELING VAN BENZODIAZEPINE AFHANKELIJKHEID Algemeen:

Behandeling bestaat uit 3 delen: 1) motiveren te stoppen; 2) begeleiding van abstinentie, rebound / relapse verschijnselen; 3): voorkomen van terugval. Essentieel voor behandelplan en behandeling: - een uitgebreide anamnese - alleen de behandelaar schrijft recepten uit - uitgebreid overleg met de apotheek van de patiënt, recepten voor hooguit één week. - een benzodiazepine-afhankelijkheid die het gevolg is van kopen van middelen op de zwarte markt mag niet worden gehonoreerd met het ambulant voorschrijven van benzodiazepines (substitutietherapie).

1. Ambulante behandeling Nonmedicamenteus

Begeleidende gesprekken, vooral in de laatste 50%, zijn essentieel.

Medicamenteus stap

behandeling

1 2

stabilisatie -omzetten naar equivalente dosis diazepam Equivalent aan 5 mg diazepam (Valium): alprazolam (Xanax) 0.5 mg; lorazepam (Temesta) 1 mg; bromazepam (Lexotanil) 3-6 mg; lormetazepam (Noctamid, Loramet) 0,5 mg; clobazam (Frisium) 10 mg; flunitrazepam (Rohypnol) 0,5 mg; clorazepinezuur (Tranxene) 5 mg; oxazepam (Seresta) 15 mg; chloordiazepoxide (Librium) 10 mg; temazepam (Normison) 10 mg, flurazepam (Dalmadorm) 15 mg, nitrazepam (Mogadon) 5 mg; triazolam (Halcion) 0.125 mg; Afbouwen diazepam Op grond van de wensen van de patiënt, de individuele gebruiksgeschiedenis, de dosering en bijkomende problematiek wordt gekozen voor een afbouwschema waarbij eens per 2-4 weken een dosisreductie van 10-25% plaatsvindt.

3

2. Klinische behandeling Is geïndiceerd bij:

-misbruik van andere drugs / alcohol -gebruik van hoge doses benzo (equiv. aan ≥40 mg diazepam/dag) -zeer angstige, paniekerige patiënten 1


Afbouw: z.n. omzetten naar diazepam en per dag 10% minder. In individuele gevallen kan worden uitgegaan van een wat lagere dosis dan de patiënt aangeeft. Bij abstinentiesymptomen dosis aanpassen

60

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Chronisch benzodiazepine gebruik en afhankelijkheid 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: R. Spieksma, verslavingsarts en R. Ashruf, verslavingsarts, beiden werkzaam bij de MFE te Zoetermeer. Wijzigingen in de versie 2011 aangebracht door Hein Sigling, psychiater Brijder. 1.4 Voorzitter: Hein Sigling, psychiater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2013 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2.

Samenvatting Sinds de ontdekking van chloordiazepoxide in 1961 zijn er zeer veel benzodiazepines (benzo’s) bijgekomen. Tot 1980 werd gedacht, dat het onmogelijk was afhankelijk te worden van benzodiazepines. Vanaf 1990 hebben instellingen voor verslavingszorg de opdracht van de overheid gekregen benzodiazepineverslaving te behandelen. Niet iedereen, die chronisch benzo’s gebruikt, raakt eraan verslaafd (vergelijkbaar met alcohol). Chronisch gebruik is te omschrijven als: “Dagelijks gebruik van benzo’s gedurende minimaal 6 maanden”. 10% van de bevolking slikt chronisch benzo’s voor angstklachten en slapeloosheid en 3% is psychisch en of lichamelijk afhankelijk. De benzo’s zijn onder te verdelen in langwerkend, middellang, kort en ultra kortwerkend. Dit is afhankelijk van de halfwaardetijd. De halfwaarde tijd van langwerkende is enkele dagen, van middellang werkende 1 – 2 dagen, kort is < 24 uur en ultra kort is enkele uren. Des te korter de halfwaardetijd, des te verslavender de stof is.

3. Inleiding 3.1 Dit protocol is bedoeld voor artsen, die cliënten met een benzodiazepineafhankelijkheid of verslaving willen behandelen middels een afbouw van het middel. Het protocol is geschreven in opdracht van de geneesmiddelencommissie van de Parnassia Groep. Bij het opstellen van het protocol zijn de artsen binnen het verslavingscircuit van de Parnassia Groep betrokken geweest. 3.2 Domeinafbakening: behandeling van chronische benzodiazepineafhankelijkheid en –verslaving, mits niet het gevolg van kopen van benzodiazepines op de zwarte markt. 3.3 Evidence Based Medicine: in hoeverre is dit protocol Evidence Based: dit protocol is voor een beperkt deel evidence based en overigens gebaseerd op best practice. 3.4 Aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen: de geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected]. 3.5 Mag er van het protocol worden afgeweken en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde senior psychiater of in omschreven omstandigheden geriater.

4.

Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode Protocol voor behandeling van benzodiazepine-afhankelijkheid

Leeswijzer: 4.1. Effecten van het gebruik van benzodiazepines 4.2. Severity of Depence Scale, screening op chronisch benzodiazepinegebruik Richtlijnen Psychofarmaca 2014

61

4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7

Voorwaarden voor een behandelplan Onttrekkingsverschijnselen Afbouwschema’s voor ambulante behandeling Indicaties voor klinische behandeling Literatuur

4.1 Samenvatting Volgens de gezondheidsraad (Gezondheidsraad 1998) geven benzo’s sufheid, minder alertheid, valpartijen en verkeersongevallen (Orriols et al. 2011). Bij ouderen is de mortaliteit van benzogebruikers hoger dan van de gebruikers van atypische antipsychotica ((Huybrechts et al. 2011). Een verslechtering van het geheugen en een verminderde waakzaamheid en concentratie worden door de meeste patiënten niet onderkend, ook al is die objectief duidelijk aantoonbaar (Meador et al. 2011). Verder heeft onderzoek uitgewezen dat benzo’s leiden tot desinhibitie en daarmee samenhangend impulsief, agressief en auto-agressief gedrag (Macdonald et al. 1999). Dit gevaar is bij therapeutische doseringen aanwezig, maar neemt toe bij hoge doseringen, te meer in combinatie met alcohol en/of persoonlijkheidsproblematiek (Gardner & Cowdry 1985, Cole & Kando 1993, Kurzthaler et al. 2005). Benzodiazepines zijn gecontraindiceerd bij (een geschiedenis van) verslavingsproblematiek, omdat de werking van benzodiazepines door deze patiënten als roesachtig wordt beleefd en dus misbruik provoceert. Zelfs mensen met slechts matig alcoholgebruik (vanaf 7 glazen per week) geven qua roes de voorkeur aan diazepam boven placebo (de Wit & Doty 1994). Dit geldt ook voor mensen met (een geschiedenis van) opiatenafhankelijkheid. Alleen kortdurende ondersteuning van alcoholdetoxificatie vormt een indicatie voor benzogebruik bij verslaafden. Effectiviteit voor benzo’s is bewezen voor de indicatie: slapeloosheid, angststoornissen, epilepsie, anaesthesie en alcoholabstinentie, maar niet voor depressies. Benzo’s zijn niet geïndiceerd bij de behandeling van paniekstoornissen of obsessief compulsieve stoornissen. Er is meer kans op benzoverslaving naarmate het gebruik meer van de volgende kenmerken heeft: • meer gebruik dan is afgesproken; • klachten voorwenden om meer te krijgen; • recepten vervalsen; • bij meer dan één arts recepten voor benzo’s halen; • benzo’s van familie of kennissen “lenen”; • niets meer ondernemen zonder benzo’s bij zich te hebben; • bij stoppen, relapse, rebound of onttrekkingsverschijnselen (zie hieronder); • eerdere verslaving vroeger of nu aan andere stoffen. Bij alle chronische gebruikers is er sprake van “zelfregulatie”: • verhogen of verlagen van de dosis; • veranderen van de frequentie van het gebruik; • overslaan of innemen van een extra dosis in speciale omstandigheden; • volledig stoppen voor een week of langer; • op eigen gelegenheid benzo’s aanschaffen. Negatieve consequenties van benzogebruik zijn: • Sedatie, hang-over bij benzo’s met een lange halfwaardetijd, maar ook wel bij korte halfwaardetijd. Sedatie overdag is vooral bij ouderen te zien. Bij langdurig gebruik verdwijnt dit door toename van tolerantie; • Geheugenafname (amnesie). Vaak anterograde amnesie kort na inname. Het geheugen van recente gebeurtenissen neemt af (Beracochea 2006); • Spierzwakte en verminderde coördinatie; • Desinhibitie, leidend tot impulsief en (auto-)agressief gedrag (Fillmore et al. 2001, Berman et al. 2005, Haggard-Grann et al. 2006); • Paradoxale reacties/opwindingstoestanden (3-8%, in milde vorm bij 25%! Bäckström et al. 2011); • Psychiatrische stoornissen, zoals depressiviteit maar ook manische en psychotische toestandsbeelden; Richtlijnen Psychofarmaca 2014

62

•

Afhankelijkheid & misbruik.

Tolerantie: Benzo’s geven tolerantie voor het hypnotisch effect, maar geen tolerantie voor het anxiolytisch effect. Hierdoor blijven gebruikers een positief effect van de medicatie ondervinden. Benzo’s verlengen de slaaptijd, stadium 2 wordt langer. De hoeveelheid diepe slaap en REM slaap is minder. 4.2 Voor een snelle oriënterende screening op chronisch benzogebruik is de S.D.S. (Severity of Depence Scale) ontwikkeld. Hierbij wordt het benzo gebruik van de laatste maand bekeken. De vragen kunnen beantwoord worden met 0, 1, 2, of 3. Voor vraag 1 – 4 → 0 = nooit, of bijna nooit, 1 = soms, 2 = vaak, 3 = altijd of bijna altijd. Voor vraag 5 → 0 = niet moeilijk, 1 = redelijk moeilijk, 2 = zeer moeilijk, 3 = onmogelijk. 1. Denkt u de laatste maand geen controle meer gehad te hebben op het gebruik van uw benzo’s? 2. Werd u de laatste maand angstig of bezorgd bij het idee een dosis te moeten missen? 3. Maakt u zich de laatste maand zorgen over uw gebruik van benzo’s? 4. Zou je de laatste maand wel hebben willen stoppen? 5. Hoe moeilijk vind je het de laatste maand te stoppen of verder te leven zonder kalmeringstabletten? Bij een totaalscore van 7 of hoger zijn er afhankelijkheidsproblemen met benzo’s. 4.3 De behandeling van chronisch benzogebruik bestaat uit drie onderdelen: het motiveren te stoppen, de begeleiding van onttrekkings en rebound verschijnselen en het voorkomen van terugval. Alvorens een behandelplan op te stellen, is vooral bij deze verslaving een uitgebreide anamnese essentieel! • Een volledige voorgeschiedenis van het benzogebruik en eerdere pogingen om te stoppen. • Het vaststellen van de huidige symptomen en het geneesmiddelen gebruik. • Waarom speciaal nu stoppen met benzo’s? • Uitvragen van onderliggende lichamelijke en psychische klachten. • Houding van de patiënt tegenover diens gebruik. • Verwachtingspatroon van de voor- en nadelen van het staken. 4.3.1. Er zijn verschillende redenen om voor op de zwarte markt opgedane benzodiazepinenafhankelijkheid niet over te gaan tot voorschrijven van de desbetreffende of andere (substitutie) benzo’s. Ten eerste is het niet te controleren of de patiënt de waarheid spreekt. Ten tweede is het een type patiënt waarbij nogal eens gebruik of misbruik van andere middelen voorkomt en waarbij dikwijls persoonlijkheidsproblematiek een rol speelt. De bij benzodiazepinengebruik op zichzelf al voorkomende negatieve beïnvloeding van cognitie, motoriek en inhibitie van (auto)agressief gedrag (zie boven) nemen hierbij exponentieel toe. Ten derde zijn kopers op de zwarte markt ook nogal eens verkopers en is het een taak van de (verslavings)arts de aanvoer te minimaliseren. Ten vierde is er geen wetenschappelijk onderzoek waaruit blijkt (zoals bij opiaten wel het geval is) dat substitutie van illegaal verkregen benzodiazepines het psychische, lichamelijke of sociale welzijn van de patiënt verbetert. Als een patiënt komt vragen om overname van op de zwarte markt verworven benzoafhankelijkheid kan in de ambulante setting met de patiënt worden besproken hoe zijn gebruik eruit ziet en hoe de patiënt zelf via zijn aankopen op de zwarte markt de afhankelijkheid zou kunnen afbouwen. Als dit niet mogelijk of niet wenselijk is kan worden overgegaan tot klinische detoxificatie. 4.3.2 Essentieel is dat alleen de behandelaar recepten uitschrijft. Overleg met de huisarts (en diens HAGRO), meebehandelende specialisten, weekendartsen, nachtartsen, waarnemende artsen in vakanties. Het overnemen van het voorschrijven van benzo’s van een andere arts dient pas te gebeuren nadat er met die arts telefonisch overleg is geweest. Er is uitgebreid overleg met de apotheek van de patiënt en recepten worden voor hooguit één week verstrekt. De patiënt wordt ook wekelijks zien (bij ambulante behandeling). Het wordt niet Richtlijnen Psychofarmaca 2014

63

geaccepteerd dat recepten verloren worden, in het water vallen, door de hond zijn opgegeten enz. Dit wordt van tevoren aan de patiënt medegedeeld. 4.3.3. Bij stoppen met benzo’s kan je verwachten: relaps, rebound en onttrekkingsverschijnselen (soms alle drie). Dit wordt besproken met de patiënt. • Relaps: een klacht, die na het staken weer even erg is als voor het gebruik en die niet binnen enkele weken verdwijnt. • Rebound: hierbij gaat het om een klacht, die de patiënt reeds had voor het gebruik van de medicatie, maar deze is gedurende enkele dagen of weken heviger dan ooit tevoren. • Onttrekkingsverschijnselen: klachten, die de patiënt niet eerder had. 4.4 Onttrekkingsverschijnselen Licht: slapeloosheid, spierspanning, transpiratie, beven, duizelig, overgevoelig voor geluid, hoofdpijn, misselijk, minder eetlust, wazig zien, angst, paniek, tintelingen in handen en voeten, interesseverlies, concentratiestoornis. Ernstig: flinke depressie, spierschokken, brandend gevoel in de huid, hallucinaties, paranoïde symptomen, verwardheid, geheugenverlies, waanideeën, epileptische aanvallen, depersonalisatie, derealisatie. 4.4.1 Lage dosis onttrekking: (deze groep patiënten zal door huisartsen opgevangen kunnen worden, een groep die zich niet meldt bij de Parnassia Groep). Bij lage dosis abstinentie is er meestal sprake van een therapeutische dosis. Wanneer iemand langer dan een jaar benzo’s slikt in een therapeutische dosis, ziet men bij 50% onttrekkingsverschijnselen. Wanneer iemand minder dan 8 maanden een therapeutische dosis slikt, dan is er weinig kans op onttrekkingsverschijnselen (wel rebound). Na het stoppen van kort en lang werkende benzo’s zijn er lichte ontrekkingsverschijnselen tussen 1e en 5e dag. De symptomen verdwijnen tussen de 2e en 4e week. 4.4.2 Hoge dosis onttrekking: bij hoge dosis (dwz meer dan een therapeutische dosis) kort gegeven ± 10 weken → geen ernstige symptomen. Bij hoge dosis langer dan een jaar gegeven kunnen zich wel ernstige symptomen voordoen, vooral bij de kortwerkende benzodiazepines: insulten, desoriëntatie, psychoses, depressie + alle lichte symptomen. Bij hoge dosis benzo’s treden onttrekkingsverschijnselen eerder op bij kortwerkende dan bij langwerkende. Bij de kortwerkende benzodiazepines zijn de meeste verschijnselen na een week verdwenen en bij langwerkende duren de meeste verschijnselen rond de twee (2) weken. 4.5 Afbouwschema’s voor ambulante behandeling het ideale afbouwprotocol bestaat niet (Voshaar et al. 2006). Stabilisatie dosering: patiënten met een wisselend patroon van innemen dienen alvorens te staken eerst hun dosering te stabiliseren. Omzetten naar equivalente dosis diazepam: de lange werking wordt veroorzaakt door de metaboliet desmethyldiazepam; deze heeft 14 dagen nodig om voldoende plasma concentratie op te bouwen (diazepam tab. 2-5-10 mg en een drank van 0,4 mg/ml). 4.5.1. Er zijn enkele groepen verslaafden bij wie afbouw van benzodiazepines extra aandacht dan wel een vervolgbehandeling behoeft. • Harddrugsverslaafden: Liever niet afbouwen met equivalente dosis diazepam (verdwijnt in het zwarte circuit), maar met equivalente dosis chloordiazepoxide (minder aantrekkelijk voor het zwarte circuit); er zijn aanwijzingen dat het gebruik van benzo’s bij een opiaatsubstitutiebehandeling samenhangt met psychiatrische comorbiditeit; Aandacht en behandeling van deze comorbiditeit is geïndiceerd. • Alcoholisten: Bij benzodiazepine-afbouw zonder medicamenteuze alcoholbehandeling kan streven naar abstinentie leiden tot substitutie met alcohol. • Depressie/ Dysthymie/ bipolaire stoornis: Bij deze groep geeft het voorschrijven van of het aanpassen van antidepressieve medicatie goede resultaten. Zie richtlijn stemmingsstoornissen. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

64

•

•

•

Mensen met primaire en persisterende slaapstoornis: Aandacht en behandeling van deze stoornis is geindiceerd. Als alternatief voor de vaak genoemde benzo’s kan hierbij in eerste instantie aan melatonine 3-5 mg en in tweede instantie aan trazodon 50-100 mg worden gedacht. Zie verder de richtlijn slaapstoornissen. Patiënten met primaire en persisterende angststoornis, waaronder PTSS; aandacht en behandeling van deze stoornis is geïndiceerd. Bij de gegeneraliseerde angststoornis (GAS) worden nogal eens benzodiazepinen als eerste keus genoemd. In het kader van benzoafbouw of (gevaar voor) afhankelijkheid zijn SSRI’s, venlafaxine of pregabaline een beter alternatief. Overigens is er in de afgelopen jaren voor die middelen zoveel evidence beschikbaar gekomen dat ze in het algemeen bij GAS een betere optie lijken. Patiënten met een persoonlijkheidsprobleem of stoornis. Ook hier is als de benzo’s worden gestaakt is niet zelden aanvullende behandeling vereist, zie verder de richtlijn persoonlijkheidstoornissen.

4.5.2 Omrekentabel naar diazepam Stofnaam

Merknaam (-namen) Xanax

Voorbeelddosis 1 mg

Equivalente Dosis diazepam 10 mg

Omreken Factor: x 10

alprazolam bromazepam

Lexotanil

10 mg

10 mg

x1

brotizolam

Lendormin

0.25 mg

10 mg

x 40

chloordiazepoxide

Chloordiazepoxide

30 mg

15 mg

x 0.5

clobazam

Frisium, Urbadan

20 mg

10 mg

x 0.5

clonazepam

Rivotril

2 mg

25 mg

x 12.5

clorazepinezuur

Clorazepaat, Tranxène

20 mg

15 mg

x 0.75

diazepam

Stesolid, Valium

10 mg

10 mg

x1

flunitrazepam

Flunitrazepam, Rohypnol

1 mg

10 mg

x 10

flurazepam

Dalmadorm, Flurazepam

30 mg

10 mg

x 0.33

ketazolam

Unakalm

60 mg

10 mg

x 0.16

loprazolam

Dormonoct

1 mg

10 mg

x 10

lorazepam

Lorazepam, Temesta

2.5 mg

12.5 mg

x5

lormetazepam

1 mg

10 mg

x 10

medazepam

Loramet, Noctamid Noctamid Medazepam

20 mg

10 mg

x 0.5

midazolam

Dormicum

15 mg

20 mg

x 1.33

nitrazepam

Mogadon, Nitrazepam

5 mg

5 mg

x1

nordazepam

Calmday

15 mg

15 mg

x1

oxazepam

Oxazepam, Seresta

50 mg

15 mg

x 0.3

prazepam

Reapam

20 mg

10 mg

x 0.5

temazepam (harde capsules) temazepam (zachte capsules) triazolam

Levanxol

20 mg

10 mg

x 0.5

Euhypnos, Normison, Temazepam Halcion

20 mg

10 mg

x 0.5

0.125 mg

10 mg

x 80

Uitkomsten naar boven afronden naar veelvouden van 1 mg (halve tablet diazepam in laagste dosering)

Hieronder volgen verschillende afbouwprotocollen. Deze protocollen zijn niet meer dan een handreiking. Op grond van de individuele casuïstiek wordt in overleg met de patiënt een keuze gemaakt. In zijn algemeenheid verdient het de voorkeur om per 2-4 weken een stap van 10-25% te maken. 4.5.3 NHG standaard (2005). Gebruik tabletten van 2 mg. Week 1 → 100%, Week 2 → 75%, Week 3 → 50%, Week 4 → 25%, Week 5: Stop


65

4.5.4 Langzame afbouw volgens Geneesmiddelen bulletin (1994). Iedere 14 dagen de dosis met 1/8 verminderen. Na 14 weken is de dosis afgebouwd. 4.5.5 Tien stappenplan. Bij iedere stap 10% omlaag. Snelheid in overleg met de patiënt, bijvoorbeeld iedere 2 – 4 weken. Bij afbouw van een meerdaagse dosis eerst de middagdosis weglaten, dan de ochtend- en tenslotte de avonddosis. Begeleidende gesprekken 1 à 2 x per week zijn essentieel. Vooral de laatste 50% zijn het moeilijkst. De eerste 50% kan sneller afgebouwd worden dan de laatste 50%. 4.5.6 Bij (ernstige) verslaving en verslavingsgedrag wordt geadviseerd: - Klinische opname ter stabilisatie (1-2 weken) - Ambulante afbouw (1 tot 2 keer per week contact) tot verdere reductie opnieuw problemen geeft - Klinische afbouw restant Gedurende de afbouwperiode dient regelmatig evaluatie plaats te vinden (zeker bij 50% en 75% reductie). Bij relapse stabiliseren op een iets hogere dosering als volgens schema en evaluatie voor vervolg. 4.6. Andere overwegingen voor klinische behandeling: Misbruik van andere drugs en/of alcohol; Patiënten met een hogere dosis benzodiazepines, equivalent aan 40 mg valium per dag of meer; • Patiënten met een dubbele diagnose; • Te verwachten therapieontrouw; • Delier en insult in de voorgeschiedenis; • Een zeer angstige, paniekerige patiënt; • Ernstige abstinentie verschijnselen bij eerdere reductie pogingen; • Dubbele diagnose problematiek (as I of as II stoornis). 5.

Literatuur Bäckström T, Haage D, Löfgren M, Johansson IM, Strömberg J, Nyberg S, Andréen L, Ossewaarde L, Wingen GA, Turkmen S, Bengtsson SK (2011). Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons. Neuroscience May 13, in Press. Beracochea D. (2006). Anterograde and retrograde effects of benzodiazepines on memory. ScientificWorldJournal 6:1460-5. Berman ME, Jones GD, McCloskey MS. (2005). The effects of diazepam on human self-aggressive behavior. Psychopharmacology (Berl). 178(1):100-6. Cole JO, Kando JC.J (1993). Adverse behavioral events reported in patients taking alprazolam and other benzodiazepines. Clin Psychiatry. 54 Suppl:49-61. de las Cuevas C, Sanz EJ et al (2000). The severity of Dependence Scale (SDS) as screening test for benzodiazepine dependence: SDS validation study. Addiction 95(2): 245 – 250. Fillmore MT, Rush CR, Kelly TH, Hays L. (2001). Triazolam impairs inhibitory control of behavior in humans. Exp Clin Psychopharmacol. 9(4): 363-71 Gardner DL, Cowdry RW. (1985). Alprazolam-induced dyscontrol in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 142(1): 98-100. Gezondheidsraad: Kerncommissie MTA. Naar een doelmatig gebruik van benzodiazepines. 1998/20. Haggard-Grann U, Hallqvist J, Langstrom N, Moller J. (2006). The role of alcohol and drugs in triggering criminal violence: a case-crossover study*. Addiction 101(1):100-8. Huybrechts KF, Rothman KJ, Silliman RA, Brookhart MA, Schneeweiss S (2011). Risk of death and hospital admission for major medical events after initiation of psychotropic medications in older adults admitted to nursing homes. CMAJ Apr 19;183(7): E411-9.


66

Kurzthaler I, Wambacher M, Golser K, Sperner G, Sperner-Unterweger B, Haidekker A, Pavlic M, Kemmler G, Fleischhacker WW. (2005). Alcohol and/or benzodiazepine use: different accidents--different impacts? Hum Psychopharmacol. 20(8):583-9. Macdonald S, Wells S, Giesbrecht N, Cherpitel CJ. (1999). Demographic and substance use factors related to violent and accidental injuries: results from an emergency room study. Drug Alcohol Depend. 55(1-2):53-61. Meador KJ, Gevins A, Leese PT, Otoul C, Loring DW (2011). Neurocognitive effects of brivaracetam, levetiracetam, and lorazepam. Epilepsia Feb;52(2):264-72. Orriols L, Philip P, Moore N, Castot A, Gadegbeku B, Delorme B, Mallaret M, Lagarde E; CESIR Research Group (2011). Benzodiazepine-like hypnotics and the associated risk of road traffic accidents. Clin Pharmacol Ther. Apr;89(4):595-601 Schweizer E, Richels K et al. (1990) Long term therapeutic use of benzodiazepines. Arch Gen Psychiatry 47 (10): 899-907. Slaapproblemen en slaapmiddelen (2005). NHG Standaard. Stoppen met benzodiazepinen. (1994). Geneesmiddelenbulletin 28(12): 98-101. Vgontzas AN, Kales A, Bixler EO. (1995). Benzodiazepine side effects. Role of pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacol 51:205–223. Voshaar RC, Couvee JE, van Balkom AJ, Mulder PG, Zitman FG. (2006). Strategies for discontinuing long-term benzodiazepine use: meta-analysis. Br J Psychiatry 189:213-20. de Wit H, Doty P. (1994). Preference for ethanol and diazepam in light and moderate social drinkers: a within-subjects study. Psychopharmacology (Berl). 115(4):529-38.


67

7. BEHANDELING VAN OPIOIDENAFHANKELIJKHEID Algemeen:

Doelgroep

Opiatenafhankelijkheid (opioïdenafhankelijkheid in DSM-IV termen) wordt bijna altijd gecompliceerd door psychiatrische en medische comorbiditeit en ernstige maatschappelijke tekorten. Comorbiditeit met andere verslavingsproblematiek is de regel en criminaliteit komt frequent voor. Integrale behandeling is vereist. Alle patiënten met opiatenafhankelijkheid.

1. Ontgifting van opiatenafhankelijkheid Algemeen:

Gericht op voorkomen van ernstige afkickproblemen. Complicaties bij ontwenning: • Manifest worden van onderliggende somatische stoornis • Insulten (vooral bij benzobijgebruik) • Psychosen (consulteer psychiater) • bij sterke onthoudingsverschijnselen: methadon-dosering aanpassen

1.1 Ambulante behandeling Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap behandeling

Contingency Management, Leefstijltraining (Cognitieve gedragstherapie voor verslaving) Behandeling psychiatrische comorbiditeit

1

1e keuze: buprenorfine/naloxon combinatiepreparaat (Suboxone®), mits patiënt niet meer dan 1 gram heroïne per dag gebruikt, starten met 2-8 mg op het moment dat door onthouding ontwenningsverschijnselen beginnen op te reden. 2e keuze: methadon Toepassing: bij lange verslavingsgeschiedenis, bij meer dan 1 gram heroïne per dag of als om andere redenen buprenorfine niet geïndiceerd is. Cave QT-tijd verlenging (zie verder) en overdosering tijdens instelling. Beginnen met 10 mg methadon per 0,1 g heroïne, maximaal 40 mg.

1.2 Klinische behandeling Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap behandeling

Steunendstructurerend therapeutisch milieu


-methadon -buprenorfine -snelle detox met naltrexon.

68

2. Behoud totale abstinentie en terugvalpreventie Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap behandeling

Contingency Management, Leefstijltraining, Behandeling psychiatrische comorbiditeit, maatschappelijk herstel

1

naltrexon -uitvoerige informatie, behandelplan tekenen, bijsluiter -afbouw opiaten alvorens instelling op naltrexon kan worden begonnen -instellen op naltrexon: na 1 week abstinentie (bevestiging door negatieve urine controle) proefdosis 25 mg, na 1 week verhogen naar 50 mg. -evt. urinecontroles op bijgebruik -duur behandeling: in overleg met cliënt, minimaal 6 maanden

3. Subsitutie (indien er geen wens tot totale abstinentie bestaat) Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

behandeling

Contingency Management, Leefstijltraining, Behandeling psychiatrische comorbiditeit, maatschappelijk herstel.

1e keus: methadon -streefdosering: 85 - 160 mg/dag -indicaties voor verhoging dosis: -bijgebruik heroïne -toenemende psychosociale achteruitgang -onthoudingsverschijnselen -indicaties voor verlaging dosis: -wens tot abstinentie -vakantie -ziekenhuisopname Cave QT-tijd verlenging 2e keus: buprenorfine, dosering 2-32 mg. Bij therapieresistentie: methadon + heroïne (indien beschikbaar)

4. Overdosering opiaten Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap behandeling

1


naloxon -cave ernstige cardiovasc. aandoeningen, cave inductie ernstige ontwenning en pas op voor recidief coma bij ingestie langwerkende opiaten na uitwerken naloxon -dosering: -i.v. 0.4 mg naloxon, evt elke 2-3 minuten herhalen

69

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Protocol voor de behandeling van opioïdeafhankelijkheid 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: Hein Sigling, psychiater. 1.4 Voorzitter: Hein Sigling, psychiater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie juni 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: september 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Het protocol beschrijft de groep patiënten, die zich aanmelden voor ontgifting of substitutiebehandeling. De behandeling kan deels klinisch plaatsvinden. De klinische ontgifting kan gevolgd worden door gespecialiseerde vervolgbehandeling. Opioïdeafhankelijkheid veroorzaakt ernstige psychosociale problemen, die eveneens moeten worden behandeld, evenals de psychiatrische problemen die vaak mede oorzakelijk zijn. Zoals bij elke middelenafhankelijkheid en misbruik heeft het motiveren van de patiënt een voortdurende en prominente rol. Opiaten tasten zelf het lichamelijk functioneren niet aan, maar door de leefwijze ontstaat veel lichamelijke co-morbiditeit, zodat aandacht moet worden besteed aan de somatiek bij anamnese en onderzoek. Aan de orde komen verder instelling op medicatie tijdens de ontwenningsfase, complicaties bij detoxificatie, geneesmiddelen ter behoud van abstinentie en substitutiebehandeling. 3. Inleiding 3.1 Domeinafbakening: de behandeling van opioïdeafhankelijkheid. 3.2 Evidence Based Medicine: Het protocol is grotendeels gebaseerd op evidence en voor een kleiner deel op consensus. 3.3 Wie is aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen? De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, e-mail: [email protected]. 3.4 Mag er van het protocol worden afgeweken, en zo ja, onder welke omstandigheden? Er mag gemotiveerd en gedocumenteerd van worden afgeweken.

4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandeling van opiatenafhankelijkheid 4.1. Doelgroep 4.2. Diagnose en onderzoek 4.3. Ontgifting ( ambulant en klinisch) 4.4. Behoud abstinentie en terugvalpreventie 4.5. Substitutie 4.6. Overdosering opiaten 4.1. Doelgroep Alle patiënten die opiaatafhankelijk zijn (kenmerken zijn onder meer tolerantie, ontwenningsverschijnselen, controleverlies en medische en psychosociale schade), komen in aanmerking voor behandeling. Overigens is comorbiditeit de regel. Dit geldt zowel voor verslavingscomorbiditeit (misbruik en afhankelijkheid van alcohol, cocaïne, benzodiazepinen en cannabis) als voor psychiatrische comorbiditeit (vooral persoonlijkheidsproblematiek, angsten stemmingsstoornissen, ADHD en traumatisering). De behandeling dient in eerste instantie gericht te zijn op het staken van het gebruik van illegale middelen. Of daarvoor totale abstinentie van opiaten of substitutiebehandeling de beste weg is wordt uiteindelijk Richtlijnen Psychofarmaca 2014

70

door de patiënt bepaald, hoewel het eerste op grond van de evidence moet worden ontraden. In beide gevallen is motivatie van het allergrootste belang. Deze neemt vaak toe bij succesvolle behandeling en bij goede verstandhouding (“alliantie”) tussen patiënt en behandelaar. Een ernstig lichamelijk of psychiatrisch lijden kan de behandeling bemoeilijken en mogelijk aanleiding geven tot een somatische of psychiatrische opname. 4.2. Diagnose en onderzoek -Anamnese: De anamnese bij opname omvat een speciëel verslavingsdeel en een algemeen lichamelijk deel (tractus anamnese, hier niet nader toegelicht). Speciëel: • De reden / aanleiding voor behandeling nu; • Ontwikkeling van de verslaving, o.a. leeftijd waarop controleverlies en ontwenningsverschijnselen voor het eerst optraden. Ook eerdere behandelingen, opnames en episoden van abstinentie, complicaties bij eerdere detoxificatie? • De dagelijkse hoeveelheid gebruik (recent afgenomen?); • Bijkomend misbruik/afhankelijkheid van alcohol, cocaïne, cannabis of benzodiazepines. (anamnese van insulten); • Psychiatrische anamnese; • De familieanamnese voor verslaving en psychiatrische problemen; • Bijkomende somatische aandoeningen (tandheelkundig, pulmonaal, bijkomende andere infecties, insulten). -Lichamelijk onderzoek: • Het routinematig lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en in het bijzonder: • Algemene toestand; • Tandheelkundige problemen; • Bijkomende infecties (longen, huid, urinewegen, Hepatitis, HIV); • urinecontrole op middelen. -Psychiatrisch onderzoek 4.3. Ontgifting 4.3.1 Ontwenningssyndroom: Klachten zijn onder andere: opwinding, onrust, angst, zweten, geeuwen, spierpijn, snelle pols, slaapproblemen, diarree. De ontwenningsklachten kunnen gezien worden als verschijnselen van overprikkeldheid. De ernst hangt af van de hoogte van de hoeveelheid gebruikte heroïne en de duur van het gebruik. Als de klachten niet deels worden ondervangen door gebruik van opiaten spreekt men van “cold turkey”. Daarnaast treedt sterke craving (“zucht of “trek”) op. De ernstigste verschijnselen zal men trachten te voorkomen. Dit ten eerste om de patiënt niet nodeloos bloot te stellen aan klachten die tot aanzienlijke lijdensdruk en staken van de behandeling aanleiding kunnen geven en ten tweede omdat uit onderzoek is gebleken dat herhaalde blootstelling van de hersenen aan ernstige onthoudingsverschijnselen op celniveau een blijvend negatief effect kan hebben. 4.3.2 Complicaties bij ontwenning: Insulten (tonische/clonische krampen): vooral optredend ten gevolgen van bijgebruik van alcohol en benzodiazepines. Sterke onthoudingsverschijnselen: opiatendosering aanpassen. Ontstaan van psychose & maniforme ontremming: psychiatrisch consult. 4.3.3 Medicatie bij ambulante ontwenning: Buprenorfine Buprenorfine geldt in principe als eerste keus, maar kan alleen worden toegepast bij gebruik van 1 gram heroïne per dag of minder of bij substitutie van 25 mg methadon of minder.


71

Buprenorfine is een partiele agonist en grijpt aan op de µ opioidreceptor, waardoor sedatie en dysforie achterwege blijven. Het is een relatief veilig middel met een laag risico op ademhalingsdepressie in tegenstelling tot een volledige agonist, die dit risico wel heeft. Het middel heeft verder een lange halfwaardetijd en kent daardoor minder ontwenningsverschijnselen. Bovendien is nabehandeling met naltrexon al tijdens gebruik te starten. Patiënten zijn goed over te zetten van methadon op buprenorfine en er is na gebruik geen effect van bijgebruik met intraveneuze heroïne. Cliënten voelen zich normaler dan bij gebruik van methadon. Nadeel van het middel is, dat het slechts verkrijgbaar is als combinatiepreparaat met naloxon (Suboxone®). Het bevat 2 mg buprenorfine en 0,5 mg naloxon dan wel 8 mg buprenorfine en 2 mg naloxon. De naloxon is met name toegevoegd om misbruik door injectie te voorkomen en om patenttechnische redenen. Indicatie voor buprenorfine (enkele of meerdere items): 1. korte verslavingsduur( drie maanden) 2. lage dosering methadon (25 mg of minder) 3. eerdere mislukte methadonafbouw 4. terugval in heroïnegebruik na eerdere abstinentie 5. positieve behandelgeschiedenis 6. sociaal stabiel functionerend 7. ziekte inzicht 8. motivatie tot abstinentie en gebleken of te verwachten therapietrouw 9. bereidheid tot nabehandeling ( bijv met naltrexon,) 10. graviditeit (bij voorkeur klinisch ontgiften) Contra indicaties slechte fysieke toestand 2. psychiatrische stoornissen, die voor de behandeling een risico vormen 3. onvoldoende beheersing Nederlandse taal (als behandelvoorschrift niet duidelijk te maken is) 1.

Bijwerkingen: Slaperigheid en apathie, duizeligheid, misselijkheid, braken, hoofdpijn, zweten, droge mond, hypotensie, verwardheid. Interacties: - Veiligheid van buprenorfine gecombineerd met hoge doses van andere sederende medicatie is onduidelijk. - Naloxon heeft beperkt effect bij behandeling van overdosering van buprenorfine. (Buprenorfine heeft hogere affiniteit voor opiaatreceptoren dan opiaatantagonisten en een lange T ½ ; naloxon kan mogelijk een eventuele respiratoire depressie niet omkeren) - Voorzichtigheid geboden bij een combinatie met CYP3A4 inhibitoren; dit kan leiden tot verhoogde plasma concentraties van buprenorfine (bijv. paroxetine, HIV protease-remmers, sommige medicamenten in de klasse van azolen antimycotica zoals ketoconazol, calciumkanaal antagonisten zoals nifedipine, en macrolide antibiotica zoals erythromycine). Dosering - Buprenorfine wordt gestart 6 uur na het laatste heroïnegebruik of minstens 24 uur na het laatste methadongebruik, bij voorkeur als er al sprake is van lichte ontwenningsverschijnselen. Bij inschatting van beperkte tolerantie wordt begonnen met 2-4 mg, bij hoge tolerantie met 6-8 mg. - Monitor 2-4 uur alvorens de volgende dosis te geven. - Maximale dosering 1e dag 8 mg, maximale dosering 2e dag 10 mg. - Soms ontstaat er een mild onthoudingssyndroom na de eerste dosis buprenorfine (start 1-4 uur na eerste dosis buprenorfine tot 12 uur erna). Dit wordt veroorzaakt, door het feit dat buprenorfine methadon en heroïne van de receptoren verdringt. Richtlijnen Psychofarmaca 2014

72

- Dit is een overgangsonthoudingssyndroom en kan worden voorkomen door patiënt te adviseren pas de eerste dosis buprenorfine te nemen als er duidelijke onthoudingsverschijnselen van heroïne/methadon merkbaar zijn. - Indien gewenst kan afbouw van de buprenorfine na instelling in een dag of 4 gebeuren. -Bij overschakelen op monotherapie met naltrexon: Start naltrexon twee dagen na afloop van de afbouw met buprenorfine: Gedurende een week een dosis van eenmaal daags 25 mg naltrexon, daarna overgaan op 50 mg per dag Dit schema dient om de bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken. Het advies is om inname onder toezicht te laten plaatsvinden. -Algemeen: Bij het voorschrijven van buprenorfine of naltrexon dient de patiënt een pasje in zijn of haar portemonnee te hebben in verband met mogelijke complicaties bij anesthesie. De Schengenverklaring voor buitenlandse reizen moet ook gebruikt worden bij buprenorfine. Methadon Methadon geldt op dit moment als middel van tweede keus bij ambulante ontwenning, waarbij abstinentie het doel is, tenzij er meer dan 1 gram heroïne per dag wordt gebruikt. Met name in de instelfase leidt het gebruik van methadon tot een groter risico op overdosering. Methadon is een opiaatagonist met sterk analgetische werking. De werking tegen abstinentieverschijnselen houdt 22-48 uur aan (voor pijnstilling is dit 4-6 uur). Bijwerkingen: misselijkheid, braken, obstipatie, duizeligheid, droge mond en sedatie ademhalingsdepressie, bij hoge doses hypotensie. De depressie van het centrale zenuwstelsel kan versterkt worden door interactie met diverse middelen ( alcohol, anxiolytica/sedativa en antipsychotica). Contraindicaties: Acute ademhalingsdepressie, asthma bronchiale, chronische obstructieve longziekten, verlenging van de QT-tijd (familiair of door andere QT verlengende medicatie, zie verder) hartinsufficiëntie, hersentrauma, delirium tremens, emfyseem, overmatige slijmvorming in de luchtwegen. Tijdens zwangerschap moet het risico van onthouding worden afgewogen tegen het risico van regelmatig gebruik van methadon. Methadontabletten zijn er in verschillende sterktes: 5, 10 en 20 mg tabletten zijn in de handel, door de leverancier van de ambulante Brijdervestigingen worden ook Retardtabletten en tabletten met een sterkte van 50 mg geleverd. Methadon wordt in principe eenmaal daags voorgeschreven en afhankelijk van de conditie van de patiënt wordt direct gestart of de volgende morgen. Uitgangspunten bij het ambulant instellen op methadon: per 0,1 g heroïne die er per dag gebruikt wordt geve men 10 mg methadon met een maximum van 40 mg. Bij aanhoudende ontwenningsverschijnselen kan de dosis na 4-5 dagen met 5-10 mg methadon worden verhoogd. Uiteindelijk zal 50 mg voor deze indicatie (instelling ter voorbereiding op ontgifting) vaak genoeg zijn. Afbouw kan vervolgens plaatsvinden met bijvoorbeeld 5 mg per 5-7 dagen, waarbij de laatste 25 mg vervanging door buprenorfine kan plaatsvinden. Veiligheidsmaatregelen ten aanzien van QT tijd verlenging (uit MDR Opiaatverslaving 2012): 1. Informeer iedere patiënt die start met methadon over de risico’s van hartritmestoornissen. 2. Vraag de patiënt bij wie voor het eerst een behandeling met methadon overwogen wordt of hij/zij bekend is met een hartziekte, ritmestoornissen of wegrakingen. 3. Maak een ECG en meet QTc (QT tijd gecorrigeerd voor hartfrequentie) voor de start van elke nieuwe behandeling met methadon. Herhaal dit zodra onderhoudsdosering is bereikt en bij dosisverhoging bij doseringen > 100 mg/dag. Herhaal ook het ECG wanneer de patiënt in omstandigheden komt die de QTc tijd kunnen doen verlengen (zoals bijkomende psychofarmaca) of wanneer de patiënt klaagt over wegrakingen of insulten. 4. Bij een uitgangs-ECG met een QTc 450 – 500 msec voor mannen en 460-500 msec voor vrouwen: verwijs naar cardioloog. Indien daarna gestart wordt met methadon: frequenter controle van ECG (bv 14 dagen na start en na iedere dosisverhoging). Bij uitgangs-ECG Richtlijnen Psychofarmaca 2014

73

met QTc > 500 msec: verwijs naar cardioloog en start niet met methadon. Indien de QTc hoger is dan 500 msec onder methadon behandeling: stop of reduceer de methadon dosis; neem factoren weg die bij kunnen dragen aan verlenging van de QTc en overweeg toepassing van buprenorfine. 5. Wees attent op mogelijke interacties met andere geneesmiddelen die QTc kunnen verlengen of de farmacokinetiek van methadon kunnen wijzigen. 6. Bij patiënten die al langer methadon gebruiken en bij wie nooit aanwijzingen voor het bestaan van cardiale problemen zijn gevonden hoeft geen ECG gemaakt te worden, behalve als de dosering verhoogd wordt tot boven 100 mg/dag of wanneer er sprake is van toevoeging van medicament(en) waarvan bekend is dat het kan leiden tot verhoging van de QTc. 4.3.4 Medicatie bij klinische ontwenning: In het algemeen zullen patiënten die klinisch ontwennen een langduriger verslavingsgeschiedenis hebben en vaak hogere doseringen heroïne gebruiken. Vaak is er ook sprake van bijgebruik van benzodiazepines, alcohol, cannabis en/ of cocaïne. Medicamenteuze behandeling van die ontgifting kan gelijktijdig plaatsvinden volgens de daarvoor geldende protocollen, hoewel het tempo wellicht moet worden vertraagd. Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn niet verschillend van ambulante behandeling. Bij opname vindt altijd urine controle plaats, wat gedurende de ontwenningsfase wordt herhaald. Extra aandacht voor bijkomende psychiatrische problematiek is vereist, met name als ook psychiatrische medicatie wordt gebruikt of eerdere psychoses, depressies in de anamnese worden gemeld. Starten of veranderen van antidepressiva of antipsychotica gebeurt in nauw overleg met de psychiater. Voor klinische afbouw van de opiaten kan het tempo hoger liggen dan ambulant. Buprenorfine kan in 4 dagen worden open afgebouwd, 50 mg methadon in 10-12 dagen. 4.3.5 Snelle detox.: Hierbij wordt ontgifting versneld uitgevoerd tijdens een opname van een week. Er vindt geen substitutie van opiaten plaats, integendeel, de patiënten worden onmiddellijk ingesteld op naltrexon waardoor onttrekkingsverschijnselen worden verhevigd en de ontgifting wordt gecomprimeerd. Er is geen vergelijkend onderzoek tussen de gewone detox met buprenorfine of methadon en de snelle detox met naltrexon. Hierdoor is snelle detox (overigens niet mogelijk in elke kliniek vanwege de speciale eisen aan de verpleegkundige zorg door de heftigheid van de symptomen) een optie voor patiënten die opzien tegen een langere periode van mildere onttrekkingsverschijnselen. Snelle ontgifting onder narcose wordt afgeraden omdat er geen voordelen zijn tegenover andere vormen van snelle detox en er een groter risico is op levensbedreigende complicaties. 4.4 Behoud abstinentie en terugvalpreventie Naltrexon Naltrexon (bijv. Revia®) is in Nederland sinds tientallen jaren in de handel en verkrijgbaar als tablet van 50 mg. Naltrexon is een antagonist van alle opiaatreceptoren in het centrale en perifere zenuwstelsel. Door die bezetting van de opiaatreceptoren blijft bij gebruik van heroïne de roes uit, hetgeen leidt tot stoppen c.q. minderen van gebruik. De werking van legale opiaten wordt echter ook geblokkeerd, hetgeen bijvoorbeeld bij spoedingrepen tot problemen aanleiding kan geven. De werking is al langere tijd bekend en het toepassingsgebied heeft zich uitgebreid naar alcoholverslaving. Naast het roesblokkerende effect is er ook een effect op craving. Overigens bleek uit een recente Cochranereview (Minozzi etal 2011) dat Naltrexon geen voordelen heeft boven placebo voor terugvalpreventie bij opiatenafhankelijkheid. Nochtans wordt het regelmatig gebruikt. Omdat het vrijkomen van de natuurlijke endorfinen wordt verhinderd, zullen een aantal natuurlijke beloners (overigens bij een geschiedenis van recente middelenafhankelijkheid toch al verminderd effectief) zoals op het gebied van eetlust en seksualiteit ook een geringer effect hebben. Dit is reversibel en


74

herstelt zich na het stoppen, maar dient wel in de behandeling en de voorlichting aan cliënten meegenomen te worden. Naltrexon leidt niet tot lichamelijke of psychische afhankelijkheid en er treedt geen tolerantie op voor het antagonistische effect. Er vindt een snelle en volledige opname plaats en het maximale effect wordt binnen een uur bereikt. De halfwaardetijd is ongeveer 10 uur. Het middel wordt in de lever gemetaboliseerd en uitgescheiden via de nieren. Naltrexon wordt momenteel als nabehandeling volgend op een detoxificatie voor opiaten aangeboden ter behoud van abstinentie en als preventie voor terugval. Toezicht op inname door de omgeving of de hulpverlening is aan te bevelen, omdat het middel anders sneller wordt gestaakt. Voordelen van de behandeling met naltrexon: 1. craving verlagend 2. negatieve bekrachtiging van gebruik 3. motiverende werking van toezicht op inname 4. niet verslavend middel Nadelen van de behandeling met naltrexon: 1. risico op overdosis bij terugval in opiatengebruik; 2. frequente controles polikliniek, eventueel verplichte Urine Controles; 3. Bijwerkingen: Slaapstoornissen, onrust, nervositas, angst, buikpijn- en misselijkheid, gewrichts-en spierpijn, hoofdpijn, slaperigheid, prikkelbaarheid, obstipatie, diarree, transpiratie, seksuele problemen. Als er veel bijwerkingen optreden wordt de therapietrouw bemoeilijkt. Indicatie voor behandeling: -leeftijd boven 18 jaar -(primaire) opiatenafhankelijkheid vlg DSM-IV criteria -authentieke wens tot detoxificatie en motivatie voor langdurige abstinentie -voldoende beheersing van de Nederlandse taal om potentiële complicaties te kunnen begrijpen Contra indicaties: -Somatisch -recent myocard infarct -niet goed gereguleerde hypertensie -CVA of ander hersentrauma in VG -allergieën voor anesthesiemiddelen -slechte pulmonale status -zwangerschap -Psychiatrisch: -niet aan middelengebruik gerelateerde psychosen -delier tijdens eerdere detoxificatie pogingen -persoonlijkheidsproblematiek, die het succes van behandeling ernstig negatief beïn-vloedt. -polidrugsgebruik waarvan verwacht kan worden dat deze de succeskans op lang-durige abstinentie in de weg staat. Behandelinstructie: -(Heel) veel uitleg -Naltrexon bijsluiter geven -behandelplan laten tekenen (zie Naltrexon behandelplan) + kopie aan cliënt. Instellen op Naltrexon: Na abstinentie voor alle opiaten beginnen met (proef)dosering van 25 mg. Eventueel 2e dosis van 25 mg geven als er na 1-1,5 uur geen onthoudingsverschijnselen zijn opgetreden. Bij geen bijwerkingen kan na een week vervolgens dagelijks, liefst bij ontbijt, Naltrexon 1dd 50 mg genomen worden. Continueren behandeling Met cliënt moet besproken worden hoe de verdere begeleiding zal plaatsvinden. Het afnemen van urinecontroles kan hier onderdeel van uitmaken. Het verdient de voorkeur om na de Richtlijnen Psychofarmaca 2014

75

instelling op Naltrexon na 1 maand een consult bij de arts af te spreken. Wanneer de behandeling verder goed verloopt kan vervolgens per 2 maanden een artsenconsult afgelegd worden. In de laatste jaren zijn verscheidende publicaties verschenen over de effectiviteit van depoten implantaatvarianten van naltrexon (Krupitsky et al. 2011, 2012, Tiihonen et al. 2012). Deze toedieningsvormen zijn veelbelovend maar in Nederland nog niet in de handel. 4.5. Substitutiebehandeling Deze behandeling is gericht op het verminderen of staken van gebruik van illegale middelen zonder dat er gestreefd wordt naar totale abstinentie van opiaten. Wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat substitutiebehandeling een veel effectievere weg is naar reductie van gebruik van illegale middelen dan behandelingen gericht op totale abstinentie. 4.5.1 Methadon Methadon wordt al jarenlang als substitutiemiddel gebruikt bij afhankelijkheid van opioïden, waarbij geen wens is tot totale abstinentie. Doel van de substitutie is psychosociale schade te voorkomen en maatschappelijke (re)ïntegratie te bereiken. Contingency management (waarbij geldbedragen of vouchers worden gegeven als beloning voor het inleveren van urines waarin zich geen illegale middelen bevingen) is de meest effectieve psychosociale therapievorm. Helaas stuit deze behandeling nog vaak op weerstanden in de politiek. Substitutie zou idealiter gecombineerd moeten worden met programma’s gericht op wonen en woonbegeleiding, schuldhulpverlening en dagbestedings-projecten. Bij de dosering van methadon dient de arts te laveren tussen positieve effecten op het stoppen van het heroïnegebruik en het sociaal functioneren en negatieve effecten ten aanzien van bijvoorbeeld de QTc-verlenging maar ook een soms toenemende behoefte aan activerende middelen. Ook zijn er grote interindividuele patiënt verschillen in het metabolisme, waarbij in de literatuur een factor 17 wordt genoemd als verschil tussen de laagste en de hoogste bloedspiegel bij een bepaalde dosering. Normaliter gebruiken de meeste patienten tussen de 60 en 100 mg per dag. Lager doseren dan 60 mg is onjuist en moet uitsluitend worden gedaan als de patiënt dat per sé wil en het noodzakelijk lijkt om de behandelrelatie te behouden dan wel als er duidelijke aanwijzingen zijn dat er sprake is van trage metabolisering. Op grond van de klachten, bijgebruik en sociaal functioneren kan er hoger dan 100 mg worden gedoseerd (zie echter ook QT-tijd verlenging). Boven de dosering van 200 mg per dag dient een tweede arts geraadpleegd te worden. De methadon wordt twee tot drie keer per week verstrekt. De dagelijkse dosering kan in één gift worden ingenomen. Richtlijnen bij instellen van de juiste dosering. -indicaties tot verhogen van dosering: • bijgebruik van heroïne ( controle met behulp van urine controles) • toenemende psychosociale achteruitgang • toename van de craving • onthoudingsverschijnselen -indicaties tot verlagen van de dosering: • sufheid • wens tot abstinentie • verlenging van de QT-tijd Veiligheidsmaatregelen ten aanzien van QT tijd verlenging (uit MDR Opiaatverslaving 2012): 1. Informeer iedere patiënt die start met methadon over de risico’s van hartritmestoornissen. 2. Vraag de patiënt bij wie voor het eerst een behandeling met methadon overwogen wordt of hij/zij bekend is met een hartziekte, ritmestoornissen of wegrakingen.


