Országos Korányi Tbc- és Pulmonológiai Intézet, Metabolikus és Diabetes Ambulancia, Budapest ACE-GÁTLÓ PREVENTÍV ADAGOLÁSÁNAK ÉS DÓZISÁNAK JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN Halmos Tamás dr.
Összefoglalás A szerző röviden összefoglalja a 2-es típusú diabetes megelőzésének különböző nem gyógyszeres és gyógyszeres lehetőségeit. Utóbbiak esetében hangsúlyozza az angiotenzinkonvertáló enzim gátló és az angiotenzinreceptorblokkolók szerepét. Megemlíti az utóbbi évek néhány jelentős epidemiológiai tanulmányát, kitérve az alkalmazott napi adag jelentőségére. Végezetül felhívja a figyelmet a kérdés népegészségügyi fontosságára, a diabetesszel együtt járó cardiovascularis fatális kimenetelű kórformák gyakoriságának visszaszorítására is. Reményét fejezi ki, hogy a megelőzés az elkövetkező évek idevágó tapasztalatai alapján sikeres lesz. Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, megelőzés, gyógyszerdózis, ACE-gátlók
THE IMPORTANCE OF ACE-INHIBITORS, AND THEIR DAILY DOSAGE IN PREVENTING TYPE2 DIABETES MELLITUS Summary The author summarizes briefly the different, non-pharmacological and pharmacological possibilities in preventing type-2 diabetes. According to the latter he emphasizes the protecting role of angiotensin-enzyme inhibitors (ACE-I), and angiotensine-receptor-blockers (ARB-s). He also touches the results of some important epidemiologic studies coming from the very recent years, and also underlines the utmost significance of daily drug dosage. He points out finally the public health importance of blocking the fatal cardiovascular outcomes which usually accompany type-2 diabetes. He expresses his hope, that preventing efforts will be successful in the forthcoming years. Key words: type-2 diabetes, prevention, daily drug dosage, ACE-inhibitors DIABETOLOGIA HUNGARICA 12. (N° 4.) 273-279. 2004. december
Rövidítések
Elméleti háttér
ACE-gátlók: angiotenzinkonvertáló enzim gátlók, ARB-k: angiotenzinreceptor-blokkolók, IFG: emelkedett éhomi vércukorérték, IGT: csökkent glukóztolerancia, 2TDM: 2-es típusú diabetes mellitus, UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study, IR: inzulinrezisztencia, HI: hyperinsulinaemia
Az angiotenzinkonvertáló enzim gátló készítmények (ACE-gátlók) bevezetése és széleskörű alkalmazása hypertoniában új, az addigiaknál hatásosabb terápiát jelentett. Ezen készítmények egyre nagyobb választékban jelentek meg a piacon, nem csekély fejtörést okozva a gyakorló orvosnak, melyiket is válassza, melyiket helyezze előtérbe? Nemsokára megjelentek az
angiotenzinreceptor-blokkolók is (ARB-k), amelyek a klinikusok további elbizonytalanodását idézték elő a megfelelő antihypertensiv szer kiválasztásakor. A diabetológia tárgykörében mindmáig a legnagyobb hatású epidemiológiai tanulmány a sokat idézett UKPD-vizsgálat volt. Mint ismeretes, ebből kiderült, hogy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő (2TDM) betegeket (közel) normális vérnyomásértéken tartva, a macrovascularis szövődmények jelentős csökkenését lehetett elérni.1,2 Ez a csökkenés, különösen a stroke tekintetében, sokkal meggyőzőbbnek mutatkozott, mint a normoglykaemia tartós biztosítása. Antihypertensiv szerként a béta-blokkoló atenololt, ill. az ACE-gátló captoprilt alkalmazták. Az eredmények egyformán kedvezőek voltak, jóllehet az ACE-gátló kezelés mellett az életminőség jobbnak mutatkozott. A metabolikus szindróma koncepciójának korszerűsödése 1988 óta jelentősen átalakította a 2TDM-mel kapcsolatos szemléletünket, terápiánkat.3 Kiderült, hogy a diabetesnek ebben a legnagyobb betegszámot felölelő csoportjában egyforma jelentősége van a cukor- és a zsíranyagcserének, a magas vérnyomásnak, ill. a metabolikus szindróma valamennyi összetevőjének. Ez a felismerés fokozottan előtérbe helyezte - egyebek mellett - a vérnyomás normalizálásának fontosságát. A hypertonia és a cukoranyagcsere zavara közötti összefüggés már Reaven eredeti felfogásának is részét képezte. Ő úgy vélte, hogy a szindróma valamennyi kóros elváltozásának hátterében az inzulinrezisztencia (IR) és a - feltehetően - kompenzatorikus hyperinsulinaemia (HI) áll. Elképzelése szerint a HI/IR lenne a felelős a hypertonia kialakulásáért is. Ezt a felfogást többen támadták,4 a kérdés ma sincs megnyugtatóan lezárva, bár általánosan elfogadott, hogy a 2TDM-ben szenvedők között szignifikánsan több a hypertoniás, míg a hypertoniások között többszörös a cukorbetegek előfordulási aránya. A két kórforma között tehát szoros kapcsolat van, újabban a magas vérnyomás jelenlétét kockázati tényezőként értékelik diabetes kialakulásában. Ezen adatok további megerősítésre szorulnak, de egyúttal komoly biztatást is jelentenek mind a cukorbetegek kezelése, mind a megelőzés terén. Jól ismert, hogy a 2TDM mai felfogás szerint olyan idült cardiovascularis megbetegedés, amelyhez hyperglykaemia társul. Ez a megfogalmazás a metabolikus szindróma koncepcióján alapszik, amely szemlélet elsőként hangsúlyozta a holisztikus betegvezetés jelentőségét. A metabolikus szindróma komplex kezelése kapcsán kerültek napvilágra olyan klinikai megfigyelések, amelyek az ACE-
gátlók alkalmazása során egyúttal a cukorbetegség javulására is utaltak. Ezt követően derült ki, hogy az ACE-gátló ramipril - egy jelentős preventív irányú tanulmányban - nem csak a fatális cardiovascularis végpontok (myocardialis infarctus, stroke, nephropathia, halál), hanem a diabetes fellépését is hatásosan gátolta.5 A HOPE-tanulmány eredményei meglepetést keltettek, hiszen egy hatásos vérnyomáscsökkentőről kiderült, hogy egy egészen más jellegű, metabolikus betegség kialakulásának gyakoriságát (is) képes szignifikánsan csökkenteni. Bebizonyosodott ugyanakkor, hogy a ramipril hosszú távú alkalmazása az atherosclerosis progresszióját is jelentősen mérsékli.6 Számos további tanulmány egyéb ACEgátlók hatásosságáról is beszámolt. Így a captopril is effektívnek mutatkozott a diabetes előfordulási gyakoriságának mérséklésében.7 Egy másik tanulmányból kiderült, hogy az enalapril is számottevően csökkentette a diabetes fellépését balkamradysfunctióban szenvedőkben (SOLVD).8 Ugyancsak hasonló eredményekről számoltak be egyes ARB-k alkalmazása során is.9 Még nem tisztázott, hogy milyen hatásmechanizmussal érik el e jótékony hatást ezek a vérnyomáscsökkentők, de több elméleti lehetőség is felmerül. Hipotetikus lehetőségek a diabetes kialakulásának megakadályozására Az ACE-gátlók csökkentik az IR-t, javítják a vázizomzat cukorfelvételét, így csökkentve a béta-sejtek inzulintermelését. Feltételezések szerint ebben a megnövekedett bradikinintermelésnek is szerepe lehet (ez a mechanizmus természetesen nem vonatkozik az ARB-kre, hiszen ezek nem befolyásolják a bradikininszekréciót!) Egy másik feltételezés szerint az ACE-gátlók fokozzák a NO-kiáramlást, így javítva a periféria cukorfelvételét. Lehetséges, hogy az ACE-gátlók nem csak a vázizomzat, hanem a máj és a zsírszövet IR-ját is képesek hatásosan csökkenteni, ezáltal is javítva a cukoranyagcserét.10 Egy másik lehetséges hatás az ACE-gátlóknak az artériafalra gyakorolt védő effektusán alapulhat. Az angiotenzin II az egyik leghatékonyabb közvetlen vazoconstrictor, amely elősegíti az érfali simaizomsejtek proliferációját, feltehetően serkentve különböző onkogén és növekedési faktorokat. Kiválthatja a meszes plakkok ruptúráját, fokozza az érszűkítő hatású endotelin kiáramlását, gátolja a fibrinolysist, vagyis elősegíti a thrombusképződést. A bradikinin, amely az értágító hatású NO termelését serkenti, közvetlen értágító hatású is. Az ACE-gátlók, mint ismeretes, egyúttal a bra-
dikinin termelését is fokozzák, jótékony hatásuk tehát részben ezen a mechanizmuson keresztül is érvényesülhet.11 Ismeretes továbbá, hogy a hypokalaemia lényegesen rontja az inzulinszekréciós kapacitást cukor adására. Ezt a hatást ellensúlyozza az ACE-gátló adása. Az ACE-gátlók ugyancsak csökkentik az aldoszteron szekrécióját és a renalis káliumveszteséget. Ezek a mechanizmusok segítenek a béta-sejt-működés megtartásában.10 Az ACEgátlók megnövelik a Langerhans-szigetek effektív vérátáramlását és így a béta-sejtek perfúzióját, csökkentve az angiotenzin II mediálta, a hasnyálmirigyre gyakorolt érszűkítő hatást.6,12 Mindezek a - részben hipotetikus - patomechanizmusok