i
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas asung wara nugraha-Nya tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini merupakan tugas akhir yang dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1) Combined Degree Ilmu Penyakit Dalam pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, Sp.PD-KEMD, pembimbing pertama yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Dr. dr. Wira Gotera, Sp.PD-KEMD, pembimbing kedua yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD atas kesempatan dan fasillitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan PPDS-1 Combine Degree di Universitas Udayana. Ucapan terimakasih ini juga ditujukan kepada kepada Prof. DR. dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Tidak lupa pula penulis ucapkan terima kasih kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa PPDS I Combined Degree pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Pada kesempatan ini penulis juga menyampaikan rasa ii
terima kasih kepada DR. dr. I Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada Prof. DR. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Kepala Program Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk serta masukan kepada penulis. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada DR. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, selaku Kepala Program Studi Biomedik FK Unud atas kesempatan, dorongan, petunjuk serta masukan kepada penulis. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis, yaitu Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And, FAACS., Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Dr. dr. Desak Wihandani M.Kes yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini dapat disempurnakan. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh staf Divisi Endokrin dan Metabolik SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Dr. dr. Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, dr. Pande Dwipayana, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan masukan, dorongan, dan bimbingan kepada penulis. Semua Kepala Divisi dan Staf SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan dalam menjalani program pendidikan sehari-hari, pelaksanaan dan penyusunan penelitian ini. Ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada dr. Wayan Sudana, M.Kes, selaku Direktur RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Ucapan terima kasih tidak lupa juga penulis ucapkan kepada Prof. DR. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini.
iii
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terimakasih yang tulus disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Penulis ucapkan terima kasih kepada kedua orang tua, Dr.dr.I Ketut Suryana, SpPD-KAI dan Ni Ketut Ariada, SE; yang telah membesarkan, mendidik dan memberikan dorongan dan doa yang tiada henti sehingga penulis mencapai semua ini, adik-adik tercinta dr. I Made Dwi Surya Wibawa dan dr. Luh Nyoman Arya Wisma Ariani atas dorongan dan doa yang selalu diberikan. Tak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada dr.Ni Ketut Rai Purnami, SpPD; dr. Made Prashinta serta teman-teman seperjuangan (dr.Denny, dr.Jarwa, dr.Sang Bagus, dr. Aswara, dr.Baskoro, dr. Oscar, dr.Ansel, dr. Dwija, dr.Eka Krisna, dr.Wiradarma, dr.Perdana, dr. Donna, dr. Sherrvy, dr. Aryanti, dr. Prayuda dan dr. Dina) serta rekan-rekan junior atas dukungan dan kerjasamanya selama pendidikan ini. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu penyelesaian tesis ini.
iv
ABSTRAK HUBUNGAN KOMPONEN SINDROM METABOLIK DENGAN KADAR TESTOSTERON TOTAL PADA PENDUDUK LAKI-LAKI DEWASA Sindrom Metabolik (SM) adalah kumpulan berbagai komponen / faktor yang dapat meningkatkan risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler dan Diabetes Mellitus (DM) tipe-2. Dari beberapa penelitian didapatkan adanya hubungan terbalik antara obesitas abdominal dengan kadar testosteron total. Beberapa penelitian pendahuluan melaporkan adanya peningkatan kejadian testosterone total rendah pada subjek dengan SM. Berdasarkan hal tersebut penelitian ini diadakan untuk membuktikan hubungan antara SM dengan kadar testosteron total. Penelitian observasional, studi potong lintang ini dilaksanakan di Denpasar dari bulan Oktober 2015 sampai Februari 2016 menggunakan 74 subjek SM sebagai sampel. Kriteria inklusi mencakup subjek berjenis kelamin laki-laki, berusia 30-60 tahun, sesuai kriteria IDF 2005. Variabel yang diperiksa pada penelitian ini yaitu lingkar perut, tekanan darah, kadar kolesterol HDL, kadar trigliserida, glukosa darah puasa, HOMA-IR dan testosteron total. Hubungan komponen SM dengan kadar testosterone dianalisis dengan menggunakan uji korelasi Spearman. Sedangkan analisis regresi linier dilakukan untuk menguji hubungan antara komponen SM dengan kadar testosterone. Sebanyak 74 sampel laki-laki dengan median umur 51 tahun (30 – 65 tahun), median lingkar perut 103 cm (90 – 146 cm), tekanan darah ≥ 130/85 mmHg sebanyak 38 orang (50,6%), gula darah puasa ≥ 100 mg/dL sebanyak 50 orang (66,6 %), trigliserida ≥ 150 mg/dL sebanyak 51 orang (68,0 %), HDL ≤ 40 mg/dL sebanyak 52 orang (69,3 %). Semua sampel juga diperiksa kadar testosteron dan didapatkan sampel yang dengan kadar testosteron rendah (< 200 ng/dL) sebanyak 2 orang. Hasil uji korelasi didapatkan hubungan terbalik yang bermakna antara trigliserida dengan testosteron total (r= -0,245;p < 0,05) dan juga antara HOMA-IR dengan kadar testosteron total (r = -0,284;p < 0,05). Regresi linier didapatkan trigliserida berkorelasi secara independen dengan kadar testosterone total (r= -0,236, p<0,05). Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan terbalik yang bermakna antara trigliserida dan resistensi insulin dengan kadar testosteron total serta trigliserida berkorelasi secara independen dengan kadar testosterone total (r= -0,236, p<0,05). Kata Kunci: Sindrom Metabolik, Resistensi Insulin, Kadar Testosteron Total
v
ABSTRACT THE CORELATION BETWEEN METABOLIC SYNDROME AND TOTAL TESTOSTERON LEVEL ON MALES POPULATION