76

3. Maak een ECG en meet QTc (QT tijd gecorrigeerd voor hartfrequentie) voor de start van elke nieuwe behandeling met methadon. Herhaal dit zodra onderhoudsdosering is bereikt en bij dosisverhoging bij doseringen > 100 mg/dag. Herhaal ook het ECG wanneer de patiënt in omstandigheden komt die de QTc tijd kunnen doen verlengen (zoals bijkomende psychofarmaca) of wanneer de patiënt klaagt over wegrakingen of insulten. 4. Bij een uitgangs-ECG met een QTc 450 – 500 msec voor mannen en 460-500 msec voor vrouwen: verwijs naar cardioloog. Indien daarna gestart wordt met methadon: frequenter controle van ECG (bv 14 dagen na start en na iedere dosisverhoging). Bij uitgangs-ECG met QTc > 500 msec: verwijs naar cardioloog en start niet met methadon. Indien de QTc hoger is dan 500 msec onder methadon behandeling: stop of reduceer de methadon dosis; neem factoren weg die bij kunnen dragen aan verlenging van de QTc en overweeg toepassing van buprenorfine. 5. Wees attent op mogelijke interacties met andere geneesmiddelen die QTc kunnen verlengen of de farmacokinetiek van methadon kunnen wijzigen. 6. Bij patiënten die al langer methadon gebruiken en bij wie nooit aanwijzingen voor het bestaan van cardiale problemen zijn gevonden hoeft geen ECG gemaakt te worden, behalve als de dosering verhoogd wordt tot boven 100 mg/dag of wanneer er sprake is van toevoeging van medicament(en) waarvan bekend is dat het kan leiden tot verhoging van de QTc. 4.5.2. Buprenorfine Uit een meta-analyse( Mattick etal 2008) bleek dat buprenorfine bij vergelijkbare doseringen minder afname van heroïne- en cocaïnebijgebruik teweeg brengt dan methadon. Ook breken cliënten bij buprenorfinesubstitutie de behandeling eerder af dan bij methadon. Overigens wordt gezegd dat buprenorfine te laag gedoseerd zou zijn geweest in de gebruikte onderzoeksprotocollen. In principe is buprenorfinesubsitutie dus echter een tweede keusbehandeling, die bijvoorbeeld in beeld komt bij verlenging van de QT-tijd (buprenorfine heeft hier geen invloed op), andere veiligheidsoverwegingen of bij een duidelijke voorkeur van de cliënt. De dosering van buprenorfine ligt tussen de 12 en de 32 mg per dag, met een gemiddelde van 16 mg. 4.5.3. Heroïne Na jarenlang in een onderzoeksfase te hebben verkeerd is in 2010 heroïneverstrekking deel gaan uitmaken van het reguliere aanbod van de verslavingshulpverlening, hoewel een bepaald volume geïndiceerde cliënten wel nodig is voordat een heroïne-unit haalbaar wordt. Heroïne wordt derhalve lang niet overal verstrekt. In Nederland wordt heroïne alleen verstrekt in combinatie met methadon als eerdere methadonsubstitutietherapie onvoldoende effect had. Bij heroïnebehandeling komen cliënten 2-3 keer per dag naar de locatie om heroïne te gebruiken. De heroïnebehandeling heeft bij deze specifieke groep een positief effect op de gezondheid, bijgebruik van illegale middelen (ook cocaïne) en criminaliteit. 4.6 Overdosering Opiaten. Verschijnselen van overdosering: ademhalingsdepressie, depressie van het centrale zenuwstelsel (van stupor tot coma), hypothermie, bradycardie, hypotensie en shock. Eigenschappen Naloxon: Zuivere morfine antagonist zonder agonistische of morfineachtige eigenschappen. Naloxon veroorzaakt geen ademhalingsdepressie, psychoseachtige effecten of pupilconstructie. Gewenning of afhankelijkheid is niet aangetoond. De noodzaak om toediening te herhalen is afhankelijk van de hoeveelheid en de toedieningswijze van het opiaat ( of narcoticum). Werking: intraveneus binnen 1-2 minuten, werkingsduur: 1 tot 4 uur afhankelijk van de dosis. Metabolisering is snel; metaboliet wordt via de urine uitgescheiden, de halfwaardetijd is 4590 minuten. Waarschuwingen: Terughoudendheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Er kan (zelden) een allergische reactie optreden. Bij te snelle antagonisering kunnen ernstige


77

bijwerkingen optreden (tremoren, tachycardie, hartstilstand, epileptische aanvallen. Bij gebruik van buprenorfine kan naloxon de pijnstillende werking volledig opheffen. Dosering: intraveneus 0,4 mg (1 ml) naloxon. Indien de gewenste verbetering niet optreedt kan deze dosering iedere 2-3 minuten worden herhaald. De patiënt kan echter enige tijd na het bijkomen opnieuw in coma raken als er sprake is van ingestie van langwerkende opiaten als methadon, omdat de halfwaarde tijd van naloxon veel korter is. Uitblijven van verbetering na 2-3 giften wijst erop, dat de toestand niet wordt veroorzaakt door opiaten, maar door andere middelen of ziekteprocessen. Ademhalingsdepressie veroorzaakt door buprenorfine kan slechts in beperkte mate met een hoge dosis naloxon (5–10 mg) worden opgeheven. 5. Literatuur Amato L, Minozzi S, Davoli M, Vecchi S, Ferri MM, Mayet S. (2008). Psychosocial and pharmacological treatments versus pharmacological treatments for opioid detoxification. Cochrane Database Syst Rev. Oct 8;(4):CD005031. Castells X, Kosten TR, Capellà D, Vidal X, Colom J, Casas M. (2009). Efficacy of opiate maintenance therapy and adjunctive interventions for opioid dependence with comorbid cocaine use disorders: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Am J Drug Alcohol Abuse. 35(5):339-49. Dutra L, Stathopoulou G, Basden SL, Leyro TM, Powers MB, Otto MW (2008). A meta-analytic review of psychosocial interventions for substance use disorders. Am J Psychiatry. Feb; 165(2):179-87. Eap CB, Buclin T, Baumann P. (2002). Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet. 41(14):1153-93. Ferri M, Davoli M, Perucci CA (2010). Heroin maintenance for chronic heroin-dependent individuals. Cochrane Database Syst Rev. Aug ;(8): CD003410. Gowing L, Ali R, White JM. (2009). Buprenorphine for the management of opioid withdrawal. Cochrane Database Syst Rev. Jul 8;(3):CD002025. Gowing L, Ali R, White JM (2010). Opioid antagonists under heavy sedation or anaesthesia for opioid withdrawal. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD002022. Hartel DM; Schoenbaum EE et al. (1995). Heroin use during methadone maintenance treatment: The importance of methadone dose and cocaine use. American Journal of Public Health, 85, 83-88. Kosten TR; Schottenfeld R; Ziedonis D; Falcioni J (1993). Buprenorphine versus methadone maintenance for opioid dependence. Journal of Nervous and Mental Disease, 181, 358-364. Krupitsky E, Nunes EV, Ling W, Illeperuma A, Gastfriend DR, Silverman BL (2011). Injectable extended-release naltrexone for opioid dependence: a double-blind,placebo-controlled, multicentre randomised trial. Lancet Apr 30;377(9776):150613. Krupitsky E, Zvartau E, Blokhina E, Verbitskaya E, Wahlgren V, Tsoy-Podosenin M, Bushara N, Burakov A, Masalov D, Romanova T, Tyurina A, Palatkin V, Slavina T, Pecoraro A, Woody GE. (2012). Randomized trial of long-acting sustained-release naltrexone implant vs oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Arch Gen Psychiatry Sep;69(9):973-81. Langendam MW; Van Brussel GHA; Coutinho RA; Van Ameijden EJC (2001). The impact of harm-reduction-based methdone treatment on mortality among heroin users. Am J Public Health, 91(5), 774-80. Mattick RP, Kimber J, Breen C, Davoli M. (2008). Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD002207. Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M. (2009). Methadone maintenance therapy versus no opioid replacement therapy for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev. Jul 8;(3):CD002209. Minozzi S, Amato L, Vecchi S, Davoli M, Kirchmayer U, Verster A (2011). Oral naltrexone maintenance treatment for opioid dependence. Cochrane Database Sys Rev. 2011 Apr 13;4:CD001333. Multidisciplinaire Richtlijn Opiaatverslaving (2011). Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie/Trimbosinstituut. Tiihonen J, Krupitsky E, Verbitskaya E, Blokhina E, Mamontova O, Föhr J, Tuomola P, Kuoppasalmi K, Kiviniemi V, Zwartau E. (2012). Naltrexone implant for the treatment of polydrug dependence: a randomized controlled trial. Am J Psychiatry. May;169(5):531-6.


78

8. SYMPTOMATISCHE BEHANDELING VAN COGNITIEVE STOORNISSEN BIJ DEMENTIE Algemeen:

- Cholinesteraseremmers(ChE-I) zijn niet effectief bij een discrete cognitieve stoornis (zoals mild cognitive Impairment) en niet bij frontotemporale dementie. - Inname medicatie wordt gecontroleerd (bijv door mantel- of thuiszorg). Effect wordt protocolair geëvalueerd op domeinen cognitie, gedrag en zelfstandig functioneren. Hiertoe worden assessmentschalen gebruikt.

stap 1

- Stellen diagnose Ziekte van Alzheimer

2

Non-medicamenteus

Medicamenteus

-

-

- behandel ernstige comorbiditeit -activiteiten, structuur, psychoeducatie e.d.

- behandel ernstige comorbiditeit ( lever-/nierfunctiestoornissen / neurologische / psychiatrische / cardiovasculaire ziekte) -

3

- bij behandelwens en aannemelijke therapietrouw: -uitsluiten contraindicaties (ernstige lever/nierinsufficientie / overgevoeligheid voor medicatie) -waarschuwingen/voorzorgen: epilepsie (memantine); gastro-intestinale ulcera, COPD, urinewegobstructie, cardiale ritme en geleidingsstoornissen, EPS (CHE-I)

4

-voorbereiden op behandeling (zie tekst) -o.m. bespreek beperkte verwachtingen, bijwerkingen, en protocollaire controles -bepaal gewicht, RR en pols, CGI, klinimetrie (3 domeinen) -ECG -laboratoriumonderzoek

-

- maak keuze ChE-I -insluipen medicatie (titreer vlgs voorschrift)

5

-

-

-evalueer effect 1 jaar na instellen en hierna elke 6 mnd - stopcriteria aanwezig? - controleer lichaamsgewicht, RR en pols, jaarlijks laboratoriumonderzoek en ECG


79

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Symptomatische behandeling van cognitieve stoornissen bij dementie. 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: artsen. 1.4 Naam + discipline van opstellers: Werkgroep behandeling cognitieve stoornissen bij dementie: Rob Sival, Henk Kruithof klinisch geriater; Marc Ficken, specialist ouderengeneeskunde; Cecile Teeuwen en Frenk Bonnet, verpleegkundig specialist. Voor commentaar voorgelegd aan: Remmo Pameijer, klinisch geriater; Marcel van der Poel internist; Aviva Nijburg, Christianne Schellekens en Karel Kamperman, specialist ouderengeneeskunde. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie juni 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: juni 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. 2.

Samenvatting protocol: Indicatie: voor de symptomatische behandeling van cognitieve stoornissen bij Alzheimer dementie met cholinesteraseremmers (rivastigmine en galantamine) en memantine wordt de CBO–richtlijn “Diagnostiek en medicamenteuze behandeling dementie” gevolgd (1). a. Prescriptie overwegen bij waarschijnlijk ziekte Alzheimer volgens NINCDS-ADRDA criteria (2). Bij deze neurologische classificatie is bij leven ‘waarschijnlijk’de hoogste mate van waarschijnlijkheid op Alzheimer dementie. ‘Zeker’ kan alleen bij hersenobductie worden gesteld door de patholoog. Bij ‘mogelijk’ ziekte van Alzheimer met vasculaire schade en vasculaire dementie zijn het aantal studies te beperkt om voorschrijven verantwoord te vinden. Bij de symptomatische medicamenteuze behandeling van Alzheimer dementie is een cholinesteraseremmer de eerste stap; hier kan in het verdere beloop bij cognitieve, gedragsmatige of functionele achteruitgang memantine aan worden toegevoegd. b. Bijwerkingen treden frequent (ongeveer 10% van de patiënten) op bij cholinesteraseremmers. Bij orale toediening zijn veel voorkomende bijwerkingen misselijkheid, diarree en gewichtsafname. Bij de rivastigmine pleister zijn huidallergie en jeuk veelvoorkomend. Minder frequent treden bradycardie, syncope, atrium arhytmie, A-V geleidingsstoornissen op. c. Rivastigmine is toepasbaar bij psychotische verschijnselen en probleemgedrag bij dementie met Lewy body’s/ziekte van Parkinson (zie “Richtlijn behandeling probleemgedrag bij dementie”) en delier (zie “Richtlijn behandeling van delier”). d. Cholinesteraseremmers zijn niet effectief bij symptomen passend bij een discrete cognitieve stoornis (voorheen genoemd o.a. mild cognitive impairment) en frontotemporale dementie. Prescriptie geschiedt protocollair, waarin beschreven de starten stopcriteria, de contraindicaties, het titreerschema voor dosering bij start van de behandeling en hoe de follow-up plaatsvindt.


80

Stroomdiagram voorschrijven cholinesteraseremmers en memantine voor symptomatische behandeling cognitieve stoornissen bij dementie:

Waarschijnlijk ziekte van Alzheimer? Zie diagnostische criteria

nee

Stop

ja

Ernstige co-morbiditeit? Niet-medicamenteuze interventie(s) nodig?

nee

Therapietrouw aannemelijk?

ja

Behandel Start interventie

?

nee

Stop

ja

(Relatieve) contra-indicaties?

ja

Stop

nee

Bereid behandeling voor

Start behandeling Titreer volgens voorschrift Verricht vroege evaluatie bijwerkingen

Evalueer effect


Stop

81

3. Inleiding 3.1 De registratie van geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer in 1998 en de jaren daarna vormt een belangrijke ontwikkeling in de zorg voor patiënten met dementie. Dit is reden dat de CBO–richtlijn “Diagnostiek en medicamenteuze behandeling dementie” een apart hoofdstuk wijdt aan deze middelen (1). In Nederland zijn 3 medicijnen geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer: de cholinesteraseremmers rivastigmine (Exelon®) en galantamine (Reminyl®) en de nietcompetitieve N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaat receptor antagonist memantine (Ebixa®). Niet bespoken in de CBO-richtlijn, en dus ook niet in deze richtlijn, zijn middelen die geregistreerd zijn voor andere indicaties maar soms wel bij dementie worden gebruikt, zoals gingko biloba, vitamine B6 of NSAID’s. Met het recent geïntroduceerde voedingssupplement Souvenaid is te beperkt medisch onderzoek verricht om het een plaats in deze richtlijn te kunnen geven. Om deze redenen is recent ook de vergoeding door de meeste zorgverzekeraars ingetrokken. De indicaties voor de geregistreerde middelen volgens de CBO-richtlijn zijn: 1. dementie waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (volgens NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases en de Alzheimer’s Disease and Related Disorder Association) criteria (2)) 2. en voor rivastigmine • psychotische verschijnselen en probleemgedrag bij dementie met Lewy bodies inclusief Parkinson dementie (zie richtlijn “Behandeling probleemgedrag bij dementie”) • delier (zie richtlijn “Behandeling van delier”). De bewijslast voor het effect van de middelen bij vasculaire schade (mogelijke ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie) is spaarzaam(3,4,5,6), wat reden is dat deze indicatie niet opgenomen is in deze richtlijn. De cholinesteraseremmers zijn niet effectief bij een discrete cognitieve stoornis (waaronder mild cognitive impairment(1)) en frontotemporale dementie(7). Symptomatische behandeling met cholinesteraseremmers en memantine kunnen resulteren in een significante maar klinisch beperkte verbetering in cognitief functioneren(8). Bij de symptomatische behandeling van Alzheimer dementie is een cholinesteraseremmer de eerste stap; hier kan in het verdere beloop bij cognitieve, gedragsmatige of functionele achteruitgang memantine aan worden toegevoegd. Om de effectiviteit te beoordelen wordt de patient vervolgd op de domeinen cognitie, gedrag en zelfredzaamheid. Hierbij wordt protocollair gebruik gemaakt van assessment-schalen. De werkgroep behandeling cognitieve stoornissen bij dementie van Parnassia gebruikt hiertoe de MMSE (cognitie), IDDD (zelfredzaamheid) en NPI-Q (gedrag). Uitgangspunten in het behandelprotocol zijn dat een regelmatige inname van het geneesmiddel gegarandeerd is; de dosering stapsgewijs wordt verhoogd omdat dit minder bijwerkingen geeft; 3 maandelijkse follow-up en na 12 maanden (en vervolgens half jaarlijks) evaluatie en bij stabiel functioneren continueren van de behandeling. 3.2 Domeinafbakening: patiënten lijdend aan dementie waarschijnlijk ziekte van Alzheimer (volgens NINCDS-ADRDA criteria (2)), met behandelwens die voldoen aan de eisen van het behandelprotocol. 3.3 Evidence Based Medicine: de onder 4 beschreven behandelmethode is evidence based, tenzij anders is aangegeven. 3.4 Aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen: de geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, email: [email protected]. 3.5 Mag er van het protocol worden afgeweken, en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde deskundig specialist.


82

4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Voor welke patiënten is het protocol van toepassing: patiënten met dementie waarschijnlijk ziekte van Alzheimer (volgens NINCDS-ADRDA criteria (2)). 4.2 Stappenplan: -Stap 1: Stellen van de diagnose dementie waarschijnlijk de ziekte van Alzheimer met de criteria volgens NINCDS-ADRDA (2). -Stap 2: Behandel ernstige co-morbiditeit en start niet-medicamenteuze interventies, zoals het bieden van veiligheid d.m.v. het aanbieden van structuur, psycho-eductie en praktische ondersteuning van patiënt en mantelzorg. Ernstige co-morbiditeit is ernstige leveren nierfunctiestoornissen, ernstige neurologische of psychiatrische ziekte, ernstige cardiovasculaire ziekte (ernstig hartfalen, ‘sick sinus syndroom’, geleidingsstoornissen, bradycardie). -Stap 3: Bij behandelwens en aannemelijke therapietrouw: zijn er (relatieve) contraindicaties? Contraindicaties: • voor cholinesteraseremmers en memantine: • ernstige lever- (Child-Pugh-score > 9) en nierfunctiestoornis (kreatinine-klaring berekend volgens Cockcroft < 9 ml/min) • overgevoeligheid voor werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen Waarschuwingen en voorzorgen: • voor cholinesteraseremmers en memantine: epilepsie • voor cholinesteraseremmers: • maag/darmulcera • astma of obstructieve longziekten • urinewegobstructie • sick-sinus syndroom, sino-atriaal block, atrioventriculair block, bradycardie • extrapyramidale stoornissen/symptomen -Stap 4: Bereid behandeling voor: • bespreek verwachtingen, evaluatie en stopcriteria • bespreek bijwerkingen • leg lichaamsgewicht, bloeddruk en pols vast • verricht klinimetrie: instrumentele ADL d.m.v. de Interview for Deterioration in Daily Living activities in Dementia (RUD-LITE), cognitie (MMSE, klokteken-opdracht (score volgens Manos) en de Neuropsychiatrische vragenlijst – Questionnaire (NPI-Q) • maak globale klinisch beoordeling met de Clinical Global Impression Scale (CGI) • maak een keuze voor een cholinesteraseremmer (MMSE 10 t/m 26). De cholinesteraseremmers zijn wat betreft effect en waarschijnlijk ook de bijwerkingen vergelijkbaar. Er is geen kostenverschil. Het voordeel van galantamine retard t.o.v. oraal rivastigmine is de eenmaal daagse dosering. De rivastigmine pleistervariant wordt 1 x daags geplakt en heeft als voordeel dat er 2 doseringen zijn welke beiden effectief zijn. Van galantamine zijn 3 doseringen, waarvan de laagste dosering niet effectief is (langer optitreren t.o.v. rivastigmine pleister). • Memantine (geregistreerd voor een MMSE < 14) kan overwogen worden bij het niet verdragen van beide cholinesteraseremmers of als de dementie voortschreidt ondanks gebruik van cholinesteraseremmers . • regel stapsgewijs insluipen van de medicatie en follow-up tijdens titratiefase na 6 weken en na 3 maanden (met name aandacht voor bijwerkingen) ondersteund door deskundig verpleegkundige • dosering:


83

•

rivastigmine capsule 1.5, 3, 4.5 en 6 mg: tijdens de maaltijd, start 2dd 1.5 mg, per 4 weken verhogen, eerste maal naar 2dd 3mg, tweede maal naar 2dd 4.5 mg en laatste maal naar 2dd 6mg, minimaal 2dd 3mg tot maximaal 2dd 6mg. • Rivastigmine pleister 4,6 mg/24 uur 9,5 mg/24 uur en 13,3 mg/24 uur. Start 4,6 mg/24 uur; op onbehaard bovenlichaam, dagelijks op een andere plek. Na 4 weken ophogen naar 9,5 mg/24 uur. Bij stabilisatie of verbetering na 1 jaar continueren. In geval van terugval op rivastigmine 9,5 mg/24 uur kan ophogen naar 13,3 mg/24 uur volgens recent onderzoek zinvol zijn27. • galantamine retard 8, 16 en 24 mg, ’s ochtends bij de maaltijd: start 1dd 8mg, na 4 weken verhogen naar einddosis 1dd 16, eventueel na 4 weken verhogen naar1dd 24 mg; lager doseren bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP2D6- en CYP3A4 remmers (9). • memantine tablet 10 mg, druppel 10mg/g (50ml): start 1e week 5 mg (= ½ tablet of 10 druppels) ‘s morgens, 2de week 2dd 5mg, 3de week ’s morgens 10, ’s middags 5 mg, 4de week onderhoudsdosis 2dd 10mg; bij kreatinineklaring 40-60 ml/min: 1dd 10mg. -Stap 5: Evalueer effect elke 6 maanden: stopcriteria aanwezig? • ernstige of hinderlijke bijwerkingen, zoals meer dan 10 % gewichtsverlies • minimaal effectieve dosis niet bereikt (rivastigmine 2dd 3mg, galantamine retard 1dd 16mg, memantine 1dd 10mg) • achteruitgang van de ziekte, waarbij de bevindingen van het testonderzoek (verslechtering van minstens één van de drie klinimetrische schalen of de CGI, bevestigd na 3 maanden) congruent zijn met het oordeel van de centrale zorggever • onvoldoende therapietrouw • slechte klinische conditie • ontstaan van contraindicaties controleer lichaamsgewicht, RR en pols 4.3 Medicamenteuze behandeling: 4.3.1 Cholinesterase remmers: I) Systematische reviews: Een meta-analyse waarin 7 RCT's werden geïncludeerd toont dat rivastigmine ten opzichte van placebo betere resultaten gaf wat betreft het cognitief functioneren en het algeheel dagelijks functioneren bij behandeling van patiënten met de ziekte van Alzheimer met lichte en matig-ernstige vorm (10). In de groep patiënten behandeld met 6-12 mg rivastigmine bereikte 17% een verbetering van 4 punten of meer op de ADAScog, in de placebogroep was dit 11% (NNT 17). In deze groep was bij 16% sprake van ernstige bijwerkingen ten opzichte van 13% in zowel de laag gedoseerde rivastigminegroep (1-4 mg/dag) als de placebogroep (NNH 33). In een Cochrane Review(11) naar het effect van galantamine bij het lichte en matig- ernstige stadium van de ziekte van Alzheimer werden 7 studies opgenomen met een gemiddelde studieduur van 26 weken en maximaal 978 proefpersonen. Bij dagdoseringen van 24 resp. 32 mg verbeterde de cognitie gemeten met de ADAScog (afname van 3.5-4 punten). Patiënten behandeld met 32 mg hadden meer bijwerkingen. In een derde meta-analyse van 9 RCT's bij Alzheimerpatiënten met 3 cholinesteraseremmers (rivastigmine, galantamine, donepezil) met 5159 patiënten bleek 9% (95% CI 6%-12%) méér patiënten baat hadden bij het actieve middel dan bij placebo; de NNT voor stabilisatie of verbetering was 7 (95% CI 6-9) en de NNH om bij één patiënt meer bijwerkingen te veroorzaken was 12 (95% CI 10-18) (12). Er was geen significant verschil in effectgrootte tussen galantamine en rivastigmine. Het percentage bijwerkingen ten opzichte van placebo was resp. 8% in de rivastigmine studies en 12 % in de galantamine studies, mogelijk doordat in sommige galantamine studies hogere doses werden gebruikt dan aanbevolen (hoger dan 24 mg/dag). Richtlijnen Psychofarmaca 2014

84

II) Placebo gecontroleerde RCT’s: Uit een dosis-response analyse van de 4 rivastigmine studies met in totaal 2800 patiënten bleek een sterker effect met opklimmende doses maar ook een toenemende kans op bijwerkingen bij hogere doses(13). Meta-analyse na 26 weken van drop-outs als gevolg van bijwerkingen liet bij een dosering van 6-12 mg rivastigmine/dag opmerkelijke verschillen zien tussen actieve middel en placebo (OR 2.97, 95% CI 2.33-3.79/NNH 8.3). Meerdere RCT’s beschrijven een effect van rivastigmine op cognitie bij patiënten met een dementie van het Alzheimerse type(14,15,16). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat patiënten met een snel progressief ziektebeloop gunstiger reageren op rivastigmine(17). Meerdere RCT’s beschrijven een vergelijkbaar effect van galantamine op cognitie bij patiënten met een beginnend tot matige dementie van het Alzheimerse type(18 t/m 22). 4.3.2 Memantine: Een Cochrane-analyse(23) naar het effect van memantine includeert zeven onderzoeken en concludeert dat patiënten met matig-ernstige en ernstige dementie die memantine 20mg/dag gebruikten, na 28 weken minder achteruitgang vertoonden ten opzichte van placebo ten aanzien van het dagelijks functioneren en cognitief functioneren. Er werd geen verschil gevonden wat betreft de klinische indruk. Memantine werd goed verdragen en gaf weinig bijwerkingen. RCT’s (6,24,25) met memantine bij de matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer tonen een gering effect op het dagelijks functioneren en de zelfredzaamheid in een dosering van 10-20 mg/dag. Bij het lichte tot matige stadium van vasculaire dementie heeft memantine een gering positief effect op het globaal klinisch functioneren en het cognitief functioneren. De bijwerkingen van memantine zijn gering. 4.3.3 Combinatie cholinesteraseremmer met memantine De vierarmige DOMINOstudie toont dat monotherapie van donepezil en van memantine t.o.v. placebo effecitief is op cognitie en ADL maar dat de combinatie van donepezil met memantine niet effectiever is26. Een mogelijke beperking is mogelijk een gebrek aan power aangezien er 285 patiënten zijn geïncludeerd waar er gerekend was op minimaal 800 patiënten. Hoewel dit in de praktijk veelvuldig wordt gedaan is er vooralsnog weinig evidence voor combinatietherapie met een cholinesteraseremmer en memantine. 4.3.4 Conclusies: Het aantal onderzoeken met cholinesteraseremmers is beperkt. Placebo-gecontroleerde studies met een duur langer dan 26 weken ontbreken, evenals studies met een dubbel-blinde opzet waarin verschillende cholinesteraseremmers met elkaar worden vergeleken. Het is aangetoond dat rivastigmine uitsluitend in een dosering van 6-12 mg per dag over een periode van 26 weken bij 7%-10% van de patiënten met de ziekte van Alzheimer een positief effect heeft op het cognitief functioneren, en het algeheel dagelijks functioneren. Bij doseringen van 16-24 mg zijn de effecten van galantamine op ADAScog en CIBIC + vergelijkbaar met rivastigmine. Voor de cholinesteraseremmers vat de CBO-richtlijn (1) samen: 10 tot 20 patiënten moeten behandeld worden om minstens stabilisatie te krijgen bij één (NNT = 10-20), en bij 3 tot 4 behandelde patiënten heeft één patiënt meer bijwerkingen (NNH = 3-4). De geringe effecten van de 2 cholinesteraseremmers op cognitie en algeheel dagelijks functioneren zijn weliswaar statistisch significant, de klinische relevantie is echter beperkt. Een probleem daarbij is dat hoge doseringen van deze middelen effectiever zijn dan lagere doseringen, maar ook frequenter leiden tot bijwerkingen. Hoewel er aanwijzingen zijn dat juist Alzheimerpatiënten van 75 jaar en ouder, bij wie frequent vasculaire co-morbiditeit wordt waargenomen, baat hebben bij deze middelen, vormt juist deze ’kwetsbare’ groep patiënten een verhoogd risico voor behandeling gezien de vaak ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. Memantine heeft bij de matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer een gering positief effect op het dagelijks functioneren en de zelfredzaamheid in een dosering van 10-20 mg/dag. Voor memantine wordt in de CBO-richtlijn samengevat: NNT = 5-10, NNH = 10 (1). Bij het lichte tot matige stadium van vasculaire dementie heeft memantine een gering Richtlijnen Psychofarmaca 2014

85

positief effect op het globaal klinisch functioneren en het cognitief functioneren. De bijwerkingen van memantine zijn gering. 5. Literatuur 1. Richtlijn Diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie. 2005 Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. 2. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspicies of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939-44. 3. Kumar V, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. An efficacy and safety analysis of Exelon® in Alzheimer’s disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7:159-69. 4. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S, Chandrasekhar R, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:1283-90. 5. Lilienfeld S, Kurz A. Broad therapeutic benefits in patients with probable vascular dementia or Alzheimer’s disease with cerebrovascular disease treated with galantamine. Ann NY Acad Sci 2002;977:487-92. 6. EMEA. European public assessment report (EPAR) van de Committee for Poprietary Medicinal Poducts (CPMP). 2002. 7. Presentatie Prof. dr. Ph. Scheltens, Lanceringsbijeenkomst Richtlijn “Diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie”, Utrecht, 29-11-2005. 8. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, et al. Effectiviness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intenr Med 2008; 148:379-397. 9. Deel Ib1 Reminyl Retard Capsules 1xdaags 18-10-2005. 10. Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsokali M. Rivastigmine for Alzheimer's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software. 11. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford:Update Software. 12. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA, Loulou MM, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. CMAJ 2003;169:557-64. 13. Anand R, Messina J, Hartman R. Dose-response effect of rivastigmine in the treatment of Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 2000;2:68-72. 14. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J, for the ENA 713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderate severe Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55-65. 15. Rösler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999;318:633-40.’ 16. Schneider LS, Anand R, Farlow MR. Systematic review of the efficacy of rivastigmine for patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1(suppl 1):S26-S34. 17. Farlow MR, Hake A, Messina J, Hartman R, Veach J, Anand R. Response of patients with Alzheimer disease to rivastigmine treatment is predicted by the rate of disease progression. Arch Neurol 2001;58:417-22. 18. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding FCP, et al. A 5-month, randomized, placebocontrolled trial of galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269-76. 19. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E, on behalf of the Galantamine International-1 Study Group. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2000;321:1-7. 20. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W, and the Galantamine USA-1 Study Group. Galantamine in AD. A 6month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. Neurology 2000;54:2261-8. 21. Wilkinson D, Murray J, in collaboration with the Galantamine Research Group. Galantamine: a randomized, doubleblind, dose comparison in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16:852-7. 22. Rockwood K, Mintzer J, Truyen L, Wessel T, Wilkinson D. Effects of a flexible galantamine dose in Alzheimer’s disease: a randomised, controlled trial. JNNP 2001;71:589-95. 23. Areosa SA, McShane R, Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2004;18:4.


86

24. 25. 26. 27.

Reisberg B, Doody R, Stoffles A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiat 1999;14:135-46. Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, et al. Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease N Engl J Med 2012;366:893-903. Cummings J, Froehlich L, Black SE, Bakchine S, Bellelli G, et al. Randomized, double-blind, parallel-group, 48-weeks study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch (15 vs. 10 cm2 ) in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341-353.


87

9. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ DEMENTIE Gedragsstoornis bij dementie ?

ja

nee geen (medicamenteuze) interventie

• bepaal type en ernst • vervolg met observatie-schaal

• verricht onderzoek naar onderliggende aandoening en behandel deze • bepaal verergerende omgevingsfactoren en verminder deze • verzorg aanpassingen t.a.v. specifieke cognitieve stoornissen • identificeer relevante psychosociale factoren • verzorg scholing van zorgverleners • pas gedragspsychologische en omgevingsinterventies toe

Persisterende gedragsstoornis?

ja • bepaal type en ernst • vervolg met observatie-schaal

depressief

psychotisch

geagiteerd/agressief

angstig

antidepressiva: zie richtlijn depressie

antipsychotica (cave**!): -haloperidol1 -olanzapine2* -risperidon3* -aripiprazol4*

antipsychotica (cave**): - haloperidol1 - risperidon3,*

benzodiazepines: -lorazepam5 -oxazepam6 -temazepam7

hallucinaties bij DLB: -cholinesteraseremmer

benzodiazepines: -lorazepam5 -oxazepam6 -temazepam7 anticonvulsiva: -carbamazepine8 antidepressiva: -citalopram9 -sertraline10 -trazodon11 (bij FTD)


88

Opmerkingen: In stroomdiagram I staat alle medicatie genoemd die in tenminste één RCT bewezen effectief is. De weergegeven volgorde van medicatie(groepen) is willekeurig; er is onvoldoende bewijs voor een verschil in effect tussen de vermelde medicatie. Doseringen 1

startdosis 1dd 0.5 mg, max 4 mg per dag

2

startdosis 1 dd 5 mg, max 1x 10 mg

3

startdosis 1dd 0.5 mg, max 2x 2 mg

4

startdosis 1dd 7.5 mg, max 1x 30 mg

5

startdosis 2dd 0.5 mg, max 4 x 1 mg

6

startdosis 2dd 5 mg, max 4 x 10 mg

7

startdosis 1x10 mg, max 1 x 30 mg

8

startdosis 2 x 100mg, instellen op geleide bloedspiegel

9

startdosis 1dd 10 mg, max 1dd 20 mg

haloperidol: olanzapine: risperidon: aripiprazol lorazepam: oxazepam: temazepam: carbamazepine: citalopram:

10

sertraline:

11

trazodon:

startdosis 1x 25 mg, max 200 mg/dag startdosis 1dd 50 mg, max 250 mg/d

* olanzapine, aripiprazol en risperidon zijn gecontraïndiceerd bij cardiovasculaire risicofactoren ** In verband met mogelijke cardiale bijwerkingen dient voor de start met antipsychotica een ECG te worden gemaakt.


89

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Medicamenteuze behandeling van gedragsstoornissen bij dementie 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. 1.4 Naam + discipline van opsteller: Henk Kruithof, klinisch geriater. Becommentarieërd door: Rob Kok, psychiater; Aviva Nijburg sociaal geriater; Marc Ficken, specialist ouderengeneeskunde, Rob Sival, klinisch geriater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie juni 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: juni 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in artsenkamers, verpleegposten, intranet, secretariaat geneesmiddelencommissie, intranet, en bij de opleiders. Verder krijgt iedere arts die in dienst treedt bij de Parnassia Groep de “Richtlijnen Psychofarmaca” bij in diensttreding en bij elke nieuwe druk. 2.

Samenvatting protocol: 1. Stel diagnose gedragsstoornissen bij dementie 2. Identificeer onderliggende oorzaken en indien deze aanwezig zijn zet dan een specifieke behandeling in gericht op de onderliggende oorzaken. Indien deze niet aanwezig zijn, dan kan een symptomatische behandeling gericht op gedragsstoornissen bij dementie worden ingezet. 3. Niet medicamenteuze maatregelen hebben de voorkeur aangezien deze maatregelen in vergelijking tot farmacotherapie als regel minder bijwerkingen hebben, en omdat de effectiviteit van de beschreven farmacotherapie beperkt is. 4. Indien de gedragsstoornis aanwezig blijft of in geval van een ernstige gedragstoornis (waarbij de patiënt en/of zijn omgeving schade ondervindt) kan worden overgaan tot medicamenteuze therapie. 5. Evalueer de ingestelde behandeling d.m.v. observatieschalen (bijv. SDAS, CMAI, GIP, NPI, Cornell) 6. Tracht periodiek medicatie af te bouwen (gedragsstoornissen bij dementie kunnen in de tijd wisselen).

3. Inleiding 3.1 Probleemgedrag is een veel voorkomend symptoom bij de ziekte van Alzheimer met een geschatte prevalentie van 60 tot 80 % en een bijna 100 % kans van optreden ergens in het beloop. Bij verpleeghuisbewoners met seniele dementie van het Alzheimerse type wordt bij circa 20% agressie, bij 18% loopdrang, bij 10 % ontremd eetgedrag en bij 5 % seksuele ontremming beschreven. Bij thuiswonende patiënten met dementie bedraagt het percentage patiënten met apathie circa 15 %, met agitatie 10 %, en met stemmingsstoornissen 5%. Het optreden van apathie en van agressie beïnvloedt het gevoel van competentie bij de mantelzorger sterk negatief, terwijl ten aanzien van de ernst van de dementie geen direct verband met het competentiegevoel is gevonden. Het optreden van agressief gedrag maar ook apathie is een belangrijke voorspeller voor opname in een verpleeghuis. Bij vergelijking van de literatuur die betrekking heeft op deze gedragingen moet behalve met populatiebias ook rekening worden gehouden met bias ten aanzien van operationalisatie van begrippen. Niet gelijkwaardige begrippen worden naast elkaar gebruikt: bijvoorbeeld onrustig gedrag, opwinding, onrust, agitatie en agressie; of depressie, depressiviteit, depressief gedrag en sombere stemming. Dit draagt mede bij aan de grote spreiding die in de regel bij wetenschappelijk onderzoek naar probleemgedrag wordt gevonden. Bij patiënten met een dementie kan een verandering in gedrag c.q. gedragsstoornissen een uiting zijn van de dementie zelf. Ook kan de gedragsstoornis worden geïnduceerd door veranderingen in de sociale omgeving van de patiënt of door somatische en/of psychiatrische aandoeningen. Het is belangrijk, dat dit eerst goed wordt uitgezocht, omdat in dergelijke


90

gevallen een adequate behandeling van het onderliggende lijden de gedragsstoornissen kan doen afnemen1. Wanneer geen oorzakelijke factor wordt gevonden, kan een symptomatische behandeling gericht op de gedragsstoornis bij dementie worden ingezet. Aan de behandeling dient een gedragsobservatie vooraf te gaan. Het gebruik van een observatieschaal heeft invloed op de gerapporteerde incidentie en de aanpak (bewust of onbewust) van het als storend ervaren gedrag2. Niet-medicamenteuze behandeling verdient de voorkeur, aangezien deze maatregelen in vergelijking tot farmacotherapie in de regel minder bijwerkingen hebben en omdat de effectiviteit van de farmacotherapie beperkt is. Het valt buiten het bestek van dit protocol om hier dieper in te gaan op alle niet-medicamenteuze maatregelen. Farmacotherapie kan worden toegevoegd in geval van ernstige gedragsstoornissen, waarbij de patiënt en/of zijn omgeving schade ondervindt.

-

-

-

Cohen Mansfield3 onderscheidt drie syndromen van gedragsstoornissen, die verschillend gerelateerd zijn aan medische en psychosociale variabelen: Fysiek agressieve gedragstype: schoppen, bijten, spugen, slaan etc. Deze treden met name op in de eindstadia van de dementie bij mannen met veelal al pre-existente slechte vaardigheden ten aanzien van de persoonlijke interacties. Fysiek niet-agressieve gedragstype: rondlopen, zinloos repetitief handelen etc. Dit wordt vaker gezien bij dementie op relatief jongere leeftijd en goede lichamelijke gezondheid. Er is een verhoogde samenhang met slaapstoornissen en valneiging. Verbaal geagiteerde gedragstype: gillen, klagen, verbaal aandachtvragend gedrag etc. Vrouwen in het beginstadium van dementie zouden dit meer vertonen. Er is een verhoogde samenhang met depressieve symptomen en met een hoger aantal somatische diagnoses/symptomen als pijn en verminderde visus. De afgelopen jaren is er een toename van wetenschappelijk onderzoek en registratie van geneesmiddelen voor de symptomatische behandeling van de ziekte Alzheimer. Dit heeft eraan bijgedragen dat de recente CBO-consensus dementie4 is uitgebreid met een hoofdstuk medicamenteuze therapie.