magyarázhatják az ACE-gátlóknak mind a cardiovascularis, renalis, mind pedig a diabetest megelőző jótékony hatásait. A 2TDM megelőzésének egyéb lehetőségei A 2TDM mára a cardiovascularis katasztrófaállapotok egyik legfontosabb kockázati tényezőjének számít. Ezért népegészségügyi fontossága van e kórforma előfordulási gyakorisága csökkentésének. A diabetes progresszióját egyéb készítmények is képesek csökkenteni. Hangsúlyozni kell, hogy több tanulmány bizonyította, hogy a leghatásosabb preventív eljárás a nem gyógyszeres megelőzés. A radikális, sok mozgásos életmód, a korszerű, kalória-zsír szegény, cukormentes, rostdús étrend rendszeres fogyasztása gátolja legjobban nemcsak a 2TDM, hanem a súlyos cardiovascularis szövődmények kialakulását is.13 Persze tudjuk, hogy ugyanakkor ezeket az életmódi útmutatásokat a legnehezebb folyamatosan betartani.14 Hasonlóan kedvező, szívinfarctust, stroke-ot megakadályozó hatásról számoltak be statinok alkalmazásával kapcsolatban is. Itt kiderült, hogy ezek a szerek nemcsak a cholesterinszint csökkentése miatt redukálják a szívinfarctus kialakulásának gyakoriságát, hanem (közel) normális cholesterinértékek esetén is hatásosan gátolják ennek kifejlődését.15 Ha valamely készítmény az eredeti hatásától eltérő effektust is kifejt, akkor pleiotrop hatásról beszélünk. Ilyen pleiotrop hatása van az ACE-gátlóknak (és egyes ARB-k-nek) a diabetes kezelésében és prevenciójában, a cardiovascularis és renalis szövődmények megelőzésében és javításában, valamint a statinoknak a cardiovascularis katasztrófaállapotok megakadályozásában. Ezekben a jótékony hatásokban - a legújabb elképzelések szerint - gyulladást gátló tulajdonságuknak is szerepe lehet. Kiderült, hogy a szívinfarctus,
a 2TDM, a metabolikus szindróma, az atherosclerosis „alacsony fokozatú" gyulladás, ezt számos gyulladásra jellemző marker jelenléte is alátámasztja. Lehetséges, hogy az ACE-gátlók, ARB-k, statinok valamilyen módon gátolják az inflammatiós folyamatokat, csökkentik az endothel-dysfunctiót, amely az inflammatio legfontosabb célszerve.16,17 Mára általánosan elfogadottá vált a 2TDM holisztikus kezelésének gyakorlata. Kevésbé alakult ki konszenzus a megelőzés terén. Sok tanulmány szolgáltatott bizonyítékokon alapuló epidemiológiai tényeket a különböző sikeres prevenciós vizsgálatok alapján. Néhány epidemiológiai, preventív célú tanulmány A 2TDM megelőzésével számos tanulmány foglalkozik. Éppen a „kardiodiabetológia" koncepciójából kiindulva, sok ACE-gátlót és ARB-készítményt alkalmaztak, elsősorban a kemény cardiovascularis és renalis végpontok kialakulásának elkerülésére. Ezen preventív tanulmányok közben derült fény arra, hogy a 2TDM manifesztációját is jelentős mértékben el lehet kerülni. Itt az IGT állapotból diabetesbe való átmenet gyakoriságát vizsgálták, placebóval vagy egyéb készítményekkel összehasonlítva. A következőkben röviden ismertetek néhány fontosabb idevágó tanulmányt. Új megközelítést jelentett ebben a kérdéskörben az a felismerés, amely Yusuf és mtsai megfigyeléséhez kapcsolódik.5 A nemzetközi kutatócsoport 5720 55 évesnél idősebb egyént vizsgált, akiknek a tanulmány kezdetekor nem volt tudomásuk cukorbetegségről, de valamilyen cardiovascularis betegségük már ismert volt. A követési idő 4 és fél év volt. A 19 országból származó betegeket 1994 és 1999 között figyelték meg. A vizsgáltakat kettéosztották. Egyik részük ramiprilt kapott, fokozatosan növelve a dózist napi 10 mg-ig (2837 egyén), másik részük (2883) placebokezelésben részesült. Kiderült, hogy a ramipril-csoportban 3,6%, míg a placebót szedők között 5,4% vált cukorbeteggé. A relatív kockázatcsökkenés: 0,66 (konfidenciaintervallum: 051—0,85-ig, p<001). Ebben a tanulmányban a napi 10 mg ramipril mutatkozott hatásosnak. E tanulmány egyik ágaként 167 beteg 2,5 mg ramiprilt és E-vitamint kapott (SECURE). Itt kiderült, hogy az e szereket kapók között az éhomi vércukorszint szignifikánsan kisebb mértékben növekedett (0,25 mmol/l-rel, míg a placebót szedők között 0,41 mmol/l-rel) .18 A különbség szignifikánsnak mutatkozott. Az eredmények persze még további megerősítésre szorulnak.
