Organokovové sloučeniny přechodných kovů a jejich využití v organické syntéze.
Pd
www.chemicalelements.com
1
Filip Bureš
® Filip Bureš
Úvod do chemie organokovových sloučenin přechodných kovů - chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán na atom uhlíku a/nebo jiné prvky hlavní skupiny - kov M je ze skupiny přechodných kovů („d-blok“ periodické soustavy 3-12 sk.) - nízká ionizační energie, široká paleta oxidačních stavů (díky d-orbitalům) a z toho vyplývající množství vazebných možností - v org. syntéze nejčastěji kovy Pd, Pt, Cu, Co, Zn, Ni, Ru, Rh, Fe, Zr, Ir, Ti…
transition metals
2
® Filip Bureš
Základní popis koordinačních sloučenin - struktura koordinačních sloučenin je značně složitá - formální „zjednodušený“ popis organokovových odpovídat skutečnosti) – analogie koordinační chemii
sloučenin
(nemusí
plně
Elektronová konfigurace kovu – dle periodické tabulky doporučené IUPAC 1988 Oxidační stav (oxidation state) – náboj, který zůstane na centrálním atomu poté, kdy je každý elektronový pár sdílený kovem a příslušným ligandem přiřazen elektronegativnějšímu atomu Počet elektronů (electron count) – součet elektronů dodaných ligandy a počtu d-elektronů kovu. Počet d-elektronů (d-electron count) – počet d-elektronů daného kovu v daném oxidačním stavu (dn). 18-Elektronové pravidlo (the 18-electron rule) - celkový počet elektronů komplexů přechodných kovů nepřesahuje 18 (rozšířené oktetové pravidlo). Koordinační číslo (coordination number) – počet ligandů a jejich koordinačních míst vázaných na daný kov (počet -vazeb). 3
® Filip Bureš
Elektronová konfigurace přechodných kovů Základní zjednodušení - všechny valenční elektrony daného kovu jsou lokalizovány v d-orbitalech (za předpokladu kladného náboje na atomu). - (n-1)d AO se obsazují dříve než ns AO, což je v rozporu s běžně uváděnou elektronovou konfigurací volných atomů kovu (viz. příklad)
Anorganické pojetí - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 5s2 4d8 Pd: [Kr] 5s2 4d8 Zjednodušení - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 4d10 Pd: [Kr] 4d10
4
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky kovů k celkovému počtu elektronů IA
VIIIB IIIB IVB VB VIB VIIB
IIA IIIA IVA VA VIA VIIA
5
VIIIA
IUPAC 1970 IUPAC 1988
IB IIB
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Sc
Ti
V
Cr
Mn
Fe
Co
Ni
Cu
Zn
Y
Zr
Nb
Mo
Tc
Ru
Rh
Pd
Ag
Cd
La
Hf
Ta
W
Re
Os
Ir
Pt
Au
Hg
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů Kovalentně vázané ligandy – vázány - nebo -vazbou. Každá z vazeb ligandu dodává na kov jeden elektron (alkyly, vodík, halogeny, alkoxidy nebo amidy).
1 eAlkylidenové a alkylidynové ligandy (karbeny/karbyny) – vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, dodávají na kov dva resp. tři elektrony.
2/3 e-
6
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů Ligandy vázané dativní vazbou – tvořeny donací elektronového páru z ligandu na kov a přispívají tudíž dvěma elektrony. Ligand pak vystupuje jako Lewisova báze a kov jako Lewisova kyselina. Po koordinaci mohou být formální náboje takových ligandů kladné a kovu záporné, nicméně se takovýto formální náboj nezapisuje (elektronový pár je stále přisuzován ligandu).
2 eAlkeny/Alkyny – přispívají dvěma elektrony koordinací -vazby k atomu kovu. S
rostoucí velikostí -systému roste i počet dodaných elektronů.