3.2 Domeinafbakening: gedragsstoornissen bij patiënten lijdende aan dementie, waarbij onderzoek (psychiatrisch, somatisch) naar onderliggende oorzaken geen specifieke onderliggende oorzaak aantoont. 3.3 Evidence Based Medicine: de onder 4 beschreven behandelmethode is evidence based, tenzij anders is aangegeven. 3.4 Aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen: de geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel.088-3571080, e-mail: [email protected]. 4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Voor welke cliënten is het protocol van toepassing: patiënten met dementie die gedragsstoornissen vertonen. 4.2 Stappenplan: Verscheidene auteurs geven richtlijnen voor de omgang en behandeling van patiënten met dementie en gedragsstoornissen met overeenkomstige kernelementen5,6: -Stap 1. Stellen van de diagnose gedragsstoornissen bij dementie -Stap 2. Onderliggende oorzaken opsporen en indien aanwezig behandelen Indien gedragsstoornissen aanwezig blijft: -Stap 3. Inventariseer en vervolg gedragsstoornis met een observatieschaal (bijv. SDAS7, CMAI, GIP8, NPI9). -Stap 4. Niet-medicamenteuze interventies Richtlijnen Psychofarmaca 2014

91

-Stap 4a. Medicamenteuze behandeling (zie 4.3): indien de ernst van de gedragsstoornissen zodanig is, dat niet gewacht kan worden op het effect van de nietmedicamenteuze interventies -Stap 5. Evaluatie ingestelde behandeling mede d.m.v. bovengenoemde observatieschalen -Stap 6. Periodiek trachten medicatie af te bouwen, aangezien gedragsstoornissen bij dementie kan wisselen in de tijd 4.3 Medicamenteuze behandeling: Er zijn meerdere gerandomiseerde trials gedaan bij patiënten met dementie en depressief gedrag, psychotisch gedrag, geagiteerd/agressief gedrag en angstig gedrag. Het aantal RCT’s is beperkt (zie stroomdiagram I). Niet alle door de farmaceutische industrie gepropageerde middelen zijn middels RCT bewezen effectief. De gepresenteerde volgorde van medicatiegroepen is willekeurig; er is onvoldoende evidence based bewijs om een hiërarchische ordening op te kunnen stellen. 4.3.1 Depressief gedrag: Er is een overlap in de symptomatologie van een depressie en dementie zoals b.v. interesseverlies en aandachtstoornis. Er zijn consensus criteria voor een depressieve stoornis bij dementie ontwikkeld (Olin et al., te vinden in referentie 4). Diverse antidepressiva zijn effectief bevonden in RCTs bij patiënten met een dementie en depressieve symptomen. Twee recente meta-analyses zijn echter negatief of hooguit twijfelachtig positief over het voorschrijven van antidepressiva bij dementiepatiënten. TCA’s worden afgeraden bij depressieve patiënten met dementie. Anderzijds is hiermee een ruime positieve ervaring binnen de werkgroep opgedaan bij demente patiënten met een depressie en zou nortriptyline overwogen kunnen worden als meerdere niet-TCAs niet effectief blijken te zijn. De anticholinerge bijwerking kan de cognitie doen verslechteren. I.v.m. bovenstaande overwegingen is het niet mogelijk om een behandelprotocol depressie specifiek voor patiënten met dementie op te stellen. Daarom wordt verwezen naar de richtlijn depressiebehandeling in deze Richtlijn Psychofarmaca. 4.3.2 Psychotisch en geagiteerd/agressief gedrag bij dementie: Antipsychotica, klassiek zowel als atypisch, zijn van de psychofarmaca het meest onderzocht bij patiënten met dementie. Merendeels betreft het onderzoek bij Alzheimer patiënten met psychotisch en geagiteerd/agressief gedrag. Klassieke antipsychotica blijken in meerdere onderzoeken een beperkt, maar wel consistent, effect te hebben. Met 18 tot 26 % van de patiënten gaat het beter dan met placebo-medicatie (number needed to treat (NNT) 4-6). Uit meta-analyses komt geen duidelijke meerwaarde van het ene klassieke antipsychoticum ten opzichte van andere naar voren13,14. Haloperidol is het meest onderzocht en effectief in reduceren van agressie bij dementie en bijwerkingen treden frequent op15 .De dosering van 23 mg per dag lijkt effectiever dan de in de praktijk veelal toegepaste lagere doseringen16. Bijwerkingen zoals extrapiramidale verschijnselen, sedatie, orthostatische hypotensie, vallen, anticholinerge bijwerkingen en toename van cognitieve stoornissen treden frequent (minstens 25% meer t.o.v. placebo) op en beperken de toepasbaarheid van klassieke antipsychotica in aanzienlijke mate. Van de atypische antipsychotica risperidon (1 en 2 mg)17,18, olanzapine (5 en 10 mg)19 en aripiprazol (2-15 mg)20 is gemeld dat deze effectief zijn en weinig bijwerkingen geven. Dit leidde tot een sterke groei van het aantal voorschriften van deze middelen. Er is een metaanalyse verricht naar effectiviteit en bijwerkingen van atypische antipsychotica, voorgeschreven voor psychose en agitatie bij dementie, waarin gegevens zijn geanalyseerd van 16 onafhankelijke studies21. Er bleek ten opzichte van placebo geen effect van olanzapine; er was voor risperidon en aripiprazol sprake van een statistisch significant, maar klinisch beperkt effect: aripiprazol respons 48% versus 38% respons placebo (number needed to treat (NNT) is 10; risperidon respons 65 % versus 48% respons placebo (NNT is 6).Hierbij werd aangetekend dat “respons” in de verschillende studies arbitrair wordt gedefinieerd als een afname van 30%, 40% of 50% verbetering van score op Richtlijnen Psychofarmaca 2014

92

gedragsobservatieschalen. Dat impliceert niet per se dat het storend gedrag acceptabel is geworden: de meerderheid van de responders behandeld met risperidon voldeden na afloop van de studie nog steeds aan de inclusie-criteria voor deze studies. Als bijwerkingen worden ten opzichte van placebo gevonden: 10% meer somnolentie, 8% meer gestoord looppatroon, 5% meer extrapiramidale symptomen (geheel toe te schrijven aan risperidon), 5% meer oedeem (toe te schrijven aan risperidon en olanzapine), en 1% meer CVA’s (toename van 100%). Bovendien werd een toename van cognitieve stoornissen gevonden bij behandeling met een atypisch antipsychoticum. In 2002 werd een toename gemeld van cerebrovasculaire aandoeningen bij demente patiënten met een CVA/TIA, hypertensie of diabetes mellitus in de voorgeschiedenis, die olanzapine22 of risperidon23 gebruikten. Een en ander heeft er toe geleidt dat olanzapine door de fabrikant niet wordt aanbevolen voor gebruik van een dementie gerelateerde gedragstoornissen. Risperidon wordt ontraden bij demente patiënten met een CVA/TIA, hypertensie of diabetes. De FDA geeft een aangescherpt advies om bij patiënten met dementie af te zien van alle atypische antipsychotica. Er is helaas slechts beperkte toegang tot de niet-gepubliceerde data waarop dit advies werd gebaseerd. Een meta-analyse toonde een verhoogde kans op overlijden voor demente patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica24. Hoewel de toename met 1,2% (number needed to kill (NNTK is 83)) in absolute zin gering is, is deze in relatieve zin substantieel (52%) . Een studie naar mortaliteit bij patiënten met dementie die antipsychotica gebruiken toont dat de mortaliteit zowel toeneemt bij gebruik van atypische antipsychotica (OR 2,2 (95%CI 1,2-3,9)) als bij gebruik van klassieke antipsychotica (OR 1,7 (95%CI 1,3-2,2))25. Samenvattend kan bij dementie patiënten met storend gedrag zowel t.a.v. de klassieke als t.a.v de moderne antipsychotica worden gesteld dat de effectiviteit beperkt is en de bijwerkingen aanzienlijk kunnen zijn. Dit beperkt de toepasbaarheid in de dagelijkse praktijk. Na antipsychotica is bij geagiteerd/agressief gedrag de meeste ervaring opgedaan met benzodiazepines. Benzodiazepines worden eveneens gebruikt bij angstig gedrag bij een dementie. Een RCT vond een positief effect van lorazepam intramusculair26 op agitatie bij patiënten met dementie. Een relatief probleem t.a.v. de overige benzodiazepines is dat de studies van een oudere datum zijn en wat betreft de methologie niet de vergelijking met de gehanteerde criteria van hedendaagse RCT’s kunnen doorstaan. Anderzijds is er een zeer uitgebreide ervaring met benzodiazepines bij de behandeling van dementie patiënten met agitatie/agressie en angst. Het wordt aanbevolen om benzodiazepines met een relatief korte halfwaardetijd en inactieve metabolieten te gebruiken bij patiënten met een dementie27. Ouderen hebben relatief meer vetweefsel in verhouding tot spierweefsel (benzodiazepines zijn lipofiel) en daardoor neigen benzodiazepines bij ouderen tot stapeling. Daarnaast kan de leverdoorbloeding verminderd zijn, welke eveneens de klaring ongunstig beinvloedt. 4.3.4 Anti-epileptica bij geagiteerd/agressief gedrag: Met carbamazepine zijn 3 RCT verricht; een oudere 28 toont geen effect, terwijl 2 recentere studies29,30 een verbetering van agitatie vonden ten opzichte van placebo. Als bijwerkingen werden met name ataxie en desoriëntatie gevonden. Met valproaat zijn 3 RCT’s verricht bij patiënten met dementie: een studie met divalproex sodium gedurende 6 weken toonde geen effect op agitatie31, terwijl een studie met divalproex sodium bij patiënten met maniform gedrag32 voortijdig moest worden gestaakt i.v.m. een aanzienlijk aantal bijwerkingen (somnolentie). Mogelijk is dit veroorzaakt door het gehanteerde agressieve doseringsschema. Een studie naar het effect van natriumvalproaat (gegeven gedurende 3 weken) op agressief gedrag bij dementie33 vond geen effect op de agressie, maar wel een verbetering op rusteloos, melancholisch, en angstig gedrag. Twee open follow up studies34,35 toonden wel een effect van valproaat op agressief gedrag. Gezien het open karakter van deze studies hebben deze bevindingen een beperkte bewijskracht. Een meta-analyse naar valproaat voor agitatie bij dementie toont geen effect 36 . De antidepressiva citalopram37, sertraline38 zijn in een RCT effectief gebleken bij de behandeling van agitatie bij patiënten met een dementie. Citalopram bleek bij geagiteerde, Richtlijnen Psychofarmaca 2014

93

psychotische patiënten met dementie even effectief als perphenazine 39 en risperidon 40 . Trazodon leidde tot een vermindering van prikkelbaarheid, agitatie, depressie en verandering in eetgedrag bij patiënten met een frontotemporale dementie41. Een recente meta-analyse naar effect van antidepressiva op agitatie en psychose in dementie vindt een associatie voor verbetering en relatief weinig bijwerkingen en adviseert uitgebreider onderzoek naar effectiviteit en bijwerkingen 42. Hoewel er in sommige studies een gedragregulerend effect wordt gesuggereerd van cholinesteraseremmers, is hiernaar 1 RCT met donepezil verricht, waarbij geen effect werd gevonden bij geagiteerde en/of agressieve patiënten met dementie43. De meta-analyse naar de effectiviteit van memantine voorgeschreven bij patiënten met beginnende tot matige Alzheimer dementie laat zien dat er in beperkte mate minder agitatie optreedt 44. Echter, er is geen evidence dat het reeds bestaande agitatie doet verminderen. Hier is geen onderzoek naar gedaan. 4.3.5 Hallucinaties bij Lewy Body dementie (LBD): Een van de kenmerken van LBD is dat er (visuele) hallucinaties bestaan en dat behandeling met antipsychotica (zowel de klassieke als atypische) aanleiding zijn tot het optreden van forse EPS. Er is 1 studie verricht naar het effect van rivastigmine bij Lewy Body Dementie45. Hierbij werd een 30% verbetering op de NPI gevonden in de rivastigminegroep ten opzichte van placebo. Een meta-analyse onderschrijft de bevindingen maar tekent daarbij aan dat er meer studies nodig zijn omdat er slechts een studie kon worden geïncludeerd46. 4.3.6 overige gedragsstoornissen: dementie kan gepaard gaan met andere gedragsstoornissen dan hierboven beschreven zoals apathie en sexuele ontremming. Naar deze gedragsstoonissen is onvoldoende valide onderzoek gedaan om in dit verband te bespreken.Over apathie is recent een meta-analyse verschenen, waarin nog weinig bewijs werd gevonden voor medicamenteuze beïnvloeding van apathie47. 5. Literatuur 1. Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias of late life. Am J Psych 1997;154 (suppl.):5 2. Sival RC, Albronda T, Haffmans PMJ, Saltet ML, Schellekens CMAM. Is aggressive behaviour influenced by the use of a behaviour rating scale in patients in a psychogeriatric nursing home? Int J Ger Psych 2000;15:108-111. 3. Cohen-Mansfield J et al. Agitation in elderly persons: an integrative report of findings in a nursing home. Int Psychogeriatr 1992;suppl 2:221-40 4. Multidisciplinaire werkgroep dementie. Richtlijn diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO: Utrecht; 2005. www.cbo.nl 5. Loy R, Tariot PN, Rosenquist K Alzheimer’s disease: Behavioral management. In Katz IR. Oslin D. Lawton MP (eds): annual Review of Gerontology and Geriatrics: Focus on psychopharmacologic interventions in late life. Springer Publishing: New York; 1999; 136-194. 6. Schneider LS, Olin JT, Lyness SA, et al. Eligibility of Alzheimer’s disease clinic patients for clinical trials. J Am Geriatr Soc 1997; 45:923. 7. European Rating Aggression Group (ERAG). Social dysfunction and aggression scale in generalised aggression and in aggressive attacks: a validity and reliability study. Int J Meth Psychiatry Res 1992;2:15-29. 8. Jonghe de JFM et al. De gedragsobservatieschaal voor de intramurale psychogeriatrie (GIP) en de klinische diagnose; een vergelijking met de BOP en de NOSIE-3. Tijdschr Gerontol Geriatr 1995;26:24-9 9. Cummings JL, Mega M,Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, et al. Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44:2308-14. 10. Lykestos CG, Lourdes-Delcampo, Steinberg M, Quincy Miles BA, et al. Treating depression in Alzheimer desease. Arch Gen Psych 2003; 60:737-46. 11. Bains J, Birks JS, Dening TR. The efficacy of antidepressants in the treatment of deperssion ni dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;(4): CD003944.,


94

12. Nelson JC, Devanand DP. A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled antidepressant studies in people with depression and dementia. J Am Geriatr Soc 2011; 59: 577-585. 13. Schneider LS, Pollock VE, Lyness SA. A meta-analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. J Am Geriatr Society 1990;38:553-63. 14. Lanctôt KL, Best TS, Mittmann N, et al. Efficacy and safety of neuroleptics in behavioral disorders associated with dementia. J Clin Psychiatry, 1998; 59: 550-61. 15. Lonergan E, Luxenberg J, Colford JM, Birks J. Haloperidol for agitation in dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010; 8. 16. Devanand DP, Marder K, Michaels KS, et al. A randomized placebo-controlled dose-comparison trial of haloperidol for psychosis and disruptive behaviours in Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 1998; 155: 1512-20. 17. De Deyn P, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidon, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999; 53(5): 946-55. 18. Katz IR, Jeste, D.V., Mintzer, J.E., Clyde C, Napolitano, J., Brecher, M. Comparison of risperdon and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry, 1999; 60 (2): 107-15. 19. Street J, Clark WS, Cannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioural symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities. A double blind randomized placebo controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 2000;57:968-976. 20. Breder C, Swanink R, Marcus R, et al. Dose-ranging study of aripiprazole in patients with Alzheimer’s dementia. Poster presented at the 9th International conference on Alzheimer’s disease and Related Disorders, 2004;July 17-22, Philadelphia. 21. Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and adverse effects of atypical antipsychotics for dementia: metaanalysis of randomized, placebo-controlled trials. Am J Geriatr Psychiatry, 2006;14:3:191-210. 22. College Beoordeling Geneesmiddelen. Verhoogd risico op CVA bij antipsychotica, Vol. 2004. www.cbg-med.nl. 23. EMEA. European Agency for the Evaluation of medicinal products. 2002. www.emea.eu.int. 24. Schneider LS, Dragerman KS, Insel P. Risk of death with atypical drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA 2005; 294:1934-1943. 25. Trifiro G, Verhamme KMC, Ziere G, et al. All-cause mortality associated with atypical and typical antipsychotics in demented outpatients. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007; 16(5): 538-44, 26. Meehan KM, Wang H, David SR, Nisivoccia JR, Jones B, et al. Comparison of rapidly acting intramuscular olanzapine, lorazepam, and placebo: A double-blind, randomized study in actutely agitated patients with dementia. Neuropsychopharmacology 2002; 26(4): 494-504. 27. American Psychiatryic Association Practice Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s Disease and other dementia’s of late life. Am J Psychiatry 1997; 154: 5 Supplement. 28. Chambers CA, Bain J, Rosbuttum R, Ballinger BR, McLarens S. Carbamazepine in senile dementia and over activity- a placebo controlled double blind trial. Med Sci 1982;10:505-6. 29. Tariot PN, Erb R, Podgorski CAP, Cox C, Patel S, et al. Effacy and tolerability of carbamazapine for agitation and agression in dementia. Am J Psychiatry 1998; 155: 54-61. 30. Olin JT, Fox LS, Pawluczyk S, Taggart NA, Schneider LS. A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioural symptoms in treatment-resistant outpatients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9(4): 400-5. 31. Posteinsson AP, Tariot PN, Erb R, Cox C, Smith E, et al. Placebo-controlled study of divalproex sodium for agitation in dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9(1): 58-66. 32. Tariot PN, Schneider LS, Mintzer JE, Cutler AJ, Cunnigham MR, et al. Safety and tolerability of divalproex sodium in the treatment of signs and symptoms of mania in elderly patients with dementia: results of a double-blind, placebocontrolled trial. Curr Ther Res 2001; 62: 51-67. 33. Sival RC, Haffmans PMJ, Jansen PAF, Duursma SA, Eikelenboom P. Sodium valproate in the treatment of agressive behaviour in patients with dementia – a randomized placebo-controlled clinical trial. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17: 579-85. 34. Porsteinsson AP, Tariot PN, Jakimovich L, Kowalski N, Holt C, et al. Valproate therapy for agitation in dementia: openlabel extension of a double-blind trial. Am J Geriats Psychiatry 2003; 11: 434-40.


95

35. Sival RC, Duivenvoorden HJ, Jansen PAF, Haffmans PMJ, Duursma SA, Eikelenboom P. Sodium valproate in aggressive behaviour in dementia: a twelve week open label follow-up study. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19: 1-8. 36. Lonergan E, Luxenberg J. Valproate preparations for agitation in dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, 8. 37. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, Sweet RA, Mazumdar S, et al. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry 2002; 159: 460-465. 38. Lanctôt KL, Herrmann N, van Reekum R, Eryavec G. Gender, agression and serotonergic function are associated with response to sertraline for behavioral disturbances in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17: 531-541. 39. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, Sweet RA, Mazumdar S, et al. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry 2002; 159: 460-465. 40. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, Mazumdar S, Blakesley RE, et al. A double-blind comparison of citalopram and risperidone for the treatment of behavioral and psychotic symptoms associated with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:942-952. 41. Lebert F, Stekke B, Hasenbroekx Ch, Pasquier F. Fronotemporal dementia: a randomised controlled trial with trazodone. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 17: 355-9. 42. Seitz DP, Adunuri N, Gill S, Gruneir A, Herrman N, et al. Antidepressants for agitation and psychosis in dementia. Cochrane Database os Systematic Reviews 2011: 4. 43. Howard R. Are cholinesterase inhibitors effective treatment for agitated behaviour in Alzheimer’s disease? First results of the CALM-AD trial. Oral presentation ICAD 2006. 44. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009 . 45. McKeith I, Del Ser T, Spano P, Emre M, Wesnes K, Cicin-Sain A, et al. Efficacy of rivagstigmine in dementia with Lewy Bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: 2031-6. 46. Wild R, Pettit ACLT, Burns A. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010: 11. 47. Drijgers RL, Aalten P, Winogrodzka A, Verhey FR, Leentjens AF. Pharmacological treatment of apathy in neurodegenerative diseases: a systematic review. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28:13-22.


96

10. BEHANDELING VAN DELIER Diagnose

-Bewustzijnsstoornis met verminderde aandacht -verandering in cogn. functies of ontwikkeling van een waarneemstoornis, niet toe te schrijven aan dementie -symptomen ontstaan in korte tijd en fluctueren over de dag -aanwijzing voor somatische etiologie / aanwijzing voor intoxicatie door een middel

1. Non-medicamenteus

Medicamenteus (in 2e instantie)

stap 1. Optimaliseren omgevingsfactoren: stap 3. Medicamenteus NB thiamine suppletie dient bij alle vormen van delier te niet te veel / te weinig stimuli licht aan in het donker worden overwogen: po of im 100 mg dd gedurende indien mogelijk bekende voorwerpen en 1 week personen in ziekenkamer uitleg aan familie Algemeen: - haloperidol: 0,5-5 mg po of im. Max 20 mg dd. stap 2. optimaliseren patiënt factoren: - Bij hogere doses ECG controle helpen bij heroriëntatie Zn in combinatie met lorazepam 0,5 – 2 mg dd indien nodig: visus of gehoorhulpmiddel bestrijd dehydratie Specifieke subtypen A: bij alcohol of BZD ontrekkingsdelier: benzodiazepines medicatie saneren (bijv. interacties/ -lorazepam anticholinerge bijwerkingen bij ouderen) alle mogelijke somatische oorzaken -po 1-2.5 mg 4 dd. behandelen -im: 2mg, evt na 4 uur herhalen -oxazepam po 10-50 mg 3dd, ouderen 5-25 mg 3dd Bij GHB onttrekkingsdelier: op geleide beeld: diazepam 20 -300 mg dd. B: delier bij M. Parkinson waar geen aanpassing van medicatie mogelijk is: -clozapine start met 3,125 mg onder controle RR; geleidelijk (dagen) ophogen in stappen van max 6.25 mg per dag onder controle bijwerkingen (sedatie, orthostase) - rivastigmine 2 dd 1,5mg NB zo nodig haloperidol C: LewyBody dementie 1e keuze cholinesterase remmers: rivastigmine: start dosis 2 dd 1.5 mg D: Anticholinerg delier : - staak alle mogelijk oorzakelijke medicatie - beschermende en ondersteunende maatregelen - anticholinerge antipsychotica gecontraindiceerd, o.a. clozapine en olanzapinen. - Fysostigmine: alleen op IC-afdeling bij ernstig anticholinerg delier.. Fysostigmine 0,04 mg/kg , iv langzaam over 3 minuten onder ritme en bloeddrukbewaking. Werkzaam binnen 0,55min. Werkingsduur 90-120 minuten. Zo nodig gift herhalen. Geen continu infuus.


97

1. Voorblad 1.1 Titel van het protocol: Protocol voor de behandeling van patiënten met delirium 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: Henk Kruithof, klinisch geriater; Hanneke Spreen, specialist ouderengeneeskunde; Anne Stroomer, sociaal geriater; Remmo Pameijer, klinisch geriater; Rob Sival, klinisch geriater; Dika Luijendijk, sociaal geriater; Anand Moerlie, psychiater; Marcel van der Poel, internist. 1.4 Voorzitter: M van der Poel, internist 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie van de Parnassia Groep, november 2013 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: november 2015 1.7 Waar is het protocol te vinden: op papier in de artsenkamer, verpleegposten, secretariaat geneesmiddelencommissie, bij de opleiders en digitaal op intranet (met vermelding hoe en waar het daar te vinden is). Verder krijgt iedere arts die bij de Parnassia Groep in dienst treedt de richtlijnen klapper. Bij herziene druk ontvangen alle artsen een nieuw exemplaar. 2.

Samenvatting Samenvatting van het protocol: zie onder 3.

3. Inleiding 3.1 Algemeen: het delirium is een veelvoorkomende aandoening in het algemeen ziekenhuis. Bij opname wordt een prevalentie gevonden van 10-40%; tijdens opname ligt de incidentie tussen de 25 en 60%(1). Hoe deze cijfers liggen in een psychiatrisch ziekenhuis en in ambulante GGZ-populaties is niet bekend. De grote spreiding in de prevalentie- en incidentiecijfers kan door een aantal zaken worden verklaard. De diagnostische criteria kunnen variëren tussen verschillende onderzoeken en in de loop der tijd. Dit zien we bijvoorbeeld in de veranderende DSM-criteria voor het delirium. Daarnaast kunnen onderzochte groepen verschillen in bijvoorbeeld leeftijd en onderliggend lijden. Toch zal duidelijk zijn, dat we hier te maken hebben met een aandoening, die veel voorkomt. Een aandoening, die bovendien gepaard gaat met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit(1,2) en verhoogde kans op institutionalisering en dementie(3). Preventie van een delirium is dan ook van groot belang. Dit valt echter buiten het bestek van dit protocol. 3.2 Domeinafbakening: is van minder belang i.v.m. duidelijk gedefinieerd beeld. 3.3 Evidence Based Medicine: consensus based en best practice. ( niveau van de conclusies in de regel 2 tot 4 met uitzondering van medicamenteuze behandeling van alcoholonthoudingsdelier: niveau 1). 3.4 Aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen: De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie. 3.5 Mag er van het protocol worden afgeweken, en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status en aantekening van het fiat van een met naam genoemde senior psychiater of in omschreven omstandigheden geriater. 4.

Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode Dit protocol is in principe van toepassing op alle patiënten bij wie een delirium wordt gediagnosticeerd. Rose v.d. Mast stelt in haar proefschrift, dat de diagnose van een delirium niet moeilijk is(4). Dit gaat waarschijnlijk op voor de relatief jonge patiënt, zonder psychiatrische co-morbiditeit en met een duidelijk omschreven organisch lijden. Maar bij patiënten met een psychiatrische aandoening, met name ouderen, kan het moeilijk zijn om het delirium te differentiëren van bijvoorbeeld een pre-existente dementie, depressie of een maniform toestandsbeeld.


98

Het stellen van de diagnose delirium gebeurt vooral op het klinisch beeld. Hierbij spelen observaties van verpleegkundigen en hetero-anamnese van familieleden een belangrijke rol, omdat op deze wijze gegevens over het begin en het beloop van de symptomen verkregen kunnen worden. Verder is een gedegen evaluatie van de psychiatrisch en somatische voorgeschiedenis van belang, evenals een goed verricht psychiatrisch onderzoek. Meetinstrumenten: de richtlijn delirium van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (5) maakt onderscheid tussen drie typen meetinstrumenten: 1; screeningsinstrumenten voor gebruik door verpleegkundigen en algemeen artsen, 2; diagnostische instrumenten en 3; meetinstrumenten die de ernst meten. Voor alle geldt dat ze niet uitgebreid zijn getest en/of gevalideerd. De conclusie luidt: er zijn aanwijzingen dat de CAM, de DRS en de NEECHAM betrouwbare instrumenten zijn voor screening en dat DRS tevens valide en betrouwbaar is voor het vaststellen van de ernst evenals de MDAS. Het is niet aangetoond dat laboratoriumonderzoek , beeldvormendend onderzoek en EEG aanvullende waarde hebben bij het stellen van de diagnose. Volgens de richtlijn van de NVVP is gebruik van instrumenten voor screening, diagnostiek en ernstmeting in de dagelijkse praktijk niet noodzakelijk. Voor het scoren van het cognitief functioneren wordt de MMSE als hulpmiddel aanbevolen. DSM IV criteria A. Bewustzijnsstoornis met verminderde aandacht. B. Verandering in cognitieve functies of ontwikkeling van een waarneemstoornis, niet toe te schrijven aan een dementie. C. Symptomen ontstaan in korte tijd en fluctueren over de dag. D. Aanwijzing voor somatische etiologie/ aanwijzing voor intoxicatie door een middel/ A en B ontwikkelen zich tijdens of kort na een onthoudingssyndroom. Een patiënt met een delirium kan hypoactief zijn of hyperactief. Het laatste wordt met name gezien bij alcohol- en benzodiazepine onttrekkingsdelier. Het meest voorkomend zijn echter delieren met een mengbeeld. Wanneer de diagnose delirium is gesteld, is de eerstvolgende stap het zoeken naar de onderliggende oorzaak. Bijna altijd is er wel een organisch oorzaak aan te wijzen, meestal is sprake van meerdere oorzaken tegelijk. Om de lichamelijke oorzaken van het delirium te achterhalen is vaak herhaaldelijk intern- en neurologisch onderzoek nodig. Ook is het noodzakelijk om zorgvuldig na te gaan wat voor (genees)middelen de patient gebruikt. Op grond van klinische overwegingen moet besloten worden tot aanvullend diagnostisch onderzoek. Het is van belang om rekening te houden met predisponerende en precipiterende factoren(5): -predisponerende factoren: leeftijd > 70 jaar, cognitieve stoornissen, visus- en gehoorstoornissen, stoornissen in de activiteiten van het dagelijks leven, gebruik van alcohol en opiaten. -precipiterende factoren: infectie, koorts, dehydratie, electrolytstoornissen, polyfarmacie, gebruik van geneesmiddelen met psychoactieve werking zoals hypnosedativa, opiaten, histamine-2-receptorantagonosten, antiParkinsonmiddelen en middelen met anticholinerge werking. STAPPENPLAN BIJ DE BEHANDELING VAN EEN DELIRIUM 4.1 Optimaliseren van omgevingsfactoren: - niet te veel en niet te weinig stimuli - licht aan in het donker - indien mogelijk bekende voorwerpen en familieleden in ziekenkamer - vriendelijke, geruststellende benadering - uitleg aan familieleden over de oorzaken van de verwardheid - familie betrekken bij de zorg - vermijd catheters en fixatie waar mogelijk Richtlijnen Psychofarmaca 2014

99

4.2. Optimaliseren van patiëntfactoren: - helpen bij heroriëntatie (hulpverleners, familieleden) - indien nodig visus- en/of gehoorhulpmiddel - dehydratie bestrijden - medicatie saneren (alert zijn op farmacokinetische en farmacodynamische interacties; bij ouderen: denken aan aan anticholinerge effecten van diverse farmaca) - alle mogelijke somatische oorzaken zo goed mogelijk behandelen Indien bovenstaande niet leidt tot een acceptabele toestand, waarin de patiënt toegankelijk is voor medische hulp, zal moeten worden overgegaan tot medicamenteuze behandeling. Uiteraard geldt : primum non nocere. 4.3. Medicamenteuze behandeling: Aanbevelingen volgens de richtlijn NVVP: -haloperidol is het middel van eerste keus voor behandeling van (de meeste gevallen van ) een delirium bij somatisch zieke patiënten behalve voor delirante patiënten met een hypokinetisch rigide syndroom en bij patiënten met een Lewy-body dementie. Men dient bij ernstig zieke patiënten het gebruik van haldol met grote zorgvuldigheid te omkleden dan wel te staken . Men dient in ieder geval bedacht te zijn bij hoge doseringen op cardiale ritmestoornissen als complicatie van een verlenging van het QT-interval. In geval van bijwerkingen van haloperidol of contraindicaties voor haloperidol kunnen atypische antipsychotica overwogen worden. Bij iedere patient met een delirium dient men te overwegen vitamine B te suppleren. ECT dient overwogen te worden bij contra-indicatie voor behandeling met antipsychotica of bij medicatieresitentie van het delirium . Dosering haloperidol: Licht tot matig delirium: 0,5- 5 mg per os, 1-2 x daags. Start doseringen: jong volwassenen: 1-2 mg, eventueel herhalen na 1 uur. Ouderen 0,5 tot 1 mg , eventueel na 2 uur herhalen Ernstig delirium: jong volwassenen: 5 mg / ouderen 2,5 mg intramusculair of intraveneus. Maximaal 20 mg per dag. Bij onvoldoende sedatie kan lorazepam oraal, i.m. of i.v. , 0,5 tot 2 mg per dag worden bijgegeven. Bij ouderen met lagere doseringen starten en lagere maximale doseringen gebruiken. 4.4 Alcoholonthoudingsdelier Volgens de richtlijn van NVVP -het alcoholonthoudingsdelirium bij een somatisch zieke patient is klinisch niet goed te onderscheiden van het delirium door andere oorzaken en moet daarom op eendere wijze worden behandeld. Ter behandeling van de autonome hyperactiviteit worden benzodiazepinen toegediend. Bij iedere patient met een delirium en een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik moet thiamine worden gesuppleerd in een dosering van 100 mg parenteraal per dag gedurende de tijd dat het delirium aanhoudt. Nadien wordt overgegaan op orale suppletie met ten minste 35 mg per dag. Dosering: zonder leverfunctiestoornis: diazepam loading: 10 mg iv of per rectiole per ½ uur tot sedatie is bereikt. Maximaal 100 mg. Bij patient met leverfunctiestoornis: lorazepam 2 mg im of iv per ½ uur tot sedatie is bereikt. Maximaal 20 mg. 4.5 M. Parkinson, waar verder geen aanpassing van de anti-Parkinson medicatie mogelijk is. -clozapine start met proefdosis 3,125 mg onder controle van RR (liggend en staand), daarna geleidelijk (in dagen) ophogen met stappen van max 6.25 mg. Bij sufheid dosering verlagen en evt. langzamer ophogen.


100

Indien clozapine is gecontraindiceerd hebben olanzapine en quetiapine de voorkeur boven risperidon. NB in acute gevallen wanneer parenterale toediening is gewenst is het mogelijke effect op de motoriek ondergeschikt aan het beoogde klinische effect en kan haloperidol gegeven worden. -rivastigmine start 2 dd 1,5mg, ophogen op geleide van het klinisch beeld tot max 2 dd 6mg 4.6 NB: In geval van delirium bij dementie geldt: er is geen wetenschappelijk bewijs voor een andere behandeling . Uitzondering is dementie met Lewy Bodies. In dat geval wordt voor de behandeling van gedragsstoornissen wel rivastigmine ( 6-12 mg per dag oraal, of 9,5 mg per dag transdermaal) geadviseerd. Doseren: start 2 dd 1,5mg, ophogen op geleide van het klinisch beeld tot max 2 dd 6mg. Dit kan in combinatie met clozapine. (zie boven) 4.7 Voor GHB-onthoudingssyndroom geldt dat over het algemeen hoge doses benzodiazepinen geïndiceerd zijn. Als advies voor de praktijk geldt: bij een gebruiksfrequentie van 3 x of minder per dag en milde onthoudingsverschijnselen kan volstaan worden met korte observatie en een ambulante behandeling met benzodiazepinen(6). Bij een hogere doseringsfrequentie of ernstiger klachten is een ziekenhuisopname geïndiceerd. Daar zal de kern van de behandeling bestaan uit ondersteunende maatregelen, monitoring van vitale functies en sedatie. Intraveneus toegediende benzodiazepinen zijn dan middelen van eerste keus. Men doseert op geleide van het klinisch beeld. Equivalenten van meer dan 300 mg diazepam per 24 uur zijn beschreven(7). 4.8 (Centraal) anticholinerg syndroom. Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door centrale kenmerken als veranderd bewustzijn, delier, convulsies, hyperpyrexie, misselijkheid en perifere verschijnselen als mydriasis, droge mond en huid, tachycardie vertraagde maag-, darm- en blaasontlediging. Behandeling omvat het staken van alle mogelijke oorzakelijke medicatie, zoals o.a. clozapine en olanzapine en kan beperkt blijven tot beschermende en ondersteunende maatregelen (geruststellen, zweedse banden/of een benzodiazepine). Een patient met een (ernstig) centraal cholinerg syndroom kan alleen op een IC-afdeling worden behandeld. Behandeling op IC bestaat uit toedienen van bicarbonaat infuus en fysostigmine iv in een dosering van 0,04 mg/kg. Het middel moet langzaam over 3 minuten onder ritme- en bloeddrukbewaking worden toegediend. Het is werkzaam binnen 0,5 tot 5 minuten na intraveneuze toediening en heeft een werkingsduur van 90-120 minuten. Bij klinische aanwijzingen voor vergiftigingen met langwerkende anticholinergica verdienen herhaalde giften van fysostigmine de voorkeur boven een continu fysostigminedruppelinfuus, dit om een cholinerg overschot te voorkomen. Atropine (sulfaat) moet direct beschikbaar zijn om overdosering met fysostigmine te kunnen behandelen(8). 5.

Literatuur 1. Inouye SK. Delirium in hospitalized older patients: recognition and risk factors. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998;11 118-125. 2. Pompei P et al. Delirium in hospitalized older persons: outcomes and predictors. J Am Geriatr Soc 1994;42 809815. 3. Witlox J et al Delirium in Elderly Patients and the Risk of Postdischarge Mortality, Institutionalization, and Dementia a Meta-analysis. JAMA;304(4):443-451 4. Mast R v.d. Proefschrift Delirium after cardiac surgery.1994. 5. Richtlijncommissie delirium van de Commissie Kwaliteitszorg van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Richtlijn delirium 2004. 6. M van Noorden et al: GHB-afhankelijkheid en onthoudingssyndroom Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1286


101

7. S Veerman et al. Levensbedreigende onthoudingsverschijnselen door gammahydroxyboterzuur. Tijdschrift voor psychiatrie 52 (2010)6, 411-416) 8. WP Ridder et al. Fysostigmine als acute behandeling van een patient met het centraal anticholinerg syndroom na gebruik van cocaine versneden met atropine. Ned Tijdschr Geneesk 2005 ; 149: 1701-3 6.

Lijst van afkortingen: CAM: Confusion Assessment method DRS: delirium rating scale ECT: electroconvulsietherapie GHB: gamma-hydroxyboterzuur MDAS: memorial delirium assessment scale MMSE: mini mental state examination Neecham-CS: neelam champagne confusion scale


102


103

11. BEHANDELING VAN SLAAPPROBLEMEN Vooraf: Een diagnostisch/educatief proces dient vooraf te gaan aan behandeling. Bij de behandelmogelijkheden horen: slaaprestrictie (bijv bij hypersomnie, 24 uur slaap-waakritme stoornissen); slaaphygiene en stimulus control; cognitieve gedragstherapie voor slaapstoornissen; slaapdeprivatie (depressie); donkertherapie (manie, rapid cycling) Onderscheid sedatie / slaap: sommige psychofarmaca, met name quetiapine, werken goed sederend maar verstoren de slaaparchitectuur negatief. Hierdoor valt de patient wel in slaap, maar rust niet uit. Deze middelen dienen niet als hypnoticum gebruikt te worden. 5HT2a antagonisme (vb risperidon, mirtazapine) bevordert de diepe slaap. Ultra lage Dosis H1 antagonisme is sederend/ hypnotisch zonder daytime hangover en zonder invloed op eetgedrag. De “Z-drugs” zopiclon en zolpidem zijn even effectieve slaapmiddelen als de benzodiazepines (BZDs), maar hebben het voordeel van geringere verslavingspotentieel, minder tolerantieontwikkelng en minder ‘daytime drowsiness”. Verder geven de Zdrugs minder onderdrukking van de REMslaap dan de BZDs, met dus minder REM rebound. Melatonine is geen slaapmiddel, maar heeft een gunstige werking op de circadiane ritmes waardoor het algemene welbevinden van de patient vaak toeneemt. De juiste timing is essentieel bij het doseren en toedienen van melatonine en Circadin®; zie in de hoofdtekst 4. Meer advies over het voorschrijven van melatonine en/of Circadin®: afdeling chronobiologie, Lijnbaan 4, Den Haag. 1. www.allesondercontrole.nl 2. Voorlichting: over normale slaap, evt slaap dagboek 3. Slaaphygiëne: adviezen/psychoeductie dag/nacht ritme omgeving, voedingsgewoonten lichaamsbeweging 4. Slaaptraining

.

Sluit uit: • • • •

• • •

•

Behandeling

slaap-apnoesyndroom depressie en andere psychiatrische stoornissen respiratoire aandoeningen insomnia tgv geneesmiddelgebruik: hypnotica stimulantia alcohol, drugs pijn somatische aandoeningen menopauze narcolepsie

KNO arts/slaapwaakcentrum MCH long/KNO arts staken / uitsluipen staken staken causaal causaal melatonine slaap/waakcentrum (bijv op MCH)

1. Insomnie /hypersomnie Etiologie

Non-medicamenteus

Medicamenteus

Algemeen: milde slaapklachten Ouderdom Psychiatrisch

Angststoornissen

Zie boven slaaptraining uitleg Psychotherapie

Depressie

Psychotherapie

Melatonine 0.1 – 0.5 mg vast tijdstip, te bepalen ahv gemiddelde slaaptijd Circadin®, inname 22.00 uur ‘savonds -angststoornis: causaal, slaapklacht: additioneel zopiclon 7.5 mg of oxazepam 10-50 mg bij hevige angst temazepam 10-20 mg -depressie: causaal; slaapklacht: -in comb. met SSRI: additioneel (kortdurend) zopiclon 7.5 mg of temazepam 10-20 mg -in comb. met fenelzine: trazodon (max. 50 mg an); géén benzo’s N.B. MAOI en SSRI verslechteren insomnia - melatonine

ADHD Richtlijnen Psychofarmaca 2014

104

Manie

dag/nacht ritme instellen

Schizofrenie

overige

DIS eetstoornissen Psychosociale stress en conditionering Ploegendienst

dag/nacht ritme instellen Slaaphygiëne, gedragstherapie, psycho-educatie Dienst staken

Jet lag geen Slaaphygiëne Verstoorde circadiane ritmiek Doorslaapproblemen Slaaphygiëne >55 jaar Chronisch vermoeidSlaaphygiëne & heids Syndroom CVS slaaprestrictie

- melatonine 1-3 mg ; risperidon (a.p. met hypnotische component); donkertherapie - schizofrenie: clozapine/risperidon; - slaapklacht: additioneel trazodon (max. dosis 50 mg an) of lage D mirtazapine (max 7.5 mg) - zopiclon, nitrazepam, temazepam - lichttherapie - mirtazapine 3.75-7.5 mg - evt temazepam (kortdurend) - evt melatonine/ lichttherapie. Géén benzodiazepines. - evt melatonine. Géén benzodiazepines. - evt melatonine / lichttherapie. Géén benzodiazepines - Circadin® , inname 22.00 uur ‘savonds evt melatonine / lichttherapie. Géén benzodiazepines.

2. Plotseling tonusverlies, verlamd ontwaken Etiologie

Non-medicamenteus

narcolepsie (diagnose mbv polysomnografie) tgv geneesmiddelen

hypnotica stimulantia alcohol drugs

Psychoeducatie Slaaptraining lichttherapie

Medicamenteus Behandeling narcolepsie: tranylcypromine, fenelzine, ritalin Behandeling insomnia: trazodon (max. dosis 50 mg a.n.) staken / uitsluipen staken staken staken

3. Nachtmerries Etiologie

Non-medicamenteus

Medicamenteus

Psychotherapie Niet te laat ontwaken

Additioneel voor behandeling slaapklacht: 1. prazosine start 1 mg; verhogen tot 10 mg analoog doxazosine: nog in onderzoek 2. mirtazapine 7.5 mg 3. trazodon 5 mg - max. 50 mg 4. tranylcypromine 10mg (blokt REMS)

4. Overige

Non-medicamenteus

Medicamenteus

Enuresis nocturna

Gedragstherapie

- imipramine (lage dosering)

Pavor nocturnis Slaapwandelen

-

- imipramine (lage dosering) - imipramine (lage dosering) - clonazepam (bij agressie tijdens slaap, normale dosis)

Psychiatrisch

Angststoornis / PTSS


105

1. Voorblad 1.1 Titel: Protocol voor de behandeling van slaapproblemen 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: Dr. P.M.J. Haffmans, farmacologe; Dr. P.C. de Smidt, farmacoloog/apotheker. 1.4 (voorzitter): Dr P.M.J. Haffmans, farmacologe. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie PBG, okt 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: oktober 2015. 1.7 Waar is het protocol te vinden: intranet PBG; ‘fysiek/papier’ op artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, secretariaat geneesmiddelencommissie en opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Bij de behandeling van slaapproblemen is de etiologie van essentieel belang voor het te volgen therapeutische protocol. Liggen andere psychiatrische stoornissen (bijv. manie, depressie) duidelijk ten grondslag aan de slaapproblemen, dan zal preferentieel de onderliggende oorzaak behandeld worden. In het geval dat de co-morbiditeit minder sterk op de voorgrond staat kan de voorschrijver zich specifieker richten op de behandeling van het slaapprobleem zelf. Een diagnostisch / educatief proces (slaapanamnese, slaapvoorlich-ting) dient vooraf te gaan aan behandeling. Verder zal eerst de medicatiehistorie van de patiënt geraadpleegd moeten worden om slaapproblemen t.g.v. geneesmiddelengebruik uit te sluiten. Benzodiazepines (BZDs) dienen met terughoudendheid voorgeschreven te worden. In geval van een bijkomende psychiatrische stoornis heeft een kuur van maximaal 3 weken de voorkeur en liefst intermitterend om het ontwikkelen van benzodiazepine-verslaving te verhinderen. De “Z-drugs” zopiclone en zolpidem verdienen de voorkeur boven de BZDs vanwege hun geringere kans op verslaving en tolerantie, geringere remming van de REM slaap (REMs) waardoor minder REM rebound, en minder daytime drowsiness. Antipsychotica met antistaminerge werking (quetiapine!) sederen weliswaar, maar verstoren de slaaparchitectuur en dienen niet als hypnoticum gebruikt te worden. Middelen die het circadiane ritme beïnvloeden als melatonine en Circadin® vinden een toenemend aantal therapeutische toepassingen. Het succes van deze middelen wordt voor een belangrijk deel bepaald door de juiste dosering op het juiste tijdstip van de dag. Met enkele middelen kan men in zeer lage dosis selektief H1 blok ( doxepine 5-10 mg) of een combinatie van H1 en 5HT2a antagonisme bereiken (mirtazapine 7.5 mg), waardoor men het inslapen bevordert zonder verdere CNS (bv antidepressieve) effecten.

3. Inleiding 3.1 Domeinafbakening: de behandeling van slaapproblemen is vanwege de veelheid van mogelijke onderliggende oorzaken multidisciplinair. Terwijl dit protocol zich richt op de situatie, waarin slaapproblemen sterk op de voorgrond treden, wordt bij de behandeling sterk rekening gehouden met etiologie. 3.2 Evidence Based Medicine: dit protocol is overwegend consensus based. 3.3 Aanspreekpunt voor verdere inhoudelijke vragen of opmerkingen: De geneesmiddelencommissie bemiddelt in het doorspelen van de vraag of opmerking naar een ter zake deskundige, die antwoord geeft of de opmerking meeneemt in de volgende evaluatie en bijstelling van het protocol. Contact: secretariaat geneesmiddelencommissie, T. Wijtsma, tel. 088-3571080, email: [email protected]. 3.4 Mag er van het protocol worden afgeweken en zo ja, onder welke omstandigheden? Bij de geneesmiddelencommissie is er sprake van voorschrijvende protocollen, waarvan met motieven onderbouwde afwijkingen mogelijk zijn, met heldere bondige verslaglegging in de status / ECD en aantekening van het fiat van een met naam genoemde senior psychiater of in omschreven omstandigheden geriater.


106

4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Voor welke cliënten is het protocol van toepassing: omschrijving van inclusie en exclusie criteria. Speciale aandacht verdient de dosering bij oudere patienten i.v.m. veranderende kinetiek (i.h.a. lager doseren bij hepatisch geklaarde geneesmiddelen). Bij het voorschrijven van tranylcypromine of fenelzine dienen de gebruikelijke voorzorgen in acht te worden genomen. In het geval dat respiratoire aandoeningen ten grondslag liggen aan de slaapproblemen dient te worden verwezen naar de specialist. Evenzeer dient bij slaapproblemen t.g.v. pijn de oorzaak zelf te worden behandeld. 4.2 Visie en verhouding tot andere behandelonderdelen. Primair dient een diagnostisch / educatief proces vooraf te gaan aan eventuele behandeling. Voorlichting over wat als normale slaap te beschouwen is en adviezen over slaaphygiëne en dagen nachtritme zijn in veel gevallen al voldoende. Het voeren van een slaapdagboek ondersteunt de objectivering van het slaapproces van de patiënt. Een groot deel van de vermeende slapeloosheid berust op pseudo-insomnia, waarbij het functioneren overdag niet gestoord is. Van belang is het onderscheid te maken tussen kortdurende slapeloosheid (bestaat enkele weken) en een langdurende slapeloosheid, waar de angst om niet in te kunnen slapen belangrijker is geworden dan de oorspronkelijke klacht. Als de slaapproblemen veroorzaakt worden door of gepaard gaan met depressiviteit is het zaak om de juiste combinatie geneesmiddelen toe te passen. Zo kunnen MAO remmers (fenelzine, liever dan tranylcypromine) het beste gecombineerd worden met lage dosis trazodon (max.(!) 50 mg a.n.). Als depressieve klachten met SSRIs behandeld worden, zijn voor behandeling van de slaapklachten temazepam en zolpidem de 1e keuze. 4.3 Doelstelling: het verkrijgen van een regelmatig slaapritme, dat verfrissend genoeg werkt op het functioneren overdag. 4.4 Behandelprotocol: zie schema. 4.5 Melatonine als “klokmiddel”; timing van de inname van melatonine. Melatonine is primair een klokmiddel, waarmee circadiane ritmes bijgesteld of gestabiliseerd kunnen worden. Hierbij worden doses van 0.5 tot 0.1 mg gebruikt. De timing is cruciaal en luistert nauw. Melatonine vóór 15:00 uur of ná 24:00 uur innemen kan namelijk ongewenste effecten hebben, bijvoorbeeld verdere toename van de verlate slaapfase en daardoor ook meer kans op toename van seizoensgebonden depressies, die hiermee samenhangt. Allereerst moet een week lang het slaapritme worden vastgesteld. Vervolgens wordt de mediane slaaptijd (MST) berekend door het gemiddelde te nemen van de gemiddelde inslaaptijd en de gemiddelde ontwaaktijd:

Bron: LewyAJ etal 2006, PNAS 103, 7414-7419

De volgende 2 weken wordt 6 uur voor de MST 0.5 mg melatonine ingenomen (bij Verslaving tot 1.5 mg). De patient is dan in de regel alerter en wordt makkelijker wakker. Bij goede respons kan na een maand de dosering naar 0.1 mg worden teruggebracht. NB bij vergeten van een dosis dient deze niet meer alsnog te worden ingenomen. 4.6. Melatonine als slaapmiddel. Melatonine is niet een echt slaapmiddel. Het sedeert enigszins bij doses van plm 5 mg, en kan in het begin van de klokbehandeling met melatonine worden toegepast een uur voor het inslapen. Maximaal 2 weken behandelen (zie boven).


107

4.7 Circadin® is een controlled release preparaat dat de natuurlijke afgifte van melatonine gedurende de hele nacht nabootst. Om deze reden wordt dit middel bij voorkeur bij patienten boven de 55 jaar toegepast. 4.8 Trazodon en MAOI: tranylcypromine heeft de laatste jaren in combinatie met lage dosis trazodon 2 maal geleid tot het serotonine syndroom bij oudere patienten. Voorzichtigheid is geboden bij deze combinatie, wellicht speciaal bij oudere patiënten. 4.9 (ultra) lage doses doxepine en mirtazapine (off label als slaapmiddel): doxepine, in zeer lage doses (5-10 mg), is een selektieve antagonist voor de H1 receptor die centraal waakzaamheid medieert. Bij deze lage dosering blijkt het inslapen te zijn bevorderd, terwijl er geen residuele daytime sedatie of gewichtstoename werden gemeten. Deze bijzondere eigenschap van doxepine wordt mogelijk gemaakt doordat volgende receptor pas bij een 100voudige concentratie wordt gebonden. Mirtazapine in lage doses is vergelijkbaar, maar antagoneert dan nog enige andere receptoren (a-2, 5HT2a en 5HT2c), waarbij blokkade van de 5HT2a receptor waarschijnlijk bijdraagt aan een verhoogde slaapkwaliteit. Esmirtazapine werd in fase III onderzocht als slaapmiddel (!). 4.10 In het algemeen kan agomelatine (Valdoxan®) worden toegepast bij secundaire insomnie. Inname op een vast tijdstip in de avond. Leverfuncties controleren!! 5. Organisatie 5.1 Hoe wordt omgegaan met de voorkeuren van de cliënt in het toepassen van het protocol. Vooral bij de behandeling van slaapproblemen is de dialoog met de patiënt, gezien zijn motivatie voor een verbetering in zijn slaappatroon, essentieel voor het komen tot medicamenteuze behandeling. Overleg met de patiënt kan leiden tot een verregaande diagnose van onderliggende oorzaken. 6.