Az „éhomi hyperglykaemia tanulmány" (The Fasting Hyperglycaemia Study, FSH) csak marginális eredményeket produkált. A diabetes megelőzését a tanulmányban alkalmazott gliclazid nem csökkentette szignifikánsan.19 A „Diabetes Prevention Program" (DPP) az életmód-változtatást a metformin és a troglitazon adásával vetette össze.20 A troglitazon-ágat 1998-ban megszüntették, miután a szert kivonták a forgalomból. A négyéves megfigyelési idő után a legkedvezőbb eredményt a radikális életmód-változtatástól látták, ekkor csökkent legintenzívebben a testsúly is. A metformin jobbnak mutatkozott, mint a placebo. Minden 13,9-ik 3 éven át kezelt betegben megakadályozta a diabetes fellépését. Életmódváltoztatás ugyanakkor minden 6,9 kezelt beteg közül egy esetében előzte meg cukorbetegség kialakulását. A troglitazon alkalmazása (TRIPOD) hatásosnak mutatkozott a cukorbetegség megelőzésében, a kockázatcsökkenés mértéke 56%-os volt.21 A STOP NIDDM multicentrikus, kettős vak tanulmányban az acarbose hatásosságát vizsgálták. 686 IGT-s beteg placebót, 682 pedig acarbose-t kapott. Viszonylag sokan szakították félbe a kezelést kellemetlen gastrointestinalis mellékhatások miatt. A placebocsoportban 18%, míg az acarbosecsoportban 30%. Végül kiderült, hogy a placebocsoportban 42%, míg az acarbose-t szedők között 32% vált cukorbeteggé. A készítmény hatásosan csökkentette a magas vérnyomás, ill. a cardiovascularis katasztrófaállapotok bekövetkeztét is.22 A testsúlyredukciót elősegítő készítmény, az orlistat placebokontrollált, kettős vak tanulmányban szintén hatásosan csökkentette a 2TDM felléptét (7,6 vs. 3,0%) (XENDOS).23 A LIFE-tanulmányban a losartannnak, egy ARBkészítménynek feltételezett, cardiovascularis szövődményeket megelőző hatásáról számoltak be.24 A szert a béta-receptor-gátló atenolollal hasonlították össze, később hydrochlorothiazidot is adtak. Kiderült, hogy a cukorbetegpopuláció (1195 beteg) a nem cukorbetegek 13%-os kockázatcsökkenéséhez képest még kedvezőbb redukciós arányokat mutatott, a cardiovascularis mortalitás csökkenése itt 37%-os volt. Mintegy „mellékleletként" derült ki, hogy a 2TDM-manifesztációja atenolollal összevetve 25%-os csökkenést mutatott (felmerül persze annak a lehetősége, hogy a kedvező eredményekért esetleg a béta-receptort gátló atenolol, ill. a thiazid diuretikum diabetogén hatása a felelős...). A „West of Scotland Coronary Prevention Study" (WOSCOPS) tanulmányban a pravastatin preventív hatásosságát vizsgálták szívinfarctus és coronariabetegség manifesztációját illetően.25 Ebben a
vizsgálatban a diabetes előfordulásának 39%-os csökkenését figyelték meg (post hoc kalkuláció). A „Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study" (HERS) ugyancsak placebokontrollált, kettős vak tanulmány volt. A primer kimenetel itt is a nem fatalis myocardialis infarctus, ill. coronariabetegség volt. A diabetes megelőzési aránya ebben a tanulmányban 35%-osnak bizonyult.26 Az "Early Diabetes Intervention Trial" (EDIT) tanulmányban metformint, acarbose-t, ill. e kettő kombinációját hasonlították össze placebóval, változó dózisokban. 