2/3/4/5/6 eNaboj komplexu – přisuzován vždy kovu, tzn. kladný/záporný náboj komplexu odebírá/přidává příslušný počet elektronů na atomu kovu. 7
® Filip Bureš
Nomenklatura n „hapto“
– vyjadřuje konektivitu daného ligandu k atomu kovu (n = počet spojení => mono, di, tri…), někdy též označováno jako „eta“
8
® Filip Bureš
Ligandy podle dodaných elektronů - tabulka Počet e-
9
Typické ligandy (formální náboj)
0
Lewisovy kyseliny AlX3, BX3
1
-X (-1), -H (-1), 1-alkyl (-1), 1-aryl (-1), -allyl (-1), 1-acyl (-1)
2
Lewisovy báze PR3, NR3, CO, RCN, RNC, H2O, ROH… 2-alkeny, 2-alkyny, alkylideny/karbeny (-2)
3
3-allyl (-1), NO (+1, nitrosyl), alkylidyny/karbyny (-3), 2-Acyl (-1)
4
4-konjugované dieny
5
5-dienyly (-1), 5-cyklopentadienyly (-1)
6
6-trieny, 6-areny
7
7-trienyly (-1), cykloheptatrienyly (-1)
8
8-cyklooktatetraen
® Filip Bureš
Příklady Formální ox. stav? (5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2 Tebbe’s reagent
(5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2 Ti 4 2 x 5-Cp 1-Alkyl
10 (-2) 1 (-1)
Cl 1 (-1) Počet elektronů 16 (4+10+1+1) Ox. stav IV (2+1+1) d0 (4-2-1-1) Koord. číslo 8 (3+3+1+1) 10
2 x 5-Cp+ Ti ??? + Cl+
Ti4+
1-Alkyl-
Dodržovat nábojovou homogenitu!!!
® Filip Bureš
Příklady Pd
10
2 x PPh3 2 x Cl
4 2 (-2)
Počet elektronů 16 (10+4+2) Ox. stav II (-2) d8 (10-2) Koord. číslo 4 (2+2)
11
2-CH2CH2Fe(CO)4
CH3Mn(CO)5
PdCl2(PPh3)2
Mn 1-Alkyl
7 1 (-1)
Fe 2-Alken
8 2
5 x CO
10
4 x CO
8
Počet elektronů 18 (7+1+10) Ox. stav I (-1) d6 (7-1) Koord. číslo 6 (1+5)
Počet elektronů 18 (8+2+8) Ox. stav 0 (0) d8 (8-0) Koord. číslo 5 (1+4)
® Filip Bureš
Příklady Ru(NO)(PPh3)2Cl3 Ru
8
NO 2 x PPh3 3 x Cl
3 (+1) 4 3 (-3)
Počet elektronů 18 (8+3+4+3) Ox. stav II (-1+3) d6 (8+1-3) Koord. číslo 6 (1+2+3)
12
4-cyklooktatetraen) Co(5-Cp) Co 9
5-Cp2Fe
4-alken
4
Fe
8
5-Cp
5 (-1)
2 x 5-Cp
10 (-2)
Počet elektronů 18 (9+4+5) Ox. stav I (1) d8 (9-1) Koord. číslo 5 (2+3)
Počet elektronů 18 (8+10) Ox. stav II (2) d6 (8-2) Koord. číslo 6 (2x3)
® Filip Bureš
Příklady (t-BuCH2)3Ta=CHt-Bu
(CO)5Cr=C(NMe2)CH3
Ta
5
Cr
6
3 x 1-Alkyl C=
3 (-3) 2 (-2)
5 x CO C=
10 2 (-2)
Počet elektronů 10 (5+3+2) Ox. stav V (3+2) d0 (5-5) Koord. číslo 4 (3+1)
13
Počet elektronů 18 (6+10+2) Ox. stav II (2) d4 (6-2) Koord. číslo 6 (5+1)
[(5-Cp)Fe(CO)2(2-propen)]+ Fe 5-Cp 2 x CO 2-propen
8 5 (-1) 4 2
+
-1
Počet elektronů 18 (8+5+4+2-1) Ox. stav II (1+1) d6 (6) Koord. číslo 6 (3+2+1)
® Filip Bureš
Příklady Pd(CH3CN)2Cl2 Pd
10
2 x CH3CN 2 x Cl
4 2 (-2)
Počet elektronů 16 (10+4+2) Ox. stav II (2) d8 (10-2) Koord. číslo 4 (2+2)
14
[(6-p-Cymen)RuCl2]2
RuCl2(DMSO)4
Ru 6-p-Cymene
8 6
2 x Cl
2 (-2)
Ru 4 x DMSO 2 x Cl
Počet elektronů 16 (8+6+2) Ox. stav II (2) d6 (8-2) Koord. číslo 6 (3+3)
8 8 2 (-2)
Počet elektronů 18 (8+8+2) Ox. stav II (2) d6 (8-2) Koord. číslo 6 (2+4)