Literatuur Shneerson JM. Handbook of sleep medicine. Blackwell Science, Oxford, 2005 Farmacotherapeutisch Kompas, CVZ Haffmans PM, Vos MS. The effects of trazodone on sleep disturbances induced by brofaromine. Eur Psychiatry 1999;14(3):167-71 Erman MK. Therapeutic options in the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry 2005 (66) 18-23 Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. Chapman & Hall, 1995 LewyAJ etal. The circadian basis of winter depression. PNAS 2006 (103): 7414-7419 Melatonin: Chronobiology & Psychiatry Boerhaavecommissie Leiden hoofdstuk over chronobiologie. Scharf M, Rogowski R, Hull S, et al. Efficacy and safety of doxepin 1, 3 and 6 mg in elderly patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry. 2008;69:1557-1564. Roth T, Durrence H, Gotfried M, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 and 3 mg in a 3-month trial of elderly adults with chronic insomnia. Sleep. 2008;31:A230. Abstract 0701. Lankford A, Hull S, Scharf M, et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in adults with primary insomnia. Presented at: 21st Annual Meeting of theAssociated Professional Sleep Societies; June 9-14, 2007; Minneapolis, MN. J.J.S. Kooij. OVER MEDICATIE voor volwassenen met ADHD., 2e druk 2010. Kenniscentrum ADHD bij volwassenen, PsyQ Haaglanden


108


109

12. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN ADHD BIJ VOLWASSENEN Algemeen:

• Hanteer als meetinstrument de totaalscore van de ADHD Rating Scale (ADHD-RS), om de ernst van ADHD te beoordelen en te evalueren tijdens de behandeling. Het streven is 30% reductie op de ADHD-RS te bereiken met behandeling. • ADHD gaat in 75% gepaard met comorbide angst, (winter)depressie, bipolaire II stoornis, persoonlijkheidsstoornissen, verslaving en chronische slaapproblemen (m.n. verlate slaapfase). • Over het algemeen angst, depressie/bipolaire stoornis en verslaving eerst behandelen, ivm de duur van behandelingen liefst met medicatie, dan de ADHD medicatie toevoegen. • Hoewel onderzoek ontbreekt, kunnen stimulantia in de praktijk goed gecombineerd worden met SSRIs, lithium en depakine. Bij combinatie met TCAs kan de bloedspiegel stijgen, dus controleren. • Behandeling van ADHD vergroot de kans dat chronisch comorbide stoornissen ook verbeteren. • Behandeling van ADHD zonder medicatie leidt veelal tot afhaken van de patiënt binnen 3 mnd of tot stagnatie van de behandeling. • Alle medicatie voor ADHD bij volwassenen wordt tot nu toe off label voorgeschreven; Trials t.b.v. Europese registratie zijn afgerond, het wachten is op de registratie van Oros-methylfenidaat (Concerta). Atomoxetine (Strattera) is in juni 2013 voor volwassenen geregistreerd.

Subtype

NonMedicamenteus medicamenteus Stap Behandeling

314.01 ADHD, gecombineerde type 314.00 ADHD, onoplettendheid type 314.01 ADHD, hyperactief/impul sieve type

-Psycho-educatie 1 -Coaching individueel -Coaching groep -Cognitieve gedragstherapie


Start indien mogelijk met 36 mg langwerkend methylfenidaat (mph)(Concerta) ‘s ochtends, evalueer na 1 wk (tel) effect en bijwerkingen, verhoog eventueel naar 54 of 72 mg of voeg 2e dosering smiddags toe, ½ uur voor optreden van de rebound. Evalueer 2e wk effect, RR, pols, gewicht, bijwerkingen, tijdstip rebound en effect op slaap. Dosis ev. verder verhogen (tot 90 of 108 mg) op geleide effect en bijwerkingen. Rebound rond 18 uur behandelen met 10 mg kortwerkend mph (Ritalin), om de 2-4 uur, of methylfenidaat retard tot 23 uur. Eerdere rebound rond 15 uur: overweeg Concerta 2x daags of Concerta met Equasym XL of Medikinet CR (deze laatste dan om 17 uur), afhankelijk van werkingsduur middelen. Rebound rond bedtijd voorkomen ivm verstoring slaap: dus rebound laten plaatsvinden na inslapen of ruim voor inslapen. Patiënten moeten timer (GSM) gebruiken om inname niet te vergeten, omdat anders rebound optreedt.. - Als inslapen slechter gaat op kortwerkend mph, laatste dosis weglaten, regelmatig blijkt echter dat patienten met 5 tot 10 mg methylfenidaat a.n. juist goed inslapen. - Start indien gewenst met methylfenidaat retard Regenboog 20 mg ’s morgens en 20 mg 5-6 uur later. Ophogen op geleide van effect, werkingsduur en bijwerkingen tot 30-30-20 of 30-30-30 mg/dag (dit middel kan besteld worden bij de Regenboogapotheek in Bavel). - Kortwerkend mph wordt voor volwassenen ontraden vanwege de noodzakelijke zeer frequente inname (6-8dd) en slechte therapietrouw. De zeer korte werkingsduur (2-4 uur) per dosering en een gewenste werking van de medicatie van 16 uur per dag maken dit middel ongeschikt voor de meeste patiënten met ADHD. Kortwerkend mph kan wel worden toegevoegd aan de ochtenddosering van een langwerkend middel als die tekort schiet bij het opstarten. Verder kan kortwerkend mph gegeven worden voor de nacht om zonder rebound te kunnen inslapen. - Voor de totale dagdosering methylfenidaat hanteren we maximaal 150 mg op basis van best-practice.

110

2

3

4

Opm


- Check therapietrouw, innametijden en comorbiditeit alvorens te besluiten tot non-respons. Non-respons differentiëren van toename angstklachten (door tachycardie) of depressie (vaak tevoren reeds subklinisch depressief): dan SSRI toevoegen, ev. mph eerst stop en bij positieve respons op SSRI, mph hervatten. - Bij non-respons op voldoende hoge dosis, stop mph. Typisch voor nonrespons is sufheid/ zombiegevoel. Uitsluipen is niet nodig. - Start dextro-amfetamine retard Regenboog 1 dd 15 mg ‘s ochtends. Dosis verhogen op geleide van effect, werkingsduur en bijwerkingen.De gemiddelde werkingsduur is 8 uur bij volwassenen. Gangbare dosis is niet bekend, want sterk individueel variabel . - Kortwerkend dextro-amfetamine via groothandel als tabl 5 mg, 4 dd 1, om de 4 uur 1 tablet. Werking binnen 30 minuten na inname, bijwerkingen ongeveer zelfde als mph, rebound vaak minder heftig. Volg voor controle en evaluatie de stappen onder 1. Verhoog dosis naar 4 dd 2-3 tabl (10-15 mg). Check rebound en slaap, zie 1. - Voor de totale dagdosering dextro-amfetamine (retard) hanteren we maximaal 80 mg op basis van best-practice. - Bij non-respons op stap 2: stop dextro-amfetamine. - Indien mogelijk, start atomoxetine 1x 40 mg, na 2 weken verhogen naar 2x 40 mg, max. 100mg/dag. Werkingsduur is 24 uur, eenmaal daags doseren. Check RR en pols. Bijwerkingen: afname eetlust, misselijkheid, slaperigheid in begin, sex. bijwerkingen. Evaluatie na 6 wk adequate behandeling. Atomoxetine evt. als eerste keus geven als stimulantia bezwaarlijk zijn, bijv. bij psychose, verslaving en angst. - Bij non-respons of partiële respons: heroverweeg comorbide verslaving, angst, depressie, bipolaire stoornis, ontregelde circadiane slaapfase en behandel die eerst. - Bij non-respons na stap 3: stop atomoxetine, overweeg bupropionhydrochloride XR, effectief voor ADHD, depressie en nicotine verslaving. Start met 1dd 150 mg, wekelijks opbouwen tot 300 a 450 mg. Bij 450 mg duidelijk meer kans op effect op de ADHD symptomen dan bij een lagere dosering. Kans op insulten 0.1%, vanaf 400 mg 0.4%. RR controleren. Evalueer effect en bijwerkingen 2 wk na hoogste dosis. Minder kans op maniforme ontremming en seksuele bijwerkingen dan met TCAs of SSRIs, en bupropion kan winterdepressie voorkomen bij continu gebruik. Bij combinatie met SSRI of TCA, dosis SSRI/TCA op geleide bloedspiegel verlagen ivm gezamenlijk metabolisme via CYP2D6. - Overweeg ev. nog TCA, 75-100 mg/dag. Werkt alleen voor hyperactief/ impulsief gedrag, niet voor de aandachtsproblemen. Daarom laatste keus. - Na respons op eerste medicijn: behandeling continueren op therapeutische dosis, en zelfde onderhoudsbehandeling later via huisarts. - Cave: Voor kortwerkend dexamfetamine: ALTIJD dextro-amfetamine TABLETTEN 5 mg (via groothandel te bestellen) voorschrijven. Bij capsules gemaakt door apotheek is het 2x voorgekomen dat er Dexamethason in de capsules zat, met iatrogene Cushing als gevolg! Geen capsules dus. - Cave: MAOIs in principe niet combineren met stimulantia, atomoxetine of bupropion XR. - Cave: bipolaire I stoornis altijd eerst behandelen met stemmingsstabilisator, daarna stimulans toevoegen. - Cave: er zijn klinisch aanwijzingen voor verhoogde kans op manie bij gebruik van venlafaxine met stimulans (mogelijk minder kans bij bupropion met stimulans).

111

1. Voorblad 1.1 Titel: Protocol voor de medicamenteuze behandeling van ADHD bij volwassenen 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: dr. J.J.S. Kooij, P. Leijdens, A. Stammen, H. Basalan, psychiaters. 1.4 Voorzitter: dr. J.J.S. Kooij, psychiater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie van de Parnassia Groep, november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: jaarlijks. 1.7 Waar is het protocol te vinden: ‘fysiek/papier’ op artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie en opleiders. 2.

Samenvatting Het gaat bij de medicamenteuze behandeling van ADHD bij volwassenen kort samengevat om 5 soorten methylfenidaat (mph), waarvan 4 langwerkende: Concerta, methylfenidaat retard, Equasym XL en Medikinet CR, en 1 kortwerkende: Ritalin. Verder wordt behandeld met kortwerkend dextro-amfetamine, dextroamfetamine retard, Atomoxetine en Bupropion XR. Bij de verschillende methylfenidaten gaat het niet om welke beter/ het beste is, maar om de patiënt te voorzien van een stabiele bloedspiegel gedurende de dag (16 uur). Er zijn nog steeds geen medicijnen voor volwassenen die voldoende lang effectief zijn. Daarom moeten we ons behelpen met combinaties van middelen met een verschillende werkingsduur. Deze werkingsduren blijken individueel variabel. Het blijft daarom maatwerk om een patiënt optimaal in te stellen. De langst werkende vorm, Concerta, blijkt in de praktijk niet 12, maar 8-10 uur te werken bij volwassenen. Daarom krijgen patiënten bijvoorbeeld bij inname van de eerste tablet om 7 uur, om 15 uur ‘s middags nog een dosering van liefst een langwerkende mph, die effectief blijft tot bedtijd. Dit kan nogmaals een dosis Concerta zijn (bij uitwerken rond 15 uur), maar ook Equasym XL of Medikinet CR als de eerste dosis Concerta tot 17 uur werkt. Dit hangt af van de werkingsduur van de verschillende medicijnen bij de patiënt. Ritalin werkt maar 2-4 uur per dosering, waardoor patiënten vanaf het uitwerken van Concerta niet zelden nog 4-5x moeten doseren tot ‘s avonds laat. Vanwege de slechte therapietrouw bij patiënten met ADHD mislukte de behandeling in het verleden daardoor vaak. Met langwerkende mph wordt het aantal doseringsmomenten per dag teruggebracht en de therapietrouw bevorderd. Het advies is dus zoveel mogelijk gebruik te maken van langwerkende medicatie voor ADHD.

3.

Inleiding Methylfenidaat is het middel van eerste keus bij kinderen en volwassenen met ADHD. Er zijn meer dan 250 RCTs bij jongeren verricht, er is toenemend onderzoek bij volwassenen met eveneens significant effect op de ADHD symptomen, vooral met de langwerkende vorm van mph. Tweede keus is Dextro-amfetamine, van de kortwerkende vorm zijn er tabletten van 5 mg, de langwerkende vorm is verkrijgbaar bij de Regenboog Apotheek, Dexamfetamine retard Regenboog. Derde keus is het noradrenerge langwerkende niet-stimulans Atomoxetine (Strattera®). Atomoxetine is in juni 2013 voor volwassenen geregistreerd. Langwerkend Bupropion (Wellbutrin XR®) is geregistreerd voor depressie en stoppen met roken. Dit langwerkende middel is tevens effectief in gecontroleerd onderzoek bij volwassenen met ADHD en vormt een vierde optie. De stimulantia zijn dus nog niet voor volwassenen met ADHD geregistreerd, wel voor ADHD bij kinderen en adolescenten. Volwassenen die in de adolescentie zijn gestart met langwerkend metyhylfenidaat mogen er wel mee doorgaan in de volwassenheid, zo staat in de registratietekst.


112

3.1 Werkingsduur en doseringsfrequentie Kortwerkend methylfenidaat 10 mg (Ritalin®) wordt bij volwassenen 4-6 maal daags gedoseerd op geleide van effect en bijwerkingen tot een totale dosis van 60 tot 120 mg per dag. Soms zijn hogere doses nodig. De respons is waarschijnlijk niet zozeer afhankelijk van de dosis/kg lichaamsgewicht maar van de polymorfismen van bepaalde genen. De maximum dosering van 60 mg/dag voor kinderen en adolescenten is voor volwassenen vaak onvoldoende. Het effect treedt op binnen 30 min, de evaluatie van de effectiviteit kan, bij adequate inname, na enkele weken plaatsvinden. Meest voorkomende bijwerkingen zijn: afname eetlust, 1-2 kg gewichtsverlies, tachycardie, hoofdpijn in het begin. De belangrijkste bijwerking is echter het snel uitwerken van kortwerkend methylfenidaat, 2 tot 4 uur na inname van een dosering, waarna de symptomen tijdelijk toenemen (rebound). Om op tijd de volgende dosis in te nemen en rebound te voorkomen wordt geadviseerd altijd een timer met alarm te gebruiken. Dan nog blijft de therapietrouw vaak onvoldoende met als gevolg rebound en onvoldoende effect. Sinds de komst van langwerkende methylfenidaat preparaten (Concerta®, Equasym XL® en Medikinet CR® en nu ook het door de Regenboog apotheek in Bavel vervaardigde methylfenidaat retard en dextro-amfetamine retard (FNA)) zijn de opties voor effectieve behandeling van volwassenen toegenomen, maar nog niet optimaal (zie ook: www.regenboogapotheek.nl). Geen van deze middelen werkt lang genoeg voor een volwassen werkdag, zodat combinaties worden gemaakt van verschillende langwerkende preparaten en van kort- en langwerkende mph. Alleen kortwerkend mph, mph retard Regenboog, dextroamfetamine en dextoamfetamine retard, en het niet-stimulans Wellbutrin XR worden tot nu toe in het basispakket vergoed. Langwerkende merkgeneesmiddelen met methylfenidaat inclusief het niet-stimulans Strattera® (Atomoxetine) worden niet in het basispakket, maar wel in sommige aanvullende verzekeringspakketten (deels) vergoed. In december kunnen patiënten steeds overstappen op een andere (aanvullende) verzekeringspolis. Patiënten van PsyQ en daarbuiten worden via het Kenniscentrum ADHD bij volwassenen jaarlijks begin december actief geïnformeerd over de meest gunstige aanvullende verzekeringspolissen die langwerkende medicatie vergoeden. Voor actuele info zie ook www.balansdigitaal.nl, www.impulsdigitaal.nl en www.adhd.nu. In de VS zijn meer toedieindingvormen van de stimulantia beschikbaar, waaronder methylfenidaat pleisters en langwerkende (combinaties van) amfetamine preparaten (werkingsduur tot 16 uur). Daarnaast zijn er alfa-adrenerge middelen geregistreerd; nicotinerge middelen zijn in ontwikkeling. 4.

Lang- en kortwerkend methylfenidaat combineren bij volwassenen Nu er vier verschillende vormen van langwerkend methylfenidaat (mph) beschikbaar zijn, ontstaat de vraag hoe deze middelen gecombineerd kunnen worden bij volwassenen. Er is weinig officiële informatie beschikbaar over de juiste dosis en werkingsduur van elk middel bij volwassenen. De totale werkingsduur moet bij volwassenen langer zijn dan bij kinderen, omdat zij doorgaans dagen maken van 7:00 tot 24:00 uur. Om volwassenen zo stabiel mogelijk in te stellen gedurende de dag, wordt ervaring opgedaan met combinaties van verschillende doseringen en werkingsduren van methylfenidaat, t.w. Concerta, methylfenidaat retard, Equasym XL, Ritalin en Medikinet CR. In de praktijk blijkt dat de middelen bij volwassenen vaak minder lang werken dan beschreven, zodat een standaard doseringsadvies niet voor elke patiënt toereikend zal zijn (Tabel 1). Afhankelijk van de proefondervindelijke werkingsduur van de middelen bij een patiënt, kan uiteindelijk een optimale combinatie worden samengesteld. Probleem hierbij is dat bij volwassenen eerder een hogere totale dagdosering wordt bereikt, waarover minder informatie beschikbaar is wat betreft veiligheid en bijwerkingen. Ook moet rekening worden gehouden met het tijdstip van uitwerken van mph en het gewenste moment van inslapen (zie verder).


113

Tabel 1 Werkingsduur en doseringsfrequentie langwerkend methylfenidaat bij volwassenen met ADHD, op basis van klinische ervaring Werkingsduur (uur)

Aantal doseringen/dag

Concerta

8-12

1-2

Equasym XL

5-6

2-3

Medikinet CR

5-6

2-3

Methylfenidaat retard Regenboog

5-6

2-3

4.2 Therapietrouw Omdat de therapietrouw afneemt met elke extra dosering, hebben langwerkende medicijnen de voorkeur, die liefst maar eenmaal daags ingenomen hoeven te worden. Concerta werkt het langst, wat in het voordeel is van volwassenen, en is daarom eerste keus. Veel patiënten die de stof sneller metaboliseren (binnen 8 uur) hebben halverwege de dag een tweede dosis Concerta nodig (2dd doseren om 7 en 15 uur). Voor degenen bij wie Concerta langer werkt, tot 17 uur, ligt een combinatie van Concerta 'smorgens met om 17 uur een dosering van methylfenidaat retard, Equasym XL of Medikinet CR voor de hand, om tot een totale werkingsduur van 16 uur te komen met maar 2 doseringen per dag. Voor de tweede keus, dextro-amfetamine is er nu een langwerkende vorm beschikbaar via de Regenboog apotheek: dexamfetamine retard Regenboog. Dit middel werkt ongeveer 8 uur, dus kan met 1-2 dd doseren worden volstaan. In de toekomst zal in Nederland ook het langwerkende merkgeneesmiddel lis-dexamfetamine (Elvanse) worden geregistreerd voor ADHD bij kinderen. 4.3 Verschillen in hoeveelheid snelle en vertraagde afgifte De langwerkende middelen verschillen niet wat betreft samenstelling, maar wel wat betreft de hoeveelheid snelle en vertraagde afgifte mph, zie Tabel 2. Hierdoor is het mogelijk de hoeveelheid snelle afgifte mph te bepalen die nodig is om ’s morgens direct goed op gang te komen. Equasym XL en Medikinet CR bevatten relatief meer snelle afgifte mph dan Concerta. Methylfenidaat retard Regenboog bevat uitsluitend langwerkend methylfenidaat. Als dit een probleem is bij het opstarten van de dosering kan eventueel een halve tot hele tablet kortwerkend mph worden bijgegeven. De werking van Concerta is onafhankelijk van voedselinname. Equasym XL moet voor het ontbijt worden ingenomen terwijl Medikinet CR juist tijdens of na het ontbijt moet worden ingenomen. Indien hier van wordt afgeweken, wordt het mechanisme van gereguleerde afgifte nadelig beïnvloed. Dit kan een probleem zijn bij het combineren van de verschillende mph’s, omdat de 2e dosering niet rond een maaltijd hoeft te vallen. Patiënten moeten dus geïnstrueerd worden te eten na inname van Equasym XL en voor of tijdens inname van Medikinet CR. 4.4 Minder kans op misbruik Alle merkpreparaten van langwerkende stimulantia zijn zo gemaakt dat misbruik van de stof minder makkelijk is. Concerta capsules zijn hard en bevatten kort- en langwerkend mph in gelvorm (dat niet kan worden gesnoven of gespoten), Equasym XL en Medikinet CR capsules bevatten bolletjes waaruit het middel evenmin kan worden verkregen. Methylfenidaat retard geeft de stof langzaam af uit een chemische matrix van hulpstoffen die vet oplosbaar zijn, terwijl methylfenidaat via osmose in water (in het maagdarmkanaal) wordt opgelost. Het is niet bekend of deze vorm van afgifte bescherming biedt tegen misbruik.


114

Tabel 2. Verschillen tussen de hoeveelheid snelle en vertraagde afgifte van de langwerkende methylfenidaat preparaten Snelle afgifte Concerta 18 mg

4 mg

14 mg

Concerta 36 mg

8 mg

28 mg

Concerta 54 mg

12 mg

42 mg

Equasym XL 10 mg

3 mg

7 mg

Equasym XL 20 mg

6 mg

14 mg

Equasym XL 30 mg

9 mg

21 mg

Medikinet CR 10 mg

5 mg

5 mg

Medikinet CR 20 mg

10 mg

10 mg

Medikinet CR 30 mg

15 mg

15 mg

Medikinet CR 40 mg

20 mg

20 mg

Methylfenidaat retard 5, 10,

-

5, 10, 15, 20 t/m 50

15, 20 t/m 50 mg

5.

Vertraagde afgifte

mg

Referenties Ashton H, Gallagher P, Moore B. 2006. “The adult psychiatrist's dilemma: psychostimulant use in attention deficit/ hyperactivity disorder”. J Psychopharmacol 20(5):602-10. Biederman, J., T. Spencer, et al. (2004). "Evidence-based pharmacotherapy for attention-deficit hyperactivity disorder." Int J Neuropsychopharmacol 7(1): 77-97. Biederman J, Wilens TE, Spencer TJ, Adler LA. 2007. “Diagnosis and treatment of adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder”. CNS Spectr 12(4 Suppl 6):1-15. Blick SK, Keating GM. 2007. “Lisdexamfetamine”. Paediatr Drugs 9(2):129-35. Kooij, J. J. S. (2003). ADHD bij volwassenen. Inleiding in diagnostiek en behandeling. Lisse, Swets & Zeitlinger Publishers. Kooij, J. J. S., H. Burger, et al. (2004). "Efficacy and safety of methylphenidate in 45 adults with attentiondeficit/hyperactivity disorder. A randomized placebo-controlled double-blind cross-over trial." Psychological Medicine 34(6): 973-982. Spencer, T., J. Biederman, et al. (2004). "Nonstimulant treatment of adult attention deficit /hyperactivity disorder." Psychiatr Clin North Am 27(2): 373-83. Spencer, T. J., J. Biederman, et al. (2005). "A large, double-blind, randomized clinical trial of methylphenidate in the treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder." Biol Psychiatry. 57(5): 456-463. Spencer TJ, Wilens TE, Biederman J, Weisler RH, Read SC, Pratt R. 2006. “Efficacy and safety of mixed amphetamine salts extended release (Adderall XR) in the management of attention-deficit/hyperactivity disorder in adolescent patiënts: a 4-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study”. Clin Ther 28(2):266-79. Stammen A, Kooij S, Pereira R. Eerste ervaringen met methylfenidaat retard. E-nieuwsbrief Kenniscentrum ADHD bij volwassenen. Jaargang 12, nr. 2 okt. 2010. Link: http://www.psyq.nl/Pages/Programma/kenniscentrum-adhd-bijvolwassenen/Publicaties-adhd/Nieuwsbrief-Kenniscentrum/KC-jaargang-12-nr-2-okt-2010/MPH-retard? Turgay, A. (2006). "Atomoxetine in the treatment of children, adolescents and adults with attention deficit hyperactivity disorder." Therapy 3(1): 19-38. Wilens, T. E. (2004). "Impact of ADHD and its treatment on substance abuse in adults." J Clin Psychiatry 65 Suppl 3: 38-45.


115

Wilens, T. E., B. R. Haight, et al. (2005). "Bupropion XL in adults with attention-deficit /hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study." Biol Psychiatry 57(7): 793-801. Wilens, T. E., T. J. Spencer, et al. (2002). "A review of the pharmacotherapy of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder." J Atten Disord 5(4): 189-202


116

13. (BORDERLINE) PERSOONLIJKHEIDSSTOORNISSEN 1. Schizotypische persoonlijkheidsstoornis Symptomen

Non-

Medicamenteus

medicamenteus stap behandeling Cognitief-perceptueel; Angst

lage dosis1 typisch of atypisch antipsychoticum

-

2. Borderline persoonlijkheidsstoornis Symptomen

Non-

Medicamenteus

medicamenteus stap behandeling Cognitief-perceptueel

Impulsief / agressief gedrag en overmatige boosheid3

Affectieve disregulatie4

-

Dialectische gedragstherapie Impulscontrole (CGT-module)

psychotherapie

Dissociatie

2 1

lage dosis1 typisch of atypisch antipsychoticum NB: Proberen te staken zodra symptomen onder controle zijn verhoog dosis2 topiramaat

2

valproaat ; mogelijk fluoxetine bij mannen

3 4 1 2 3 1

antipsychoticum Lithium additie Stemmingsstabilisator SSRI (enig effect op angst en boosheid) aripiprazol? Farmacotherapie niet aanbevolen

1

Overleg centrum dissociatieve stoornissen 1 lage dosis antipsychotica = equivalent haloperidol 1-4 mg; 2 hoge dosis antipsychotica = tot equivalent haloperidol 4-6 mg 3 NB indien tevens cognitief/perceptuele symptomen: zie aldaar 4 NB indien tevens cognitief/perceptuele symptomen of impulsiviteit/agressie: zie aldaar

3. Andere persoonlijkheidsstoornissen Subtype

Non-

Medicamenteus

medicamenteus

stap Behandeling

psychotherapie


Effectiviteit medicatie niet adequaat onderzocht; geen aanbevelingen

117

1. Voorblad 1.1 Titel: Protocol voor de behandeling van (borderline) persoonlijkheidsstoornissen 1.2 Status van het protocol: voorschrijvend, afwijken van het protocol moet schriftelijk in het dossier vermeld en beargumenteerd worden. 1.3 Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Naam + discipline van opstellers: E. Willemsen, psychiater. 1.4 (voorzitter): E. Willemsen, psychiater. 1.5 Vastgesteld door: de geneesmiddelencommissie PBG november 2013. 1.6 Datum van eerstvolgende evaluatie: jaarlijks. 1.7 Waar is het protocol te vinden: ‘fysiek/papier’ op artsenkamers, spreekkamers, verpleegposten, assistentenklapper, secretariaat geneesmiddelencommissie en opleiders. 2. Samenvatting 2.1 Onderzoek naar farmacotherapie bij persoonlijkheidsstoornissen is beperkt. Farmacotherapie kan toegepast worden voor de kernsymptomen van de persoonlijkheidsstoornis zelf, of voor comorbiditeit. Het meeste onderzoek is verricht naar de borderline persoonlijkheidsstoornis. Aanbevolen wordt de farmacotherapie te richten op symptoomclusters, te weten cognitiefperceptuele symptomen, impulsiviteit en affectieve disregulatie. Comorbide as I-stoornissen komen bij persoonlijkheidsstoornissen vaak voor en dienen conform de richtlijnen voor de betreffende stoornis behandeld te worden, met dien verstande dat sommige specifieke medicamenten minder geschikt zijn voor patiënten met (borderline) persoonlijkheidsproblematiek. Comorbide persoonlijkheidsproblematiek kan de prognose van de as I-stoornis negatief beïnvloeden. Bij mensen met persoonlijkheidsstoornissen is het verder van belang alert te zijn op de interactionele aspecten van het medicatie voorschrijven. De arts dient zich bewust te zijn van tegenoverdrachtsgevoelens die de farmacotherapie kunnen beïnvloeden. 3. Inleiding 3.1 In 2008 is de Multidisciplinaire richtlijn Persoonlijkheidsstoornissen verschenen (Trimbosinstituut 2008). In 2010 verscheen een update van de Cochrane Review over farmacotherapie voor de borderlinestoornis (Stoffers 2010). Het hier beschreven protocol sluit daarbij aan. Psychotherapie is eerste keus bij de behandeling van persoonlijkheidsstoornissen. Medicatie heeft hierbij slechts een ondersteunende rol, gericht op specifieke symptomen en op de behandeling van comorbide As I-stoornissen. Het beschikbare onderzoek naar medicatie voor persoonlijkheidsstoornissen betreft vrijwel uitsluitend de borderlinestoornis. Bij mensen met persoonlijkheidsproblematiek komen veel comorbide as I-stoornissen voor. Zo loopt bijvoorbeeld de lifetime prevalentie van stemmingsstoornissen bij borderlinepatiënten tegen de 90 % (Zanarini 1998). Ook bijvoorbeeld middelenmisbruik, angststoornissen en eetproblemen worden veel gezien. De verwevenheid en slechte afbakening tussen as I- en as II-stoornissen, bijvoorbeeld tussen sociale fobie en ontwijkende persoonlijkheid, maken correcte diagnostiek extra moeilijk. Het is bovendien nodig terughoudend te zijn met het stellen van een as II-diagnose in de aanwezigheid van een prominente as I-stoornis, bijvoorbeeld ontwijkende persoonlijkheidsstoornis bij een depressieve stoornis. Regelmatig blijkt vermeende persoonlijkheidspathologie te ‘verdwijnen’ zodra de as I-stoornis effectief is behandeld. 4. Kern van het protocol: beschrijving van de behandelmethode 4.1 Farmacotherapie kan worden voorgeschreven met als doel de symptomen van de persoonlijkheidsstoornis te behandelen. Deze farmacotherapie dient gericht te zijn op de symptomen die het meest op de voorgrond staan. De aanbevelingen farmacotherapie voor de persoonlijkheidsstoornissen zijn gebaseerd op de Multidisciplinaire richtlijn Persoonlijkheidsstoornissen (Trimbosinstituut 2008) en enkele recente meta-analyses,


118

waaronder de update van de Cochrane Review over farmacotherapie borderlinestoornis (Stoffers 2010; Lieb 2010; Ingenhoven 2010).

voor

de

Farmacotherapie voor de schizotypische persoonlijkheidsstoornis. Bij patiënten met een schizotypische persoonlijkheidsstoornis zijn enkele studies, waaronder een RCT, met antipsychotica verricht. Het is aangetoond dat antipsychotica cognitiefperceptuele symptomen en angst bij de schizotypische persoonlijkheidsstoornis verminderen. Waarschijnlijk kan doorgaans met relatief lage doseringen (tot 4 mg haldolequivalent) worden volstaan. Farmacotherapie voor de borderline persoonlijkheidsstoornis. Bij de borderline stoornis wordt, in navolging van de APA-richtlijn (2001), aanbevolen onderscheid te maken tussen drie symptoomclusters: 1. Cognitief/perceptuele symptomen: o.a. achterdocht, hallucinaties al dan niet met intacte realiteitstoetsing, betrekkingsideeën. 2. Impulsiviteit: o.a. impulsieve handelingen, woede-uitbarstingen, zelfverwonding, promiscuïteit 3. Affectieve disregulatie: o.a.stemmingswisselingen, overgevoeligheid voor afwijzing, dysforie, angstklachten De afbakening tussen de clusters is niet altijd scherp en symptomen kunnen verschillende betekenis hebben. Zo wordt bijvoorbeeld in de literatuur overmatige woede de ene keer bij de impulsieve symptomen ingedeeld, de andere keer bij de affectieve disregulatie. Een symptoom als zelfbeschadiging kan verscheidene achtergronden hebben: impulsief gedrag of het ‘wegmaken’ van negatieve emoties, sommige patiënten beschadigen zichzelf tijdens dissociatieve momenten anderen ‘gebruiken’ zelfbeschadiging juist om dissociatie tegen te gaan. Een zorgvuldige anamnese helpt de symptomen in de juiste context te plaatsen. Er is geen medicatie die bewezen effectief is voor verlatingsangst, chronische gevoelens van leegte en indentiteitsproblemen. Farmacotherapie gericht op deze symptomen wordt dan ook niet aanbevolen. Ook voor de behandeling van dissociatieve klachten wordt geen farmacotherapie aanbevolen. Ad 1. Voor cognitief / perceptuele symptomen wordt een lage dosis antipsychotica (klassiek of modern; equivalent haloperidol 1-4 mg) aanbevolen. Bij onvoldoende effect kan de dosis worden verhoogd naar doseringen die ook voor psychotische stoornissen worden gegeven. Antipsychotica hebben, naast hun werkzaamheid tegen cognitief/perceptuele symptomen, ook een positief effect op boosheid, maar waarschijnlijk niet op impulsiviteit. Mogelijk heeft aripiprazol een bredere werking, maar deze bevinding wacht nog op replicatie. Er is onvoldoende onderzoek naar de effectiviteit van antipsychotica op de lange termijn, in de beschikbare onderzoeken loopt de behandelduur uiteen van 5 tot 26 weken. Aanbevolen wordt zo mogelijk kortdurend te behandelen en te proberen de antipsychotica weer uit te sluipen zodra de symptomen onder controle zijn. Ad 2. Voor de behandeling van impulsief en agressief gedrag en overmatige boosheid zijn de stemmingsstabilisatoren eerste keus, met name topiramaat, valproaat en lamotrigine. Topiramaat is het best onderzocht in een drietal gerandomiseerde studies. Stemmingsstabilisatoren geven ook significante verbetering op angst, algeheel functioneren en stemming. Bij het voorschijven van stemmingsstabilisatoren gelden dezelfde richtlijnen ten aanzien van dosering en controles als bij de bipolaire stoornis. De richtlijn geeft voor mannen fluoxetine als optie voor impulsiviteit, in een recente metaanalyse werd voor de antidpressiva als groep echter geen significant effect gevonden op impulsiviteit en agressie. Als derde stap kan een antipsychoticum worden geprobeerd. Dit werkt meer op boosheid dan op impulsief gedrag. Vierde keus is volgens de Multidisciplinaire richtlijn lithium, al is dit slechts op één studie van mindere kwaliteit gebaseerd. Het gevaar bij overdosering dient


119

goed te worden afgewogen tegen de noodzaak van medicamenteuze behandeling van de symptomen. Ad 3. Het beschikbare onderzoek naar medicatie voor affectieve disregulatie is beperkt. In een recente meta-analyse waren stemmingsstabilisatoren het meest effectief, met zowel effect op angst, boosheid als op depressieve stemming. Antidepressiva waren alleen effectief op symptomen van angst en boosheid. Een positief effect van antipsychotica op de stemming is niet aangetoond, mogelijk vormt aripiprazol een uitzondering. Over benzodiazepines bij borderlinepatiënten geeft de multidisciplinaire richtlijn het volgende advies: wees terughoudend met hoge doseringen en/of lange duur; houd rekening met kans op misbruik en gewenning. Eén kleine studie maakt melding van een risico op agressieve doorbraken (desinhibitie) bij hoge doseringen alprazolam. Anderzijds zijn er op basis van onderzoek onvoldoende gronden om het gebruik van benzodiazepinen bij borderlinepatiënten volledig te ontraden. Toepassing van polyfarmacie voor de borderline persoonlijkheidsstoornis is in geen enkele studie goed onderzocht. Wanneer er geen comorbide stoornis bestaat die het gebruik van meerdere geneesmiddelen rechtvaardigt, dient men terughoudend te zijn met polyfarmacie. Farmacotherapie voor andere persoonlijkheidsstoornissen. Wegens het ontbreken van onderzoek naar farmacotherapie voor andere persoonlijkheidsstoornissen dan de schizotypische en de borderline persoonlijkheidsstoornis, worden geen aanbevelingen gedaan voor farmacotherapie voor andere persoonlijkheidsstoornissen. Recent verscheen een Cochrane Review over farmacotherapie voor de antisociale persoonlijkheidsstoornis (Khalifa 2010). De conclusie was dat door het ontbreken van studies van voldoende kwaliteit, geen aanbevelingen konden worden gedaan. Door de hoge comorbiditeit van cluster C-stoornissen met stemmings- en angststoornissen zullen deze patiënten in de praktijk vaak met antidepressiva worden behandeld. 4.2 Farmacotherapie voor comorbide As I-stoornissen bij persoonlijkheidsstoornissen volgt de bestaande richtlijnen voor as I-stoornissen. Sommige psychofarmaca voor as I-stoornissen kunnen echter bij mensen met (borderline) persoonlijkheidsstoornissen niet zonder meer worden voorgeschreven. • Tricyclische antidepressiva (TCA’s) geven bij borderlinepatiënten soms paradoxale toename van suïcidaliteit en agressie en zijn bij patiënten met een borderlinestoornis en een comorbide depressie minder effectief. Om die reden worden ze niet aanbevolen. • Bij de borderlinestoornis dienen de risico’s bij overdosering nadrukkelijk te worden meegewogen in de keuze voor een middel. Dit beperkt de toepasbaarheid van TCA’s, Lithium en MAO-remmers. 4.3 Algemene regels toepassen: goede voorlichting, inclusief duidelijke instructies, regelmatige vervolgafspraken, een beperkt aantal geneesmiddelen voorschrijven met een eenvoudig, gemakkelijk inpasbaar doseringsschema. 4.4 Uitgesproken persoonlijkheidskenmerken zoals bijvoorbeeld impulsiviteit of twijfelzucht hebben hun weerslag op de wijze waarop de patiënt met medicatie omgaat. 4.5 Let op tegenoverdrachtsreacties, die mensen met persoonlijkheidspathologie kunnen oproepen. Zowel over- als onderbehandeling kunnen het gevolg zijn. 4.6 Wees realistisch over het te verwachten effect van medicatie. Gezien de wisselende en vaak beperkt bewezen effecten van farmacotherapie op persoonlijkheidsstoornissen, is het volkomen acceptabel wanneer een patiënt na goede voorlichting afziet van medicatiegebruik. 5.

Organisatie In veel praktijksituaties zal de arts of psychiater die de medicatie voorschrijft, niet de hoofdbehandelaar zijn, maar is die rol weggelegd voor bijvoorbeeld een psychotherapeut of


120

een sociaal psychiatrisch verpleegkundige. Een goede onderlinge afstemming in het behandelteam over de volgende zaken is dan belangrijk: Behandeldoelen en te gebruiken interventies; er moet wederzijds respect bestaan tussen de therapeuten over elkaars werkwijze. Overlegfrequentie tussen hoofdbehandelaar en arts of psychiater die de medicatie voorschrijft Voor welke problemen verwijst de arts of psychiater, die de medicijnen voorschrijft, naar de psychotherapeut en andersom? Hoewel deze zaken van belang zijn voor alle patiënten, is het aannemelijk dat deze bij patiënten met persoonlijkheidsstoornissen extra aandacht behoeven. 6.

Literatuur APA Practice Guidelines for Borderline personality disorder (2001) http://www.psych.org/psych_pract/treatg/pg/prac_guide.cfm Binks, C.A., Fenton, M., McCarthy L.A., e.a. (2006). Pharmacological interventions for people with borderline personality disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews. (1): CD005653, 2006. Ingenhoven, T., Lafay, P., Rinne, T., e.a. (2010). Effectiveness of pharmacotherapy for severe personality disorders: Meta-Analyses of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 71(1): 14-25. Lieb, K., Völlm, B., Rücker, G., e.a. (2010). Pharmacotherapy for Borderline personality disorder: Cochrane systematic review of randomised trials. British Journal of Psychiatry 196, 4-12. Meekeren E van, Korrelboom K. Psychofarmacotherapie en persoonlijkheidsstoornissen. Mogelijkheden en beperkingen. Dth 2001;1:74-93 Multidisciplinaire richtlijn persoonlijkheidsstoornissen. Trimbos-instituut, 2008. (Ook te vinden op www.ggzrichtlijnen.nl). Khalifa, N., Duggan, C., Stoffers, J., e.a. (2010). Pharmacological interventions for antisocial personality disorder. Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 10, 2010. Stoffers, J., Völlm, B., Rücker, G. e.a. (2010) Pharmacological interventions for borderline personality disorder. Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2011. Zanarini, M.C., Frankenburg, F.R., et al. Axis I Comorbidity of borderline personality disorder. American Journal of Psychiatry 1998; 155:1733-1739.


121

14. SPECIFIEKE INDICATIES 14.1 Behandeling extrapyramidale bijwerkingen Antipsychotica Bijwerkingen van antipsychotica zijn divers; verwezen wordt voor wat betreft de motorische afwijkingen naar de literatuur (bijv. P. van Harten: Bewegingsstoornissen). Algemene stappen bij het voorkomen van extrapyramidale verschijnselen - met name acathisie: • •

• • • • • •

verminderen van de dosis overgaan naar een minder potent antipsychoticum (met minder striatale D2 binders) c.q. een atypisch antipsychoticum; tussen de atypische antipsychotica is er op het ogenblik nog geen duidelijk verschil in ontwikkeling van E.P.S.; er lijken aanwijzingen, dat dit mede afhankelijk is van de dosis. overweeg een anticholinergicum: trihexyfenidyl of biperideen bij geen effect propranolol 30 tot 80 mg bij geen effect serotonerg middel bij geen effect benzodiazepine bij geen effect cyproheptadine bij geen effect clonidine

14.2 Ernstige agitatie bij (psychotische) opwindingstoestand: i.m. haloperidol 5 mg en promethazine 50 mg. 14.3 Katatonie: midazolam (ivm chronische leveringsproblemen parenteraal lorazepam); in de praktijk wordt lorazepam ook gebruikt.


122

14.4 Onverklaarbare somatische klachten Eén of een combinatie van meerdere stoornissen kunnen geassocieerd zijn met het optreden van onverklaarbare somatische klachten. Afhankelijk van de co-morbiditeit kan medicamenteus een ‘target’ (symptoom) gekozen worden, dat medicamenteus behandeld wordt. Hoe duidelijker de co-morbide stoornis is, hoe helderder een keuze gemaakt kan worden. In het zeldzame geval dat er ‘absoluut’ geen co-morbiditeit is, is er in feite geen enkele onderbouwde keuze voor medicatie mogelijk. Psychose

O.C.D. Onverklaarbare Somatische klachten

Depressie

Angststoornis

Behandelplan onverklaarbare somatische klachten: Subtype Medicamenteus stap behandeling

Comorbide depressieve angst / OCD Comorbide verhoogde arousal klachten Aanwezigheid (rand)psychotische beleving


1

SSRI

2 1

Combinatie SSRI en β-blokker β-blokker

2

Combinatie SSRI en β-blokker Lage doses antipsychotica

123

14.5 Ziektebeelden met hyperthermie (Maligne Neurolepticum Syndroom en Serotonerg Syndroom) en de letale katatonie. Ziekten, aandoeningen en syndromen die ontstaan als gevolg van een geneeskundige Behandeling noemen wij “iatrogeen”. Het onderscheid tussen koorts en hyperthermie is van belang voor de behandeling. Koorts is een verhoging van de lichaamstemperatuur boven het normale circadiane hypothálamus waardoor het set-point verhoogd wordt. Koorts wordt in de meerderheid van de gevallen veroorzaakt door een infectieus proces, maar de differentiaal-diagnose van koorts zonder-duidelijke-oorzaak, febris e causa ignota, beslaat in Harrison ‘s (principles of internal medicine) een volledige bladzijde; kleine lettertjes in twee kolommen! Hyperthermie is een verhoging van de lichaamstemperatuur zònder dagschommelingen bij gelijkblijvend set-point ten gevolge van warmtestuwing. Dit kan vóórkomen bij excessieve warmteproductie (hyperthyreoïdie, overmatige inspanning), bij gebrekkige warmte-afgifte (zonnesteek) en bij intoxicaties (salicylaten, anticholinergica, antipsychotica, serotonerge medicatie), dan wel een combinatie hiervan. Een poging om een normaal set-point -zoals in het geval van hyperthermie- te verlagen, lukt nooit. Men is dan steeds aangewezen op farmacologische behandeling met een spierrelaxans in combinatie met afkoelen door middel van ijs. Hyperthermie kàn dus een gevolg zijn van omgevingsfactoren, maar er dient rekening gehouden te worden met een aantal zeldzame ziektebeelden. Maligne hyperthermie, in 1960 voor het eerst beschreven door Denborough, is een autosomaal dominant overervende aandoening van het sarcoplasmatisch reticulum van de skeletspieren, waarbij als reactie op een anaesthesie met halothaan in combinatie met de depolariserende spierverslapper succinylcholine een intracellulaire calciumstijging optreedt met rhabdomyolyse, acidose en hyperthermie als resultaat. Ook bij het maligne neurolepticasyndroom, het serotonerge syndroom en het anticholinerge syndroom, allen het gevolg van medicatie, en bij letale katatonie treedt in een groot aantal gevallen hyperthermie op. 14.5.1 Maligne neurolepticasyndroom: Dit syndroom werd voor het eerst beschreven in 1960 door Delay en anderen en heeft als verschijnselen hyperthermie (koorts), extreme rigiditeit van de spieren met verhoogde serumspiegels van creatinekinase (CK), een veranderd bewustzijn (delier; coma) en een snel progressieve ontregeling van extrapyramidale en hypothalamische functies. Hoewel steeds toediening van antipsychotische therapie, met als belangrijke factor het dopamine antagonistische effect en “downregulatie” van de centrale dopaminereceptoren, in het geding is, werpt zich de vraag op of andere factoren niet óók een rol spelen bij het ontstaan van dit syndroom (zie tabel). De incidentie wordt wisselend opgegeven tussen de 0,02 en 12,2% bij mensen die neuroleptica gebruiken met een veelvuldig genoemd gemiddelde van 1%. Koorts als symptoom doet zich in meer dan 80% van de gevallen voor en heeft waarschijnlijk een pathofysiologische connectie met maligne hyperthermie. De spierrigiditeit kan leiden tot rhabdomyolysis, hetgeen een nierinsufficiëntie tot gevolg kan hebben die verantwoordelijk is voor een aanzienlijke letaliteit van ruim 20%. Het stellen van de diagnose wordt bemoeilijkt doordat de spierstijfheid wel wordt geduid als een milde extrapyramidale bijwerking van het antipsychoticum. De CK-stijging, zéker in het begin-stadium, wanneer de waarden nog niet torenhoog zijn, wordt Richtlijnen Psychofarmaca 2014

124

dan verklaard uit de agitatie van de patiënt of als gevolg van intramusculaire injecties. Een extra probleem bij het stellen van de diagnose is het vóórkomen van zogenaamde “formes frustes”. Daarbij is het trias hyperthermie, rigiditeit en CK-stijging niet volledig aanwezig, zeker niet in het beginstadium. Enige auteurs verklaren dit door de eveneens aanwezige effecten van het neurolepticum op cholinerge en adrenerge receptoren, waardoor bijvoorbeeld de extrapyramidale verschijnselen uitblijven. Als oorzaak voor het syndroom vermeldt de literatuur een veronderstelde dopaminedepletie in de hypothálamus en de basale ganglia, maar de rol van andere neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en γ-aminoboterzuur (GABA) is eveneens onderwerp van onderzoek. Ook wordt in de literatuur regelmatig de mogelijkheid van een direct toxisch effect van het neurolepticum op de skeletspier als oorzaak genoemd. De behandeling bestaat uit het onmiddellijk staken van de antipsychotische therapie en het bewaken van de vochthuishouding, elektolytenbalans en cardiovasculaire functies. Dit maakt in de meeste gevallen een opname in het algemeen ziekenhuis noodzakelijk. Aldaar worden in medicamenteuze zin zowel dopamine-agonisten (bromocriptine: 2-6 dd 2,5-5 mg per os), spierrelaxantia (dantroleen: maximaal 10 mg/kg/dag i.v. en later 5 dd 50-100 mg oraal) als benzodiazepines (lorazepam tot 16 mg per dag) toegepast. In veel gevallen is ECT-behandeling effectief gebleken. Men zal hiertoe besluiten wanneer de toestand van de patiënt verslechtert ondanks een adequate behandeling of wanneer getwijfeld wordt aan de causale rol van het neurolepticum en letale katatonie dus hoog in de differentiaal-diagnose staat. De literatuur vermeldt goede resultaten van multipele oftewel herhaalde ECT-behandelingen in één sessie waarbij tijdens de anaesthesie dan een nietdepolariserende spierverslapper gebruikt wordt om de kans op een maligne hyperthermie te vermijden. Merkwaardig genoeg lijkt een voorafgaande behandeling met lorazepam een succesvolle ECT-behandeling niet nadelig te beïnvloeden. Algemeen wordt aanbevolen om na genezing van het syndroom 14 dagen te wachten alvorens de behandeling met een neurolepticum te hervatten. Het lijkt logisch om dan een ànder neurolepticum te kiezen, maar nooit is bewezen dat opnieuw toedienen van hetzelfde middel automatisch weer leidt tot optreden van het syndroom. 14.5.2 Serotonerg syndroom: Dit syndroom wordt eveneens gekenmerkt door hyperthermie en spierrigiditeit. Daarnaast doen zich bewustzijnsstoornissen, andere motore (vooral extrapyramidale) stoornissen en autonome functiestoonissen voor. Het ontstaan van dit syndroom wordt in verband gebracht met medicamenten die de transmissie van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5HT) stimuleren cq. een hyperserotonerge status induceren en dan vooràl wanneer die in combinatie met elkaar worden toegediend, zoals bijvoorbeeld een serotonine heropnameremmer (SSRI) in combinatie met een niet-selectieve MAO-remmer of in combinatie met lithium. Er moet onderscheid gemaakt worden tussen farmaca die het metabolisme van serotonine vertragen, zoals een MAO-remmer, en Richtlijnen Psychofarmaca 2014

125

farmaca die hètzij de serotoninesynthese verhogen (L-tryptophaan) hètzij de heropname van serotonine blokkeren (SSRI). Dit resulteert in een toxisch effect op de 5HT1a-receptoren in de hersenen en het ruggemerg. Het syndroom lijkt sterk op het maligne neurolepticasyndroom; er is veelal slechts verschil in de toegediende medicamenten. Het is hierbij belangrijk te bedenken dat zowel dopamine als serotonine invloed hebben op de centrale temperatuurregulatie: dopamine verlaagt de temperatuur en serotonine verhoogt de temperatuur. De behandeling bestaat uit het staken van de betreffende medicamenten en bewaking van lichaamsfuncties. Met de eliminatie van de serotonerge farmaca uit het lichaam verdwijnen de verschijnselen van het syndroom. Bij medicamenten met een lange halfwaardetijd (fluoxetine!) kan hier een aanzienlijke periode mee gemoeid zijn. Om de spierrigiditeit te bestrijden wordt vaak een spierrelaxans (dantroleen) gebruikt, terwijl goede resultaten zijn beschreven bij het gebruik van de serotonine-antagonist van het subreceptor 5HT1a-type propranolol. 14.5.3 Anticholinerg syndroom: Voor de bestrijding van (acute) extrapyramidale bijwerkingen van psychofarmaca worden anticholinerg werkzame anti-Parkinsonmiddelen gebruikt (en niet de dopamine-agonisten of Ldopa!). Op hun beurt hebben de anticholinergica veelvuldig (perifere) bijwerkingen die een logisch gevolg zijn van de parasympaticolyse: visusstoornissen, droge mond, mictiestoornissen en obstipatie. Wanneer de bijwerkingen toxische vormen gaan aannemen, hetgeen vooral bij ouderen vóórkomt, spreekt men van het anticholinerge syndroom. Dit is gekenmerkt (zie tabel) door centrale symptomen, zoals angst, agitatie, desoriëntatie, hallucinaties, delier, convulsies en myoclonieën, en perifere verschijnselen, zoals hyperthermie, tachycardie, aritmieën, mydriasis, warme, droge huid en droge slijmvliezen. De behandeling bestaat uit verminderen of staken c.q. uitsluipen van de anticholinerge therapie. Tevens is bewaking van de lichaamsfuncties aangewezen. Soms wordt dit syndroom aangezien voor een verergering van de psychose en wordt de dosis van het antipsychoticum ten onrechte verhoogd. Niet onvermeld mag blijven in dit bestek de letale katatonie, vaak in het kader van een affectieve stoornis! Dit is een psychiatrisch toestandsbeeld waarvan het ontstaan weliswaar niet in verband gebracht wordt met het toedienen van psychofarmaca, maar waarvan de verschijnselen (zie tabel) sterk kunnen lijken op de hiervoor genoemde syndromen, met hyperthermie, spierrigiditeit en veranderd bewustzijn. De pathogenese berust waarschijnlijk op een ideopathische stoornis in de centrale dopaminerge transmissie. De behandeling bestaat uit benzodiazepines, zoals lorazepam en ECT-behandeling.