631 csökkent glukóztoleranciájú egyént kezeltek 3x50 mg acarbose-zal és 3x50 mg metforminnal placebo ellenében. A diabetesbe való átmenetet 2 ízben végzett orális glukóztoleranciateszt eredményei alapján elemezték. A kockázatcsökkenés a cukorbetegségbe való átmenetet tekintve acarbose esetében 8% (p=080), metformin esetében 37% volt (p=0,17) az első 3 év után. A végső eredmény 6 év múlva várható.27 A NAVIGATOR-tanulmányban nateglinidet és valsartant adnak 7500 IGT-állapotú egyénnek. Negyven ország legalább 600 központjából verbuválják a résztvevőket, akik 50 éven felüliek, valamilyen cardiovascularis betegségük már van, vagy ilyenre hajlamosak. Az összhalálozás és egyéb cardiovascularis események bekövetkezése mellett vizsgálják az új diabetes előfordulási gyakoriságát is. A vizsgálat mintegy 5-6 év múlva fejeződik be. Azon az elképzelésen alapszik, hogy a nateglinid a hiányzó korai inzulinszekréciós fázis visszahozatalával javítja az inzulinérzékenységet, csökkenti a postprandialis hyperglykaemiát. A két szer kombinált adásától remélik a diabetes előfordulási gyakoriságának csökkenését.28
Az ACE-gátló napi dózisának jelentősége a diabetes megelőzésében Az egyik legfontosabb vizsgálat célja nem a cukorbetegség kialakulásának megelőzése volt, mert itt ismert diabeteszes betegeket vizsgáltak. Ismertetését mégis azért tartottam szükségesnek, mert éppen az alkalmazott gyógyszer adagjának fontosságára hívta fel a figyelmet a prevencióban. A DIABHYCAR-tanulmányban 4912 2TDM-ben szenvedő, 50 éven felüli egyént vizsgáltak. A 16 országban folytatott vizsgálatokat túlnyomóan az alapellátás szintjén végezték. Hazánk is részt vett e multinacionális tanulmányban. A megfigyelési idő átlagosan 4 év volt. Valamennyi betegnek microvagy macroalbuminuriája volt a beválasztáskor. A vizsgált kemény
végpontok: cardiovascularis halál, nem halálos szívinfarctus, szívelégtelenség és végállapotú vesekárosodás voltak. A multinacionális vizsgálatot hatalmas előkészítő munka előzte meg. Kiderült, hogy a napi 1,25 mg ramipril csak csekély vérnyomáscsökkenést okozott, de a cardiovascularis és renalis végpontok bekövetkeztét nem akadályozta meg. A vizsgálat eredményeinek végkövetkeztetése abban összegeződött, hogy ilyen kis adagú ACE-gátló alkalmatlan a jelzett szövődmények kialakulásának hatásos megakadályozására. A vizsgálók aláhúzzák a hatásos napi adag meghatározásának fontosságát. Összehasonlítva eredményeiket a HOPE- és MICRO-HOPE-tanulmány eredményeivel, állatkísérletekre is hivatkozva hangsúlyozzák a gyógyszer hatásos adagjának kiemelkedő fontosságát. Hivatkoznak a SECURE-vizsgálat eredményeire is, ahol az alkalmazott 2,5 mg ramipril nem befolyásolta a carotis media falvastagságát, míg a 10 mg/nap ramipril hatásosnak bizonyult.18,29,30 A hatásos dózis fontosságára a mindennapi klinikai tapasztalat is számos példával szolgál. Ismert, hogy a hypertoniás betegek mintegy kétharmada ma már hazánkban is megfelelő készítményeket kap, de nem kellő dózisban! De sorolhatnék számos más példát is a praxisból. A kuratív medicinában mégis könnyebb és gyorsabb a hatásos napi adagot megtalálni, jóllehet itt is jelentős változásoknak lehetünk tanúi, akár évtizedek után is. Így pl. a thiazid diuretikumok antihypertensiv terápiás adagját ma cukorbetegekben az eddigieknél kisebb dózisban javasolják, ekkor viszont nagyon effektívnek bizonyultak! A preventív munkában a valóban hatásos napi