Metabolic syndrome (MS) was a group of several factors that able to increase the risk of cardiovascular disease and Diabetes Mellitus (DM) type 2. Current research has revealed that there has been an inverse correlation between abdominal obesity and total testosterone level. Other researches also found that the evidence of low total testosterone level was increased in subjects with MS. Based on those researches, this study was made to prove that there was a correlation between MS and total testosterone level. This observational, cross sectional study was held at Denpasar from October 2015 to February 2016 with 74 subjects of MS. The inclusion criterias of subjects were male, age 30 to 60 years old, according to IDF 2005. Variables in this study were abdominal waist, blood pressure, HDL cholesterol level, triglyceride level, fasting blood sugar, insulin resistance, and total testosterone level. The correlation between component of MS and testosterone level was analyzed with Spearman’s Correlation. And linear regression analisis conducted to test the relation between component of MS and testosterone level. There were 74 samples of men with average of age 51 years (30 – 65 years); the average of abdominal waist was 103cm (90 – 146 cm); there were 38 (50,6%) samples with level blood pressure ≥ 130/85 mmHg; 50 (66,6 %) samples with fasting blood glucose ≥ 100 mg/dL, 51 (68,0 %) samples with triglyceride level ≥ 150 mg/dL, 52 (69,3 %) samples with HDL ≤ 40 mg/dL. Testosterone level in all samples was also measured and found that 2 samples had low testosterone level (< 200 ng/dL). The correlation test found that there was a statistically significant inverse correlation between triglyceride level and total testosterone level (r= -0,245;p < 0,05) and also a statistically significant inverse correlation between HOMA-IR and total testosterone level (r = -0,284;p < 0,05). It was found that triglyceride independently correlate with total testosterone level (r= -0,236, p<0,05). Keywords : Metabolic Syndrome, Insulin resistance, total testosterone level
vi
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DEPAN ........................................................................................... i PRASYARAT GELAR .................................................................................... ii LEMBAR PERSETUJUAN ............................................................................ iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI …………………………………………. iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ………………………………. v UCAPAN TERIMAKASIH ............................................................................. vi ABSTRAK ....................................................................................................... ix ABSTRACT ....................................................................................................... x DAFTAR ISI .................................................................................................... xi DAFTAR TABEL ............................................................................................ xv DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xvi DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG................................................... xvii DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xviii BAB I PENDAHULUAN ..........................................................................
1
1.1. Latar Belakang Masalah......................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ................................................................................
5
1.3. Tujuan Penelitian ................................................................................
5
1.3.1 Tujuan Umum ..........................................................................
5
1.3.2 Tujuan Khusus .........................................................................
6
1.4 Manfaat Penelitian ...............................................................................
6
1.4.1 Manfaat Akademik / Ilmiah ......................................................
6
1.4.2 Manfaat Klinik Praktis..............................................................
6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..............................................................
7
2.1 Sindrom Metabolik .............................................................................
7
2.2 Epidemiologi .......................................................................................
8
2.3 Kriteria Diagnosis dari Sindrom Metabolik ........................................
9
vii
2.4 Patofisiologi dari Sindrom Metabolik ................................................
11
2.4.1 Obesitas sentral / obesitas abdominal ......................................
13
2.4.2 Resistensi Insulin ......................................................................
15
2.4.3 Peningkatan gula darah puasa (DM Tipe 2) .............................
15
2.4.4 Dislipidemia (Hipertrigliseridemia, hipokolesterol HDL-emia).
16
2.4.5 Hipertensi ..................................................................................
17
2.5 Testosteron ...........................................................................................
19
2.5.1 Sintesis / Pembentukan Testosteron .......................................
19
2.5.2 Regulasi Hormon Testosteron ................................................
20
2.5.3 Hormon testosteron dalam tubuh ............................................
21
2.5.4 Manifestasi klinis defisiensi testosteron .................................
22
2.6. Sindrom Metabolik, Testosteron.. .......................................................
22
2.6.1 Obesitas sentral dan Testosteron ..............................................
25
2.6.2 Dislipidemia (hipertrigliseridemia, hipokolesterol HDL-emia) danTestosteron ................................................................................
25
2.6.3 Hipertensi dan Testosteron ......................................................
26
2.6.4 Diabetes Mellitus Tipe 2 danTestosteron ................................
26
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
.....
29
3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................
29
3.2 Kerangka Konsep ..................................................................................
30
3.3 Hipotesis Penelitian...............................................................................
30
BAB IV METODE PENELITIAN ...........................................................