126


127


128

SEROTONERG SYNDROOM / MALIGNE NEUROLEPTICA SYNDROOM DIFFERENTIAAL DIAGNOSE (KLINISCH/LAB) N.B. DD Serotonerg Syndroom / Neuroleptic Malignant Syndrome (klinisch/lab) Serotonerg Syndroom

Neuroleptic Malignant Syndrome

Temperature

Variable hypertherm

Hypertherm

Mental Status Changes

Confusion Delirium Stupor Coma Anxiety Euphoria Irritability

Confusion Delirium Stupor

Neurologic

Variable muscle rigidity Hyperreflexia Tremor Myclonus Ankle clonus Incoordination

Muscle rigidity ("lead pipe rigidity") Hyperreflexia (uncommon) Tremor

Behavioral

Restlessness Agitation

Restlessness Agitation

Autonomic

HTN/HOTN Tachycardia Tachypnea Diaphoresis Mydriasis Incontinence Sialorrhea Shivering

HTN/HOTN Tachycardia Tachypnea Diaphoresis Mydriasis Incontinence Sialorrhea

Gastrointestina Diarrhea l Nausea Vomiting Laboratory

Elevated (uncommon CPK WBC LFTs

Elevated (common) CPK WBC LFTs

Uit Keck and Arnold 2000

Aanbevolen website in Virtual Hospital.org: http://www.vh.org/adult/provider/psychiatry/CPS/09.html


129

14.6

Sexuele dysfunctie bij Psychofarmaca

A. Antipsychotica Sexuele dysfunctie is een van de thema’s (naast bijv. gewichtstoename, sufheid, well-being, antipsychotisch effect) die samen met de patiënt moeten worden besproken om tot een keuze van het te gebruiken antipsychoticum te komen. Mochten bij het gekozen middel sexuele bijwerkingen optreden, dan kan in een eerste stap de prolactinespiegel worden gemeten om de relatie van de bijwerking met prolactine vast te stellen, al zijn niet alle gevallen van sexuele dysfunctie hiermee geassocieerd (1, 2). Dosis verlaging is een optie. In tweede instantie kan voor een ander middel , bijv een prolactinesparend middel, worden gekozen. Over het relatieve prevalentie van sexuele dysfunctie bij de verschillende komen uit de literatuur geen absolute eensluidende signalen. Desondanks lijkt risperidon het meest, en aripiprazol mogelijk het minst geassocieerd te zijn met sexuele bijwerkingen. Volgorde: risperidon > klassieke antipsychotica (muv lage dosis flupentixol) > olanzapine > quetiapine, olanzapine, clozapine > aripiprazol Literatuur • Knegtering H, van den Bosch R, Castelein S, Bruggeman R, Sytema S, van Os J. Are sexual side effects of prolactin-raising antipsychotics reducible to serum prolactin? Psychoneuroendocrinology. 2008 epub Apr 3 • Prolactineconcentraties waren significant hoger bij mensen die risperidone gebruikten vergeleken met mensen die klassieke antipsychotica gebruikten. clozapine, quetiapine en olanzapine zouden niet geassocieerd zijn met prolactine stijging (Knegtering H, Boks M, Blijd C, Castelein S, van den Bosch RJ, Wiersma D.A randomized openlabel comparison of the impact of olanzapine versus risperidone on sexual functioning. J Sex Marital Ther. 2006 Jul-Sep;32(4):315-26. ( J. Clin. Psychiatry 2002) B. Antidepressiva en stemmingsstabilisatoren Vrijwel alle klassen antidepressiva (klassiek, TCA., MAOI, SSRI) kunnen sexuele bijwerkingen veroorzaken. Bij de moderne antidepressiva treden relatief vaak (tot >70%) seksuele bijwerkingen op (Montejo e.a., 2001). Seksuele dysfuncties komen overigens ook bij de TCA’s voor, maar in mindere mate (van Dijk, 2002). Middelen die dit in mindere mate of niet doen zijn bupropion, mirtazapine, buspiron en moclobemide. Opties bij klachten van de patiënt zijn: dosis verlagen, medicatievrij interval voor het vrijen, Cialis® of Viagra®, of switchen naar een ander middel. Verminderd libido, erectie- en ejaculatiestoornissen zijn de meest gemelde seksuele bijwerkingen van SSRI’s. 19 van de 34 meldingen van verminderd libido en 9 van de 13 meldingen betreffende seksuele disfunctie hadden betrekking op vrouwelijke patiënten. Een blijvende pijnlijke erectie, ook wel priapisme genoemd, wordt als een zeldzame bijwerking van SSRI’s beschouwd; deze kan zowel bij mannen als vrouwen (priapisme van de clitoris) optreden. Bij Lareb werd deze bijwerking 14 keer gemeld, uitsluitend bij mannen. Literatuur: • www.Lareb.nl • Montejo, A.L., G. Llorca, J.A. Izquierdo, F. Rico-Villademoros. Incidence of sexual dysfuntion associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Journal of Clinical Psychiatry, 2001, 3:10-21. • Dijk, R. van, Goed van bil gaan, GIF, uitgave Bavo RNO Groep, 2002.


130

14.7

Medicamenteuze behandeling van patienten met een verstandelijke handicap De beschrijving van richtlijnen voor farmacotherapie van verstandelijk gehandicapten bevindt zich in een pril stadium. Onder voorzitterschap van YEJ van Loon is door de commissie psychische en gedragstoornissen van de NVAZ een document samengesteld dat een aanzet beoogt te zijn voor verder te ontwikkelen richtlijnen. De belangrijkste voor de farmacotherapie van belang zijnde passages zijn hieronder weergegeven.

14.7.1 Psychofarmaca Bij het opstellen van een lijst met psychofarmaca, die als eerste keus in het arsenaal van de Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG) moeten worden opgenomen, moet er steeds goed naar de farmacologische eigenschappen worden gekeken. Vanuit de farmacologische voorkeur kan dan gekeken worden in welke situaties c.q. bij kunnen worden geprobeerd. Daarbij moet ook gelet worden op specifieke kenmerken van de patiënt met een verstandelijke handicap zoals chromosale afwijkingen, mentale afwijkingen, neurologische afwijkingen enz. Doordat men met een psychofarmacon ingrijpt in een biologisch systeem dat vaak niet goed in beeld is gebracht, is de uitkomst vaak ongewis. Goed onderbouwde literatuur over farmacotherapie bij verstandelijk gehandicapten is zeer schaars. Dit is helaas niet alleen zo bij verstandelijk gehandicapten. Ook bij kinderen met psychiatrische stoornissen valt op dat de onderbouwing vaak zeer mager is. Verstandelijk gehandicapte kinderen vormen daardoor wellicht een extra moeilijke groep voor onderzoek. Dit alles vraagt van de AVG specifieke kennis en ervaring. Door de multipele problematiek van deze patiëntengroep is ingrijpen een hachelijke zaak. Het zou eerder grote terughoudendheid moeten opleveren bij het voorschrijven van psychofarmaca zoals dit ook bepleit wordt door meerdere deskundigen. Opvallend is het dat kinderen jeugdpsychiaters juist vaak voorschrijven. AVG’s zullen zich sterk moeten maken voor grote terughoudendheid bij het voorschrijven van psychofarmaca en elke patiënt als een N=1 studie moeten beschouwen. Met deze waarschuwing vooraf volgt hier dan toch een voorkeurslijst van psychofarmaca. Antipsychotica: -Haloperidol: Dit is het antipsychoticum dat het meest is onderzocht, waar de meeste ervaring mee is en dat een eenvoudige farmacokinetiek heeft. Het is een dopamineantagonist. -Pipamperon: Veel voorgeschreven door AVG’s en ook door psychiaters werkzaam met verstandelijk gehandicapten: specifieke ervaring, geringe bijwerkingen. De nieuwe antipsychotica, en met name de aspecifieke antipsychotica, moeten zich nog bewijzen. Vooral risperidon, als opvolger van pipamperon is erg in de mode. Antipsychotica zijn toepasbaar bij duidelijke psychose en soms bij ernstige gedragsontregelingen met name bij patiënten met PDD, in lage dosis in vele gevallen van ‘onrust’ en ook bij ADHD. Antidepressiva: -Clomipramine en nortriptyline: Meest onderzocht, eenvoudige farmacokinetiek. -Fluvoxamine: Van de moderne serotinerge antidepressiva het meest onderzocht. Indicatie depressie en dwangstoornissen, echter weinig goed placebo-gecontroleerd onderzoek. Oppassen bij afbouw van de medicatie en voor bijwerkingen, met name maag- en darmbloedingen. Anxiolytica: -Oxazepam: Veel toegepast door de AVG. -Midazolam: Als snel en kortwerkend benzodiazepinum. Vooral toegepast voor situatieve angsten.


131

Stemmingsstabilisator: -Natrium-valproaat: In stemmingsstabilisator.

Nederland

nog

niet

erkend

als

antidepressivum

of

als

Overige: -Methylfenidaat: Veel toegepast bij ADHD, wellicht ook teveel (B12 en B18). -Lithium : Bij bipolaire stoornissen of agressieregulatie stoornissen. 14.7.2 Indeling verstandelijk gehandicapten met gedragsstoornissen Hoewel, zoals gezegd, een indeling maken van gedragsstoornissen c.q. psychiatrische ziektebeelden, in groepen met een farmacologisch behandelingsprofiel zeer discutabel is, volgt tochonderstaande aanzet: De indeling komt meer voort uit praktische ervaring dan uit een internationaal erkend systeem. De volgende groepen patiënten kunnen worden onderscheiden: 1. Verstandelijk gehandicapten met epilepsie. Bij gedragsstoornissen zal men in de eerste plaats moeten zoeken naar een zo goed mogelijke instelling van de epilepsie. Hier zullen bepaalde anti-epileptica ook een invloed hebben op specifieke gedragingen. De moderne anti-epileptica kunnen soms een duidelijke aanwinst zijn bij de behandeling van epilepsie en specifieke gedragsstoornissen. Bij deze categorie is terughoudendheid geboden met toevoegen van antipsychotica en/of antidepressiva. 2. Verstandelijk gehandicapten met PDD c.q. aan autisme verwante contactstoornis. De diagnose PDD is tegenwoordig vrij nauwkeurig te stellen. Zeker bij zeer laag niveau vereist dit wel extra specifieke diagnostische kennis. Gedragsstoornissen bij deze categorie patiënten zal vooral voorkomen kunnen worden door deze patiënten in een setting te verzorgen dat aangepast is aan hun specifieke stoornis. Wil men toch bij ernstige ontregelingen farmacologisch ingrijpen dan gaat de voorkeur uit naar een antipsychoticum. Veel genoemd zijn dan haloperidol (Haldol), pipamperon (Dipiperon) en pimozide (Orap). Bij teruggetrokken gedrag voorkeur voor pimozide en bij dwang-/ impulsstoornis pipamperon. 3. Verstandelijk gehandicapten met stemmingsstoornissen. -depressie: In eerste instantie met een tricyclisch antidepressivum imipramine (Tofranil), nortriptyline of clomipramine (Anafranil) en in tweede instantie fluvoxamine (Fevarin) of nortriptyline. -bipolaire stoornis: Hierbij zou valproaat (Depakine) of lithium als eerste keus gelden. -cyclothyme stoornissen: lithium of valproaat. 4. Verstandelijk gehandicapten met ADHD. Hier is methylfenidaat (Ritaline) eerste keus of clonidine (Dixarit). ADHD met veel tics kan verbeteren bij gebruik haloperidol (Haldol). Bij kinderen eerst ECG en bloeddrukmeting voor start van medicatie. Heel jonge kinderen eventueel eerder thioridazine (Melleril). 5. Verstandelijk gehandicapten met ernstige angststoornissen. Voor korte behandeling benzodiazepinen en voor langere behandelingen clomipramine (Anafranil). 2e keus fluvoxamine (Fevarin). Angst is echter meestal een onderdeel van één van de genoemde stoornissen. 6. Verstandelijk gehandicapten met dwangstoornissen. Indien niet in een van de bovengenoemde categorieën vallend, is eerste keus clomipramine (Anafranil). 2e keus fluvoxamine (Fevarin). 7. Verstandelijk gehandicapten met een psychose. In eerste instantie met haloperidol (Haldol). 8. Verstandelijk gehandicapten met ernstige gedragsstoornissen zonder dat er enig verband te leggen is met één van bovenstaande groepen en waarbij farmacologisch ingrijpen toch noodzakelijk is dan in eerste instantie behandeling met pipamperon (Dipiperon). Pipamperon wordt de laatste tijd steeds meer vervangen door risperidon.


132

9. Verstandelijk gehandicapten met specifieke syndromale oorzaak zullen ook syndromaalspecifiek moeten worden behandeld. 10. Verstandelijk gehandicapten met niet nader gespecificeerde onrust en niet vallende in bovenstaande categorieën is eerste keus oxazepam. Literatuur: • Van Loon YEJ etal. Van psychofarmacagebruik naar psychofarmacabeleid. Richtlijnen voor de rationele aanpak in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. Tiel, 2000.

Stroomschema farmacotherapie van patienten met een Verstandelijke Handicap:

gedragsstoornis/psychiatrisch ziektebeeld met medicatie te nee ondersteunen ja ↓ aanwezigheid epilepsie ja → anti-epileptica nee ↓ aanwezigheid van PDD ja → Antipsychoticum (pipamperon/haloperidol/pimozide) nee ↓ Specifiek syndroom ja → Specifieke behandeling nee ↓ dan uitgaan van een van de onderstaande diagnosen ↓ stemmingsstoornis ja ja → depressie cyclisch ja bipolair ja nee ↓ ADHD ja → methylfenidaat nee ↓ angststoornis ja → benzodiazepine nee ↓ Dwangstoornis zonder PDD ja → clomipramine nee ↓ psychose ja → haloperidol nee ↓ rest ja → pipamperon


→ Antidepressivum → valproaat/Lithium → valproaat/Lithium

133

15. PSYCHOFARMACA BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN 1. 1.1 1.2 1.3

Voorblad Titel van het protocol: protocol psychofarmaca bij kinderen en jeugdigen Status van het protocol: voorschrijvend. Gebruikers van het protocol: monodisciplinair, artsen. Dit formularium is gebaseerd op het voorgaande formularium wat betreft de opbouw. Inhoudelijk is zijn de richtlijnen van het kenniscentrum Kinder en Jeugdpsychiatie (www.kenniscentrum-kjp.nl) gevolgd. Het Landelijk Kenniscentrum Kinderen Jeugdpsychiatrie is een landelijke netwerkorganisatie waarin professionals, experts, onderzoekers, ouders en kinderen samenwerken aan de wetenschappelijke onderbouwing van het dagelijkse werk in de kinderen jeugdpsychiatrie. Wetenschappelijke kennis rondom de grote thema’s binnen de kinderen jeugdpsychiatrie wordt vertaald in praktische protocollen. Deze protocollen zijn beschikbaar via de website waarin drie online-kanalen samen komen gericht op drie verschillende gebruikersgroepen: professionals, ouders en kinderen. Ouders en kinderen beschikken zo over betrouwbare informatie, die hen en artsen kan helpen bij het proces van shared-decision making als het gaat om bijvoorbeeld de keuze van de behandeling. De wetenschappelijke inbreng is geborgd door de oprichting van een wetenschappelijke adviesraad. Elf leden adviseren het Kenniscentrum. Zij zijn afkomstig uit de zeven deelnemende centra, het UMCU en het Erasmus MC en de betrokken beroepsverenigingen. Dit formularium geeft een overzicht van de huidige stand van zaken. Bij dit formularium hoort ook de aanbeveling om steeds de website van het kenniscentrum kinder en jeugdpsychiatrie en en de website van het kinderformularium ((www.kenniscentrum-kjp.nl www.kinderformularium.nl) te raadplegen bij de te nemen stap in de medicamenteuze behandeling. Daar staat uitgebreide informatie beschreven over het effect, verricht onderzoek en een veelheid aan goede literatuurverwijzingen. Daarom is er voor gekozen om in dit hoofdstuk beperkt literatuurverwijzingen toe te voegen, alleen richtlijnen en basisartikelen worden genoemd. 1.4 naam en disciplines opsteller(s): de Kinder en jeugdpsychiaters werkzaam bij Lucertis ( M. Reusens, ADHD; U. Moreta, autisme spectrumstoornissen; M. van der Laan, agressiestoornissen; HJ Kolthof, depressie en F.Dijkman, tics) hebben de de protocollen aangepast aan de huidige richtlijnen onder regie van L. Los, directeur zorg. Opgemaakt november 2013. 2.

Samenvatting Hier zullen behandeld worden: ADHD Pervasieve ontwikkelingsstoornissen Agressie Ticstoornissen Depressieve stoornissen Angststoornissen Voor deze stoornissen is gekozen omdat daarbij de meeste kindspecifieke aspecten spelen. Slaapstoornissen worden hier niet behandeld. Voor psychotische stoornissen en bipolaire stoornissen kan gebruik gemaakt worden van richtlijnen voor volwassenen.

3.

Inleiding Psychofarmacotherapie voor psychiatrische stoornissen bij kinderen en jeugdigen heeft zowel klinisch als wetenschappelijk de laatste jaren een enorme groei doorgemaakt. Het is dus alleszins gerechtvaardigd om voor deze leeftijdsgroep aparte richtlijnen te ontwikkelen. Voor stoornissen als ADHD en pervasieve ontwikkelingsstoornissen die zich allereerst in de kinderleeftijd openbaren zijn er vele studies gedaan naar de effecten van medicatie. Bij andere stoornissen is het aantal studies onder kinderen en jeugdigen beperkter en moet regelmatig


134

teruggevallen worden op onderzoeken bij volwassenen. Een belangrijk probleem bij het voorschrijven van psychofarmaca aan kinderen en jeugdigen is dat vele middelen niet officieel geregistreerd zijn voor deze leeftijdsgroep. Het wetenschappelijk onderzoek is alleen gedaan op personen van 18 jaar en ouder. Dat betekent dat veel van de medicijnen zoals die worden gebruikt in de kinderen jeugdpsychiatrische praktijk “off label” worden voorgeschreven. Dit is geoorloofd, zolang er volgens de richtlijn voor “off label” voorschrijven wordt gehandeld. Expliciete uitleg en toestemming van de ouders en/ of het kind of de jongeren en het verslagleggen hiervan is hierbij een vereiste. Uitgebreide achtergronden zijn te vinden op de volgende weblink: http://www.kenniscentrum-kjp.nl/app/webroot/files/tmpwebsite/downloadables_publicaties/Handreiking_aOfflabel_medicatie_voorschrijven_in_de_kinder-_en_jeugdpsychiatriea.pdf

Literatuur: • Geneesmiddelenwet 1 juli 2007, artikel 68, “off label”voorschrijven.


135

15.1 BEHANDELING VAN ADHD BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN Algemeen:

Medicatie, in het bijzonder stimulantia, is uitgebreid onderzocht bij kinderen en jeugdigen met ADHD vanaf de leeftijd van 6 jaar. Medicatie is de eerst in aanmerking komende behandeling naast psychoeducatie, trainingen van ouders en het kind en gedragstherapie bij het kind.

Subtype

Non-Medicamenteus



ADHD

Psychoeducatie, ouders, school, cliënt Oudertraining, schoolconsultatie Gedragstherapie, training en advies kind

Stimulantium*** Eerste keus: methylfenidaat Tweede keus: dexamfetamine

atomoxetine*** Zie bespreking verder in de tekst. Het Kenniscentrum geeft geen definitieve plaatsbepaling van atomoxetine



Tricyclisch antidepressivum (nortriptyline)***

clonidine*** (Kenniscentrum: clonidine en TCA’s beide 3de keuze)

Stap 1: stimulantium*** Medicatie komt alleen in aanmerking als er sprake is van een ernstige stoornis die de ontwikkeling belemmert. Het kenniscentrum spreekt hier van uitzonderingssituaties. Tricyclische antidepressiva komen niet in aanmerking. Ongewijzigd Bij IQ < 50 mogelijk verminderde effectiviteit medicatie

Stap 2: atomoxetine***

Bijzondere overwegingen Leeftijd 4-6 jaar

IQ < 70

Ticstoornissen

Geen contra-indicatie voor stimulantia. Goede monitoring tics noodzakelijk.

Pervasieve ontwikkelingsstoornis

Ongewijzigd Goede monitoring angst en stereotypieën; eventueel lagere aanvangsdosis en dosis langzamer ophogen

*** Gebaseerd op gecontroleerde studies bij kinderen en jeugdigen (K&J). ** Gebaseerd op open studies bij K&J. * gebaseerd op casestudies en/of klinische ervaring bij K&J of studies bij volwassenen.


136

ADHD bij kinderen en jeugdigen 1.

Indicatie Medicamenteuze behandeling is geïndiceerd bij kinderen van vier jaar of ouder die voldoen aan de DSM-IV criteria voor ADHD. Naast medicamenteuze behandeling moeten de volgende niet-medicamenteuze behandelingen overwogen worden: psycho-educatie van ouders en/of school, oudertraining en consultatie van school, gedragstherapeutische interventies gericht op de omgeving (ouders en/of school) of op het kind zelf.

2. 1.

Middelen van keuze Stimulantia Methylfenidaat (Ritalin®)*** Het gebruik van stimulantia en in het bijzonder methylfenidaat bij ADHD wordt ondersteund door een grote hoeveelheid literatuur. Een duidelijk effect is te verwachten in 70 % van de gevallen. Bij onvoldoende effect zonder dat er sprake is van hinderlijke bijwerkingen kan een tweede stimulantium, Dexamfetamine, worden voorgeschreven. Bij onvoldoende effect of als een stimulantium niet in aanmerking komt 2 Atomoxetine*** De effectiviteit van Atomoxetine is vergelijkbaar met die van stimulantia. Bij onvoldoende effect 3. Voor deze stap wordt door het Kenniscentrum nog geen definitieve plaatsbepaling gegeven. Atomoxetine kan in aanmerking komen als een noradrenerg werkend middel wordt overwogen. Tricyclisch antidepressivum (Nortriptyline ([Nortrilen®])*** In diverse onderzoeken is naar voren gekomen dat tricyclische antidepressiva effectief zijn bij ADHD. Weliswaar betreffen de meeste onderzoeken desipramine, maar gezien (a) het bijwerkingen profiel, (b) de overeenkomst in werkzaamheid tussen tricyclische antidepressiva in het algemeen en (c) de werkzaamheid bij ADHD is gekozen voor nortriptyline. Specifieke aandacht bij het voorschrijven van tricyclische antidepressiva is nodig voor de risico’s, bijwerkingen en voorzorgen. NB: TCA ’s zijn niet geregistreerd voor de behandeling van ADHD. Bij onvoldoende effect of als een tricyclisch antidepressivum niet in aanmerking in verband met risico’s 4. Voor de behandeling met TCA’s wordt door het kenniscentrum aangegeven dat nortriptyline soms als derde keuze (na methylfenidaat en dexamfetamine) kan gelden, echter met inachtneming van de bijwerkingen. Het therapeutisch venster waarbuiten potentieel ernstiger bijwrkingen kunnen optreden is smal Clonidine (Dixarit®, Catapressan®)*** Diverse onderzoeken hebben het effect op de korte termijn van clonidine bij ADHD aangetoond. Het middellange termijn effect lijkt minder duidelijk. Effect is te verwachten na zes weken op een maximale dosering. Clonidine wordt door het Kenniscentrum aangegeven als een van de middelen van derde keuze (dus op het zelfde “niveau” als TCA’s. Er is echter sprake van lagere effectiviteit en van wat meer hinderlijke bijwerkingen. Clonidine, alleen of als addendum bij stimulantia, is te overwegen als er sprake is van (comorbide) tics, (in)slaapstoornissen en agressie.

2.

3.

4.


137

3.

Bijzondere overwegingen Leeftijd jonger dan vier jaar Er zijn met betrekking tot kinderen jonger dan vier jaar een aantal bijzonderheden. De diagnose ADHD is moeilijker te stellen aangezien veel ADHD gedrag min of meer normaal is voor de leeftijd. Er is weinig bekend over het gebruik van psychofarmaca bij kinderen jonger dan vier jaar. Er zijn enige klinische trials die het gebruik van stimulantia bij kinderen vanaf 3 jaar ondersteunen. Psychofarmaca voor ADHD bij kinderen jonger dan vier jaar zijn alleen geïndiceerd als er sprake is van een ernstige stoornis die de ontwikkeling belemmert en die onvoldoende reageert op andere psychosociale maatregelen. Bij onvoldoende resultaat of teveel bijwerkingen bij gebruik onder de 4 jaar is een twee proefbehandeling vanaf zes jaar wel geïndiceerd. Middelen van keuze. Alle besproken middelen van keuze komen in aanmerking behalve nortriptyline gezien het gebrek aan ervaring ermee bij kinderen jonger dan vier jaar en de mogelijke risico’s. Gezien het gebrek aan ervaring met psychofarmacotherapie bij jonge kinderen is het raadzaam om te kiezen voor een lagere begindosering en voor een langzamere dosisverhoging dan gebruikelijk. Dit wordt onderschreven door het Kenniscentrum. Wel wordt aangegeven een dosering van 0,3mg/kg/dosis niet te overschrijden en te beginnen met 2x2,5mg. Geadviseerd wordt om diagnostiek en indicatiestelling plaats te laten vinden in de derdelijns GGZ en de medicatie in uitzonderingsgevallen toe te passen. Het is de klinische ervaring dat jonge kinderen in de eerste weken van de instelfase emotionele labiliteit vertonen. Intelligentieniveau Alleen als een kind een IQ lager dan 50 heeft, zijn er aanwijzingen dat psychofarmaca voor ADHD, in zoverre als de diagnose dan nog adequaat te stellen is, minder effectief zijn. Overigens gelden dezelfde middelen van keuze. Het kenniscentrum noemt dat er meer bijwerkingen bij deze kinderen te verwachten vallen. Ticstoornissen In diverse onderzoeken is aangetoond dat stimulantia tics kunnen uitlokken of verergeren terwijl anderzijds diverse studies aantonen dat stimulantia bij patiënten met ticstoornissen de tics in de meeste gevallen niet verergeren. Gezien (a) de grote mate van effectiviteit van stimulantia bij ADHD, (b) de veel minder eenduidig aangetoonde effectiviteit van clonidine bij ADHD en (c) de risico’s van tricyclische antidepressiva, is ervoor gekozen om bij een kind met tics, of met een verhoogd risico op tics, en ADHD waarbij primair de ADHD behandeling behoeft, de volgorde in de middelen van keuze te handhaven. Er zou daarbij gekozen kunnen worden voor een lagere begindosering en een voorzichtigere verhoging van de dosis. De ernst van de tics moet daarbij zorgvuldig bijgehouden worden. Na een proefbehandeling zal de afweging van de effectiviteit en de ernst van de bijwerkingen (tics) zorgvuldig gemaakt moeten worden. Het kenniscentrum laat zich hierover in gelijkaardige termen uit. Autisme Spectrum Stoornissen Als er sprake is van ADHD bij een kind met een autisme spectrum stoornis, komen zowel stimulantia als atomoxetine in aanmerking. Het kenniscentrum adviseert in deze bij kinderen met comorbide ASS alleen na zorgvuldige afweging van de indicatie stimulantia toe te passen. Andere medicamenten moeten ook overwogen worden. De beoordeling van het effect en de bijwerkingen vragen specifieke expertise.


138

Slaapstoornissen Het gebruik van stimulantia gaat regelmatig gepaard met slaapstoornissen. Hiervoor kan melatonine worden voorgeschreven. Eventueel komt een lage dosering clonidine (1 dd 0,050 mg – 0,100 mg) in aanmerking. Slaapstoornissen worden door het kenniscentrum niet als aparte comorbiditeit genoemd. Wel is in de tekst te lezen de ondersteuning voor het toedienen van lage dosering clonidine. 4.

Literatuur • De richtlijn ADHD bij kinderen en jeugdigen dateert van 2005 en is op dit moment in revisie.


139

15.2. BEHANDELING VAN AUTISME SPECTRUM STOORNISSEN (ASS) Algemeen

Subtype

Disruptief gedrag

ADHD

Angst en depressie

Stereotypieën, obsessievecompulsieve gedragingen


Er ontbreekt een gerichte medicamenteuze behandeling van de kernsymptomen van ASS. Bij de behandeling van 'bijkomende' problemen in het kader van autismespectrumstoornissen (ASS) kan behandeling met psychofarmaca overwogen worden. De werkzaamheid van psychofarmaca is aangetoond voor de volgende vier symptoomclusters: disruptief gedrag (niveau 1), ADHD- symptomen (niveau 2), angst en depressie (niveau 2) en repetitief gedrag en dwangmatigheid (niveau 2).

Nonmedicamenteus

Psychoeducatie, Advies en ondersteuning van gezin/ouders, oudertraining Behandeling van eventuele medische problemen ( bijv gehoor- of visusstoornis). Schoolinterventies Behandeling kind: psychosociale interventies: training sociale vaardigheden, taal, repetitief gedrag. Als bij disruptief gedrag.

Medicamenteus stap

behandeling

1

risperidon

2

aripiprazol

1

methylfenidaat

2

dexamfetamine

3

atomoxetine

4

clonidine

5

risperidon

1

fluoxetine of fluvoxamine

2

risperidon of pipamperon

1

fluoxetine of fluvoxamine

2

risperidon

3

pipamperon

140

Pervasieve ontwikkelingsstoornissen 1.

Inleiding De DSM-5 heeft de subgroepen binnen het autismespectrumstoornis als één categorie benoemd: Autismespectrumstoornis (ASS). De diagnose ASS wordt gesteld bij tekortkomingen in twee domeinen: sociale communicatie en interactie en beperkt en repetitief gedrag. Binnen het domein beperkt en repetitief gedrag wordt in de DSM-5 hypo- of hyperreactiviteit op sensorische stimuli meegewogen. In de DSM-5 wordt MCDD mogelijk opgenomen als een voorloper van schizofrenie. Autisme Spectrum Stoornissen zijn stoornissen die vroeg in het leven ontstaan en waarvoor tot op heden geen mogelijkheden voor genezing zijn gevonden. Er zijn echter voldoende aanwijzingen dat interventies gericht op individuele tekorten en op sterke punten van een kind met ASS het beloop in positieve zin kunnen beïnvloeden en gedragsproblemen kunnen doen verminderen. Hoewel er vele interventiemogelijkheden bij ASS zijn beschreven, zijn de onderzoeksgegevens die een bepaalde behandeling wetenschappelijk ondersteunen nog zeer schaars. Er zijn sterke aanwijzingen dat interventies gericht op het verbeteren van de taal en van het cognitief functioneren het functioneren op de lange termijn gunstig kunnen beïnvloeden. Psychofarmaca zijn slechts in enkele studies rechtstreeks met elkaar vergeleken. Vergelijkende studies naar het effect van niet-medicamenteuze vs. medicamenteuze behandelingen ontbreken al helemaal: er is slechts één RCT naar het effect van de combinatie oudertraining-medicatie vs. medicatie alleen. Het bepalen van de volgorde van keuze is daarom voornamelijk gebaseerd op vergelijking van onderzoeksuitkomsten verkregen uit afzonderlijke studies.

2. Aanbevelingen • De combinatie van psychofarmaca en psychosociale interventies komen in aanmerking wanneer ernstige symptomen blijven bestaan ondanks de inzet van psychosociale interventies. Bij sommige problemen is medicatie direct nodig, vooral als ze de leerbaarheid beïnvloeden en moeilijk met gedragsinterventies te bestrijden zijn. • Wanneer disruptief gedrag als agressie en automutilatie sterk domineert is risperidon het middel van eerste keus, en binnen de groep van de antipsychotica daarna aripiprazol of pipamperon. Wanneer dit gecombineerd wordt met oudertraining valt een groter effect te verwachten, waarbij mogelijk lager gedoseerd kan worden. • Bij ADHD-symptomen is methylfenidaat de eerste keus en dexamfetamine de tweede keus. Hoewel patiënten met ASS sneller reageren met bijwerkingen op psychostimulantia (en dit geldt temeer bij kinderen met een verstandelijke beperking) is dit toch de beste optie gezien de grote ervaring met deze middelen, de snelle werking en de reversibiliteit na staken. Atomoxetine en vervolgens clonidine komen in aanmerking bij onvoldoende effect van de psychostimulantia op symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit. Er valt dan ook te denken aan risperidon, aripiprazol of pipamperon, zeker wanneer er tevens sprake is van (ernstige) agressie. • Bij comorbide angsten depressie zonder agressie komen fluoxetine, fluvoxamine en citalopram in aanmerking. Een nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Tweede stap is in dat geval risperidon of pipamperon. • Bij interfererend repetitief gedrag en dwangmatigheid komen fluoxetine en fluvoxamine in aanmerking. Nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Bij onvoldoende effect is vervolgens risperidon te overwegen of aripiprazol, en daarna pipamperon. Bij therapieresistente patiënten kunnen valproaat en carbamazepine als laatste keus middelen gegeven worden. Interfererend repetitief gedrag en dwangmatigheid is moeilijk behandelbaar. • Gewichtstoename en verstoringen in het lipiden- en glucosemetabolisme (metabool syndroom) zijn de belangrijkste bijwerkingen van de atypische antipsychotica. Binnen het Landelijk Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie zijn consensusbesprekingen gevoerd en is besloten om het protocol van Accare 'Monitoren op metabole en endocriene bijwerkingen van Antipsychotica bij kinderen en jongeren'(PDF) landelijk te volgen, naast het meten van Richtlijnen Psychofarmaca 2014

141

•

•

bloeddruk en pols. Hierin wordt geadviseerd altijd het BMI te monitoren en wanneer er sprake is van familiaire hypercholesterolemie of overgewicht regelmatig glucose en lipiden te controleren. Bij verhoogd lichaamsgewicht moet de lipidenspiegel geprikt worden. Klassieke antipsychotica kunnen toegepast worden bij metabole risicofactoren, al dan niet als gevolg van behandeling met atypische middelen. Dit dient echter gereserveerd te worden voor extreme gevallen. Bij klassieke antipsychotica is kans op het optreden van dyskinesieën, ook bij lage doseringen. Psychofarmaca en het risico op QT verlenging. Verschillende psychofarmaca hebben als bijwerking dat ze de QT-tijd op het ECG verlengen. Deze verlenging kan een ventriculaire tachycardie veroorzaken met als mogelijk gevolg syncope en acute hartdood. -Handelwijze: Anamnese en heteroanamnese gericht op voorkomen van ritmestoornissen, plotselinge hartdood in de familie , aanwijzingen voor congenitale aandoeningen die de QT tijd verlengen ( aanwijzing is bijv congenitale doofheid). -Gebruik van andere medicijnen, die de QT tijd verlengen? (een overzicht van geneesmiddelen die de QT tijd verlengen is te vinden op www.qtdrugs.org. Eventueel overleg met de apotheek) -Controle pols en tensie: Waarden zijn leeftijdsafhankelijk: Tachycardie kinderen van 3-6 jaar > 110/min; 6-12 jaar > 95/min; 12 jaar of ouder > 85/min. Bradycardie: 3-9 jaar < 60/min; 9 jaar of ouder < 50/min. -Als risico’s worden gevonden dient een ecg te worden aangevraagd en een consult bij de kinderarts/kindercardioloog voordat met medicatie wordt begonnen. Na 6-12 maanden evalueren of stoppen met medicatie mogelijk is. In overleg met ouders en verzorgers kan geprobeerd worden in een stabiele periode de medicatie langzaam af te bouwen. In praktijk gebeurt dit te weinig. Er dient geëvalueerd te worden of medicatie nog steeds nodig is.


142

15.3. BEHANDELING VAN AGRESSIE BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN Algemeen:

Agressie

Agressie komt bij diverse kinderen jeugdpsychiatrische stoornissen voor. Behalve de noodzaak om in de eerste plaats de primaire stoornis te behandelen, kan agressie als targetsymptoom behandeling behoeven. Bij ernstige agressie die het functioneren belemmert en die zich niet of niet voldoende met andere behandelinterventies laat beïnvloeden, komt medicamenteuze behandeling in aanmerking. Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugd psychiatrie noemt drie groepen middelen: stimulantia, adrenerge middelen en antipsychotica. Daarnaast worden er in verschillende behandelrichtlijnen van het Kenniscentrum nog andere middelen genoemd die mogelijk van nut kunnen zijn. Geen van de beschreven middelen is geregistreerd voor de behandeling van agressie, dit betekent dat alle medicatie off-label wordt voorgeschreven. Naast de in de inleiding beschreven zorgvuldigheidseisen, is het evalueren van het effect van de medicatie van belang. Juist bij deze stoornissen komt het nogal eens voor dat jongeren jarenlang medicatie wordt voorgeschreven zonder dat duidelijk is in hoeverre het werkzaam is. Een proefperiode die met een evaluatie op basis van de ervaring van zowel het kind/de jongere zelf als observatiegegevens van de ouders/verzorgers wordt afgesloten, is aangewezen.

Non-medicamenteus

Medicamenteus

Gedragsinterventies, vaardigheidstrainingen en systeeminterventies, onderling afgestemd

-

Stimulantia ***: methylfenidaat Adrenerge middelen **: atomoxetine, clonidine Antipsychotica *** (risperidon) Overige middelen *, **: zie hoofdtekst



143

Agressie 1.

Indicatie Agressie komt voor in het beloop van diverse kinderpsychiatrische stoornissen (ADHD, ASS, ODD, CD, psychotische stoornissen en verstandelijke beperking). Behalve de noodzaak om in de eerste plaats de primaire stoornis te behandelen kan agressie als targetsymptoom behandeling behoeven. Agressie komt in aanmerking voor medicamenteuze behandeling indien er sprake is van ernstige symptomatologie die in belangrijke mate het functioneren en de ontwikkeling verstoort, of behandeling van de achterliggende stoornis bemoeilijkt. Agressie kan een hardnekkig en therapieresistent probleem zijn, waarbij medicamenteuze behandeling onvoldoende effect sorteert. Het is van belang om de behandeling zo op te zetten dat een zorgvuldige evaluatie van het effect mogelijk is. Zo nodig kunnen verschillende van de hieronder genoemde medicamenteuze strategieën achtereenvolgens worden geprobeerd. Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugd Psychiatrie noemt als opties: Stimulantia, Antiadrenerge middelen en Antipsychotica. Daarnaast worden een aantal andere middelen genoemd, waarover positieve publicaties zijn verschenen.

2.

Middelen van keuze volgens het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie methylfenidaat *** Diverse onderzoeken laten zien dat methylfenidaat effectief kan zijn bij agressief gedrag bij kinderen met ADHD (Klein ea, 1997). Wanneer er naast agressie veel symptomen van ADHD zijn, of wanneer de diagnose ADHD gesteld wordt, verdient dit middel de voorkeur. Adrenerge middelen: atomoxetine en clonidine ** Deze middelen kunnen eveneens worden toegepast wanneer er comorbiditeit met ADHD is, of als er veel symptomen van ADHD voorkomen (Kemph ea, 1993). Antipsychotica, met name risperidon *** Dit middel kan toegepast worden voor de beïnvloeding van agressief gedrag, na onvoldoende effect van psychotherapeutische behandlmethoden. Het middel kan gecombineerd worden met stimulantia (Buitelaar ea, 2001; Zarcone ea, 2001; LeBlanc ea, 2005; Armantis ea, 2007).

3

Overige middelen Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie noemt voor de behandeling van agressie in het kader van ODD of CD nog een aantal middelen, met daarbij de nodige slagen om de arm: Lithium ***/De resultaten van studies naar de effectiviteit van lithium bij de behandeling van agressie geven geen eenduidig beeld. Drie dubbelblinde studies tonen aan dat lithium effectief is bij de behandeling van agressie bij kinderen en jeugdigen (Campbell e.a., 1984; Campbell e.a., 1995; Malone e.a., 2000). Andere gecontroleerde studies waren echter negatief. De veiligheid van lithium beperkt de toepasbaarheid. valproaat *** In het onderzoek van Donovan e.a (2000) werd aangetoond dat valproaat effectief is voor de beïnvloeding van explosief gedrag en stemmingslabiliteit bij kinderen met ODD/CD (Donovan e.a., 2000). Bij de richtlijn voor de behandeling van de Borderline Persoonlijkheidsstoornis worden voor de behandeling van impulsieve gedragingen verder nog topiramaat ** genoemd. Dit middel laat in verschillende studies bij volwassen BPS patienten veelbelovende resultaten zien (Nickel ea, 2004; 2005).


144

In de richtlijn voor de behandeling van stemmingsstoornissen, depressie en suicide, wordt visolie genoemd, dat in een studie (Zanarini ea, 2003) een afname van depressie en agressie te zien gaf bij patienten met BPS. Tenslotte: bij volwassenen is onderzoek gedaan naar de effecten van SSRI’s, met name Fluoxetine **, op agressie en impulsief gedrag (Coccaro ea, 2009; George ea, 2011). De resultaten zijn veelbelovend. In de klinische praktijk worden bij agressie nogal eens benzodiazepinen toegepast. De risico’s hiervan (tolerantie, afhankelijkheid) worden bekend verondersteld. Zorgvuldige observatie op een paradoxale toename van de agressie is aangewezen.


145

15.4. BEHANDELING VAN TICSTOORNISSEN BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN Algemeen:

De DSM-IV-TR definieert een tic als een plotselinge, snelle, herhaalde, niet-ritmische stereotiepe motorische beweging of vocale uiting. Indien er sprake is van zowel verschillende motorische tics als tenminste één vocale tic, die bovendien gedurende meer dan een jaar vrijwel dagelijks vele keren per dag optreden, wordt gesproken van de stoornis van Gilles de la Tourette (GTS). Soms komen uitsluitend motorische of vocale tics voor, te classificeren als respectievelijk chronische motorische ticstoornis en chronische vocale ticstoornis. Bij tics die gedurende tenminste vier weken, maar korter dan een jaar aanwezig zijn spreekt de DSM van een passagere ticstoornis. Tot slot bestaat binnen de DSM-IV-TR een restgroep, de ticstoornis niet anderszins omschreven. Deze kan bijvoorbeeld gebruikt worden als tics korter dan vier weken aanwezig zijn.

Subtype

Non-medicamenteus


Psycho-educatie aan ouders, cliënt en school Gedragstherapie

antipsychotica*** clonidine***



146

Ticstoornissen 1.

Indicatie De behandelng van tics begint met psychoeducatie. Als de lijdensdruk verdere behandeling noodzakelijk maakt dan kan gekozen worden voor gedragstherapie en farmacotherapie. Er bestaat geen onderzoek, waarbij de effectiviteit van gedragstherapie en medicatie onderling vergeleken wordt. De indruk uit de klinische praktijk is dat medicatie meestal effectiever is en sneller effect lijkt te hebben. Antipsychotica zijn effectief bij de behandeling van ticstoornissen. Van de antipsychotica is de effectiviteit van haloperidol en pimozide en risperidon het beste onderbouwd. De effectiviteit van Clonidine bij ticstoornissen is in enkele studies aangetoond maar de werkzaamheid is minder te voorspellen en minder groot. De bijwerkingen van clonidine zijn milder en meestal voorbijgaand. Vanwege de veiligheid, het mogelijk gunstige effect op mogelijk aanwezige ADHD symptomen en inslaapproblemen is start met clonidine toch te verdedigen.

2.

Middelen van keuze 1. Antipsychotica Gebruik handelwijze voor risico op QT- tijd verlenging en voor risico op metabool syndroom/ diabetes mellitus. Pimozide (Orap®)***, Haloperidol (Haldol®), Risperidon (Risperdal®)*** zijn middelen van eerste keus. 2. Clonidine (Dixarit®)**(*) Algemene praktische richtlijnen Bij het behandelen van ticstoornissen met medicatie moet een aantal praktische richtlijnen in het oog gehouden worden. a. Het doel van behandeling met medicatie is doorgaans niet de tics voor 100% te doen verdwijnen. Een vermindering van de tics tot 50-70% van de uitgangswaarde kan gezien worden als een fraai resultaat. Het gaat er dus om de laagst mogelijke dosering te kiezen die voldoende effectief is. b. Indien medicatie na enkele weken effect sorteert, wordt hiermee doorgaans een half jaar, maximaal een jaar doorgegaan. Medicatie is soms nuttig om een moeilijke periode te overbruggen en het komt regelmatig voor dat kinderen en volwassenen na een medicamenteuze behandeling van een half jaar weer maanden tot jaren verder kunnen zonder medicatie. c. Wat betreft de keuze voor een specifiek middel: het feit dat een patiënt met tics in het verleden niet goed op een bepaald middel heeft gereageerd sluit niet uit dat dit zelfde middel één of enkele jaren later wel effect kan hebben.

3.

Specifieke overwegingen Ticstoornissen en comorbiditeit: Als men voor medicatie heeft gekozen doet de vraag zich voor of men zich allen op de tics wil richten of ook op de eventuele bijkomende problematiek, zoals AD(H)D, OCD of andere angststoornissen. Het ligt voor de hand te beginnen met het meest ernstige ziektebeeld. -Indien er tevens sprake is van ADHD kan men de ADHD volgens de richtlijnen behandelen. Zowel methylfenidaat als atomoxetine kunnen een gunstig effect op tics hebben, maar soms ook een ongunstig effect: Toename van tics en dwangfenomenen worden geregeld gezien. Een behandeling met clonidine, dat vaak gunstig uitpakt bij ADHD, ligt dan meer voor de hand. Er kan ook voor worden gekozen om eerst met clonidine te beginnen. Ook een combinatie van stimulantia met een antipsychoticum behoort tot de mogelijkheden. -Indien er tevens sprake is van OCD of een andere angststoornis ligt in eerste instantie een behandeling met een antipsychoticum meer voor de hand. Een combinatie van een antipsychoticum met een SSRI behoort eventueel ook tot de mogelijkheden.


147

4.

Literatuur • ESSTS Guidelines Group on Pharmalogical treatment in TS (2011). European clinical guidelines for tic disorders. Part II: Pharmalogical treatment. European Child and Adolecent Psychiatry, 20, 173-196.


148

15.5. BEHANDELING VAN DEPRESSIE BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN Algemeen:

Het aantal gecontroleerde studies dat een effect aantoont van antidepressiva voor depressies bij kinderen/jeugdigen is nog zeer beperkt. Cognitieve gedragstherapie gaat in alle gevallen vooraf aan medicamenteuze behandeling. Bij diagnose depressie is eerst psychotherapie (CGT/IPT) geïndiceerd. Slechts bij ernstige depressies en psychotische depressie zijn vervolgstappen conform de behandeling van depressie bij volwassenen geïndiceerd. Medicatie bij kinderen en jeugdigen alleen voor te schrijven door kinderen jeugdpsychiaters of artsen die daarmee gelijkgesteld kunnen worden.

Nonmedi-

Medicamenteus

camenteus

stap

behandeling

Jeugdigen / matig ernstige depressies

Psychosociale interventies; IPT/CGT

1

SSRI***

Jeugdigen / ernstige depressies (Hamilton Ratingscale score > 18)

Cognitieve gedragstherapie

1

SSRI*** gedurende 6 weken

Jeugdigen/ psychotische depressie

2

ander SSRI of mirtazapine gedurende 6 weken

3

Lithium toevoegen aan stap 2* gedurende 6 weken.

4

ECT*

1

SSRI

2

Toevoegen antipsychoticum*

3

ECT*



149

Behandeling van depressies bij kinderen en jeugdigen 1.