adagokat csak hosszabb periódus után értékelhetjük. Pedig egy-egy epidemiológiai, preventív célú tanulmány elfogadását vagy elvetését gyakran nem (csak) az alkalmazott készítmény, hanem annak hatásos napi dózisa is megszabja! A röviden ismertetett preventív célú tanulmányok kétségkívül biztatást jelentenek a 2TDM és a cardiovascularis katasztrófaállapotok sikeres megelőzését tekintve. Úgy tűnik, hogy az ACE-gátlók, talán a ARB-k és a statinok pleiotrop „mellékhatásai" a megelőzésben kiemelt szerephez jutnak. A tanulmányokban eddig kisebb hangsúlyt kapott az alkalmazott készítmények napi adagja. A DIABHYCAR study mutatott rá az ACE-gátló ramipril céldózisának fontosságára.29 Kiderült, hogy a preventív hatás dózisfüggő. A hatásos napi preventív dózist igyekszik megtalálni a DREAMvizsgálat. Itt 5269 IGT-s állapotú beteget véletlenszerűen besorolva kezelnek placebóval vagy napi 15 mg ramiprillel. Ismeretes, hogy ez az adag meghaladja a MICRO-HOPE-tanulmányban
alkalmazott napi 10 mg-ot. Ugyanezen betegeket faktoriálisan randomizáltak ugyancsak placebo versus 8 mg rosiglitazon kezelésre is. Itt az elsődleges végpont a manifeszt diabetes + halálozás összetett gyakorisága. A tervezett átlagos követési idő 3,75 év, a 15 mg ramipril által okozott feltételezett relatív kockázatcsökkenés 20-22%. A vizsgálat eredményei 2006-ban várhatók.30 A hatásos napi dózis bevezetésekor elméletileg az a kérdés is felmerül, hogy nem feltétlenül ugyanazt az adagot kell adni pl. szív- és érrendszeri katasztrófaállapotok, mint pl. 2TDM kialakulásának megakadályozására vagy késleltetésére... Ismerve a cukorbetegség, elsősorban a 2TDM elterjedésének járványszerű gyakoriságát és a vele együtt járó súlyos szív- és érrendszeri megbetegedéseket, a hatásos prevenció fontosságát aligha lehet túlbecsülni. Az eddigi eredmények biztatók, de további megerősítésre szorulnak. Milyen kritériumok alapján indokolt egy adott kórformát megelőzni, a veszélyeztetetteket megkeresni? Az Amerikai Diabetes Társaság 2004-es ajánlásai szerint a megelőzendő betegség kritériumai: 1. A betegség népegészségügyi fontosságú kórforma legyen. Nem kérdéses, hogy a (2-es típusú) diabetes mellitus az. 2. A betegség korai kifejlődését és kórlefolyását világosan meg kell értenünk. Itt nagyon sok adat szól a mérsékelten emelkedett vércukorszint (IFG+IGT) patogén szerepe mellett. Ugyanakkor nem lehet elhallgatni, hogy számos egyéb kóros tényező is szerepet játszik a cukorbetegség és a cardiovascularis szövődmények kifejlődésében, mint a családi anamnézis, az abdominális elhízás, a magas vérnyomás, a vérzsírok stb. Ha figyelembe vesszük mindezen kóros tényezőket, világos, hogy ezek halmazata fontosabb prediktív szerepet játszik, mint a hyperglykaemia egyedül! (Ezért is indokolt a megelőzés céljaira olyan készítmény(eke)t választani, amely(ek) a fent említett egyéb prediktív tényezőket is jótékonyan befolyásoljá(k), ilyenek pl. az ACE-gátlók). 3. Legyen olyan megbízható paraméter, amely felfedi e kórforma korai jelenlétét. Kettő is van ilyen: IFG+IGT állapot. 4. Legyen(ek) megbízható, biztonságos módszerek) e betegség kifejlődésének megakadályozására, vagy legalábbis kialakulásának késleltetésére. A röviden ismertetett tanulmányok erre kellő bizonyítékot szolgáltattak.