32
4.1 Rancangan Penelitian ...........................................................................
32
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ..............................................................
32
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ...................................................................
32
4.4 Populasi, Penelitian ..............................................................................
32
viii
4.4.1 Populasi target ......................................................................
32
4.4.2 Populasi terjangkau..................................................................
32
4.5 Sampel Penelitian .................................................................................
33
4.5.1 Teknik Pengambilan Sampel ................................................
33
4.4.2 Besar Sampel ...........................................................................
33
4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi................................................................
33
4.6.1 Kriteria Inklusi .........................................................................
33
4.6.2 Kriteria Eksklusi ......................................................................
34
4.7 Bahan Penelitian...................................................................................
34
4.8 Instrumen dan Prosedur Pengambilan Bahan Penelitian .....................
35
4.9 Alur Penelitian ....................................................................................
35
4.10 Variabel Penelitian .............................................................................
37
4.10.1 Identifikasi Variabel ..............................................................
37
4.10.2 Hubungan Antara Variabel .................................................
37
4.10.3 Definisi Operasional Variabel ..............................................
38
4.11 Analisa Data .......................................................................................
42
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN …………………………………..
44
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ……………………………………… 55 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 57 LAMPIRAN ..................................................................................................... 64
ix
DAFTAR TABEL
No.Tabel
Judul Tabel
Hal
Tabel 2.2.
Rekomendasi Waist Circumference Thresholds untuk Obesitas Abdominal........................................................
Tabel 5.1
Karakteristik demografi komponen sindrom metabolic, HOMA-IR dan kadar testosteron total …………………
Tabel 5.2.
14
45
Analisis bivariat antara komponen sindrom metabolik dan variabel independen lainnya dengan kadar testosteron
Tabel 5.3
total ……………………………………………………..
46
Analisis multivariate dengan regresi linier ……………..
47
x
DAFTAR GAMBAR
No Gambar
Judul Gambar
Hal
Gambar 2.1.
Patofisiologi dari Sindrom Metabolik ............................
12
Gambar 2.2.
Patogenesis hipertensi pada Sindrom Metabolik ............
17
Gambar 2.3.
Molekul Testosteron .......................................................
19
Gambar 2.4.
Hormonal control of testosterone secretion ...................
21
Gambar 2.5.
Interaksi antara Sindrom Metabolikdengan kadar testosteron total ...............................................................
Gambar 2.6.
24
Hubungan antara defisiensi androgen dengan Resistesi Insulin, DM tipe-2, Obesitas, SM ...................
27
Gambar 3.1.
Kerangka konsep penelitian ............................................
30
Gambar 4.1.
Hubungan antar variable .................................................
36
xi
DAFTAR SINGKATAN
AHA
=
American Hearth Association
DM
=
Diabetes Melitus
EGIR
=
Europan Group for the Study of Insulin Resistance
HDL
=
High Density Lipoprotein
IDF
=
International Diabetes Foundation
FFA
=
Free Fatty Acid
FSH
=
Folicle Stimilating Hormone
GnRH
=
Gonadotropin Releasing Hormone
HCG
=
Human Chorionic Gonadotropin
HPG
=
Hipotalamus Hipofisis Gonad
LDL
=
Low Density Lipoprotein
LH
=
Luteinizing Hormone
MCP
=
Macrophage Chemoattractant Protein
NCEP-ATP
=
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
NHANES
=
National Health and Nutrition Examination Survey
NLHBI
=
National Heart, Lung and Blood Institute
NO
=
Notric Oxide
SHBG
=
Sex Hormone Binding Globulin
SKA
=
Sindrom Koronari Akut
SM
=
Sindrom Metabolik
SNS
=
Simpathetic Nerve System
PPAR
=
Peroxisome Proliferator- Activated Receptor
RAAS
=
Renin Angiotensin Aldosteron System
VLDLs
=
Very Low Density Lipoprotein
WHO
=
World Heath Organization
xii
DAFTAR LAMPIRAN
No Lampiran
Judul Lampiran
Hal
Lampiran 1.
Keterangan Laik Etik ......................................................
64
Lampiran 2.
Amandemen Judul Tesis ……………………………….
65
Lampiran 3.
Informasi Pada Pasien dan Formulir Persetujuan Ikut Serta Dalam Penelitian ...................................................
65
Lampiran 4.
Formulir Persetujuan Ikut Serta Dalam Penelitian .........
67
Lampiran 5.
Formulir Pengumpulan Data...........................................
68
Lampiran 6.
Prosedur Pemeriksaan lingkar Pinggang ........................
73
Lampiran 7.
Prosedur Pemeriksaan Testosteron Total........................
74
Lampiran 8.
Prosedur Pemeriksaan Kadar Trigliserida Glukosa ........
76
Lampiran 9.
Prosedur Pemeriksaan Kadar Kolesterol HDL ...............
78
Lampiran 10.
Prosedur Pemeriksaan Kadar Trigliserida ......................
80
Lampiran 11.
Hasil Pemeriksaan Laboratorium ...................................
82
Lampiran 12.
Analisa data ....................................................................
86
xiii