® Filip Bureš
Příklady [(4-Butadien)(3-Allyl)(6-PhH)Mo]+
Co4(CO)12
Mo
6
Co
9
4-Butadien 3-Allyl 6-PhH
4 3 (-1) 6 -1
3 x CO 3 x Co-Co
6 3
Počet elektronů 18 (6+4+3+6-1) Ox. stav II (1+1) d4 (6-2) Koord. číslo 7 (2+2+3)
15
Počet elektronů 18 (9+6+3) Ox. stav 0 (0) d9 (9) Koord. číslo 6 (3+1+1+1)
® Filip Bureš
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů Alkeny/alkyny – dva formální způsoby kreslení vazeb kov-ligand (rezonanční struktury), což má za následek rozdílný ox. stav centrálního atomu kovu. Celkový počet elektronů zůstává ale stejný.
Lewisovy báze (donace el.)
Metalacyklopropa(e)ny (vazba -vazbou)
Early transition metals – v tabulce vlevo, preferují spíše metalacyklopropa(e)nový charakter vazby (-vazba, ligand zvýší ox. stav o 2) Late transition metals – v tabulce vpravo, preferují spíše donaci el. páru z ligandu (nemění oxidační stav centrálního kovu) Potvrzeno pomocí X-ray analýzy – pyramidální vs. planární uspořádání alke(y)nů v komplexech. 16
® Filip Bureš
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů Zpětná donace (back-bonding) – jakákoliv donace elektronů z kovu na ligand [CO, ethen, NO+, R-NC (isokyanid)] je označována jako zpětná donace. Vznik formální dvojné vazby pak zvyšuje ox. stav centrálního atomu, nicméně ligandy jsou stále vyhodnocovány jak uvedeno dříve (vázány pouze dativní vazbou). Opět se jedná v podstatě o rezonanční struktury.
Back-bonding
17
® Filip Bureš
Prostorové uspořádání komplexů Geometrie komplexů – ox. stav a počet d-elektronů nám pomáhá odhadnout reaktivitu daného komplexu a jeho prostorové uspořádání. Organokové komplexy zaujímají jedno z pěti základních prostorových uspořádání, tzv. koordinační polyedr. Stérické vlivy ligandů více/méně deformují uspořádání ligandů v okolí kovu. koordinační číslo 2 – lineární uspořádání 3 – trigonálně planární uspořádání 4 – tetraedr (čtverec) 5 – trigonální bipyramida (tetragonální pyramida) 6 - oktaedr
18
® Filip Bureš
Prostorové uspořádání komplexů - příklady
19
® Filip Bureš
Vlastnosti/reaktivita komplexů Organokovy, které mají 18 valenčních e- (konf. vzácného plynu, splněno 18-elektronové pravidlo) jsou chemicky stabilní. Opět ale existují vyjímky, kdy i komplexy s nižším počtem elektronů (např. 16) jsou stabilní. Kovy s 18ti valenčními elektrony jsou nazývány koordinačně nasycené a kovy s nižším počtem pak koordinačně nenasycené. Koordinačně nenasycené kovy mohou adovat další ligandy, mají tzv. otevřené koordinační místo (open coordination site). Diamagnetické komplexy – všechny elektrony v komplexu jsou spárovány (dle počtu d-elektronů), NMR spektrum lze měřit běžnými způsoby. Paramagnetické komplexy – jeden nebo více nespárovaných elektronů, NMR nelze měřit běžnými způsoby (široká rezonance, široké signály).