5. Talán a legfontosabb szempont, hogy megtaláljuk a valóban veszélyeztetett egyéneket. Ez egyúttal a költség/hatékonyság együttható kedvező voltát is jelenti. Itt ismét számos kérdés merül fel, vajon elegendő-e a kizárólag éhomi vércukorszint vizsgálata, amely kétségkívül egyszerűbb, olcsóbb és az egyént is alig terheli. A DPP-tanulmányból kiderült, hogy az orális cukorterhelés alapján bevont IGT-állapotú egyének alig több mint harmadának volt egyúttal növekedett éhomi vércukorértéke (IFG) is.31 Ismételten kiderült, hogy e két paraméter nem teljesen azonos kóros metabolikus állapotot takar. Ma számos adat bizonyítja, hogy a 2TDM megelőzhető, vagy manifesztációja hatásosan késleltethető. Nem világos, vajon a diabetes kialakulásának megakadályozása egyúttal hatásosan csökkenti-e a szív- és érrendszeri katasztrófaállapotok manifesztációját? Az eddigi adatokból az kiderült, hogy a nem gyógyszeres, életmódi, étrendi radikális változtatások bevezetése és folyamatos fenntartása hatásosabb a gyógyszeres eljárásoknál. Erre mind a finn tanulmány, mind a DPP határozottan rámutatott. Ugyanakkor tudjuk, hogy ezen rendszabályok folyamatos betartása nagy populációban nagyon kétséges. Aligha kerülhető el tehát valamely hatásos gyógyszeres intervenció bevezetése is. A HOPE- és MICRO-HOPEtanulmány adatai ebben a vonatkozásban is biztatóak, annál is inkább, hiszen olyan készítményről van szó, amely egyúttal a cardiovascularis megbetegedések, a magas vérnyomás és a renalis szövődmények gyógyításában, prevenciójában is hatásosnak mutatkozott. A DIABHYCARvizsgálat eredményei ugyanakkor egy eddig kevéssé vizsgált paraméter, a napi dózis meghatározásának fontosságára hívták fel a figyelmet.29 A jelen hazai helyzet és mit hoz a jövő? A gyógyszeres prevenció hazai bevezetését jelenleg adminisztratív akadály is hátráltatja. Kifejezetten a megelőzés céljaira ugyanis nálunk még nem törzskönyveztek készítményt. Mégis az ACE-gátlók esetében a helyzet szerencsésebbnek mondható. E szereket magas vérnyomás esetén széles körben indokolt rendelni. Ideális alkalmazási javallat a megelőzés aspektusából a metabolikus szindróma jegyeit hordozó, bizonyos fokú szénhidrátanyagcsere-zavar jeleit (már) mutató (IFG, IGT), akár csak mérsékelten hypertoniás egyén. Ezekben az egyénekben az ACE-gátlók korai bevezetése mindenképpen javasolt. Ezen egyének e készítményeket értelemszerűen terápiás javallat alapján (is) kapják. Ugyanakkor ACE-gátlók rendelése nem csak a tensio normalizálása, a fatális
és nem-fatális cardiovascularis szövődmények, renalis végállapotok kialakulásának kivédése, hanem - további bizonyító adatok esetén - a 2TDM manifesztációjának sikeres megakadályozása, késleltetése miatt is javasolt lehet. Indokoltnak érzem ilyen célú preventív vizsgálat széleskörű hazai indítását a 2TDM, keringési betegségek morbiditásának, mortalitásának visszaszorítására, a hatásos napi gyógyszerdózis megállapításával! Sikeres preventív irányú vizsgálat eredményei biztosan meggyőzik(?) a döntéshozókat, hogy érdemes a megelőzés céljaira is törzskönyvezni egyes készítményeket. Még sok, további tényekkel alátámasztott preventív célú vizsgálat eredményeinek gondos analízisére van szükségünk ahhoz, hogy a (2-es típusú) diabetest és a vele szorosan együtt előforduló cardiovascularis kórképek kialakulását hatásosan megelőzhessük. Eddig azt javasolták, hogy diabeteszes hypertoniában ACE-gátlót (és ARB-t) nem adni hiba. Ez a javaslat most úgy is módosulhat, hogy diabetesre hajlamos egyénnek - akár normotensio esetén is - mérlegelendő ACE-gátlót adni a diabetes (és a cardiovascularis megbetegedések) megelőzése érdekében.
Irodalom 1. UK. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS (38), BMJ 317: 703-713, 1998. 2. Jermendy Gy: Az antihyperglykaemiás és antihypertenzív kezelés jelentősége nem-inzulindependens diabetes melitusban. A UKPDS főbb eredménye. Diabetol Hung 6 (Suppl. 3.): 9-18, 1999. 3. Reaven, GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37: 1595-1607, 1988. 4. Saviczki, PT, Heineman, L, Starke, A, Berger, M: Hyperinsulinemia is not linked with blood pressure elevation in patients with insulinoma. Diabetologia 35: 649-652, 1992. 5. Yusuf, S, Gerstein, H, Hoogwerf, B, Pogue, J, Bogsch, J, Wolffenbuttel, BHR, Zinman, B for the HOPE Study Inv estigators: Ramipril and the development of diabetes. JAMA 286: 1882-1885, 2001. 6. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Inv estigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results on the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet 355: 253-259, 2000. 7. Niklason, A, Hedner, T, Niskanen, L, Lanke, J for the CAPP Study Group: Development of diabetes is retarded by ACE inhibition in hypertensive patients - a subanalysis of the Captopril Prevention Project (CAPP). J Hypertens 29: 645652, 2004.