Inleiding Antidepressiva zijn bij volwassenen effectief gebleken bij de acute behandeling van (major) depressies en in de preventie. De resultaten van de behandeling met antidepressiva bij kinderen en adolescenten zijn inconsistent en vaak teleurstellend. In het bijzonder de effectiviteit bij kinderen tot 12 jaar lijkt beperkt en moet slechts bij uitzondering reden zijn tot voorschrijven. Er is enige ondersteuning voor het gebruik van SSRI’ s bij depressie bij adolescenten. De relatie tussen gebruik SSRI’ s en toename van suicidaliteit bij kinderen en jeugdigen leidt niet tot eenduidige conclusies, maar noopt wel tot extra voorzichtigheid. De effectiviteit van Tricyclische antidepressiva en lithium toevoeging is niet aangetoond in meerdere RCT’ s alsmede een meta-analyse. Hoe ouder een jongere is, hoe meer het protocol dat van volwassenen kan benaderen. Cognitieve gedragstherapie gaat vooraf aan medicamenteuze behandeling Medicatie bij kinderen en jeugdigen alleen voor te schrijven door kinderen jeugdpsychiaters of artsen die daarmee gelijkgesteld kunnen worden.

2. Indicaties en middelen van keuze 2.a Matig ernstige depressie (ambulant/enige beperkingen) Indicatie: als een patiënt voldoet aan de criteria voor een depressieve stoornis volgens de DSM-IV en psychosociale interventies en psychotherapie, bij voorkeur cognitieve gedragstherapie of interpersoonlijke therapie (IPT) gedurende een periode van drie maanden zijn toegepast en er zijn in deze periode geen verbeteringen opgetreden. Middelen van keuze: SSRI. Het meeste bewijs bestaat voor fluoxetine, dat ook het enige geregistreerde antidepressivum is voor beneden de 18 jaar en ouder dan 8 jaar. Indien na zes weken bij optimale dosering geen duidelijke verbetering is waar te nemen een ander SSRI overwegen. Te denken valt aan sertraline, citalopram (of mirtazapine). 2.b Ernstige depressie Indicatie: bij opgenomen jongeren en als er sprake is van ernstige beperkingen. Bij jongeren vanaf 16 jaar met een DSM-classificatie depressie duidt een score van boven de 18 op de HRSD op een ernstige depressie (zie bij scoringslijsten) Middelen van keuze: 1. SSRI. Indien na zes weken bij optimale dosering geen duidelijke verbetering is waar te nemen, volgende stap overwegen. 2. ander SSRI Indien na zes weken bij een adequate spiegel geen duidelijke verbetering is waar te nemen, volgende stap overwegen. 3a. SSRI plus lithium, of: 3b. mirtazapine (plus lithium). 3c overweeg nortryptiline, (eventueel ook lithium toevoegen) Indien na zes weken bij adequate spiegels geen effect, volgende stap overwegen. 4. Electro-Convulsieve therapie. Bij onvoldoende effect volgende stap overwegen. 5. Tranylcypromine (Parnate®). Klassieke MAO-remmer: alleen bij jongeren boven de 16 jaar en onder zeer strikte voorwaarden 2.c Psychotische depressie Middelen van keuze: SSRI SSRI plus antipsychoticum (zie psychotische stoornissen) Electro-Convulsieve therapie 3

Literatuur Richtlijn Addendum bij jeugd 2009 NVvP


150

15.6. BEHANDELING VAN ANGSTSTOORNISSEN BIJ KINDEREN EN JEUGDIGEN Algemeen:

Indien psychosociale interventie ( Psychoeducatie, cognitieve gedragstherapie) onvoldoende effectief is kan worden gekozen voor medicamenteuze behandeling , in geval van angststoornissen. De effectiviteit van verschillende selectieve serotonine heropname remmers bij kinderen en jeugdigen is inmiddels aangetoond door middel van gecontroleerde dubbelblinde onderzoeken, waarbij het met name gaat om effectiviteit bij gegeneraliseerde angststoornis, separatieangststoornis en sociale fobie.

Type

Nonmedicamenteus



Gegeneraliseerde

Psychoeducatie Psychotherapie

SSRI***

Venlafaxine* Buspiron**

Separatieangststoornis


SSRI***

Gegeneraliseerde Sociale fobie


SSRI/SNRI***

Selectief mutisme


SSRI***

Paniekstoornis

Psychoeducatie CGT/Psychotherapie

SSRI** Sertraline of fluoxetine

Clomipramine*

Posttraumatische stressstoornis

Psychoeducatie Psychotherapie EMDR

SSRI**

Moclobemide*

angststoornis

Moclobemide*



151

Angststoornissen 1.

Indicatie Indien psychosociale interventie ( psychoeducatie, cognitieve gedragstherapie) onvoldoende effectief is, kan worden gekozen voor medicamenteuze behandeling. In het algemeen geldt dat het effect van medicatie voor angststoornissen bij kinderen en jeugdigen inmiddels is aangetoond. In een aantal gecontroleerde dubbelblinde studies werd de effectiviteit van SSRI ’s bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis, sociale fobie, separatieangststoornis en selectief mutisme aangetoond. Onderzoek naar effectiviteit van SSRI ’s bij kinderen jonger dan 5 jaar is niet voorhanden, terwijl ook gegevens over bijwerkingen ontbreken. SSRI’ s gelden als middelen van eerste keuze. Slechts bij gegeneraliseerde angststoornis is er steun voor Venlafaxine als middel van tweede keus.

2.

Middelen van keuze Gegeneraliseerde angststoornis SSRI*** Venlafaxine*** Busperidon**. Dit middel kan worden gegeven als serotonine heropnameremmers onvoldoende effect hebben of teveel bijwerkingen geven. Oxazepam* In geval van heftige lichamelijke angstequivalenten eventueel kortdurend voorschrijven. Separatieangststoornis. SSRI*** Gegeneraliseerde sociale fobie SSRI/SRNI*** Venlafaxine** Moclobemide* Bij volwassenen is het effect van MAO remmers aangetoond. Bij kinderen en jeugdigen is het niet verstandig een irreversibele MAO remmers te geven vanwege het risico op hypertensie crisis, indien toch gekozen wordt voor een MAO remmer, dan kan beter het reversibele Moclobemide worden voorgeschreven. Selectief Mutisme. SSRI*** Zowel fluoxetine, fluvoxamine, citalopram als paroxetine. Paniekstoornis. SSRT** Bij de keuze dient goed rekening te worden gehouden met het bijwerkingenprofiel. Sertraline is een goede eerste keuze eventueel gevold door Fluoxetine. Clomipramine* Gezien de mogelijke risico’s van TCA ’s wordt dit middel niet als eerste keuze beschouwd. Oxazepam* Patiënten met een paniekstoornis zijn erg gevoelig voor vertoner bijwerkingen. Als er bij de start met een SSRI aanvankelijk een toename van de angst optreedt kan gedurende een periode van twee weken oxazepam worden toegevoegd.


152

Posttraumatische stressstoornis SSRI** Zowel bij kinderen, jeugdigen als volwassenen blijkt bij onderzoek een significante reductie van PTSS symptomen met SSRI medicatie. Moclobemide* Gezien het bijwerkingenprofiel wordt een irreversibele MAO remmer afgeraden en is een reversibele MAO remmer een veiliger keuze.


153

16. ADDENDUM PSYCHOFARMACA

16.1 CYP PROFIEL ANTIPSYCHOTICA

inhibitor

substraat

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

klin.

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

conseq.

patent

PM?

exp.

(monother.)

chlorpromazine

Largactil®

Aventis

thioridazine

Melleril®

Novartis

+ +

flufenazine

Anatensol®

BMS

+

x

perfenazine

Trilafon®

ScheringPl

+

x

ja(?)

trifluoperazine

Terfluzine®

Aventis

+

chlorprotixeen

Truxal®

Lundbeck

+

zuclopentixol

Cisordinol®

Lundbeck

+

x

ja(?)

(+)

x?

flupentixol thiotixeen haloperidol fluspirileen penfluridol

F Fluanxol® Navane®

F Haldol® Imap® F Semap®

Lundbeck

onbekend

x

ind.!

+

Janssen

+

Janssen

+

onbekend

Janssen

+

onbekend

x

x

pimozide

Orap®

droperidol

Thalamonal® Janssen

onbekend

onbekend

pipamperon

Dipiperon®

Janssen

onbekend

onbekend

clean

xx xx

+

nee

x

Pfizer

Janssen

x

x

x

ja(?)

xx

nee

x

?

clozapine

F Leponex®

Novartis

olanzapine

F Zyprexa®

Lilly

2011

clean

risperidon

F Risperdal®

Janssen

2007

clean

x

x

nee

quetiapine

F Seroquel®

AstraZeneca 2012

clean

x

xx

nee

x

x

ja

x

xx

nee

sulpiride

Dogmatil®

Sanofi

sertindole

Serdolect®

Lundbeck

aripiprazol

Abilify®

BMS

ziprasidon

Zeldox®

Pfizer

onbekend

2009

+ glucur.

x

F: Formularium


nee

onbekend

clean clean

x

154

16.1 DOSERING EN KINETIEK ANTIPSYCHOTICA oraal start

(monother.)

oraal

oraal

onderh. onderh.

t1/2

dosis

dosis

dosis

(D+Met)

volw

volw

geri.

h

mg/d

mg/d

mg/d

chlorpromazine

50-400

thioridazine

50-300

flufenazine

12-15

perfenazine

8-12

2,5-10

2,5-5

33-50%

dosis depot bij

dosis

plasma therap

bij

speciale

conc -

bl.conc. somatisch

lever

nier

popul.

effect

na 12 hr onderzoek

insuff.

insuff.

groepen?

relatie? ng/ml

x

0,5-2,8

8-24

x

0,8-2,4

20-40

x

3-30 -15

gewenst?

trifluoperazine chlorprotixeen zuclopentixol flupentixol

20

20-40

F

35

6-18

x

F

12-40

2-12

x

thiotixeen haloperidol fluspirileen penfluridol

2-3 wk

F

-

4-7 d

-

55

2-6

droperidol

2

5-10

11-35

40-120

3-15

ja

300-600

lager

F

<14

12,5

olanzapine

F

30

10

risperidon

F

20

2

4-6

lager

quetiapine

F

7

50

300-400

lager

7

200

100-200

60-75

10-15

15-30

aripiprazol

ja

x

clozapine

sulpiride

Az

20-40/wk

pimozide pipamperon

-

1e keus

200-600

50-100

10-20 st.d. 50%

gelijk

gelijk

nee lager nee

gelijk

2D6 PM

ziprasidon


155

16.1 BIJWERKINGSPROFIEL ANTIPSYCHOTICA I

receptor affiniteit

receptor affiniteit

werking

bijwerkingen

D1

D2

alg. antipsychot.

5HT2

MACh

α1

0=verwaarloosbaar

H1

EPS

0/+: minimaal

seda

anti

hypo

over

tardieve

con

cardiac

Qt int

tie

chol.

tensie

dosis

dyskin

vulsie

effects

ext.

+: mild

++: matig

+++:matig-ernstig

++++:ernstig

NMS

chlorpromazine

++

+++

+

++

+++

++

++

++

++

+++

+++

++

++

+

thioridazine

+

++

++

++

+++

-

+

++

++

+++

+

++

+++

+++

flufenazine

+++

-+

--+

+

+++

+

0/+

+

++

++

+

+

perfenazine

++

++

++

+

++

++

+

trifluoperazine

+++

++

+

+

++

++

+

++

+++

++

chlorprotixeen zuclopentixol flupentixol

F

++

+++

+

-

++

-+

+++

+++

-

++

-

thiotixeen haloperidol

F

+

fluspirileen penfluridol

+++

+

-

++

-

+

++

+

+++

0

0

+

++

++

+

0

+

+

++

+

++

0

+

++

+

F

++

+

-

++

-

droperidol

+++

++

-

++

-

+

+++

-

+++

-

++

+++

++

++

++

pipamperon

clozapine

F

++

olanzapine

F

11-31

++

4-11

2-25

19

risperidon

F

-

+++

+++

-

++

quetiapine

F

-

+

+

-

-

++

-

-

+

+

++

+++

++

0

++

+

+

0

++

0 ++

+

+++

+

++

7

0/+

++

-

(0) +

-+

+++

++

0/+

+++

0

-

-

+

+

+++


-

++

++

0/+

++ +

0

aripiprazol +

++ ++

+++

ziprasidon

++

+++

pimozide

sulpiride

++

+

++

++

?

0

+++

+++

+

+

0

?

0

0

0

+

?

?

0

0/+

++

?

?

0

+

rare/?

rare/?

0

0

0/+ ?

156

16.1 BIJWERKINGSPROFIEL ANTIPSYCHOTICA II

algemeen

sexuele

diab

gewichts

pro

dysf.

mell.

toename

lactin

interX zwanger

typisch /

profile

opmerkingen

schap cat.

AP iha

insulten

chlorpromazine

++

+++

C

thioridazine

+++

++

B

flufenazine

++

+++

B

perfenazine

++

+++

B

trifluoperazine

++

+++

B

chlorprotixeen

B

zuclopentixol flupentixol

F

++

+++

B

(++?)

+++

B

thiotixeen

Acutard bij acute psychosen

B1

haloperidol

F

++

+

+++

C


B

F

pimozide

(++?)

B

++

+++

droperidol

B1

+++

pipamperon

clozapine

F

-

+ (?)

+++

-

cave

B

agranulocytose

olanzapine

F

+

?

+++

- (+)

benign

B

trombo-embol complic.insuline (Diab typeII)

risperidon

F

(++?)

+ (?)

++

++

benign

B

quetiapine

F

-?

?

++

-

benign

-

-

-

cave/benign

hypersalivatie

gering EPS thyroid hormoon

sulpiride aripiprazol ziprasidon


-

benign

B nausea/somnolentie

157

16.1 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS ANTIPSYCHOTICA I

Contraindicaties en Caveats


chlorpromazine

Alg. AntiPsych.

anticholinergica TCAs

thioridazine

Alg. AntiPsych.

anticholinergica

flufenazine

Alg. AntiPsych.

perfenazine

Alg. AntiPsych.

anticholinergica

trifluoperazine

Alg. AntiPsych.

anticholinergica

chlorprotixeen

Alg. AntiPsych.

anticholinergica

zuclopentixol

Alg. AntiPsych.

flupentixol

F

thiotixeen F


propranolol

β-blokkers

Lithium

Lithium

carbamaz/antiepil rifamp

Alg. AntiPsych. Alg. AntiPsych.

haloperidol

TCAs

Lithium

anticholinergica

TCAs

Alg. AntiPsych.

hartritmest.

Alg. AntiPsych.

F

Alg. AntiPsych.

pimozide

Alg. AntiPsych.

macroliden hartritmestoornis

droperidol

Alg. AntiPsych.

feochromocytoom

pipamperon

Alg. AntiPsych.

3A4 inhib:

nefazodon

glauc/prost lorazep/diaz cimet, eryhtro fluvox/SSRIscarbamazep. roken, koffie prot bind

clozapine

F

Alg. AntiPsych.

anticholinergica epileptici

olanzapine

F

Alg. AntiPsych.

anticholinergica fluvoxamine roken

risperidon

F

Alg. AntiPsych.

antihypert

quetiapine

F

Alg. AntiPsych.

ketoco erythrofenytoine

Alg. AntiPsych.

feochromocytoom, porfyrie

Alg. AntiPsych.

carbamazepine

sulpiride

2D6 inhib.: fluox, nefazo, kinidine thyroxine

carbamazepine nierfunctie leverfunctie

nierfunctie

aripiprazol ziprasidon


158

16.1 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS ANTIPSYCHOTICA II

geen

geen

geen

geen

inter

inter

inter

inter

acties:

acties:

acties:

acties:

aktieve

aktieve

moederstof metaboliet? ?

?

ja

ja

ja

nee

valproaat

ja

nee

ja

nee

chlorpromazine thioridazine flufenazine perfenazine trifluoperazine chlorprotixeen zuclopentixol flupentixol

F

thiotixeen haloperidol

F


F

pimozide droperidol pipamperon

clozapine

F

citalopram

olanzapine

F

valpro/TCA

risperidon

F

prot bind

quetiapine

F

fluoxetine

TCA

imipramine

Li

warfarine

ja

nee

digitoxine

warfarine

ja

ja

haloperidol

risperidon

ja

nee

ja

ja

sulpiride aripiprazol

valproinezuur Lithium

warfarine

ziprasidon


159

16.2 CYP PROFIEL ANTIDEPRESSIVA

inhibitor

substraat

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

klin.

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

conseq.

patent

PM?

exp.

(monother.)

TCA tert / sec. amitriptyline

x

MSD

+(?)

F Nortriptylin®

Lundbeck

+(?)

Tofranil®

Novartis

+(?)

Pertofran®

Novartis

+(?)

F Anafranil®

Novartis

+(?)

fenelzine

F Nardil®

Parke-Davis

onbekend

acetylation

ja

tranylcypromine

F Parnate®

Aventis

onbekend

acetylation+ring hydroxylation

?

moclobemide

F Aurorix®

Roche

nortriptyline imipramine desipramine clomipramine

Tryptizol®

x

x

x

x x

waarsch

x

x

ja

x

x

ja

x

ja

x

ja

MAOI

selegiline

+

+

Eldepryl®

x

+

x

nee

onbekend

SSRI

fluoxetine

Prozac®

Lilly

2002

paroxetine

Seroxat®

GSK

2003

Pfizer

2005

+

Solvay

exp

++++

sertraline

F Zoloft®

fluvoxamine

Fevarin®

++

++

+++

++

x

nee

++++

+

x

nee

+(+)

+

++

+

citalopram

F Cipramil®

Lundbeck

exp

+

venlafaxine

F Efexor®

AHP

2008

(+)

bupropion

Wellbutrin®

GSK

F Tolvon®

Organon

exp.

mirtazapine

F Remeron®

Organon

exp.

trazodon

F Trazolan®

Searle

nefazodon

Dutonin /Serzone® BMS

maprotiline

Ludiomil®

St Janskruid

+++

x

x

x

x

x

clean

-

onbekend

x ++++

Novartis

-

nvt

x

x

x

x

x

nee

x

x

nee

x

x

nee evt

onbekend

F=Formularium


nee

nee

x

onbekend 3A4 & Pgp inducer

nee

2B6

onbekend / clean? -

x

x

+++

-

mianserine

x

160

16.2 DOSERING EN KINETIEK ANTIDEPRESSIVA

start

onderh. onderh. dosis

t1/2

dosis

dosis

(D+Met.)

volw.

volw.

h

mg/d

mg/d

(monother.)

dosis

bij

ger./adol. lever mg/d

insuff

dosis

therap.

bij

speciale

TDM

spiegels

somatisch

nier

popul.

zinvol?

na 12 hr

onderzoek

insuff

groepen?

ng/ml

gewenst?

TCA iha:

ja

amitriptyline nortriptyline

F

imipramine

36

25-50

36

25

75-150

20-50

ja

75-150

20

25-50

100-200 33-50% v.dosis

ja

150-250

25-50

100-200

ja

100-250

25

100-200 33-50% v.dosis

desipramine clomipramine

F

35

100-200 lager

100-250

150-300

MAOI iha

nee

fenelzine

F

1.5

15

30-60

nee

tranylcypromine

F

2.5

10

20-30

nee

moclobemide

F

2-4

150

300

selegiline

cave

nee

10

nee

SSRI iha:

nee

fluoxetine

125

20

20-40

cave

paroxetine

24

20

20-40

max 40

26

50

100-150

cave

19-22

50

100-200

cave

sertraline

F

fluvoxamine citalopram

F

36

20

20-40

venlafaxine

F

6-12

37.5

75-225

bupropion

12

150

200-300

mianserine

20-60

30-40

30-90

lager gelijk

Clcr 10-50 ml/min

nee

200-500

Clcr <30 ml/min

nee

30-100

nee

25-50

cave

20 (max 40)<30 mg

nee nee

50% v.D Clcr <30 ml/min

mirtazapine

F

20-40

15-30

15-45

trazodon

F

12

50

150-200

nefazodon

11-24

50

200-400 cave

maprotiline

44

50

100-150

ja

50-100

nee

0,8-1,6

Clcr 5-15

lager

lager

nee 75-250

St Janskruid


161

16.2 BIJWERKINGSPROFIEL ANTIDEPRESSIVA I

amine

seda

anti

hypo

cardiac

Qt int

over

con

sexuele

nau

gewichts

zwanger

effecten

tie

chol.

tensie

effects

ext.

dosis

vulsies

dysf.

sea

toename

schap

NE / 5HT

categ.

0=verwaarloosbaar

0/+: minimaal

+: mild

TCA iha

+++: matif/ernstig

+++

amitriptyline

± / ++

nortriptyline F imipramine desipramine clomipramine

++: matig

F

+++

++++

+++

+++

+++ ++

+++ ++

+

++

++

+

C

+++

++

+++

++

++

C

++ / ±

+

+

+

++

+/+

++

++

+++

++

++

+++ / 0

0/+

+

+

++

++

± / +++

++

+++

++

+++

++

MAOI

++++:ernstig

++

+++

++

C

+

B

+

+++

+++

++

+

C

+++

fenelzine

F

NE,5HT,DA

+

0/+

+++

0

++

0

+++

++

+

B3

tranylcypromine

F

NE,5HT,DA

0

0/+

++

0

+++

0

+++

++

+

B2

moclobemide

F

NE,5HT,DA

0

0

+

0

0

0

0

+

0

B

DA (NE,5HT?)

0

0

+

0

selegiline

0

SSRI iha:

0

+++

++

fluoxetine

5HT

0/+

0

0

0

0(+)

0

0/+

+++

++

0/+

C

paroxetine

5HT

+

++

0

0

0(+)

0

0

++++

++

++

B

5HT

0/+

0

0

0

0(+)

0

0

+++

++

0

B

5HT

+

0

0

0

0(+)

0

0

+++

+++

0/+

B1

0(+)

0

0

+++

++

0/+

B

0(+)

?

?

+++

++

0

B

++++

0/+

0

B

sertraline

F


F

5HT

0/+

0

venlafaxine

F

5HT,NE

+

0

0/-

0/+

bupropion

DA,?NE

0

0/+

0/-

0

mianserine

5HT/NE via a2

++

0

0

0

0

0

0

0

0/+

0

++

B

mirtazapine

F

5HT/NE via a2

+++

0/+

0/+

0

trazodon

F

5HT

+++

0/+

++

0/+

+

0

priapisme

+++

+

B

nefazodon

5HT2A

+(+ )

0

+

0/+

?

0

0/+

++

0/+

B

maprotiline

NE

++

++

++

++

+++

++

St Janskruid


162

16.2 BIJWERKINGSPROFIEL ANTIDEPRESSIVA II

zwanger

specifieke

overige

overige

schap

bijwerkingen

BW

BW

bijzonder heden

categ.

some tolerance

amitriptyline nortriptyline

F

minste orthostase, goed mild ADHD, sederende tic TCA, vooral bij oudere patienten

imipramine desipramine clomipramine

ADHD, tic

25 mg: enuresis noct

beste TCA bij glaucoma

geringere neiging tot insulten?

F

MAOI fenelzine

F

tranylcypromine

F

moclobemide

F

selegiline

tyramine geeft minder problemen duizeligheid

nausea

SSRI iha:

veilger in bipolaire patienten

fluoxetine

agit/angst

paroxetine sertraline

F


F

venlafaxine

F

centraal

bloedingen

SIADH

t½ norf 7-15d

centraal

bloedingen

SIADH

3A4 inhib zwakker dan fluoxetine meest potente 5HT blokker

centraal

bloedingen

SIADH

goede tolerantie w.b. BW

centraal

bloedingen

SIADH

1A2 & 3A4 inhib

centraal

bloedingen

SIADH

<200 mg/d SSRI; >300 mg/d ook NA transport remming

minder sexuele dysfunctie

?eff in bipolar patients

mianserine

beenmergdepressie (klein risico, reversibel, vooral bij ouderen)

trazodon

F

hoge therapieontrouw

mild CYP interX profiel

convulsie risicoswitch naarinsomnia manieen

F

grootste D2 transporter remmer onder SSRI

meest selectieve 5HT blokker

bupropion mirtazapine

slow onset of action

minder sexuele dysfunctie priapisme

sedatie

orthostasis

nefazodon

3A4 inhibitor

duizeligheidhepatotoxisch

maprotiline

convulsie risico

cognitive slowing minder sexuele dysfunctie

St Janskruid


163

16.2 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS ANTIDEPRESSIVA I



TCA groep:

alg. TCA:

amitriptyline

alg. TCA:

"

"

"

"

"

alg. TCA:

"

"

"

"

"

methylfenidate terbinafine

alg. TCA:

"

"

"

"

"

sertraline methylfenidate

alg. TCA:

"

"

"

"

"

kinderen propaf/flecainide sertraline

alg. TCA:

"

"

"

"

"

carbamazepine

nortriptyline F imipramine desipramine clomipramine

F

MAOI groep

tyramine

MAOI

SSRIs

fenoth.

symp.mimet.halofantrine

l-dopa methyldopa epinefrine pethidine fenylefrine TCA

SSRI

fenothiazines methylfenidaat tryptofaan

fenelzine

F

tyramine

"

"

"

"

"

"

"

tranylcypromine

F

tyramine

"

"

"

"

"

"

"

moclobemide

F

(tyramine)

"

"

(tyramine)

"

"

MAOIs

TCA

selegiline SSRI iha:

peth/dextrometorphan " citalopram "

tramadol l-tryptof.

"

Lithium

fluoxetine uitzondering

fluoxetine

"

clomipr.

"

moclobemide clomipramine

St Johns Wortdivalproex triptans

selegiline cimetidine triptans

cumarines

fluoxetine

"

"

"

"

"

fenytoine

paroxetine

"

"

"

"

"

dextrometorphan 2D6 drugs nefazodon triptans

"

"

"

"

"

tolbutamide triptans

"

"

"

"

"

cisap terf astclozapine theofylline CNS drugs cumarines triptans imipram.

sertraline

F


F

"

"

"

"

"

venlafaxine

F

"

"

"

"

"

bupropion

MAOI

CNS depressants l-dopa

"

Lithium

2D6 drugs CNS drugs warf

nierinsuff (ernstige triptans )

clozapine

triptans

warfarin

SSRI

TCA

haloperidol buproprion

2D6 interacties

mianserine mirtazapine

F

"

mild interactie profiel

trazodon

F

"

fenytoin, digoxin

"

pimozideastem./terfenad.

nefazodon

alprazolam, triazolam

lova/simvastatine

cisapride

maprotiline St Janskruid

SSRI


triptans indinavir 3A4 drugsMAOIs

cumarines

contraceptives Pgp substraten

164

16.2 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS ANTIDEPRESSIVA II

vervolg eiwit inter

binding

acties interacties

geen

geen

geen

geen

geen

inter

inter

inter

inter

inter

acties:

acties:

acties:

acties:

acties:

fluoxetine

fluvoxamine

warfarine

cimetidine

carbamazepine

TCA iha amitriptyline nortriptyline F imipramine desipramine clomipramine

F

MAOI fenelzine

F

tranylcypromine F moclobemide

F

selegiline SSRI iha: fluoxetine

warf interX

moclobemide

paroxetine

cave

valproate

Lithium

warf clean

3A4 drugs

Lithium

77%

moclo

lorazepam

digox warf

Lithium

TCAs

imipramine

Lithium

risperidone

85% bound

risperidone

Lithium

paroxetine

in vitro clean

warfarin

lorazepam

cimetidine

sertraline

F


F

venlafaxine

F

bupropion

clean

84% bound

mianserine mirtazapine

F

trazodon

F

nefazodon maprotiline St Janskruid


165

16.3 CYP PROFIEL OVERIGE PSYCHOFARMACA restgroep inhibitor

substraat

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

1A2 2C8/9 2C19 2D6 3A4

conseq.

(monother.)

Li carbonaat

F

Li citraat valproaat

F

lamotrigine

F

Gen./Camcolit®/Priadel® Litarex®

Dumex

Depakine®

Sanofi

Lamictal

GSK

topiramaat

Topamax®

Janssen

carbamazepine

Tegretol®

Novartis

gabapentine

Neurontin®

Pfizer

pregabaline

Lyrica®

levetiracetam

Keppra®

UCB

baclofen

Lioresal®

Novartis

modafinil

Modiodal®

Cephalon Merck

- (renale klaring)

geen CYP inhibitie

40% glucuron.

glucuronidering

clean ind

ind.!

F

Campral®

buproprion

F

Wellbutrin/Zyban® GSK

methylfenidaat

F

Ritalin®

dexamfetamine

F

atomoxetine

F

ind.

ind.!

ind.!

onbekend p-Gp ind?

x

naltrexon

F

Revia®

naloxon

F

Narcan®

buprenorfine

F

Temgesic®/Subuxon Schering ® (combi) Plough

varenicline

x

x

vrnl renale klaring

x

ind!

onbekend

renale klaring

x

metabolisme door CYP2B6

onbekend

carboxyesterasen-

onbekend

x 2D6+glucuronid.

x(?)

morfine

F

x

- (renale klaring)

Lilly

Gen./Symoron

disulfiram

x

vrnl renale klaring

Novartis

F

tramadol

vrnl renale klaring

clean

MDMA (ecstasy) methadon

x

- (renale klaring)

acamprosaat

Strattera®

geen CYP inhibitie

Lamepro

Tramal®

Byk

Refusal®

ARTU

Champix®

Pfizer

melatonine

F

memantine

F

Ebixa®

rivastigmine

F

Exelon®

Novartis

promethazine

F

Phenergan®

Aventis

x

x

x

x

x

x

clean

glucuronidering

onbekend

onbekend

onbekend

onbekend

x

clean

ind

x

ind

x

inhibitie 2E1 en 2C9 - (renale klaring)

x

onbekend

Lundbeck

x(?)

x

geen CYP inhibitie

geen CYP metabolisme

clean

ester hydrolyse&sulfaat conjugatie x

x

F=Formularium


166

16.3 DOSERING EN KINETIEK OVERIGE PSYCHOFARMACA

snelheid dosis

dosis

t1/2

dosis

start

dosis

dosis

TDM

therap.

dosis

bij

bij

speciale

(D+Met.)

volw.

volw.

ger./adol.

zinvol?

spiegels

toe/af-

lever

nier

popul.

h

mg/d

mg/d

mg/d

name

insuff

insuff

groepen?

Formul.

Li carbonaat

F

20-24

valproaat

F

10-15

lamotrigine

F

24-35

onderh. onderh.

ja

0,75-1,25 mEq/L

Li citraat 750

verh tot gew eff lager

nee

50-125 mg/L

100-200

topiramaat

19-25

25-50

carbamazepine

16-24

200 mg bd400-600

gabapentine

5-7

pregabaline

6

levetiracetam

7

baclofen

2-4

15

modafinil

10-12

200

200-400 5-10 mg/L

150-600

30-80

acamprosaat

F

20

buproprion

F

20

150

methylfenidaat

F

2-4

0,25 mg/kg0,6 mg/kg

dexamfetamine

F

atomoxetine

F

3-4 hr

0.5 mg/kg 40-100

F

25

20

naltrexon

F

4-12

50

naloxon

F

0,5-1,5

buprenorfine

F

3-4 hr

300-450

5 mg/d 200

100

100

150

150

150

25-50% van dosis

MDMA methadon

20-40

morfine

tramadol disulfiram

6-7

200-400

60-100

5-10

D interval hoger

F

varenicline melatonine

F

memantine

F

rivastigmine

F

promethazine

F


20

-

10

167

16.3 BIJWERKINGSPROFIEL OVERIGE PSYCHOFARMACA I

amine

seda

anti

hypo

cardiac

Qt int

over

con

sexuele

nau

gewichts

zwanger

effecten

tie

chol.

tensie

effects

ext.

dosis

vulsies

dysf.

sea

toename

schap categ.

0=verwaarloosbaar

Li carbonaat

F

NE/DA

valproaat

F

verhoogt GABA

lamotrigine

F

moduleert glutamaat

0/+: minimaal

+: mild

++: matig

+

+++:matig/ernstig

++++:ernstig

+++

++

D

++

D

Li citraat

topiramaat

+++

B3

versterkt GABA, blok glutamaat

carbamazepine

+++

BZD rec. agonist?

++ ++

B3 droge mond

+

D

gabapentine pregabaline

GABA analoog,

levetiracetam

GABA / glycine

baclofen

GABAb agon/modulator

modafinil

++

+

DA NE 5HT GABA glut

acamprosaat

F

glutaminezuur/GABA

buproprion

F

DA en NA

methylfenidaat F

slapeloosheid

hypertensie

DA

B2 (Zweden) ++

+++

dexamfetamine F atomoxetine

F

NA

MDMA (ecstasy) opioid µ1 µ2 agonist

methadon

+++

++

++

++

++

++

morfine naltrexon

F

opioid antag.

naloxon

F

opioid antag.

buprenorfine

F

partiele opioid agonist opioid µ antagonist

tramadol disulfiram

+++

C

F

varenicline

α4β2-nicotinerge ACh-R

melatonine

F

memantine

F

rivastigmine

F

glutamaat

+

hypertensie

promethazine F


168

16.3 BIJWERKINGSPROFIEL OVERIGE PSYCHOFARMACA II

Li carbonaat

F

Li citraat

specifieke

overige

overige

bijzonder

bijwerkingen

BW

BW

heden

polyurie/dypsie

tremor

hoofdpijn/concentratie/geheugenstoornissen diab.insip. nefrogeen hypothyreoidie

levertox

thrombocytopenie

GI klachten

valproaat

F

GI stoornissen

lamotrigine

F

huidreacties (Stevens-Johnson)

topiramaat

psychomotore traagheid

carbamazepine

suf, duizelig, moe diplopie, ataxie agranulocytose

controle lever/nierfunctie/FBC

gabapentine pregabaline levetiracetam baclofen

sedatie, duizeligheid, misselijkheid

modafinil

hoofdpijn, Stevens Johnson ?

acamprosaat

F

diarrhee, jeuk

buproprion

F

slapeloosheid

methylfenidaat

F

nervositeit, slapeloosheid, anorexie, hoofdpijn

dexamfetamine

F

atomoxetine

F

provocatie tics


ademh depressie

morfine naltrexon

F

naloxon

F

buprenorfine

F

tramadol disulfiram

zwakke GI stoornissen

slapeloosheid

ademh depressie

F


F

memantine

F

rivastigmine

F

promethazine

F


169

16.3 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS OVERIGE PSYCHOFARMACA I


Li carbonaat


F

nierfunctiestoornis myocardinfarct zwangerschap Clcr 30-60ml/min theophylline/coffeine trimethoprim diuretica ACEinhib Ca2+ ant

valproaat

F

leverfunctiestoornis

lamotrigine

F

overgevoeligheid leverfunctiestoornis

NSAIDS

antipsychotica ouderen

Li citraat zwangerschap lamotrigine carbamazepine BZD/TCA

topiramaat

overgevoeligheid nierfunctiestoornis nierstenen carbamazepine nierstenen risico hyperthermieorale anticonceptiva

carbamazepine

zwangerschap AV blok beenmergdepressie

MAOi

Li

valproaat antipsychotica 3A4 substr 3A4 inhib cumarines

gabapentine pregabaline levetiracetam baclofen modafinil acamprosaat

F

zwangerschapnierinsuff

buproprion

F

levercirrose convulsies epilepsie

methylfenidaat

F

clonidine

MAOI

anorexia

TCAs

boulemie caffeine

cumarines

alcohol

dexamfetamine F atomoxetine

F

overgevoeligheid

nauw kamerhoekglaucoom

hypertensie tachycardie


fluvoxamineciprofloxacinnevirapine efavirenz

ketoconazolfluconazol rifampicine ritonavir

nelfinavir

carbamazepine

morfine naltrexon

F

naloxon

F

buprenorfine

F

acute hepatitisopioidgebruik

tramadol disulfiram

SSRI

TCA

MAOI/CNS drugs

ondansetron coumarines(?) carbamazepine

F


F

memantine

F

rivastigmine

F

promethazine

F

amantadine

ketamine dextrometorfan cimetidine ranitidine


170

16.3 CONTRAINDICATIES EN CAVEATS OVERIGE PSYCHOFARMACA II

vervolg

eiwit

geen

geen

geen

geen

geen

inter

binding

inter

inter

inter

inter

inter

acties:

acties:

acties:

acties:

acties:

acties

Li carbonaat

F

-

valproaat

F

80-95%

lamotrigine

F

55%

citalo,parox,sertra

Li citraat

topiramaat

15%

carbamazepine

70-93%

gabapentine pregabaline levetiracetam baclofen

30%

modafinil

orale contraceptiva

acamprosaat

F

buproprion

F

75-82%

methylfenidaat

F

10-33%

dexamfetamine

F

atomoxetine

F

naltrexon disulfiram


mild: sertra, fluoxetine

morfine naltrexon

F

21-28%

naloxon buprenorfine

F

tramadol disulfiram

F


F

memantine

F

rivastigmine

F

promethazine

F


171

ADDENDUM 16.4: GENEESMIDDELINTERACTIES 1. Inleiding Er is sprake van een interactie, als de effecten van een geneesmiddel door een ander worden veranderd. In ruimere zin kunnen er al interacties op kinetisch niveau plaatsvinden zonder dat er klinische veranderingen waargenomen kunnen worden. Indien deze, vaak ook theoretische, interacties mee worden genomen in de statistiek, verklaart dat de hoge incidentie van geneesmiddelinteracties in veel eerdere publicaties en tekstboeken. Worden alleen potentieel klinische relevante interacties bestudeerd, dan zijn incidenties, variërend van 4.7 tot 8.8% gerapporteerd (Ishikura 1983). Het aantal gevallen, waar ook daadwerkelijk problemen zijn ontstaan, ligt waarschijnlijk lager. Hoe hoog de werkelijke incidentie ook moge zijn, geneesmiddelinteracties zullen, gezien het aantal gevallen met ernstige en dodelijke afloop, bij toenemende polyfarmacie een serieus thema blijven. 2. Aanpak van klinisch relevante interacties Bij bestudering van de literatuur over geneesmiddelinteracties kan gemakkelijk geconcludeerd worden, dat het zeer riskant is om meerdere farmaca tegelijkertijd voor te schrijven. Dit zou echter een overreactie zijn. Vele nu als klinisch ernstig geclassificeerde interacties, zoals de verhoging van digoxinespiegels door kinidine, zijn jarenlang onopgemerkt gebleven, wat zou kunnen suggereren dat patiënten dergelijke interacties boven verwachting goed kunnen weerstaan. Een groot aantal interacties zijn dosis-afhankelijk en geven daarmee een handvat tot sturing. Dosisverlaging van het causale farmacon kan de toxische effecten van het andere farmacon navenant doen afnemen, maar ook kan de dosis van het toxische farmacon zelf verlaagd worden. Isoniazide kan, vooral bij slow acetylators, de bloedspiegels van fenytoine verhogen. Bij monitoring van fenytoine kan de dosis worden bijgesteld totdat therapeutische bloedspiegels zijn bereikt. Soms kunnen interacties ook worden opgelost door een alternatief uit dezelfde geneesmiddelklasse te gebruiken Cimetidine remt het hepatisch metabolisme van acenocoumarol. Fenprocoumon wordt niet omgezet door microsomale leverenzymen en dus wordt het metabolisme niet geremd door cimetidine. Als alternatief kan cimetidine worden vervangen door ranitidine, dat CYP3A4 niet inhibeert. 3. Mechanismen van geneesmiddelinteracties Geneesmiddelinteracties bestaan in de praktijk meestal uit meerdere mechanismen, die gelijktijdig kunnen optreden. Farmacokinetische interacties modificeren de processen, die betrokken zijn bij de opname, distributie, metabolisme en excretie van farmaca. Farmacodynamische interacties zijn minder gemakkelijk classificeerbaar en kunnen plaatsvinden op receptorniveau, maar ook kan fysiologisch antagonisme betrokken zijn in het mechanisme. 3.1. Farmacokinetische interacties 3.1.1. Absorptie. Zowel de snelheid als mate van absorptie van een farmacon kan worden beïnvloed. Bij chronische therapie is de eerste factor minder van belang; slechts als een snel (bijv. een pijnstillend) effect wordt verlangd, moet rekening worden gehouden met dit type interacties. De mate van absorptie heeft directe invloed op de biologische beschikbaarheid van een farmacon en de interactie van Ca2+-, Mg2+- of Al3+- bevattende antacida met tetracyclines en chinolonen, waarbij slecht absorbeerbare complexen worden gevormd, zijn hiervan een berucht voorbeeld. Verandering van de pH van de maag heeft in de regel een gering effect, met uitzondering van de H2 blokkers, PPI en antacida, die de dissolutie van ketoconazol in de maag remmen. Verandering in gastrointestinale motiliteit kunnen de transit time, en hiermee de tijd, beschikbaar voor zowel absorptie als degradatie, beïnvloeden Tricyclische antidepressiva kunnen de absorptie van het langzaam oplossende dicumarol verbeteren, maar in het geval


172

van levodopa dalen de plasmaspiegels, omdat blootstelling aan metabolisme in de darmmucosa is verlengd. Aan de andere kant kunnen pethidine en diamorfine door remming van de maag- en darmmotiliteit juist de absorptie van sommige geneesmiddelen verlagen. 3.1.2. Eiwitbinding. Historisch hebben eiwitbindingsinteracties buiten proportioneel veel aandacht gehad en is hun belang onterecht sterk benadrukt (Stockley 2000, Ajayi 2000). In werkelijkheid zijn er slechts weinig relevante voorbeelden van verdringing uit de eiwitbinding, waarbij klinisch relevante en ernstige effecten optreden. In vitro zijn vele geneesmiddelen in staat tot verdringing, maar in de praktijk blijkt, dat het lichaam deze effecten zo goed kan bufferen, dat het eindeffect klinisch gering is. Slechts onder de volgende voorwaarden kan een relevante interactie ontstaan: 1; fu (vrije fractie) is laag; 2; klein verdelingsvolume Vd (bijv 10 L), en 3; het verdringende farmacon is in staat om het aantal bindingsplaatsen op het bindingseiwit te blokkeren (Rowland & Tozer, 1995). Dit laatste wordt meestal slechts gerealiseerd bij een hoge dosis verdringend farmacon in combinatie met (wederom) een klein verdelingsvolume, zoals bij hoge doses salicylaten en sulfonamiden (Dosis ±1 g, Vd 10-20 L). De meeste (psycho) farmaca zijn basen, die in het bloed een grotere affiniteit hebben voor α1-glycoproteine (orosomucoid) en lipoproteinen dan voor albumine. Daarbij hebben basen in de regel een groot verdelingsvolume. Een van de weinige voorbeelden in de psychofarmacologie, waarbij toxische interacties, gebaseerd op eiwitbinding zijn gemeld, is de combinatie van valproaat met hoge dosis aspirine. Daarentegen is, ondanks in vitro indicaties dat valproaat de binding van warfarine in serum verlaagt, het klinische effect van deze interactie van weinig belang. 3.1.3. Metabolisme. Deze groep interacties staat sinds de karakterisatie van het cytochroom P450 (CYP, P450) systeem en daarmee samenhangend de identificatie van CYP inhiberende stoffen sterk in de belangstelling. De laatste 5 jaar zijn hierdoor een groot aantal tot dan toe onverklaarbare ADE (Adverse Drug Events) met ernstige afloop boven water gekomen. Eén zo’n interactie was de sudden death van een kind, dat onder behandeling was met pimozide, na toediening van clarithromycine: dit antibioticum dat zelf al de Qtc verhoogt, veroorzaakt een sterke remming van CYP3A4, waardoor de bloedspiegels van pimozide sterk verhoogd werden en vermoedelijk cardiotoxiciteit tot de dood leidde. Vanwege CYP interacties zijn een aantal geneesmiddelen van de markt gehaald. Het betrof hier zowel stoffen, die met het metabolisme van andere farmaca interfereerden (mibefradil, sterke 3A4 remmer), als stoffen wiens verhoogde plasmaspiegel was geassocieerd met een letale afloop (terfenadine, astemizol). In de psychofarmacologie spelen CYP interacties een prominente rol. De meeste psychofarmaca moeten de bloed-hersen barrière passeren, zijn lipofiel en hierom afhankelijk van hepatisch metabolisme. Daarbij hebben een groot aantal psychofarmaca, waaronder enige veelgebruikte SSRIs en sommige klassieke antipsychotica, enzyminhiberende eigenschappen en veroorzaken enige stemmingsstabilisatoren enzyminductie. Enzyminductie. Inductie van CYPs is een fenomeen, dat aan de basis lag van de tolerantie van bijv. barbituraten, waarvan de arts steeds toenemende hoeveelheden moest voorschrijven voor hetzelfde effect. Omdat het hier aanmaak van nieuwe enzymen betreft, kan een volledige ontwikkeling van inductie enkele dagen tot weken in beslag nemen. Ook stoppen kan ADE’s veroorzaken: als de tolerantie wordt gecorrigeerd door de dosis van het farmacon in kwestie te verhogen, bestaan er toxiciteitsrisico’s, als de enzymactiviteit na stoppen van de inductor weer op normaal niveau is beland. Bekende enzyminductoren zijn barbituraten, fenytoine, rifampicine en carbamazepine. Omgevingsfactoren, zoals roken en gegrild voedsel (polycyclische aromaten), kunnen CYP1A2 induceren, wat de plasmaspiegels van clozapine en haloperidol kan verlagen. Enzyminhibitie. In tegenstelling tot inductie kan remming van P450 al binnen enkele dagen tot snelle ontwikkeling van toxiciteit leiden. In de psychiatrie is de interactie van klassieke Richtlijnen Psychofarmaca 2014

173

MAO remmers en tyramine-bevattende voeding berucht; inname van bijv. 4 g Marmite kan bij patiënten, die onder behandeling zijn met MAOI, binnen het uur tot potentieel gevaarlijke stijgingen van de bloeddruk leiden. Nefazodon is een sterke 3A4 remmer en co-medicatie met astemizol, terfenadine, pimozide, lovastatine, simvastatine en cisapride kan tot zeer ernstige toxiciteit leiden. CYP450 isoenzymen en het voorspellen van geneesmiddelinteracties. Het cytochroom P450 systeem omvat een grote groep van meer dan 30 isoenzymen, waarvan in de praktijk slechts 4 tot 5 verantwoordelijk zijn voor het merendeel (90%) van het metabolisme van de meest toegepaste geneesmiddelen: CYP 1A2, 2C9/2C19, 2D6 en 3A4. Het overzicht CYP isoenzymen in het navolgende addendum geeft meer specifieke informatie over substraten, inductoren en inhibitoren voor elke CYP isoenzymklasse. Daarnaast zijn, vanuit het gezichtspunt van het enzymsubstraat, in de overzichtstabellen psychofarmaca ‘CYP profielen’ gepresenteerd, die meer gedetailleerde informatie geven over het bestaan van alternatieve routes voor metabolisme. Van belang bij het inschatten van de relevantie en risico van een CYP interactie zijn de volgende factoren: - Therapeutische breedte van het geneesmiddel - Mate van enzyminhibitie of inductie - Bestaan van alternatieve metabole routes (escape routes) De meeste voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en vooral bij degenen, wiens hoge plasmaspiegels geassocieerd zijn met cardiotoxiciteit (bijv. door QTc interval extensie) of bijv. rhabdomyolyse, zoals bij sommige statines kan optreden. In het navolgende schema met CYP isoenzymen zijn de verschillende inductoren en inhibitoren voor elk isoenzym gerangschikt naar sterkte. In de praktijk is het moeilijk om de sterkte van inhibitie of inductie in een getal om te zetten. Systematische vergelijkende studies naar de in vivo effecten van inhibitoren bestaan niet, en ook inductoren en inhibitoren, die in het algemeen als zwak bekend staan, kunnen in specifieke gevallen ernstige interacties veroorzaken (bijv. de HIV protease remmers). In de regel veroorzaken sterke inhibitoren sneller geneesmiddelinteracties dan zwakkere. Daarnaast is de mate van inhibitie en inductie in de regel dosis-afhankelijk. Een belangrijk aspect bij het inschatten van het risico van een interactie is het al of niet bestaan van alternatieve metabole routes. Als de metabole hoofdroute geblokkeerd is, hoeft dit niet tot verhoogde plasmaspiegels te leiden als er in vivo metabole ‘vluchtroutes’ bestaan. Co-administratie van terfenadine met ketoconazol kan leiden tot cardiotoxische plasmaspiegels door blokkade van hepatisch CYP3A4. Loratadine wordt, evenals terfenadine ook preferentieel door CYP3A4 omgezet, maar kan wél samen met een van de 3A4 inhibitors worden voorgeschreven, omdat loratadine bij een geblokkeerde 3A4 route door CYP 2D6 kan worden gemetaboliseerd (Anastasio 1997). In vitro onderzoek kan een indruk geven van affiniteiten van een farmacon voor de verschillende CYP isoenzymen, maar in vivo zal pas het (kwantitatieve) belang van de diverse routes blijken. Om deze reden moeten in vitro waarden (Kd) met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Maar blijkt bijvoorbeeld uit in vitro onderzoek dat slechts één CYP isoenzym affiniteit heeft voor een farmacon, dan zal dit ook uit in vivo kinetische studies naar voren komen. Het moge duidelijk zijn, dat inschatting van een interactiepotentiaal vanwege de hoge complexiteit op zijn best nog een semikwantitatieve wetenschap is, waar desalniettemin een aantal richtlijnen bestaan, die kunnen helpen bij het rationeel combineren van farmaca. 3.1.4. Renale excretie. Een aantal effecten kunnen ten grondslag liggen aan interacties op renaal niveau: - veranderingen in urine pH (zwakke basen worden versneld uitgescheiden door een lage urine pH), - actieve excretie (probenecide remt de actieve tubulaire excretie van penicillines en veroorzaakt langer aanhoudende therapeutische plasmaspiegels) - veranderingen in renale bloedflow: deze staat onder partiele locale controle van vasodilatoire prostaglandines. Remming van deze PGs door bijv. indomethacine remt Richtlijnen Psychofarmaca 2014

174

renale bloedflow, verlaagt de klaring en veroorzaakt hogere plasmaspiegels. Een klinisch relevant voorbeeld uit de psychiatrie is de interactie tussen NSAID’s en Lithium. In de psychofarmacologie is lithium hét voorbeeld van een stof met renale klaring en heeft gedocumenteerde interacties met o.m. indomethacine, (thiazide-)diuretica en ACE inhibitors. 3.2. Farmacodynamische interacties We spreken van farmacodynamische interacties, als de farmacologische respons op een stof wordt gemodificeerd, zonder dat dit het resultaat is van een verandering in plasmaconcentratie. Soms vindt de interactie plaats op de ‘site of action’, soms zelfs op dezelfde receptoren (bijv. beta-agonisten en beta-blokkers), maar ook kan er interferentie zijn op het niveau van fysiologische mechanismen. Farmacodynamische interacties zijn in het algemeen moeilijker te classificeren dan farmacokinetische. Bij augmentatie van antidepressieve effecten (bijv. bij lithiumadditie) wordt gehoopt, dat een farmacodynamische interactie zal resulteren in een verhoogde respons, zelfs al is het exacte mechanisme niet geheel begrepen. 3.2.1. Additieve / synergistische interacties. Alcohol is een CNS depressant en kan in combinatie met antihistaminica en een aantal psychofarmaca excessieve sedatie veroorzaken. Ook bijwerkingen kunnen additief zijn: denk bijv. aan een versterkt anticholinerg effect van thioridazine in combinatie met imipramine of clomipramine. Een zeer bekende farmacodynamische interactie treedt op, wanneer twee serotonerge farmaca worden gecombineerd. In het serotonerg syndroom is er overstimulatie van 5HT(1a) receptoren. De meeste gevallen zijn geassocieerd met het gebruik van MAO remmers: combinatie van MAOI met l-tryptofaan, pethidine, dextromethorfaan, TCA en SSRIs kunnen een serotonerg syndroom precipiteren. Ook combinatie van SSRIs met TCA of l-tryptofaan kan dezelfde uitwerking hebben. Slow metabolizers van SSRIs hebben een verhoogd risico op het serotonerg syndroom. 3.2.2. Antagonistische interacties. In tegenstelling tot additieve/synergistische interferenties wordt hier elkaars werking juist verzwakt. Een voorbeeld zijn orale anticoagulantia, die als antagonisten van vitamine K in de lever de synthese van stollingsfactoren remmen. Inname van meer vitamine K kan de prothrombinetijd direct veranderen. Een ander voorbeeld is levodopa, dat Parkinsonisme door klassieke antipsychotica kan antagoneren. 4.