20
® Filip Bureš
Typy ligandů Ligandy lze dělit dle prvku hlavní skupiny, kterým je ligand vázán/koordinován na atom kovu nebo dle způsobu vazby (- nebo -vazba, donace elektronového páru apod.). C-ligandy P-ligandy N-ligandy O-ligandy Ostatní (hydridy, halogeny)
21
® Filip Bureš
Alkyly - příprava C-ligandy vázáné -vazbou, synteticky významné. Transmetalace – reakce halogenidů přechodných kovů s organolithnými nebo Grignardovými činidly
Alkylace – reakce komplexu s alkylačními činidly (oxidativní adice)
Inzerce – inzerce alkenu do vazby M-H
22
® Filip Bureš
Alkyly Redukce/adice nukleofilů – reakce koordinovaných alkenů nebo karbenů s nukleofily
23
® Filip Bureš
Alkyly - vlastnosti -eliminace – problémová reakce u alkanů nesoucích vodíky na -uhlíku (formálně opak inzerce alkenů). Alkyly jako benzyl, neopentyl, TMSCH2-, adamantyl či norbornyl nepodléhají -eliminaci.
-eliminace
– u alkylideny/karbeny.
24
kovů,
které
mají
nízký
počet
d-elektronů,
vznikají
® Filip Bureš
Aryly/Alkenyly C-ligandy, kdy je aryl či alkenyl ke kovu vázán -vazbou, rovněž synteticky velice významné. Transmetalace – obdobně jako u alkylů, kdy se často využívá organortuťnatých sloučenin. Acylace/dekarbonylace – vzhledem k nízké elektrofilitě arylhalogenidů nelze arylovat přímo jako u alkylů. Využívá se proto acylačních reakcí a následné dekarbonylace (viz přípravu fluorovaných alkyl derivátů). Oxidativní adice – významný reakční stupeň cross-coupling reakcí, obecně běží se zachováním stereoisomerie na dvojné vazbě
Adice hydridových komplexů na alkyny – cis adice.
25
® Filip Bureš
Acyly C-ligandy, nejčastěji jako meziprodukty katalytických reakcí. Inzerce CO – intramolekulární reakce komplexu nesoucí alkyly s oxidem uhelnatým.
Oxidativní adice – reakce komplexu s halogenidy kyselin, lze využít rovněž směsných anhydridů (zavádění formyl skupiny) – viz. příprava perfluorovaných alkyl derivátů O-Alkylace – reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku karbenových komplexů.
26
® Filip Bureš
Alkylideny/karbeny C-ligandy vázané k atomu kovu formálně dvojnou vazbou Fisherovy karbeny – „elektrofilní“ ligandy, kdy karbenový uhlík nese elektronegativní substituent(y) – možnost zpětné donace (ve volném stavu jako singletový karbén, nevaz. el. páry spárovány v jednom p orbitalu) Shrockovy karbeny – „nukleofilní“ ligandy, kdy je karbenový uhlík substituován pouze alkyly (ve volném stavu jako tripletový karben)
O-Alkylace – reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku Fisherových karbenových komplexů (viz acylové ligandy). -Eliminace – reakce alkylových komplexů za odštěpení vodíku (viz alkylové komplexy)
27
® Filip Bureš
Alkylideny/karbeny - reaktivita Fisherovy karbeny – možnost transesterifikace či aminolýzy; kyselost vodíků v -poloze umožňuje i alkylaci.
Shrockovy karbeny – reagují s elektrofily typu aldehyd, keton, ester, amid či oxid uhličitý jako Wittigovo činidlo.
28
® Filip Bureš
Alkeny C-ligandy, kdy se alken koordinuje k atomu kovu -vazbou, důležité pro celou řadu katalytických procesů (např. Wacker proces), velice často stabilizované zpětnou donací (=> částečný sp3 charakter atomů uhlíku vazby C=C). Inertnost – vůči katalytické hydrogenaci či cykloadici, např. (4-butadien)Fe(CO)3 nereaguje s maleinanhydridem ani vodíkem v přitomnosti Pt katalyzátorů (“ochrana funkční skupiny”).