8. Vermes, E, Ducharme, A, Bourassa, MG, Lessard, M, White, M, Tardif, JC: Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure. Insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation 105: 1285-1290, 2003. 9. Winkler G, Jermendy Gy, Matos L: Az angiotenzin-II receptor gátlás klinikai alkalmazásának kardiológiai és diabetológiai aspektusai. Orv Hetil 144: 1861-1867, 2003. 10. Ferrannini, E, Seghieri, G, Muscelli, E: Insulin and the renin-angiotensin-aldosteron system. J Cardiovasc Pharmacol 24 (Suppl. 3.): 561-569, 1994. 11. Henriksen, EJ, Jacob, S: Effects of captopril on glucose transport activity in sceletal muscle of obese Zucker rats. Metabolism 44: 267-272, 1995. 12. Yusuf, S, Lonn, E: Anti ischemic effects of ACEinhibitors: a review of recent clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur Heart J 19: J36-44, 1999. 13. Tuomilehto, J, Lindström, J, Eriksson, JG, Valle, T,T, Hamalainen, H, Hanne-Parikka, P, KeinanenKiukaanniemi, S, Laakso, M, Louheranta, A, Rastas, M, Salminen, V, Uusitupa, M: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life-style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 13431350, 2001. 14. Halmos T, Suba I, Kautzky L: Follow-up results in an outpatient clinic according to the patient's compliance in metabolic syndrome (success and fiasco). Diab Res Clin Pract 50 (Suppl. 1.): S111, 2000. 15. Taskinen, MR: Diabetic dyslipidemia. From basic research to clinical praxis. Diabetologia 46: 733-749, 2003. 16. Jakab L: Az atherosclerozis patogenezise. Orv Hetil 144: 1121-1128, 2003. 17. Halmos T, Kautzky L, Suba I: A sokarcú, fejlődő metabolikus szindróma-a kezdetektől napjainkig. Metabolizmus 3: 120-129, 2004. 18. Lonn, EM, Yusuf, S, Dzavik, V, Doris, I, Yi, Q, Smith, S for the SEC URE Investigators: Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and Vitamin E. Circulation 103: 919-925, 2001. 19. Karunakaran, S, Hammersley, MS, Morris, RJ, Holman, RR, Turner, RC: The Fasting Hyperglycemia Study: III. Randomised controlled trial of sulfonylurea therapy in subjects with increased but not diabetic fasting plasma glucose. Metabolism 46: 56-60, 1997. 20. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomised cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 23: 1619-1629, 2000. 21. Buchanan, TA, Xiang, AH, Peters, RK, Kjos, SL, Marroquin, A, Goici, J, Ochoa, C, Tan, S, Berkowitz, K, Hodis, HN, Azen, SP: Preservation of pancreatic beta-cell
function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high risk Hispanic women. Diabetes 51: 2796-2803, 2002. 22. Chiasson, JL, Josse, RG, Gomis, R, Hanefeld, M, Karasik, A, Laakso, M: Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 290: 486-494, 2003. 23. Torgerson, JS, Hauptman, J, Boldrin, MN, Sjöström, L: Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomised study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 27: 155-161, 2004. 24. Lindholm, L, H, Ibsen, H, Dahlhof, B, Devereux, RB, Kjeldsen, SB: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 1004-1010, 2002. 25. Freeman, DJ, Norrie, J, Sattar, N: Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 103: 357-362, 2001. 26. Hulley, J, Grady, D, Bush, T: Randomised trial of oestrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 280: 605-613, 1998. 27. Holman, RR, North, BV, Tunbridge, FK: Possible prevention of type 2 diabetes with acarbose or metformin. Diabetes 49 (Suppl. 1.): A111, 2000. 28. The NAVIGATOR Trial Group: Nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research: rationale and design of the NAVIGATOR trial. Diabetes 51 (Suppl. 2.): A116, 2002. 29. Marre, M, Lievre, M, Chatellier, G, Mann, JFE, Passa, P, Menard, J: Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). Brit Med J 323: 1-6, 2004. 30. Prisant, ML: Preventing type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 44: 406-413, 2004. 31. American Diabetes Association National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases: The prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care 26 (Suppl. 1.): S62-69, 2004. Közlésre érkezett:2004. szeptember 28. Közlésre elfogadva: 2004. november 4.
Levelezési cím: Dr. Halmos Tamás OKTPI, Metabolikus és Diabetes Ambulancia 1529 Budapest, Pihenő út 1.