Toekomstperspectieven Terwijl aan de ene kant de beschikbare kennis van interactieproblematiek en hiermee de complexiteit toeneemt (interferenties met faseII enzymen of P-glycoprotein), zullen tegelijkertijd bestaande ‘probleem’farmaca worden vervangen door nieuwe, qua interactiepotentieel problematische geneesmiddelen. Zijn binnen de muren van een kliniek geneesmiddelinteracties nog min of meer te beheersen, het risico van ADEs neemt sterk toe in de transmurale situatie. Een voorbeeld is de al eerder genoemde sudden death van een kind, dat door de psychiater behandeld werd met pimozide en van de huisarts clarithromycine voorgeschreven kreeg. Het risico van dit type interacties, waar artsen niet op de hoogte zijn van de volledige medicatie van hun patiënten, zal kunnen afnemen bij toenemende informatisering in de gezondheidszorg. Een geavanceerd ICT-niveau (transmurale patiëntendossiers, electronisch voorschrijven) zal de voorschrijver de mogelijkheid bieden vroegtijdig alert te worden gemaakt op mogelijke interacties en zo de kans op ADEs te verlagen.

5.

Literatuur. Ajayi FO, Sun H, Perry J. J Clin Pharmacol 2000;40:1093-1101 Anastasio GD, Cornell KO, Menscer D. Am Fam Physician 1997;56:883-894 Ishikura C, Ishizuka H. Int J Bio-Medical Computing 1983;14:311 Rowland M, Tozer TN in: Clinical Pharmacokinetics, 3d ed. Baltimore: Lea&Febiger, 1995 Stockley IH in: Drug Interactions, 5th ed. London: Pharmaceutical Press, 2000


175

ADDENDUM 16.5: OVERZICHT CYP ISOENZYMEN

CYP 1A2 Primaire metabole route voor ± 4% van alle farmaca. Zeer gevoelig voor inductie en inhibitie. Koorts/infecties (via IFN(?)) en koffie (> 500 mg/d ; >6-10 koppen /dag) remmen CYP1A2. CYP1A2 gen zelf niet polymorf, maar op genexpressieniveau (intron 1, beinvloedt induceerbaarheid) wel polymorfie gemeld substraat Primaire metabole route

inhibitor

inducer

escape routes aanwezig amitriptyline

imipramine

fluvoxamine +++

roken +++

clozapine

mirtazapine

enoxacine +++

gegrild voedsel+++

fluvoxamine

olanzapine

ciprofloxacine +++

carbamazepine +++

pefloxacine +++

fenytoine +++

aminofylline

ondansetron

haloperidol amiodaron

tamoxifen

moclobemide+

rifampicine +++

cimetidine

tacrine

coffeine

verapamil

koffie ++

barbituraten

fenacetine

theofylline

estradiol

propranolol

koorts/infektie ++

++

melatonin

zileuton

paracetamol

R-warfarin

inhibitor

inducer

isoniazide +++

rifampicine +++

fluconazol ++

omeprazol ++

propranolol

miconazol ++

carbamazepine ++ barbituraten + fenytoine +

CYP 2C8-9 substraat primaire metabole route

escape routes aanwezig carbamazep.

moclobemide

fenytoine acenocoumarol

fenprocoumon

meloxicam

losartan

celecoxib

fluvastatine

naproxen

omeprazol

tolbutamide

fluvastatine ++

dapson

ibuprofen

piroxicam

paclitaxel

S-warfarin

lovastatine ++

diclofenac

indomethacine tenoxicam

dicoumarol

irbesartan

tamoxifen

CYP 2C19 Primaire metabole route voor ± 10% van alle farmaca. Niet zeer gevoelig voor inhibitie/inductie. Genetisch polymorfisme: 3-5% caucasians vs 13-16% aziaten zijn PM substraat primaire metabole route

inhibitor

inducer

escape routes aanwezig

citalopram

amitriptyline

hexobarbital

chloramphenicol +

fenobarbital +

fenytoine

clomipramine

imipramine

(nor)fluoxetine +

rifampicine +

(s-mefenytoine)

diazepam

moclobemide

fluvoxamine +

warfarine

moclobemide +

indometacine

teniposide

omeprazol

papaverine

tolbutamide

pantoprazol

sertraline +

propranolol

omeprazol +

proguanil

proguanil +


176

CYP 2D6 Primaire metabole route voor ± 30% van alle farmaca. Lage capaciteit, hoge affiniteit. Relatief ongevoelig voor inductie. Genetisch polymorfisme: 4-8% caucasians vs 1% aziaten zijn PM. Gem CYP2D6 activiteit is lager bij aziaten. substraat Primaire metabole route

inhibitor

inducer


brofaromine

hydrocodon

paroxetine

amitriptyline

dextro-

paroxetine +++

desipramine

maprotiline

perfenazine

clozapine

methorfan

fluoxetine +++

dihydro-

4-methoxy-

risperidon

codeine

fluvoxamine

kinidine +++

cocaine

amfetamine

sertraline

(desmethyl-)

haloperidol

bupropion +++

desmethyl-

mianserine

thioridazine

clomipramin

imipramine

citalopram

mdma (ecstasy)

tramadol

flufenazine

nortriptyline

zuclopentixol

haloperidol ++ flufenazine ++

mirtazapine

thiorizadine ++ terbinafine ++

fluoxetine

sertraline + (dosedep)

alprenolol

flecainide

timolol

lignocaine

captopril

mexiletine

tropisetrone

kinidine

TCAs (+?)

debrisoquine

propafenon

vinblastine

propranolol

pindolol +

encainide

sparteine

loratidine

metoprolol +

ritonavir

citalopram +

propranolol +

CYP 3A4 Primaire metabole route voor ± 50% van alle farmaca. Gemakkelijke inhibitie en inductie. Geen genetisch polymorfisme. Ook aanwezig in darmepitheel. substraat primaire metabole route

inhibitor

inducer


alprazolam

nefazodon

sufentanil

clozapine

haloperidol

mirtazapine

clarithromycin +++

rifampicine +++

carbamazepine

pimozide

triazolam

codeine

imipramine

sertraline

erythromycine +++

rifabutin +++

midazolam

quetiapine

diazepam

methadon

ziprasidon

grapefruitsap +++

carbamazepine ++

alfentanil

ethosuximide

itraconazole +++

StJanskruid ++

ketoconazol +++

thyroxine ++

nifedipine

R/S-warfarine

astemizol

ethinylestradiol nimodipine

atorvastatine

felodipine

nisoldipine

nefazodon +++

(hypericin)

azithromycin

gestodeen

nitrendipine

ritonavir +++

fenobarbital +

budesonide

hydrocortison

rapamycine

fluconazol ++

fenytoine +

saquinavir

fluvoxamine ++

dexamethason + methadon +

ciclosporine

ifosfamide

cisapride

indinavir

simvastatine

itraconazol ++

clarithromycin

itraconazol

tacrolimus

azithromycine ++

cocaine

ketoconazol

terfenadine

fluoxetine ++

NB

testosteron

paroxetine +

hypothyreoidie:

cyclofosfamide lansoprazol

troleandomyc.

verapamil +

verminderde P450

dapson

lidocaine

verapamil

dilitazem +

activiteit

diltiazem

lovastatine

zolpidem

cimetidine +

erythromycin

nicardipine

cortisol

kinidine

indinavir + saquinavir + nelfinavir +


177

ADDENDUM 16.6: INTERAKTIES PSYCHOFARMACA PG FORMULARIUM De hieronder gepresenteerde tabel klassificeert de belangrijkste interakties van alle farmaca van het Parnassia Formularium. Bij elke vermelde interaktie zijn de volgende bronnen zijn geraadpleegd: 1. Interacties met Psychofarmaca. T. Schalekamp e.a. Stichting Health Base, Houten 2002 2. Farmacotherapeutisch Kompas, College van Zorgverzekeraars., Amstelveen 2002. 3. Informatorium Medicamentorum 2002, uitgave WINap, ‘s Gravenhage 2002. 4. Stockley IH: Drug interactions 6th edition. Pharmaceutical Press 2002. 5. Pubmed website (Bethesda: National Library of Medicine): http://www4.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ 6. British National Formulary websites: http://bnf.vhn.net/bnf/documents/bnf.2741.html#BNFID_0 7. en BNF interaction checker: http://bnf.vhn.net/bnf/interactions/ (tot 2007) 8. Medscape interaction checker: http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker?cid=med

Disclaimer: Hoewel de geneesmiddelencommissie bij het totstandkomen van deze interaktielijsten en –schema’s zo zorgvuldig mogelijk gewerkt heeft, zijn fouten en onvolkomenheden in dit werk niet uit te sluiten. De gepresenteerde tabellen moeten worden gezien als een signaal; zowel volledigheid als aktualiteit is niet na te streven. (laatste revisie 2003).

? ± !! PD PK

niet onderzocht, op theoretische gronden waarschijnlijk bewijsvoering niet geheel overtuigend of gebaseerd op zeer weinig reports (zeer) gevaarlijke interaktie farmacodynamische interaktie farmacokinetische interaktie

Farmacon

interaktie met

Mech.

Potentieel effect

carbamazepine

1A2/3A4 inductie

daling haloperidol spiegels tot subtherapeutische waarden

fenytoine

1A2/3A4 inductie

Waarschijnlijk:e interactie: daling haloperidol spiegels

fluoxetine

3A4/2D6 inhibitie

Verdubbeling plasmaspiegel haloperidol

fluvoxamine

3A4/2D6 inhibitie

Verdubbeling plasmaspiegel haloperidol

paroxetine

2D6 inh. +??

stijging plasmaspiegel haloperidol mogelijk tot factor 2-3

rifampicine

1A2&3A4 ind.

Daling haloperidol spiegel met 60-70% waargenomen. <4 dagen rifampicine : geen aktie

ritonavir

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel haloperidol mogelijk met factor 2-3

roken

1A2 inductie

40% lagere haloperidol plasmaspiegels waargenomen

venlafaxine

2D6 inh. + ??

stijging plasmaspiegel haloperidol mogelijk met 80-90%

lithium

PD

Neuropathie, versterking dyskinesie gemeld

?

carbamazepine

1A2/3A4 inductie

Daling flupentixol spiegel mogelijk

?

fenytoine

1A2/3A4 inductie


?

rifampicine

1A2&3A4 ind.


ANTIPSYCHOTICA haloperidol ?

flupentixol


178

Farmacon penfluridol

interaktie met

Mech.

Potentieel effect

?

carbamazepine

1A2/3A4 inductie

Daling penfluridol spiegel mogelijk

?

fenytoine

1A2/3A4 inductie


?

rifampicine

1A2&3A4 ind.


carbamazepine

3A4 inductie ?

Risperidon- en 9-OH risp. spiegels kunnen 50-70% dalen

±

fluoxetine

2D6 inhibitie

3-4x hogere risperidon spiegels gemeld

±

paroxetine

2D6 inibitie

50% hogere risperidon spiegels gemeld

?

fenytoine

3A4 inductie

Daling risperidon spiegel waarschijnlijk

?

rifampicine

3A4 inductie

Daling risperidon spiegel waarschijnlijk. <4 dagen rifampicine : geen aktie

carbamazepine

1A2/3A4 ind.

Daling olanzapine spiegels tot subtherapeutisch

?

fenytoine

1A2/3A4 ind.

Daling olanzapine spiegels mogelijk

fluvoxamine

1A2/3A4 inhib.

Verdubbeling olanzapine spiegels

rifampicine

1A2/3A4 ind.

Daling olanzapine spiegels mogelijk

roken

1A2 inductie

hogere klaring olanzapine

±

koorts

1A2 inhibitie

gestegen olanzapinespiegels en spierstijfheid gemeld

±

ciprofloxacine

1A2 inhibitie

gestegen olanzapinespiegels

benzodiazepines

PD

Delirium, sedatie, repiratoire collaps waargenomen

coffeine

1A2 inhibitie

Bij >1200 mg coffeine per dag kunnen spiegels factor 2-3 stijgen

risperidon

olanzapine

?

clozapine

carbamazepine

1A2? inductie

daling clozapine spiegels met ±50%

cimetidine

1A2? inhibitie

Stijging clozapine spiegels

ciprofloxacine

1A2 inhibitie

Stijging clozapine spiegels met ca. 30%

fenytoine

1A2? inductie

daling clozapine spiegels

fluoxetine

2D6 inhib (?)

Stijging clozapine spiegel met 30-80% waargenomen

fluvoxamine

1A2&3A4 inh.

Stijging clozapine spiegel met factor 3-10 waargenomen

koorts

1A2 inhibitie

Stijging clozapine spiegel

levodopa

PD

Geen interactie bij cloza doses <50 mg. Verzwakking van elkaars werking bij hogere clozapine doses

paroxetine

2D6 inhib (?)

Stijging clozapine spiegel met 50% waargenomen

rifampicine

1A2&3A4 ind.

Daling clozapine spiegel met 75% waargenomen

?

ritonavir

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel clozapine mogelijk

±

roken

1A2 inductie

Mogelijke interactie: lichte daling spiegel is trend maar niet consistent

sertraline

1A2&2D6 inhib

Mogelijke interactie: stijging clozapine spiegel met 50% waargenomen

!!

quetiapine

Thyreostatica, PD spironolacton, metamizol, sulfasalazine, dapsone en/of benzylpenicilline

Vergrote kans op agranulocytose

carbamazepine

3A4 inductie

Daling quetiapine spiegel mogelijk tot subtherapeutisch

!!

claritromycine

3A4 inhib

Toename BW en plasmaspiegel quetiapine

!!

erythromycine

3A4 inhib



179

fenobarbital

3A4 inductie

Daling quetiapine spiegel mogelijk

fenytoine

3A4 inductie


?

grapefruitsap

Int. 3A4 inhib

Stijging quetiapine spiegel mogelijk

!!

HIV-proteaseremmers

3A4 inhib


!!

Itraconazol

3A4 inhib


!!

ketoconazol

3A4 inhib


!!

nefazodon

3A4 inhib


rifampicine

3A4 inductie


thioridazine

3A4 inductie


3A4 remmers

3A4 inhib

stijging aripiprazol spiegel, dosis halveren

aripiprazol

2D6 remmers 2D6 inhib 3A4 inducers 3A4 inductie (carbamazepine)

stijging aripiprazol spiegel, dosis halveren

bupropion

2D6 inhibitie

Stijging plasmaspiegel nortriptyline

carbamazepine

3A4 inductie

Daling plasmaspiegel nortriptyline ca 50%

cimetidine

2D6 inhibitie

Geringe stijging AUC nortriptyline

fluoxetine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel nortriptyline

fluvoxamine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel nortriptyline 20-100%

!!

MAOI

PD

Serotonerg syndroom

!!

moclobemide

PD

Serotonerg syndroom

paroxetine

2D6 inhibitie


pimozide

PD

QTc verlenging; risico op torsade de pointe

propafenon

PD


rifampicine

3A4 inductie

Verlaagde nortriptyline plasmaspiegels

ritonavir

2D6 inhibitie


sertraline

2D6 inhibitie

(geringe) stijging plasmaspiegel nortriptyline

terbinafine

2D6 inhibitie


!!

thioridazine

PD; 2D6 inhib.

stijging plasmaspiegel nortriptyline; risico op torsade de pointe

±

venlafaxine

2D6 inhibitie


daling aripiprazol spiegel, afname effecten aripiprazol, dosis verhogen

ANTIDEPRESSIVA nortriptyline

?

?

clomipramine

?

bupropion

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel clomipramine

fluoxetine

2D6 inhibitie


!!

fluvoxamine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel clomipramine 200-900%

?

grapefruitsap

Darm 3A4 inhib

stijging plasmaspiegel clomipramine mogelijk

!!

MAOI

PD

CNS excitatie en hypertensie

!!

moclobemide

PD

Serotonerg syndroom

paroxetine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel clomipramine, mogelijk met een factor 3-4

pimozide

PD


propafenon

PD


?

rifampicine

3A4 inductie

Verlaagde clomipramine plasmaspiegels

?

ritonavir

2D6 inhibitie



180

sertraline

2D6 inhibitie

(geringe) stijging plasmaspiegel clomipramine

st janskruid

PD

Kans op serotonerg syndroom

terbinafine

2D6 inhibitie


!!

thioridazine

PD; 2D6 inhib.

stijging plasmaspiegel clomipramine; risico op torsade de pointe

±

venlafaxine

2D6 inhibitie


?

carbamazepine

3A4 inductie

Daling plasmaspiegel citalopram

!!

citalopram

cumarines

Verhoogde bloedingsneiging

?

lithium

PD

Vergroot risico CNS toxiciteit

!!

MAOI

PD

Serotonerg syndroom

!!

moclobemide

Serotonerg syndroom

sumatriptan

PD

sumatriptan vergroot risico CNS tox

TCA

Zwakke 2D6 inhib Geen tot matige verandering TCA spiegels; desondanks is combinatie

niet aan te bevelen

moclobemide

sertraline

!!

tramadol

PD

Serotonerg syndr: tramadol remt opioid en NA/5HT uptake receptor

!!

TCA

PD

Serotonerg syndroom

!!

citalopram

PD

Serotonerg syndroom

!!? fluoxetine

PD

Serotonerg syndroom mogelijk

!!? fluvoxamine

PD


!!? paroxetine

PD


!!? sertraline

PD


!!? venlafaxine

PD


!!? bupropion

PD


!!

dopamine/l-dopa

MAO-A inhibitie

Mogelijk hypertensieve crisis

!!

efedrine

MAO-A inhibitie


!!

fenylefrine

MAO-A inhibitie


!!

methylfenidaat

MAO-A inhibitie


!!

pethidine

PD

CNS excitatie of depressie

!!

dextrometorphan

PD


cimetidine

CYP inhibitie

Stijging plasmaspiegel moclobemide tot 125% mogelijk

!!

rizatriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen rizatriptan

!!

selegiline

PD

MAO-A en –B geremd: hypertensieve crisis mogelijk

!!

sint janskruid

PD


!!

sumatriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen sumatriptan

!!

zolmitriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen zolmitriptan

?

carbamazepine

3A4 inductie

Daling sertraline spiegel mogelijk

clozapine

2D6 inhib.

Hogere (90mg) doses sertraline: stijging clozapine spiegels met 50%

cumarines

Verhoogde bloedingsneiging

?

lithium

PD

Vergroot risico CNS toxiciteit

!!

MAOI

PD

Serotonerg syndroom

!!

moclobemide

Serotonerg syndroom

sumatriptan

PD

TCA

Zwakke 2D6 inhib Bij doses <50 mg zwakke (20-50%) verhoogde TCA spiegels


sumatriptan vergroot risico CNS tox

181

tranylcypromine fenelzine

!!

tramadol

!!

amfetamines (ec- PD stasy, methylfenidaat)


atomoxetine

?

CI door fabrikant; mechanisme onbekend

!!

TCA

PD

Serotonerg syndroom

!!

SSRI

PD

Serotonerg syndroom

!!? venlafaxine

PD


!!? bupropion

PD


buspiron

MAO inhibitie


!!

dopamine/l-dopa

MAO inhibitie


!!

efedrine

MAO inhibitie


!!

fenylefrine

MAO inhibitie


!!

methylfenidaat

MAO inhibitie


!!

pethidine

PD


!!

dextrometorphan

PD


!!

rizatriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen rizatriptan

!!

selegiline

PD

Onduidelijk; orthostatische hypotensie waargenomen

!!

sint janskruid

PD


!!

sumatriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen sumatriptan

?

Serotonerg syndr: tramadol remt opioid en NA/5HT uptake receptor

tramadol

PD

Combinatie door fabrikant gecontraindiceerd

!!? trazodon

PD

Serotonerg syndroom mogelijk / gerapporteerd

!!

tyramine

MAO inhibitie


!!

zolmitriptan

MAO-A inhibitie

CNS toxiciteit; toename bijwerkingen zolmitriptan

bupropion

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel venlafaxine

carbamazepine

3A4 inductie

Daling plasmaspiegel venlafaxine

haloperidol

2D6 inh. + ??

stijging plasmaspiegel haloperidol mogelijk met 80-90%

MAOI

PD


!!? moclobemide

PD


venlafaxine ? !!

mianserine

PD

!

TCA

2D6 inhibitie

Toename BW TCA’s: stijging plasmaspiegel TCA tot 50%

!!

tramadol

PD


!!

MAOI

PD

Serotonine syndroom mogelijk

BZD

PD

Versterking centrale demping

SSRI

PD

Serotonine syndroom mogelijk

carbamazepine

3A4 inductie

Daling mirtazapine spiegel waargenomen

cimetidine

1A2/2D6/3A4 inhib

stijging plasmaspiegel mirtazapine; toename BW

clonidine

PD

Vermindering bloeddrukverlaging door clonidine

?

fenytoine

1A2/3A4 ind.

Daling mirtazapine spiegel

!

fluvoxamine

1A2/2D6/3A4 inhib

stijging plasmaspiegel mirtazapine tot factor 3-4; toename BW

!!? MAOI

PD


!?

2D6/3A4 inhib

stijging plasmaspiegel mirtazapine; toename BW

mirtazapine

ritonavir


182

STEMMINGSSTABILISATIE

Lithium

acetazolamide haloperidol

renale excr.

metronidazol

Neuropathie, versterking dyskinesie gemeld

PD

lisdiuretica (furosemide, bumetanide)

Daling Lithiumspiegel met 30% mogelijk

renale excr. Lagere GFR

Stijging Lithium spiegel Stijging Lithium spiegel

NSAIDs

renale excr.

Stijging Lithium spiegel (indomethacine: tot±70% hoger; diclofenac /naproxen: ±15-35% hoger. Lage dosis ibuprofen minder effect; minste risico aspirine)

coxibs

renale excr.

Stijging Lithium spiegel

ras remmers (aceen ang ii inhibitors)

renale excr.

Stijging lithiumspiegel mogelijk tot 35%

theofylline

renale excr

Daling lithiumspiegel, mogelijk tot ± 25-30%

thiazide diuretica

renale excr.

Stijging Lithium spiegel

slechte nierfunctie

(Clcr<30 ml/min)

trimethoprim ca

2+

renale excr.

antagonisten PD

Stijging bloedspiegels lithium Neurotoxiciteit; cardiotoxiciteit gemeld

(verapamil, diltiazem)

valproaat

!!

±

ouderen

cave

hartritmestoornissen

cave

zwangerschap

Verhoogd risico op afwijkingen in neonaten

aspirine

Verdr. eiwitbinding; inhib. metabolisme

Verhoogde (vrije) valproaat spiegels

benzodiazepinen

inhib glucuron?

Gestegen benzodiazapine plasmaspiegels

carbamazepine

?

Afgenomen valproaat spiegels; af– of toegenomen carbamazepinespiegels

felbamaat

± lamotrigine

!

Verhoogde valproaat spiegels (tot ± 35%)

lamotrigine

?

Verlaagde valproaat spiegeld; verhoogde lamotrigine spiegels door geremd metabolisme. Ernstige huidreacties gemeld bij combinatie

ritonavir

?

Verlaagde valproaatspiegels (ritonavir versnelt metabolisme valproaat)

TCAs

?

Gestegen TCA plasmaspiegels

carbamazepine

UDPGT inductie

Verminderde werking lamotrigine

fenytoine

UDPGT inductie

Daling lamotrigine spiegel

rifampicine

UDPGT inductie

Daling lamotrigine spiegel

valproaat

UDPGT inhib.

Stijging lamotrigine spiegel; mogelijk daling valproaatspiegel. Ernstige huidreacties tijdens instelfase lamotrigine

orale anticonceptiva

UDPGT inductie

Lamotrigine spiegels verlaagd met ±52%. Effectiviteit van de pil mogelijk verminderd (kleine afname plasmaspiegel levonorgestrel).

alcohol

PD

Centrale effect van benzodiazepines wordt versterkt

clozapine

PD


CYP3A4 remmers

PK

Versterkt centraal effect

ANGSTSTOORNISSEN alprazolam


183

chloordiazepoxide

oxazepam

atenolol

CYP3A4 inducers

PK

Verminderd centraal effect

alcohol

PD


clozapine

PD


CYP3A4 remmers

PK


CYP3A4 inducers

PK


alcohol

PD


clozapine

PD


amiodarone

PD

β-blokkers en andere negatief-chronotrope en -dromotrope stoffen (bv anti-arrhythmica) kunnen elkaars effect versterken.

ampicilline

kan biologische beschikbaarheid van atenolol verminderen.

clonidine

PD

risico van rebound-hypertensie bij staken van clonidinetoediening

diltiazem

PD

Risico op hypotensie en hartritmestoornissen

ergot-alkaloiden

PD

β-blokkers kunnen door ergotaminegebruik veroorzaakte doorbloedingsstoornissen in de extremiteiten versterken.

fenothiazinen

PD

Versterking van het antihypertensieve effect van atenolol

floctafenine

PD

Gevaar bij eventuele door floctafenine geïnduceerde hypotensie of shock kunnen het effect van β-blokkers verminderen.

sympathicomimetica

TCA

PD

Versterking van het antihypertensieve effect van atenolol

verapamil

PD

Risico op hypotensie en hartritmestoornissen (atenolol niet i.v.!)

pregabaline

Centrale dempers: BZD, alcohol, opiaten

Bij gelijktijdig gebruik van andere centraal depressieve middelen zijn ademhalingsstilstand en coma gemeld. NB geen CYP interakties; pregabaline wordt renaal geklaard

propranolol

adrenaline

PD

Ernstige hypertensie mogelijk

clonidine

PD

risico van rebound-hypertensie bij staken van clonidinetoediening

diltiazem

PD

Risico op hypotensie en hartritmestoornissen

epinefrine

PD

versterking de a-pressorreactie van epinefrine met hypertensie en bradycardie

fenothiazines

Verhoogd hypotensief effect

floctafenine

PD

Gevaar bij eventuele door floctafenine geïnduceerde hypotensie of shock

insuline

PD

Maskering tachycardie als beginsymptoom hypoglycaemie

lidocaine

PD

Verhoogd risico van lidocaine toxiciteit (cardiotoxiciteit)

rizatriptan

Verhoging plasmaconcentratie van rizatriptan

rifampicine

CYP inductie

verlaagt bloedspiegel van propranolol

verapamil

PD

Risico op hypotensie en hartritmestoornissen (atenolol niet i.v.!)

alcohol

PD


SLAAPMIDDELEN nitrazepam


184

temazepam zopiclone

±

CYP3A4 remmers

PK


CYP3A4 inducers

PK


alcohol

PD


alcohol

PD

Centrale effect van zopiclone wordt versterkt

erythromycine

Snellere resorptie

Sneller hypnotisch effect

rifampicine

3A4 inductie

Verminderd hypnotisch effect

carbamazepine

3A4 inductie


fenytoine

3A4 inductie


nefazodon

3A4 inhib

Versterkt hypnotisch effect

VERSLAVINGS ZORG disulfiram

Alcoholbevattende preparaten

Telzir®, Kaletra ® drank, Norvir® drank, Aptivus® : bevatten alcohol / propyleenglycol; ernstige bijwerkingen gemeld

amitriptyline

Versterkt effect van disulfiram, hogere amitriptyline spiegels

chloordiazepoxide

CYP inhibitie

Verhoogde plasmaspiegels benzodiazepine

diazepam

CYP inhibitie

Verhoogde plasmaspiegels benzodiazepine

fenytoine

CYP inhibitie

Verhoogde plasmaspiegels fenytoine

metronidazol orale anticoag.

Psychotische reacie gemeld CYP inhibitie

paraldehyde

acamprosaat

buprenorfine

chloordiazepoxide

diazepam

Versterkt anticoagulant effect Verhoogde toxiciteit paraldehyde

TCAs

CYP inhibitie

Verhoogde plasmaspiegels TCAs

temazepam

CYP inhibitie

Toxiciteit temazepam gerapporteerd

nierinsufficientie

Cave bij serumcreatinie >120 µmol/L

zwangerschap

Advies om niet te gebruiken tijdens zwangerschap

!

Alcohol/ CNS depressants

PD

kan de depressieve werking op het centrale zenuwstelsel versterken (verhoogde kans op ademhalingsdepressie, versterkte sedering).

!

benzodiazepines

PD


!

antipsychotica

PD


!

cimetidine

3A4 inhib.


!

opiaatagonisten

PD

effect van opiaatagonisten kan door buprenorfine worden verminderd.

?

3A4 remmers

PK

Effect/plasmaspiegels buprenorfine versterkt

alcohol

PD


CYP3A4 remmers

PK


CYP3A4 inducers

PK


alcohol

PD



185

methadon

naltrexon

CYP3A4 remmers

PK


CYP3A4 inducers

PK


carbamazepine

3A4 inductie

Verlaagde methadon plasmaspiegels

ciprofloxacine

3A4 inhibitie

Verhoogde methadon plasmaspiegels

efavirenz

3A4 inductie

48% verlaagde methadon plasmaspiegels

fluconazol

3A4 inhibitie


fluvoxamine

3A4 inhibitie


ketoconazol

3A4 inhibitie


nelfinavir

3A4 inductie


nevirapine

3A4 inductie


rifampicine

3A4 inductie

Verlaagde methadon plasmaspiegels

ritonavir

3A4 inductie


acute hepatitis

Acute hepatitis en leverfunctiestoornis zijn contraindicatie

opioidgebruik

Opioidgebruik kan tot acuut onttrekkingssyndroom leiden

oxazepam

alcohol

PD


promethazine

alcohol

PD

Versterkt sedatief effect

TCA’s

PD

Versterkte anticholinerge en sedatieve effecten

MAOI

PD

Versterkte anticholinerge en sedatieve effecten

CNS depressants

PD


GEDRAGSST. BIJ OUDEREN risperidon

Zie onder antipsychotica

haloperidol

Zie onder antipsychotica

Valproaat

Zie onder stemmingsstabilisatoren

citalopram

Zie onder antidepressiva

sertraline

Zie onder antidepressiva

lorazepam

alcohol

PD


oxazepam

alcohol

PD


trazodon

carbamazepine

3A4 inductie

Daling plasmaspiegel trazodon

digoxine

?

Verhoogde digoxine spiegels

ginkgo preparaten PD/PK?

Coma gerapporteerd

fenytoine

3A4 inductie


fluoxetine

PK/PD

Potentiering trazodon

?

rifampicine

3A4 inductie


±

warfarine

?!! MAOI


Verkorte protrombinetijd Serotonerg syndroom mogelijk

186

SPECIALE INDICATIES trazodon

Zie onder gedragsstoornissen bij ouderen

melatonine

imipramine

?

CNS depressants

PD


ciprofloxacine

1A2 inhibitie

versterkt effect melatonine

fluvoxamine

1A2 inhibitie


koffie

1A2 inhibitie


koorts

1A2 inhibitie


roken

1A2 inductie

Verminderd effect melatonine

gegrild voedsel

1A2 inductie

Verminderd effect melatonine

bupropion

2D6 inhibitie

Stijging plasmaspiegel mogelijk tot 400%

carbamazepine

3A4 inductie

Daling plasmaspiegel imipramine ca 50%

cimetidine

2D6 inhibitie

stijging AUC imipramine met 172%

clonidine !

fluoxetine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel imipramine

fluvoxamine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel imipramine 200-900%

!!

MAOI

PD

Serotonerg syndroom

!!

moclobemide

PD

Serotonerg syndroom

paroxetine

2D6 inhibitie


!

pimozide

PD


!

propafenon

PD


rifampicine

3A4 inductie

Verlaagde imipramine plasmaspiegels

ritonavir

2D6 inhibitie


sertraline

2D6 inhibitie

(geringe) stijging plasmaspiegel imipramine

terbinafine

2D6 inhibitie


!!

thioridazine

PD; 2D6 inhib.

stijging plasmaspiegel imipramine; risico op torsade de pointe

±

venlafaxine

2D6 inhibitie

stijging plasmaspiegel imipramine (±40% verhoging gerapporteerd)

alcohol

PD


?

lorazepam

bloeddrukverlagend effect van clonidine kan afnemen

clozapine rivastigmine

cyproheptadine

Zie onder antipsychotica anticholinergica

PD

vermindering van het effect van rivastigmine

cholinomimetica

PD

Synergisme: versterking effect

succinylcholinePD achtige spierrelax.

Synergisme: versterking effect

MAOI

PD

Versterking anticholinerge en sedatieve effecten

TCA

PD

Versterking anticholinerge en sedatieve effecten

CNS depressants

PD

Versterking sedatieve effecten van cyproheptadine


187

biperideen

antihistaminica

PD

disopyramide

trihexyfenidyl

methylfenidaat

Mogelijke versterking van de anticholinerge effecten

fenothiazinen

PD


kinidine

PD

Mogelijke versterking van de anticholinerge BW van biperideen, kinidinekan effect op de AV-geleiding versterken

levodopa

PD

kan dyskinesie versterken.

pethidine

PD


tricyclische antidepressiva

PD


CNS depressants

PD

Versterkte sedatieve effecten

antihistaminica

PD


antipsychotica

PD

Vermindering van het therapeutisch effect van antipsychotica en toename van de warmte-intolerantie.

disopyramide

PD


fenothiazinen

PD


kinidine

PD

Mogelijke versterking van de anticholinerge BW van trihexyfenidyl

MAOI

PD

Mogelijke versterking van de anticholinerge BW

tricyclische antidepressiva

PD

Mogelijke versterking van de anticholinerge BW

anaesthetica

!

Terughoudendheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van halothaan en verwante anaesthetica vanwege de kans op aritmieën.

coffeine

PD

Synergistisch centraal stimulerend effect

clonidine

PD

Ernstige effecten gerapporteerd

cumarines

CYP inhib

Anticoagulant effect mogelijk versterkt

!!

MAOI

!!

moclobemide

±


mogelijke hypertensieve crisis MAO-A inhibitie


sympathicomimetica

Potentiëring van het bloeddrukverhogend effect van amfetaminen

TCA

Potentiëring van het bloeddrukverhogend effect van amfetaminen; versnelde respons op antidepressiva

antipsychotica

Antagonisme van de meeste centraal stimulerende effecten

dextro-

!!

MAOI

PD

Hypertensieve crisis

amfetamine

!!

ritonavir

2D6 inhibitie

gecontraindiceerd

!!

sympathicomimetica PD


?

atomoxetine !!

TCA

PD

Versterken BD verhogend effect amfetamine

Urine alkalinizers

PK

Versterkte en verlengde werking amphetamine (vertraagde renale excr.)

CYP2D6 remmers

2D6 inhibitie

Hogere plasmaconcentratie atomoxetine

MAOI

PD


Qtc verlengers,

Vergroot risico Qtc verlenging

thiazides. 2D6 inh

bupropion

salbutamol/β-ag.

PD

Versterking cardiovasculaire effecten / hogere BD en hartslag

TCA

PD

Versterking cardiovasculaire effecten

2D6 substraten

2D6 inhibitie

Hogere bloedspiegels; bupropion is 2D6remmer


188

l-dopa

Hogere incidentie bijwerkingen

!!

MAOI

PD

Verhoging toxiciteit bupropion / serotonine syndroom

!!

moclobemide

PD

Serotonine syndroom

proconvulsiva

PD

Cave combinatie met andere middelen die convulsirisico verhogen

ritonavir

PK

Ritonavir remt metabolisme bupropion

TCA

PK

Toename plasmaspiegels TCA (tot 300-400%)

!!

NB stoppen met roken ⇒ wegvallen CYP1A2 inductie topiramaat

carbamazepine digoxine

?

pregabaline

Afname effect topiramaat digoxineserumspiegel zorgvuldig volgen

hydrochloorthiazide

PK

30% hogere absorptie en spiegels topiramaat

lithium

?

Hoge doses topiramaat kunnen de systemische blootstelling van lithium verhogen

metformine

PK

20% hogere cmax metformin

nortriptyline

PK

hogere darmabsorptie; mogelijk hoger effect

orale contraceptiva

3A4 inductie

valproinezuur

PD

Afname betrouwbaarheid contraceptiva Mogelijk verband met hyperammoniëmie

CNS depressants

PD

Versterking centrale demping (vb benzo’s , alcohol, barbituraten) Renaal geklaard; geen CYP interacties

memantine

amantadine

PD

Kans op psychose

ketamine

PD

Kans op psychose

dextrometrofan

PD

Kans op psychose

PK

Memantine geeft geen CYP interacties


189

ADDENDUM 16.7:

FARMACOGENOMICS EN FARMACOGENETICA

1. Inleiding Farmacogenomics probeert relaties te vinden tussen genen en drug respons; met andere woorden heeft als doel de genetische determinanten van positieve en negatieve reacties van het lichaam op toegediende geneesmiddelen te begrijpen. Het uiteindelijke doel van farmacogenomics en farmacogenetica is te komen tot een geïndividualiseerde therapie, waarbij het juiste geneesmiddel met de juiste dosis aan de juiste patiënt op het juiste tijdstip wordt toegediend. 2. Farmacokinetiek vs farmacodynamiek Een individuele andere drug respons kan grofweg door twee klassen genetische factoren worden veroorzaakt: - afwijkingen in hepatisch metabolisme waardoor andere bloedspiegels worden bereikt - polymorfismen in herseneiwitten die betrokken zijn bij het therapeutisch effect. Bij dit type patiënten zie je bij gelijke bloedspiegels een ander effect. Farmacokinetische farmacogenetica is op dit moment het meest vergevorderd en bestudeert met name genen, die de hoogte van geneesmiddel plasmaspiegels beïnvloeden (ADME: absorptie, distributie, metabolisme, excretie). Een patiënt met CYP2D6*4/2D6*4 genotype zal bij een zelfde dosis nortriptyline veel hogere en potentieel toxische plasmaspiegels ontwikkelen dan een patiënt, die het wildtype 2D6 gen (2D6*1/2D6 *1) bezit. Farmacodynamische farmacogenetica houdt zich daarentegen bezig met drug targets, m.a.w. de farmacodynamische fase van geneesmiddelwerking. Kennis, komend uit klinisch farmacogenetische studies, zal meer kwalitatief van aard zijn: heeft deze Alzheimer patiënt met Apo E4/4 genotype baat bij behandeling met cholinesteraseremmers? Heeft een patiënt met coronaire atherosclerose het GETPTaq1B(B1B1) genotype, waarbij behandeling met pravastatine zinvol is, of het B2B2 genotype waar placebo's identieke resultaten geven? Is het ontwikkelen van agranulocytose bij gebruik van clozapine aan de hand van een genetisch profiel te voorspellen? 3. De farmacogenomische revolutie: van farmacogenomics tot de patiënt De farmacologische revolutie van de jaren '50 en '60 heeft verbeterde behandeling van een groot aantal ziekten mogelijk gemaakt en voor een aanzienlijk arsenaal aan beschikbare middelen gezorgd. Hoewel een aantal ziekten nu adequaat behandeld kan worden, is een optimale therapie bij vele en ook bij psychiatrische ziektebeelden nog niet realiteit. De laatste 10-20 jaar is het duidelijk geworden hoeveel heterogeniteit er bestaat in de werkzaamheid en ook bij de toxische respons op geneesmiddelen in de totale populatie. Helaas is een prospectieve identificatie van de patiënten, die het meest waarschijnlijk baat zouden hebben bij een bepaalde medicatie, nog niet routinematig mogelijk voor de meeste psychiatrische ziekten en psychofarmaca.

4. Wat betekent dit nu in de praktijk? 4.1 Farmacodynamische polymorfismen: het veld dat polymorfismen in de hersenen en hun verband met drug respons bestudeert, is nog niet genoeg gevorderd om op dit moment concrete aanbevelingen te doen. 4.2. Farmacokinetische polymorfismen: speelt vooral een rol bij geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP2D6 worden omgezet. In mindere mate geldt dit voor CYP2C19. De overige CYPs vertonen geen polymorfie. De grootste groep patiënten worden EM (extensive metabolizers) genoemd, een kleine groep heeft een minder aktieve vorm van het enzym (PM; poor metabolizers). Een nog kleinere groep zijn UM (ultrarapid metabolizers). Hier kunnen gevaarlijke situaties ontstaan als CYP2D6 remmers (vb terbinafine) worden toegevoegd als de patiënt een hoge dosis psychofarmacon krijgt.


190

-Voor CYP2D ultrarapid metabolizers (UM): bij onverklaarbaar lage bloedspiegels (en om therapieontrouw uit te sluiten) kan men een ingevuld aanvraagformulier voor farmaco-genetisch onderzoek indienen bij E. Wilms, Lab AHZ (voor het formulier en details w.b. invullen/monsters: email [email protected]). Specifiek vragen naar 2D6 genmultiplicatie. -nortriptyline bepalingen: nortriptyline wordt door CYP2D6 omgezet tot aktief 10hydroxynortriptyline. Deze laatste wordt ook renaal geklaard. Als indicator voor 2D6 polymorfisme wordt uitsluitend de nortriptyline conc bij bepaalde doses gebruikt; voorbeelden: Dosis nortriptyline/d mg 100 75 25

UM plasma conc range

EM plasma conc range

PM plasma conc range

(microgr/L)

(microgr/L)

(microgr/L)

10-50 10-25 <10

50-100 40-80 10-40

200-300 150-245 50-100

Bron: Dr D Touw, AHZ

5. Aanbevolen literatuur. Roses AD. Nature 2000;405:857-865 Mcleod HL and Evans WE. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 2001;41:101-121 Gezondheidsraad: Farmacogenetica. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publ.nr. 2000/19 Veefkind AH, Haffmans PMJ and Hoencamp EH. Ther. Drug Monitoring 2000; 22:202-208


191

ADDENDUM 16.8:

PSYCHOFARMACA en ZWANGERSCHAP / LACTATIE

I. PSYCHOFARMACA EN ZWANGERSCHAP Algemeen: De uiteindelijke keuze voor een zwangerschap en voor het wel of niet geven van de borstvoeding ligt bij de vrouw en haar partner. Onze rol als behandelaars bevindt zich op het terrein van een zorgvuldige advisering bij het preconceptioneel consult wat betreft de genetische aspecten, het gebruik van psychofarmaca en eventuele teratogene effecten van dien, risico’s van de psychofarmaca voor de pasgeborene tijdens de borstvoeding. Het liefst zou dit onderwerp nog voor de conceptie, en ook in een stabiele fase van de psychiatrische ziekte moeten besproken worden. Mogelijke kinderwens en de implicatie van de zwangerschap op de psychiatrische stoornis en vice-versa is een thema die door de behandelaars actief aangehaald dient te worden. Is de kinderwens nog niet actueel op dit moment dan creëert het bespreekbaar maken van dit onderwerp een opening om dit later als de kinderwens ontstaat verder uit te diepen. Het wordt aanbevolen om bij elke fertiele vrouw vooraf aan het voorschrijven van een somatisch of psychiatrisch geneesmiddel, zich te informeren over de eventueel bestaande kinderwens. De vrouw en haar eventuele partner dienen geïnformeerd te zijn over mogelijke invloeden van farmaca op een eventuele zwangerschap. Bestaat de kinderwens ten tijde van het contact met de voorschrijvende behandelaar niet, dan zou anticonceptie besproken moeten worden. Een seksueel verlangen dat verlaagd of verhoogd is, maakt deel uit van de symptomatologie bij vele psychiatrische stoornissen. Geen anticonceptie gebruik door “geen zin hebben om te vrijen” bij een depressieve patiente, is geen reden om dit onderwerp onbespreekbaar te laten. Ook moet er betrouwbaarheid van de orale anticonceptie (het gebruik in het algemeen, waar toch verrassend veel misverstanden bij een vrouw kunnen zijn en ook in het geval van combinatie met psychofarmaca (sommige antiepileptica), die de werking van oac verminderen of gastro-intestinale storingen en antibiotica gebruik), een onderdeel van het gesprek voorafgaande aan het voorschift van medicatie zijn. Het opstellen van een crisisplan en ook de medicatie plan voor de zwangerschap verdient de aanbeveling (kopie aan patiënte zelf en haar de behandelend gynaecoloog). De begeleiding van de zwangerschap bij een psychiatrisch belaste vrouw is een bij uitstek multidisciplinair werkterrein. Het betrekken bij en informatie overdracht van en naar de behandelende gynaecoloog, psychiater in het algemeen ziekenhuis ( zij stellen samen de indicatie voor een klinisch kraambed) en ook de neonatoloog die het pasgeboren kind zou observeren is van groot belang voor de vrouw, het kind, partner en het gehele systeem. Algemene ziekenhuizen in het Haagse verzorgings gebied hebben een wekelijkse perinatale bespreking voor de risicovolle zwangeren. Hier nemen de gynaecologen, neonatologen en de psychiaters deel aan. Deze besprekingen zijn in de AZ buiten de bovengenoemde regio zeker ook actueel. Het perinatale team van Programma Depressie Ambulant van PsyQ den Haag kan steun bieden in de contactlegging met externe behandelaars. Ook heeft het team naast de functie van begeleiding, behandeling van de Affectieve Stoornissen in de peripartum periode ook een consultatieve functie bij vragen over de zwangerschap, medicatie, contacten, verwijzingen. Contactpersonen • Mevrouw drs. L.Lepetska, psychiater Zorgprogramma Depressie ambulant: • Email: [email protected] • RIVM teratologie informatie service geeft telefonisch informatie over gebruik van medicatie tijdens zwangerschap en lactatie tel. 030-2742017 Zie verder het protocol “Lithium tijdens zwangerschap” van Programma Depressie Ambulant van PsyQ den Haag ( K:\Kwaliteitssystemen PsyQ\Behandelprogramma Depressie Ambulant Den Haag)


192

Algemene opmerkingen en aanbevelingen (m.b.t. psychofarmaca): • Het transplacentaire transport is voltooid in de 5de week van amenorroe. Alle farmaca passeren de bloed-placenta barrière. • Starten van de foliumzuur in een dosering van 0,4 - 0,5 mg per dag vanaf 4 weken voor de conceptie tot 8 weken amenorro.e • Het “winnende team” van de psychofarmaca houden, mits er uitgesproken teratogene effecten zijn bekend. • Beperk polyfarmacie, synergie kan teratogeen effect hebben. • Houd de dosering zo laag maar wel effectief mogelijk. • Houd rekening met veranderende fysiologische processen tijdens zwangerschap, waardoor de spiegels kunnen dalen of stijgen en daarmee een effect hebben op stabiliteit van vrouw. Gezien de wel aanwezige, ook al wel of niet statistisch significante, teratogene effecten van het gros van de psychofarmaca is een aanvullend echoscopisch onderzoek bij de foetus nodig. Hiervoor is onze informatie naar de behandelende gynaecoloog van groot belang. In december 2012 is door de NVOG een richtlijn SSRI gebruik in zwangerschap en tijdens lactatie uitgebracht.(http://www.nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=927 ). Aan het tot stand komen van de in de richtlijn gegeven aanbevelingen werd door een groep bestaande uit de gynaecologen, psychiaters en pediaters gewerkt. Alle recente literatuur is uitgebreid en zorgvuldig hier voor bestudeerd. Om de mogelijke invloeden van medicatie op de zich ontwikkelende foetus beter inzichtelijk maken, is de figuur van Moore hieronder afgebeeld. Indien een medicament met een specifieke werking profiel in een specifieke kritieke fase wordt toegediend , kan het mogelijk voor afwijkingen zorgen die met deze ontwikkelingsfase samenhangen:

De ontwikkeling in de baarmoeder en kritieke perioden (Moore, 1983)


193

Conform bovengenoemde richtlijn zouden er geen voorkeur voor het gebruik van een bepaalde SSRI bestaan. Voor de volledigheid geven onderstaande tabellen een kort overzicht over wat er in de literatuur bekend is. Klasse SSRI’s

Voorkeur Voor alle SSRI’s – als groep niet geassocieerd met ernstige aangeboren structurele of Alle SSRI functionele afwijkingen. Er is wel een licht verhoogd risico voor cystenieren en kunnen in de omfalocele beschreven. zwangerschap Er is een mogelijke associatie tussen het gebruik van paroxetine in de 1e trimester en gebruikt worden. foetale cardiale afwijkingen beschreven. Ook fluoxetine is hiermee recent Lichte voorkeur geassocieerd. Bij goed respons op één van beide medicamenten, geen switch voor sertraline aanbevolen. en fluoxetine Echoscopisch onderzoek aanbevolen. SSRI gebruik ná de 20e week is geassocieerd met Persisterende Pulmonale Hypertensie bij de neonaat Perinataal: vroeggeboorte. Neonataal: ontwenning verschijnselen als prikkelbaarheid, verhoogde spiertonus. Observatie van neonaat door de neonatoloog Op lange termijn zijn w.b. taal, intelligentie, gedrag en ook stemming geen afwijkingen gevonden.