Reakce s nukleofily – reakce alkenových komplexů s nukleofily za vzniku alkylových komplexů - trans adice (viz rovněž alkylové komplexy železa).
29
® Filip Bureš
Areny C-ligandy, kdy se aromát koordinuje k atomu kovu -vazbou, prakticky každý přechodný kov vytváří tento typ -komplexu. Využití – jemné ovlivňování acidobazických vlastností subst. aromátů odčerpáním elektronové hustoty z aromatického jádra na kov – chromtrikarbonylové komplexy.
30
® Filip Bureš
Cyklopentadienyl (Cp) C-ligand, typově -komplex, prakticky každý přechodný kov vytváří komplexy s Cp, příprava většinou reakcí halogenidu přechodného kovu s cyklopentadienylovým ligandem (Na+, Li+) Metaloceny – (5-Cp)2M, lineární uspořádání (ferrocen) Bent metaloceny - (5-Cp)2MLx (x = 1-3), ohnuté metaloceny (titanocendichlorid) Half sandwich komplexy – (5-Cp)MLx (x = 1-4)
31
® Filip Bureš
-Allyl C-ligand, -allylové komplexy palladia našly uplatnění při dimerizacích, nukleofilních reakcích či allylových substitucích (X = OAc, OCOOR, OPh, OH, NR2, NO2 atd.) Oxidativní adice a migrace
Transmetalace
32
® Filip Bureš
Oxid uhelnatý (CO) C-ligand, který vytváří relativně snadno dostupné komplexy, ligandy se zpětnou donací, většinou 18-ti elektronové komplexy. Reakce kovu s CO – za vyšších teplot a tlaků, ale např. Ni(CO)4 vzniká již za labor. teploty a atm. tlaku.
Reduktivní karbonylace – reakce halogenidů nebo oxidů přechodných kovů s CO v přítomnosti reduktivních činidel (může sloužit i CO).
33
® Filip Bureš
P-ligandy Vázány dativní vazbou, nejčastěji sloučeniny trojmocného fosforu(arzenu), mnoho tvarů. Aplikace dle požadované stérické náročnosti (objemnosti) a elektronových vlivů. Objemné P-ligandy disociují z komplexu přechodného kovu lépe (větší kónický úhel) => klíčové pro mnoho cross-coupling reakcí. M
Některé multidentátní P-ligandy
34
P
kónický úhel
® Filip Bureš
N-ligandy Vázány dativní vazbou, možné oxidaci na iminy je zabráněno výhradním použitím N-ligandů, které nemají na dusíku přítomny atomy vodíku. Opět velice pestré tvary ligandů.
Makrocykly
35
® Filip Bureš
O-ligandy Nejběžněji monodentátní ligandy jako jsou rozpouštědla (H2O, ROH, THF, ether, DMSO, aceton…). K atomu kovu jsou slabě koordinovány (tvrdé donory) a tudíž jsou zdrojem volného koordinačního místa. Alkoxidové anionty R-O- se využívají zřídka (nebezpečí -eliminace a vzniku aldehydu/ketonu).
36
® Filip Bureš
Halogenidy Ochotně tvoří vazbu můstkem (-ligand). Tyto polymerní struktury mohou být štěpeny jinými ligandy – častá příprava komplexů
37
® Filip Bureš
Hydridy Vodíkové ligandy svými vazebnými možnostmi (koncový 1, můstkový ,2- nebo intersticiální 6) tvoří celou škálu koordinačních sloučenin se širokým využitím v chemii komplexů. Formálně mluvíme o „hydridu“, ale vodíky mohou být i kyselé (např. HCo(CO)4 se svou kyselostí blíží H2SO4). Příprava – oxidativní adice molekul H2 nebo částic typu HX (HCN, HSiCl3, LiAlH2R2)
38
® Filip Bureš
Základní typy reakcí organokovových sloučenin přechodných kovů Substituce ligandu – základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován za jiný. Oxidativní adice – klíčová reakce v chemii cross-couplingů, zavádění nových ligandů na kov za současného zvýšení ox. stavu kovu. Reduktivní eliminace – formálně opak oxidativní adice (např. uvolnění produktu cross-coupling reakce z kovu) Inzerce – intra- nebo intermolekulární vmezeření nenasyceného ligandu do vazby kov-ligand.