SNRI’s

Venlafaxine: weinig data, wel een potentiële teratogeniteit, gebruik in de derde trimester kan een toxisch effect bij neonaat veroorzaken. Venlafaxine: data tot 150 mg tonen geen verhoogd teratogeen effect. Mirtazapine: te weinig data Duloxetine: te weinig data Teratogeniteit: geen eenduidige data. Clomipramine – mogelijk een verhoogd risico voor cardiale afwijkingen. Imipramine – mogelijke associatie met cardiale afwijkingen Perinataal: verhoogd risico voor een spontane abortus Neonataal: kunnen een toxisch effect hebben (gejaagdheid, onrust, prikkelbaarheid, darmobstructie en urineretentie). Lange termijn: geen afwijkingen.

Geen voorkeur als middel tijdens zwangerschap

Niet gebruiken, in dierstudies teratogene effecten aangetoond.

-

TCA’s

MAO-remmers


nortriptyline

194

Klasse Antipsychotica

Stemmingsstabilisatoren

Haloperidol: alsnog het meest veilige. Teratogeniteit: tot zo ver geen Perinataal: door de zwangere die antipsychotica gebruik wordt vaker voor het afbreken van de zwangerschap gekozen. Bekend vroeggeboorte, dysmaturiteit Olanzapine:- maternaal metabool syndroom met verhoogd risico van zwangerschaps-diabetes. Teratogeniteit: in combinatie met foliumzuur deficiëntie meer risico’s op neuraalbuis defecten. Perinataal: lager geboorte gewicht, verder geen verschillen in neonatale uitkomstmaten. Quetiapine, risperidon: data zijn vergelijkbaar met die van olanzapine. Aripiprazol: onvoldoende gegevens bekend. Clozapine : er zijn neonatale agranulocytose en insulten beschreven Voorkeur: haloperidol, echter geen wissel bij met succes ingestelde middel. Lithium: aanpassen en voortzetten Teratogeniteit: cardiale afwijkingen - de Ebstein-anomalie. Echoscopisch onderzoek geïndiceerd. Neonataal: problemen kunnen veroorzaakt worden door toxische spiegel. Observatie door neonatoloog. Zie ook het protocol “Lithium tijdens zwangerschap” van Programma Depressie Ambulant van PsyQ den Haag

Voorkeur haloperidol

Lithium

:\Kwaliteitssystemen PsyQ\Behandelprogramma Depressie Ambulant Den Haag. Hier in staat de benodigde informatie over het gebruik, doseringen, spiegels

en controles van Lithium tijdens de zwangerschap en in de postpartum periode. Valproinezuur en Carbamazepine: vervangen door Lithium Teratogeniteit: neuraalbuis defecten – spina bifida, foetaal anti-epilepticumsyndroom. Lamotrigine en topiramaat: te weinig data Atypische Antipsychotica: zie Antipsychotica Benzodiazepines Teratogeniteit: verhoogde kans op lip en/of gehemeltespleten. Data zijn niet eenduidig. Perinataal: minder foetale bewegingen in utero Neonataal: gebruik kort voor de partus (in de periode van 2 weken) kan zorgen voor een beeld van “floppy infant”, ontrekkingsverschijselen. Om dit te voorkomen, in de laatste drie a vier weken voor de verwachte bevalling geleidelijk afbouwen. Wanneer dit niet lukt, na de bevalling goede controles van het kind Voorkeur: middelen met een korte halfwaarde tijd, zoals lorazepam. Stimulantia Teratogeniteit: te weinig gegevens beschikbaar. Dierexperimentele onderzoeken laten geen teratogeen effect zien. Aanbeveling: stopen het liefst antenataal, anders kort nadat de zwangerschap bekend is. Anticholinergica Zoveel mogelijk vermijden. Er kan verergering van klachten passend bij zwangerschap optreden, bijv obstipatie. Teratogeniteit: te weinig bekend Neonataal: abstinentieverschijnselen Aanbeveling: bij gebruikt antenataal, drie tot vier weken voor de bevalling afbouwen.


lorazepam / oxazepam afbouwen voor de partus

staken

staken, afbouwen voor de partus

195

II.

PSYCHOFARMACA EN LACTATIE

Algemeen: Alle psychotrope middelen worden uitgescheiden in de moedermelk. Aanwezigheid in de moedermelk is afhankelijk van de samenstelling van de betreffende medicament ( mate van de eiwitbinding, actieve metabolieten, halfwaardetijd). Ook is de mate van aanwezigheid afhankelijk van de tijd na de partus: colostrum (melk van de eerste 72 uur postpartum) bevat de hoogste hoeveelheid stoffen, heeft ook de grootste permeabiliteit voor farmaca. Algemene aanbevelingen • Bespreek de borstvoeding met aanstaande moeder en haar partner van tevoren. Indien wel voor lactatie gekozen wordt, kind controleren. Op geleide van het klinisch beeld van de neonaat kan altijd nog besloten worden lactatie stop te zetten • Borstvoeding vermijden tijdens de maximale serum concentraties bij de moeder. Inname van medicatie na de laatste voeding voor de langste slaap pauze bij de baby • Polyfarmacie vermijden • Gebruik medicatie die uitsluitend bedoeld is voor de behandeling van de ziekte die als de hoofddiagnose staat • Gebruik medicatie waar voorheen een respons bij patiënte was en niet een nieuw middel • Het minste blootstelling van de neonaat word bereikt met middelen met een relatief korte T1/2, zonder actieve metabolieten, die hydrofiel zijn en een hoge mate van de eiwitbinding hebben • Switchen van medicatie is niet aanbevolen • Controles van de neonatale serum concentraties in geval van toxische verschijnselen Klasse SSRI’s

Overwegingen Geen harde argumenten om het niet te doen, cave abstinentieverschijnselen bij staken

Gebruik tijdens lactatie; voorkeur sertraline, paroxetine

SNRI

Venlafaxine: actieve metabolieten, T1/2 5uur, o-desmethylvenlafaxine -11 uur Mirtazapine: geen data Duloxetine: geen data Alle met actieve metabolieten, lange T1/2, lage M/S Imipramine: niet aanbevolen

Niet aanbevolen

TCA’s

MAO-remmers Antipsychotica

Stemmingsstabilisatoren

Benzodiazepines

Stimulantia


amitriptyline, clomipramine, nortriptyline kunnen gehandhaafd worden niet gebruiken

Risperidon: niet aanbevolen, t1/2 3 uur, 20 uur voor metaboliet Quetiapine: wisselende data Aripiprazol: weinig data, potentieel toxisch effect, bij besluit van moeder om BV te geven – observatie neonaat. Aripiprazol is echter niet aanbevolen Clozapine: hoge concentraties in melk, gebruik discutabel Lithium: observatie van neonaat, aanpassingen in het ritme van het voeden, door AAP niet aanbevolen Carbamazepine, Natriumvalproaat: cave sedatie bij de neonaat Lamotrigine, Topiramaat: weinig data Gebruik beperken Voorkeur voor de middelen met een korte halfwaardetijd Bij neonaat: cave sedatie, voedings- en temperatuurregulatiestoornissen

haloperidol olanzapine kan overwogen worden

carbamazepine, natriumvalproaat Lithium kan voortgezet worden

Bij regelmatig gebruik (> 2x pwk) BV af te raden. Bij gebruik als slaapmedicatie: nachtvoeding overslaan

niet gebruiken

196

Literatuur (Zwangerschap en Lactatie) Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ Drugs in Pregnancy and Lactation 2005 Farmacotherapeutisch Kompas 2010. College voor zorgverzekeraars. Diemen Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. RIVM. Stichting Healthbase 2007 Kumar R, Robson KM: A prospective stydy of emotional disorders in childbearing women. Br J Psychiatry 1984 Koren G, et al. 2002. Use of atypical antipsychotics during pregnancy and the risk of neural tube defects in infants. Am J Psychiatry. 2000 Kupka R, Knoppert-vd Klein E., Nolen W.: Handboek Bipolaire stoornissen 2008 McKenna K, Koren G, Tetelbaum M: Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psychiatry. 2005 Neuwham JJ, Thomas SH, MacRitchie K, Mc Elhatton PR, Mc Allister-Williams RH: Birth weight of infants after maternal exposure to typical and atypical antipsychotics: prospective comparison study. Br J Psychiatry. 2008 Newcomb, P.A. et al. 1994. "Lactation and a reduced risk of premenopausal breast cancer." The New England Journal of Medicine Nonacs R, Cohen LS: Assessment and treatment of depression during pregnancy: An update. Psychiatr Clin North Am 2003 O’Hara MW, Neunaber DJ, Zekowski EM: Prospectieve study of postpartum depression: Prevalence, course, and predictive factors. J. Abnorm Psychology 1984 Patton SW: Antipsychotic medication during pregnancy and lactation in women with schizophrenia: evaluating the risk. Can J Psychiatry 2002 Thomas W. Hale: Medications and Mothers’Milk”, 2008 Riecher-Rössler A,.Steiner M. Perinatal Stress, Mood and Anxiety Disorders 2005 Verduijn M.M. & Bijl D: Antidepressiva tijdens zwangerschap en borstvoeding. Geneesmiddelenbulletin 2007 Richtlijn SSRI gebruik in de zwangerschap en tijdens lactatie. NVOG 2012: http://www.nvogdocumenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=927


197

16.9

PSYCHOFARMACA EN DIETETIEK

Bij gebruik van de volgende psychofarmaca wordt geadviseerd bij aanvang van de farmacotherapie te verwijzen naar de afdeling Dietetiek: • Niet-selectieve MAO remmers • Lithium • Clozapine • Olanzapine • Risperidon • overige psychofarmaca met voedingsgerelateerde bijwerkingen (zoals droge mond, overgewicht, geringe eetlust en obstipatie).

Aanbevolen links: Gezondheidsraad; Richtlijnen goede voeding: http://www.gr.nl/samenvatting.php?ID=1479

Artsenwijzer.info : http://www.artsenwijzer.info/html/nl/13_psychofarmaca/index.html Nutrition and brain function: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?tool=bookshelf&call=bv.View..ShowSection&search term=nutrition&rid=bnchm.chapter.2389 Nutrition and functional neurochemistry: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?tool=bookshelf&call=bv.View..ShowSection&search term=nutrition&rid=bnchm.section.2391 Food and mood project (relationship between diet, nutrition and emotional and mental health): http://www.foodandmood.org/


198

ADDENDUM 16.10: ANTIDEPRESSIVA –overschakelen en stoppen Grootste aandachtspunt is het switchen van en naar de MAO remmer. Van SSRI naar MAOI: meestal een week washout, behalve voor paroxetine (2 weken). Van MAOI naar SSRI: 2 weken aanhouden, mogelijk bij fluoxetine zelfs langer. Naar

MAOIshyzadrines

Tranyl cypromine

TCAs

Citalopram

Fluoxetine

Paroxetine

Sertraline

stoppen en twee weken wachten




stoppen en minimaal wee weken wachten



Moclobemide

Venlafaxine

Mirtazapine


stoppen en twee weken wachten *1





stoppen en minimaal twee weken wachten




stoppen en twee weken wachten *1



halveer dosis en voeg citalopram toe; daarna langzaam afbouwen *2 -

halveer dosis; en voeg fluoxetine toe; daarna langzaam afbouwen *2 stoppen; daarna starten met fluoxetine

halveer dosis en paroxetine toevoegen; daarna langzaam afbouwen *2 stoppen; starten met paroxetine 10 mg/dag

halve dosis en sertraline toevoegen; daarna langzaam afbouwen *2 stoppen; starten met sertraline 25 mg/dag

halveer dosis en voeg trazodon toe; daarna langzaam afbouwen

stoppen en een week wachten

cross taper voorzichtig start ’s nachts met venlafaxine 37.5 mg

stoppen alvorens voorzichtig te starten met mirtazapine

stoppen alvorens te starten met titratie met trazodon

stoppen en tenminste een week wachten

stoppen alvorens voorzichtig te starten met mirtazipine

-

stop fluoxetine; wacht 4-7 dagen; start paroxetine 10 mg/dag

stop fluoxetine; wacht 4-7 dagen; start sertraline 25 mg/dag

stop fluoxetine; wacht 4-7 dagen; start lage dosis trazodon

stoppen; wacht tenminste vijf weken

stoppen; dan starten met fluoxetine

-

stoppen; starten met sertraline 25 mg/dag

stoppen alvorens te starten met trazodon (titreren)

stoppen en tenminste twee weken wachten

stoppen; start met venlafexine 37.5 mg/dag; zeer langzaam verhogen stoppen; wacht 4-7 dagen; start venlafaxine 37.5 mg/dag; verhoog zeer langzaam stoppen met paroxetine; start met venlafaxine 37.5 mg/dag; zeer langzaam verhogen stoppen; start venlafaxine op 37.5 mg/dag

(combi met MAOI mag)

Stoppen*4

Mirtazapine

Venlafaxine

Moclobemid e

Trazodone

Sertraline

Paroxetine

Fluoxetine *3

Citalopram

TCAs

Tranyl hypromine

MAOIshydrazines

van

*1 *2 *3 *4


-

Trazodon/



cross taper voorzichtig



cross taper voorzichtig *2

stoppen en vijf tot zes weken wachten

stoppen en vijf tot zes weken wachten



stop fluoxetine; wacht 4-7 dagen, start TCA in lage dosis; verhoog zeer langzaam cross taper voorzichtig met een zeer lage dosis TCA *2

stop fluoxetine; wacht 4-7 dagen; start citalopram op 10 mg/dag en verhoog langzaam stoppen en starten met citalopram



cross taper voorzichtig met een zeer lage dosis TCA *2

stoppen; stoppen; daarna starten daarna starten met met fluoxetine citalopram

stoppen; daarna starten met paroxetine



cross taper voorzichtig met een zeer lage dosis TCA

stoppen; stoppen; daarna starten daarna starten met met fluoxetine citalopram

stoppen; stoppen; daarna starten daarna starten met met sertraline paroxetine

stoppen en 24 uur wachten










cross taper voorzichtig met een zeer lage dosis TCA

cross taper voorzichtig starten met 10 mg dd

cross taper voorzichtig starten met 20 mg om de andere dag





stoppen; dan starten met TCA

stoppen; dan starten met citalopram

stoppen; dan starten met fluoxetine

stoppen; dan starten met paroxetine

stoppen; dan starten met sertraline

gedurende vier weken afbouwen




Bij 20 mg dd: stoppen; Bij 40 mg dd: afbouwen over 2 weken

gedurende vier weken of langer indien noodzakelijk afbouwen*5

-


stoppen; stoppen en daarna starten tenminste met trazadon twee weken wachten

-


stoppen; wacht 4-7 dagen alvorens voorzichtig te starten met mirtazapine stoppen alvorens voorzichtig te starten met mirtazipine


stoppen; start venlafaxine met 37.5 mg dd


-



cross taper voorzichtig


-


stoppen; dan starten met trazodon


stoppen; dan starten met venlafaxine

-



gedurende vier weken of langer indien noodzakelijk afbouwen*5


plotseling stoppen is mogelijk, maar wordt niet aanbevolen schrijf niet tegelijkertijd clomipramine en SSRIs of venlafaxine voor; stop clomipramine alvorens te starten let op : interactie met fluoxetine kan gedurende 5 weken na stoppen met fluoxetine optreden door lange halfwaardetijd norfluoxetine zie de algemene richtlijnen


199

ADDENDUM 16.11: OPBOUWEN,

AFBOUWEN,

EN

SWITCHEN

VAN

ANTIPSYCHOTICA. J. Enterman, psychiater, november 2008 Omdat voor opbouwen, afbouwen, en switchen van antipsychotica geen evidence-based richtlijnen bestaan, wordt er teruggevallen op de IB-teksten van de farmaceutische firma’s.

KLASSIEKE ANTIPSYCHOTICA: Flupentixol - Opbouwen: De therapie dient individueel te worden ingesteld. In zijn algemeenheid geldt dat er dient te worden begonnen met een lage dosering die, afhankelijk van de therapeutische respons, verhoogd kan worden tot de optimale dosering. De dosering ligt gewoonlijk tussen de 5 - 20 mg per dag in 3 giften, zonodig te verhogen tot 40 mg per dag. Het kan eventueel 2-3 weken duren voordat een duidelijk antipsychotisch effect aantoonbaar is. In acute situaties kan een dosis van 16 - 32 mg 1 tot 4 maal per dag gegeven worden. De dosis is afhankelijk van de ernst van de toestand, alsmede van het gewicht en de leeftijd van de patiënt. Nadat de toestand is gestabiliseerd kan de dosering langzaam worden verminderd tot de onderhoudsdosering. - Afbouwen: geen informatie - Switchen: geen informatie Haloperidol - Opbouwen: Afhankelijk van de ernst van de symptomen beginnen met 2 tot 10 mg per dag. Bij zeer ernstige psychiatrische of neurologische ziektebeelden kan soms gedurende langere tijd een hogere dosering nodig zijn: 20 tot 60 mg per dag en incidenteel nog meer. Steeds zal men zich voor het vaststellen van de individuele dosis moeten laten leiden door de resultaten om zo voor elke patiënt op elk moment tot een optimaal aangepaste individuele dosering te komen. - Afbouwen: De medicatie dient geleidelijk afgebouwd te worden. - Switchen: geen informatie Penfluridol: - Opbouwen: penfluridol wordt eenmaal per week ingenomen. De begindosis bedraagt 10 tot 20 mg (1/2 à 1 tablet) per week. Bij patiënten die al behandeld worden met neuroleptica wordt een geleidelijke vermindering van de bestaande therapie geadviseerd, terwijl de begindosis van penfluridol van 20 mg geleidelijk verhoogd wordt op geleide van het resultaat. Bij patiënten die nog niet met neuroleptica behandeld worden, is de begindosis van penfluridol 20 tot 40 mg. De wekelijkse onderhoudsdosis van penfluridol die een optimale antipsychotische werking heeft met een minimum aan bijwerkingen, bedraagt 20 tot 60 mg (1 à 3 tabletten). Indien nodig mogen ook hogere doses worden toegediend. Bij milde chronische en goed gedefinieerde psychosen bleken doses van 5-10 mg soms afdoende. - Afbouwen: geen informatie - Switchen: geen informatie

TWEEDE GENERATIE ANTIPSYCHOTICA: Aripiprazol: - Opbouwen: De aanbevolen aanvangsdosering voor aripiprazol is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Aripiprazol is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/dag. Verhoogde


200

werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden. Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd. - Afbouwen: Bouw geleidelijk af gedurende minimaal vier weken. - Switchen: Handhaaf de therapeutische dosis van het voorgaande antipsychoticum, start en handhaaf eenmaal daags aripiprazol 10 of 15 mg gedurende minimaal 2 weken. Zet behandeling aripiprazol voort met de minimaal effectieve dosering (10-30 mg per dag). Bouw voorgaande antipsychoticum conform de IB1-tekst langzaam af. Olanzapine: - Opbouwen: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Tijdens de behandeling kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinische beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering groter dan de aanbevolen startdosering wordt enkel aanbevolen na een geschikte medische herbeoordeling en dient normaal gesproken plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel. - Afbouwen: Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de olanzapine therapie wordt gestaakt. - Switchen: geen informatie Quetiapine: - Opbouwen: Voor de behandeling van schizofrenie is de totale dagdosis gedurende de eerste vier dagen van de therapie 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag4). Vanaf dag 4 dient de dosis te worden getitreerd tot het gewoonlijk effectieve dosisbereik van 300 tot 450 mg/dag. Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid van de individuele patiënt kan de dosis worden aangepast binnen het bereik van 150 tot 750 mg/dag. - Afbouwen: Het wordt geadviseerd om geleidelijk te stoppen - Switchen: geen informatie Risperidon: - Opbouwen: Patiënten dienen te beginnen met risperidon in een dosering van 2 mg/dag. De dosering kan op de tweede dag worden verhoogd tot 4 mg. Vervolgens kan de dosering behouden blijven of zo nodig individueel verder worden aangepast. De meeste patiënten zullen baat hebben bij een dagelijkse dosis tussen 4 en 6 mg. Bij sommige patiënten kan een langzamere titratie en een lagere starten onderhoudsdosering aangewezen zijn. - Afbouwen: Bij het stoppen wordt geadviseerd om de medicatie geleidelijk af te bouwen. - Switchen: Indien om medische redenen gewenst, wordt het aanbevolen bij het starten van de therapie de voorgaande behandeling geleidelijk af te bouwen. Indien het medisch gewenst is over te schakelen van depot antipsychotica op risperidon, dient men de risperidon therapie te starten op het moment van de volgende geplande injectie.

EXTRAKLASSE Clozapine: - Opbouwen: Eén of twee maal 12,5 mg (een halve tablet van 25 mg) op de eerste dag, gevolgd door één of twee tabletten van 25 mg op de tweede dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis langzaam worden verhoogd met stappen van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300 mg/dag binnen 2 tot 3 weken te bereiken. Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosis verder worden verhoogd met stappen van 50 tot 100 mg twee Richtlijnen Psychofarmaca 2014

201

maal per week, of bij voorkeur, één maal per week. Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met 200 tot 450 mg/dag, gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosis kan worden verdeeld in ongelijke porties, met de grootste dosis rond bedtijd. Om een volledig therapeutisch effect te krijgen, kan een klein aantal patiënten een hogere dosering nodig hebben, waarbij voorzichtig verhogingen (d.w.z. niet groter dan 100 mg) toegestaan zijn tot 900 mg/dag. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen bijwerkingen (met name toevallen) bij een dosering groter dan 450 mg/dag. Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen vele patiënten op lagere doseringen worden ingesteld. Daarom wordt een voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen. - Behandeling moet worden voortgezet gedurende tenminste 6 maanden. Als de dagdosering niet meer dan 200 mg bedraagt, kan worden volstaan met één toediening per dag, 's avonds. - Afbouwen: In het geval van geplande beëindiging van de clozapine behandeling wordt een geleidelijke dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken aanbevolen. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is, moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het optreden van ontwenningsverschijnselen. - Switchen: In het algemeen wordt aanbevolen om clozapine niet te gebruiken in combinatie met andere antipsychotica. Als behandeling met clozapine moet worden gestart bij een patiënt die orale antipsychotische behandeling krijgt, wordt aanbevolen om dat andere antipsychoticum eerst te stop te zetten door de dosering af te bouwen.


202

ADDENDUM 16.12: HET GEBRUIK VAN PLASMASPIEGELS BIJ DE BEHANDELING MET PSYCHOFARMACA Voordat men met bepaalde psychofarmaca mag beginnen, is het noodzakelijk om een aantal laboratoriumbepalingen te doen. In het hiernavolgende schema is aangegeven bij welke psychofarmaca welke laboratorium bepalingen gedaan moeten worden, voordat er met de behandeling kan worden begonnen. Tevens vindt u in dit schema aangegeven, welke laboratoriumbepalingen herhaald moeten worden over de tijd. Het gebruik van plasmaspiegels bij psychofarmaca speelt een rol, die, uitzonderingen daargelaten, beperkt is. Is het belang van plasmaspiegels zeer duidelijk bij lithiumgebruik, minder duidelijk wordt het al bij andere stemmingsstabilisatoren en bijv. antidepressiva. Algemene uitgangspunten zijn de volgende: • Plasmaspiegels moeten bepaald worden voor een beperkt aantal psychofarmaca (zie schema) • Plasmaspiegels kunnen aangevraagd worden bij situaties waarin er sprake is van – in verhouding tot doses- opvallende bijwerkingen • Het uitblijven van effect bij voldoende hoge doses met de achtergrond zowel kunnen controleren voor compliance als eventueel afwijkend metabolisme • Specifieke extra aandacht door/ voor bijv. de invloed van zwangerschap op plasmaspiegels van medicatie


203

ADDENDUM 16.13: LABORATORIUMPROTOCOLLEN BIJ GEBRUIK VAN GESELECTEERDE PSYCHOFARMACA Slechts voor enkele antidepressiva en antipsychotica is er een verband aangetoond tussen plasmaspiegels en klinisch effect of toxiciteit. TDM (therapeutic drug monitoring) is klinisch relevant voor Lithium, nortryiptyline, desipramine, imipramine, haloperidol, en clozapine. TDM voor de overige psychofarmaca kan nuttig zijn in geval van twijfels aan compliance of in het geval van geneesmiddel interakties. Psychofarmaca waarvoor TDM beschikbaar is: plasmaspiegel monitoring somatisch verplicht / vooronderzoek zeer gewenst acamprosaat x amitriptyline x aripiprazol dehydroaripiprazol carbamazepine x x citalopram desmethylcitalopram didesmethylcitalopram clomipramine x clonazepam clopentixol clorazepaat clozapine x x doxepine (+nordoxepine) fenelzine x fenobarbital fenytoine flufenazine fluoxetine norfluoxetine flupentixol haloperidol Imipramine + desipramine x Lithium x x 20-60 jr: 60-70 jr >70 maprotiline naltrexon x nortriptyline x paroxetine perfenazine quetiapine risperidon hydroxyrisperidon sertraline desmethylsertraline tranylcypromine trazodon valproaat x x venlafaxine +desmethylvenla zuclopentixol

somatisch onderzoek tijdens behandeling

x

x

Beoogde plasma concentratie 12 h na laatste inname

150-300 0.2-0.5 0.08-0.2 4-10 50-125 15-50 <300 200-300 20-60 5-50 200-800 350-800 200-350

ng/ml ng/ml ng/ml mg/l ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

10-40 10-20 0.2-2 150-500 100-500 1-15 2-12 200-300

mg/l mg/l ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

0.6-0.8 0.4-0.7 0.4-0.6 75-250

mmol/l mmol/l mmol/l ng/ml

50-150 10-75 0.8-2.4 50-400 1-30 10-60 25-100 50-200

ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

800-1600 50-100 200-400 5-50

ng/ml mg/l ng/ml ng/ml

x

x

x

x x

M.m.v. Dr D. Touw / Dr E. Wilms, ziekenhuisapothekers, Apotheek Haagse Ziekenhuizen (E [email protected])


204

Protocollen voor laboratoriumonderzoek Voor de onderstaande geneesmiddelen is een laboratoriumschema opgesteld, met als consequentie, dat de arts de patiënt met het formulier op de betreffende tijden naar het laboratorium moet verwijzen. Wanneer het een bloedspiegelbepaling betreft, dient de aanvraag op het zgn. klinische farmacie formulier te worden gedaan. Het is van groot belang, dat de medicijninnametijden en bloedafnametijden correct aan de patiënt geïnstrueerd worden. Tevens dient het aanvraagformulier volledig ingevuld te worden. In het bijzonder wordt geattendeerd op de dosering, startdatum, volledige co-medicatie (ook somatische middelen) alsmede de officiële afdelingsbenaming, behandelaar en de bereikbaarheid van de aanvrager. Lithium vormt hierop een uitzondering en dient te worden aangevraagd op een klinische chemie/hematologie formulier. Protocollen kunnen in sommige gevallen gemeld worden als herhalingsafspraak bij het laboratorium. Dit betreft alleen: • - De lithiumspiegel na stabiele instelling • - TSH/kreatinine bij lithiumgebruik na 1 jaar • - De wekelijkse en daarna maandelijkse leucocytencontrole bij clozapine gebruik. • - De leverfunctiescontrole in de eerste 18 weken van het clozapinegebruik. Wanneer deze herhalingsafspraken gemeld zijn bij het laboratorium, blijft de aanvrager altijd verantwoordelijk voor de continuïteit van het protocol en melding van veranderingen in medicijngebruik. Voor de klinische patiënten worden de afspraken na overleg met de afdeling toegevoegd aan de bloedafnamerondes. De poliklinische patiënten dienen in opdracht van de arts zelf naar het laboratorium te komen. Wanneer de patiënt niet verschijnt, wordt na 1 maand de arts gerapporteerd, dat de patiënt nog steeds niet langs is geweest. Na 2 maanden wordt dit weer gerapporteerd, waarna met de mededeling “protocol gestopt” de herhalingsafspraak gestopt wordt.

acamprosaat (Campral®): Screening vooraf (op aanvraag arts, elk jaar): - kreatinine (< 120 µmol/l) carbamazepine (Tegretol®): Screening vooraf (op aanvraag arts): -leucocyten, trombocyten, Natrium, Kalium, γGT, ASAT, ALAT en AF Controle: -na 2 weken, 2 maanden, 6 maanden en 12 maanden: carbamazepine plasmaconcentratie (dalspie-gel, 12 uur na inname), leucocyten, trombocyten, γGT, ASAT, ALAT en AF. -na

1

jaar:

carbamazepine

plasmaconcentratie

(1x/jaar),

leucocyten

en

trombocyten (1x/jaar) Na dosisverandering: carbamazepine plasmaconcentratie 2 weken na dosisverandering clozapine (Leponex®): Screening vooraf (op aanvraag arts): BSE, Hb, leucocyten, diff., trombocyten Controle:

-tijdens 1e 18 weken: wekelijks leucocyten, in wk 6 en 18 tevens diff, γGT,ASAT, ALAT, AF, LDH en bili totaal -na 18 weken: maandelijks leucocyten

NB: L 3.0-3.5 of N 1.5-2.0: 2x/week leuco/diff L < 3.0 of N < 1.5 stoppen van clozapine. overleg internist/hematoloog Richtlijnen Psychofarmaca 2014

205

Bij het stoppen van de clozapine dient een aantal condities in de overweging meegenomen te worden: (zie artikel B Bakker) -patiënten met een relatief lage uitgangswaarde (negroiden/joden) -benigne familiaire neutropenie -(bekende)beenmergpathologie -primair immunologische afwijkingen -pseudoneutropenie -co medicatie die ook neutropenie kan veroorzaken (overweeg de oorzakelijke medicatie te vervangen) Bij deze patiënten is de verdere nuancering: neutro's >1.5 en < 2.0 controle BB 2x/week neutro's >1.0 en < 1.5 dagelijks controle BB, nauwe controles klinische-infectie parameters! neutro's < 1.0 stop clozapine! dagelijks BB. Overleg internist/hematoloog uiteraard speelt voorlichting hier een cruciale rol! patient/familie/verpleging

lamotrigine (Lamictal®) Van lamotrigine zijn de target bloedspiegels niet vastgesteld, maar er is een “suggested range” van 2.5-10 mg/L. Toxiciteit zou toe kunnen nemen boven de 15 mg/L. Op dit moment wordt aanbevolen om Cpl alleen te bepalen als er geen respons is (op tevoren vastgestelde respons criteria), of verdenking op toxiciteit. Vanwege de geringe kans op dermale bijwerkingen / agranulocytose is het verstandig eens per jaar gericht na te vragen naar huidafwijkingen en een volledig bloedbeeld te doen. Indien patiënt en/of omgeving hiertoe in staat zijn, is het snel zelf herkennen van prodromen ook zinvol.

lithium (Camcolit®): Screening vooraf (op aanvraag arts): leucocyten, kreatinine TSH, Calcium, glucose (niet nuchter), urine algeheel Controle:

-lithium plasmaspiegel: wekelijks (zo nodig vaker) tot stabiele waarde, vervolgens elke 3 maanden

-na 3 maanden: TSH (daarna 2x/jr), kreatinine (daarna 1x/jr), leucocyten, ochtendurine op soortelijk gewicht 1x per jaar Cave: naast hypothyreoidie wordt tevens hyperparathyreoidie gemeld bij Lithium gebruik. naltrexon (Revia®): Monstername: 12 uur na laatste inname geneesmiddel Screening vooraf (op aanvraag arts): γGT, ASAT, ALAT en AF Controle:

-γGT, ASAT, ALAT en AF 1x per 3 maanden.

tranylcypromine (Parnate®): Screening vooraf (op aanvraag arts): γGT, ASAT, ALAT Controle:

-tijdens instellen: wekelijks γGT, ASAT, ALAT -na instellen: γGT, ASAT, ALAT 1x per 3 maanden


206

valproaat (Depakine®): Screening vooraf (op aanvraag arts): Hb, leucocyten, trombocyten, γGT, ASAT, ALAT en AF Controle:

-na instellen, in het 1e jaar: -na 1 week, 2 maanden, 6 maanden en 12 maanden: valproaat Cpl, Hb, leucocyten, trombocyten, γGT, ASAT, ALAT en AF -na 1 jaar: valproaat Cpl (1x/jr) -na dosisverandering: valproaat Cpl 1 week na dosisverandering


207

17. RICHTLIJNEN VOOR PATIENTENINFORMATIE EN PSYCHO-EDUCATIE Na in overleg met de cliënt diagnostiek en de daar uit voortvloeiende behandelmogelijkheden te hebben doorgenomen, kan besloten worden tot medicamenteuze behandeling. Dit dient bij voorkeur plaats te vinden in aanwezigheid van de partner. • een mondelinge uitleg over voor- en nadelen medicatie en in grote lijnen over potentiële bijwerkingen • verwijzing naar de bijsluiter • meegeven folder over de aard / het type medicatie (indien deze bestaat) • bij voorkeur na dit informatie gesprek een afspraak maken om te zien of alles begrepen is, voordat de medicatie daadwerkelijk wordt voorgeschreven Psycho-educatie heeft een wetenschappelijk aangetoonde waarde voor schizofrenie en bipolaire stoornis. Er zijn aanwijzingen voor waakzaamheid bij unipolaire en angststoornissen. Voor de andere ziektebeelden is dit onduidelijk. Psycho-educatie kan individueel of in een groep plaatsvinden. De arts dient de patiënt op de hoogte te stellen van de mogelijkheden om aan groeps-psycho-educatie mee te doen binnen of buiten zijn afdeling. Evenzo kan het zin hebben te attenderen op zelfhulpgroepen en aanverwante cliëntenorganisaties.


208

18. KWALITEITSVISITATIE / AUDIT FARMACOTHERAPIE PBG Audit Draaiboek Geneesmiddelenvoorziening PBG versie 2010 Inleiding In de keten, die zit tussen het voorschrijven van medicatie en het juiste gebruik er van door de patiënt, zitten vele schakels. Al deze schakels kunnen uiteindelijk het effect van medicatieprescriptie beïnvloeden. In dit kader is auditing (het toetsen op locatie aan de hand van criteria) van bepaalde schakels in bovengenoemd traject van belang. Het biedt de mogelijkheid om kwantitatief en kwalitatief in collegiaal overleg zicht te krijgen op voornoemd proces en eventuele verbeterpunten te formuleren en te implementeren. In de hierna volgende procedure wordt auditing binnen de Parnassia Groep beschreven. Doel: 1. het transparant en toetsbaar maken en houden van het medicatiegebruik binnen onze organisatie. 2. bereid en in staat zijn om de afdeling te vergelijken met gelijksoortige afdelingen elders binnen de organisatie of eventueel zelfs daarbuiten. 3. door de dialoog aan te gaan met collega’s om te kijken of er aandachts- en verbeterpunten zijn. 4. voldoen aan interne en externe wettelijke eisen en deze kunnen toetsen (voorraad beheer, de wijze van uitzetten van medicatie, bevoegdheid van personeel, etc.). 5. het bevorderen van de professionaliteit van zowel prescriptie als verstrekking van (psycho) farmaca. Werkwijze: Als onderdeel van het reglement GMC (taken 6.2.4) is de GMC aangewezen om de audits op aangeven van de directie van de zorgbedrijven te organiseren. Dit ondersteund door de directie Zorgservice. Het omvat het collegiaal doornemen van procedures en praktijk van medicatie voorschrijven tot medicatie inname, zodanig dat de uitkomst en de eventuele verbeterpunten door de afdeling worden gedragen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van Audit Vragenlijst en, voor zover aanwezig, informatie uit Klinicom (= PTK = Prescriptie Terug Koppeling). Aan de hand van individuele patiënten of medicatieoverzichten wordt gekeken naar patronen in de prescriptie. Indien Klinicom aanwezig is, is het mogelijk om nauwkeuriger zicht te krijgen op het voorschrijfgedrag binnen klinische afdelingen (Prescriptie Terugkoppeling). Hoewel binnen de Parnassia Groep op het ogenblik nog niet alle klinische afdelingen op Klinicom zijn aangesloten, valt te verwachten dat dit binnen korte termijn zal geschieden. Voor poliklinische prescriptie is dit op korte termijn nog niet mogelijk. Deze cijfers maakt het mogelijk om a. cross sectioneel binnen de afdeling het voorschrijfgedrag van de diverse artsen te vergelijken b. tussen afdelingen vergelijkingen te maken. c. longitudinaal kijken of bepaald beleid inderdaad tot veranderingen leidt in het voorschrijven van medicatie, een longitudinale vergelijking binnen een afdeling. Natuurlijk kan dit idem dito tussen afdelingen. d. (toekomstig) de mogelijkheid om te kijken naar specifieke, al dan niet gewenste combinaties van medicatie in de vorm van polyfarmacie. e. Op verzoek kan een afdeling ook om Prescriptie Terugkoppeling vragen zonder een bezoek van de auditing commissie.


209

Auditing kan o.a. op de volgende manieren geïnitieerd worden: a. Periodiek afgesproken audits door de daarvoor ingestelde audit commissie onder verantwoordelijkheid van de GMC in het kader van certificeringsprocessen of kwaliteitssystemen. Opdracht via directeur zorgbedrijf. b. Een afdeling kan zelf vragen om een auditing (een ‘second opinion’). c. Op verzoek kan interne of externe auditing door externe organisaties rond bepaalde thematiek komen (bijvoorbeeld een ‘quick scan’). Om dit doel te bereiken gelden de volgende kaders. Dat de zorgbedrijven alle afdelingen in het kader van hun kwaliteitscyclus: a. minimaal éénmaal per twee jaar laten visiteren (= audit) b. akkoord gaan met de vastgestelde werkwijze (zie bijlage 1 en 2) c. de kosten van deze visitatie door middel van een DVO hebben verrekend d. actief bereid zijn om medewerkers in de organisatie te laten participeren in de audit teams (‘leren van elkaar’) en ook te laten opleiden voor deze functie. e. In overleg met desbetreffende AMT waar mogelijk aanbevelingen vanuit het auditrapport doornemen en gebruiken om concrete verbeterstappen te ondernemen f. Doorlopend streven naar een professionele(r) medicatieketen die leidt tot minder fouten, adequatere farmacotherapie en die de patiënt ten goede komt.

Praktisch: In verband met de grootte van de huidige PBG zullen uit praktische overwegingen drie typen audits onderscheiden worden: Type I : via email, audits op basis van invullen van het draaiboek geneesmiddelaudits 2010. Type II : via email, audits op basis van invullen van het draaiboek geneesmiddelaudits 2010 incl PTK getallen Type III: idem, incluis face to face intercollegiale audits. Er zal gekozen worden wat mogelijk is. Type I en II zullen vooralsnog veel aandacht krijgen. Voor uitwerking zie: Bijlage I: procedure en tijdsplanning geneesmiddelen audit Bijlage II: Vragenlijst per afdeling


210

Bijlage I: Procedure en tijdsplanning geneesmiddelen audit. Tijdspad Type I en II: - Secretariaat Zorgservice: verstuurt auditdraaiboek naar AMT met het verzoek om dit in overleg met de afdelingsartsen/psychiaters in te vullen. - < 4 weken: AMT stuurt ingevuld (digitaal) draaiboek terug naar secretariaat Zorgservice - < 2 mnd: auditrapport wordt besproken door de GMC - < 3 mnd: evt commentaar wordt teruggestuurd naar AMT Type III: De te bezoeken afdelingen worden tijdig bericht over datum en inhoud van de audit: 2-6 maanden voor de audit (actie: secretariaat): Audit wordt aangekondigd en AMT wordt verzocht op het geplande tijdstip voor representatieve medewerkers (bijv. verantwoordelijke psychiaters) te zorgen. AMT van de afdeling ontvangt de auditprocedure en vragenlijst van de auditcommissie. > 4 weken voor audit: (actie auditcommissie/secretariaat) AMT en auditcommissie ontvangt PTK overzicht > 3 weken voor audit: (actie AMT) auditcommissie ontvangt van de afdeling de beantwoorde auditprocedure/vragenlijst ter voorbereiding van de audit . 2 weken voor de audit : de papieren worden door het secretariaat van de auditcommissie verspreid onder de auditoren audit: Auditcommissie bezoekt afdeling, bespreekt de beantwoorde auditprocedure/vragenlijst en neemt medische dossiers door. Aan de hand van de PTK overzichten worden doelen voor de volgende audit vastgesteld Aan het eind van de audit wordt op locatie het uiteindelijke auditrapport vastgesteld en ondertekend. < 4 weken na audit: (actie geneesmiddelencommissie) Definitieve rapportage met conclusies en aanbevelingen wordt gestuurd naar de afdeling (AMT), directie, geneesheer-directeur, toezichthoudend apotheker, voorzitter Geneesmiddelen Commissie, manager farmacie, SLM Parnassia Groep. De bezochte verantwoordelijk arts behoudt zijn eigen exemplaar. Indien in de rapportage een knelpunt betrekking heeft op een centrale ondersteunende afdeling/ bedrijf (bijv. apotheek), dan onderneemt de GMC hierop actie. 14 weken na audit: De directie bespreekt conclusies en aanbevelingen op de afdeling en stuurt eventuele acties naar aanleiding van de rapportage aan Raad van Bestuur, geneesheer-directeur en GMC. Het getekende / goedgekeurde auditverslag vormt dan onderdeel van certificerings/kwaliteitssystemen.


211

Bijlage II 1. Audit farmacotherapie, vragenlijst per afdeling datum : datum vorige audit : divisie, afdeling, locatie : telefoon secretariaat : verantwoordelijke arts(en)/psychiater(s) : Manager beheer (AMT) : Manager inhoudelijk (AMT) : Schatting patiëntenpopulatie: auditeur(s) (indienvantoepassing): Algemeen: 1.

Vaststellen aanwezige / opgestuurde documentatie (protocollen, richtlijnen, overzicht gebruikte medicatie etc).

2.

Korte beschrijving van de afdeling met relevantie voor evt. specifieke psychofarmaca medicatie en –verstrekking (bijv doelgroep, specifieke methodiek of problematiek): in te vullen door AMT:….. aantal psychiaters/ artsen (FTE): Doelgroep: …. meest voorgeschreven medicatietypen: (kruis aan) Zelden weinig

frequent

Zeer vaak

(Bijna) standaard

Somatische medicatie Antiepileptica / stst Lithium antipsychotica (klassiek) antipsychotica (atypisch) antidepressiva benzodiazepines / sedativa methylfenidaat topiramaat Stimulantia (anders dan methylfenid.) acamprosaat naltrexon disulfiram opioiden baclofen GHB


212

3.

Bespreking Prescriptie Terug Koppeling doelstellingen, knelpunten/ wensen vorige geneesmiddel audit (indien van toepassing)

I

Documentatie 1.

Klinisch: Is er op elk moment een duidelijk overzicht van de farmacotherapie van elke patiënt? Waar kan een invaller snel de actuele medicatie vinden? Ambulant: is de actuele medicatie informatie beschikbaar bij het consult, zowel zelf voorgeschreven als van derden?

2.

Klinicom: wordt elke mutatie na het voorschrijven gecontroleerd met de deellijst? Hoe wordt in de praktijk met Klinicom gewerkt? (demo achter het scherm, met als doel dat evt onvolkomenheden in beeld komen, die kunnen leiden tot aanbevelingen in de instructie. Het is gebleken dat er nog veel probleempjes blijven liggen)

3.

Hoe en waar worden argumentatie van medicatieverandering en/of bijwerkingen genoteerd?

4.

Hoe is zo-nodig medicatie gedocumenteerd?

5.

Hoe wordt therapietrouw beoordeeld, gedocumenteerd en versterkt?

6.

MIM/MIP-meldingen: Worden incidenten op de afdeling gemeld? Is er een open meldklimaat? Worden deze ook besproken?

7.

Hoeveel meldingen zijn er het afgelopen jaar naar Lareb gestuurd?

II. Therapeutisch 8.

Bespreking Prescriptie Terug Koppeling (PTK) uit Klinicom overzicht (indien beschikbaar). Onder andere o Algemeen prescriptieprofiel o Verhouding atypische-klassieke antipsychotica o Terugdringen benzo’s / sedatie o Polyfarmacie o Formularium beleid o Alle locaties hebben de PBG richtlijnen. Worden deze gehanteerd; en waar zijn de evt afwijkingen daarvan geformuleerd en onderbouwd? o Welke eigen goals kunnen worden geformuleerd

9.

Off-label voorschrijven: Is er de benodigde terughoudendheid w.b. off-label voorschrijven? Is off-label prescriptie ontwikkeld binnen een protocol, gedocumenteerd in o.a. EPD?


213

Indien dit niet het geval is: was er overleg met andere artsen of apothekers hierover, en wordt prescriptie als off-label gedocumenteerd in het EPD? 10. Wordt bij voorschrijven van Glazen Huis middelen de resp. formulieren aangehouden? Geldt dit voor alle voorschrijvers? 11. Chronische medicatie: -Worden patiënten minimaal 2x/jaar gezien door arts ? -Is er een methode om snel en gemakkelijk na te trekken welke patiënten al langer dan 6 maanden niet zijn gezien? -Wordt er voorgeschreven onder andermans naam? -Worden er recepten getekend voor patiënten die je niet kent? -Worden er herhaalrecepten getekend door arts-assistenten? 12. Hoe worden gewone interacties met door andere (huis)artsen voorgeschreven medicatie voorkomen? 13. Somatische aspecten: a.

door wie worden somatische farmaca voorgeschreven?

b.

Kan lichamelijk/ laboratoriumonderzoek tot tevredenheid worden uitgevoerd?

c.

Komen labuitslagen op tijd aan, en bij de aanvrager?

14. Hoe wordt geneesmiddel informatie aan de patiënt verstrekt? Hoe / waar wordt dit evt. genoteerd? 15. Bestaat er (regelmatig) medicatie-overleg? Is er op de afdeling medicatie-overleg over farmacotherapeutisch gezien gecompliceerde patiënten? 16. Ervaring met nieuwe middelen: zijn er recent geïntroduceerde middelen met vanuit de klinische ervaring gezien bovengemiddeld effect? 17. Sedatie patiënten: welke middelen en in welke dosis worden gebruikt als slaapmedicatie? 18. Sedatie-index (maat voor de exposure van patiënten aan sedatieve middelen): worden naar Uw schatting binnen uw afdeling patiënten: (kruis aan): Check: zeer weinig gesedeerd matig gesedeerd gemiddeld gesedeerd fors gesedeerd zeer zwaar gesedeerd


214

19. Personalised medicine: zijn er voorbeelden van specifieke patiëntenpopulaties die goed of slecht reageren op bepaalde middelen? 20. Polyfarmacie (index): het gemiddeld aantal verschillende geneesmiddelen per dag per patiënt (excl. zonodig of nood). Krijgt de gemiddelde patiënt naar uw eigen schatting: Alleen

Somatische +

Psychofarmaca

Psychofarmaca

Kruis aan:

Kruis aan:

<2 verschillende middelen per dag Tussen 2 en 3 verschillende middelen per dag Tussen 3 en 4 verschillende middelen per dag Tussen 4 en 5 verschillende middelen per dag Tussen 5 en 6 verschillende middelen per dag Tussen 6 en 7 verschillende middelen per dag > 7 verschillende middelen per dag

Ambulant 21. Wie schrijven medicatie voor? Indien hoofdbehandelaar geen arts is, hoe vaak wordt een patiënt dan door een (vaste) arts gezien als de patiënt ook geneesmiddelen gebruikt? (zie ook vraag 11) 22. Worden recepten opgestuurd/gefaxt? Verslavingszorg 23. Is er op de locatie het antidotum aanwezig (incl. instructie van toedienen) bij methadon overdosis ? GGZO 24. Wat doet de afdeling om meer patiënten naar de spreekuren te krijgen?


215

Parnassia Bavo Groep, januari 2014

Recommend Documents