39
® Filip Bureš
Substituce ligandu Základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován za jiný, čímž může dojít ke zvýšení, či snížení reaktivity celého komplexu. Probíhá většinou mechanismy typu SN1 či SN2 doplněné o radikálové možnosti substituce (SR). Koordinačně nenasycené komplexy (d16 nebo d14) substituují ligandy mech. SN2, koordinačně nasycené komplexy (d18) spíše disociativním mechanismem SN1. Stéricky objemné ligandy disociaci ligandu usnadňují. Substituční reakce mohou být rovněž katalyzovány jednoelektronovou redukcí/oxidací (elektrochemicky, ketylový radikál – zejména pro méně reaktivní d18 komplexy).
40
® Filip Bureš
Substituce ligandu - transmetalace Další z mechanismů výměny ligandu, kdy jeden organokov vyměňuje ligand s druhým organokovem. Mechanismy SE1 a SE2 – elektrofilní alifatická substituce. Ligand R je vázán na kovy jako jsou Mg, Hg, Zn, Sn, B, Al, Li.
R-E1 SE2 E1+ E2+ 41
R-E2
® Filip Bureš
Oxidativní adice Zavedení nových ligandů na kov za zvýšení formálního oxidačního čísla kovu, opět několik možných mechanismů.
Stereochemie komplexu – dle charakteru adovaného činidla. X-Y = nepolární sloučenina nepodléhající nukleofilnímu ataku (H2, fluorované halogenalkany apod.) => CIS adice X-Y = polarizovaná vazba podléhající nukleofilnímu ataku (halogenalkany, acylhalogenidy apod.) => TRANS adice X-Y = Nepolární: H2, HSiR3, RH, ArH, R3SnH,RSH, R2BH… Elektrofilní: HX, X2, RCOOH, RX, ArX, ArCN, ROTf, RCHO, RCOX, H2O… O2, S2
42
® Filip Bureš
Oxidativní adice Stereochemie ligandu – oxidativní adice na asymetrickém uhlíku poskytuje další užitečné informace o možných mechanismech. PŘ: Vyvoďte možné mechanismy ox. adice C(sp3)-X z následujícíh pozorování.
SN2
SR
SN2 SR 43
® Filip Bureš
Oxidativní adice SN2 – běží na substrátech, které preferují nukleofilní atak (atak virtuálním volným elektronovým párem v d orbitalech kovu). SR – dominuje tam, kde je substrát deaktivován pro nukleofilní atak
44
® Filip Bureš
Oxidativní adice Adice C(sp2)-X – zdaleka nejběžnější typ oxidativní adice využívané v crosscoupling reakcích (oxidativní adice vinylů, arenů). SN2 nukleofilní atak na C(sp2) nenastává, oxidativní adice na alkenyl derivátech probíhá se zachováním stereochemie (tudíž ani SR se neuplatňuje). To znamená nejspíše „spřažený“ mechanismus („concerted“), kdy vzniká kov-olefin -komplex (metalocyklopropan).
45
® Filip Bureš
Oxidativní adice - shrnutí V současnosti přijímány tři nejběžnější mechanismy – SN2, SR a spřažený mechanismus. Oxidativní adice nepolárních vazeb (H2, vinylové a arylové vazby C-X) probíhá spřaženým mechanismem (retence konfigurace). SN2 oxidativní adici podléhají polarizované C-X vazby aktivované pro nukleofilní atak (inverze konfigurace). SN2 byla doložena kineticky (kinetika druhého řádu), kdy se při oxidativní adici uplatňuje stejné pořadí reaktivit substrátů RX: Me>prim>sek>terc. resp. I>Br>Cl) Polarizované vazby C-X, které nejsou přístupné nukleofilnímu ataku, oxidativně adují radikálovým mechanismem SR (racemizace).
46
® Filip Bureš
Reduktivní eliminace Formálně se jedná o opak oxidativní adice. Při této reakci dochází ke snížení formálního oxidačního stavu.
Nejčastěji běží spřaženým mechanismem, nicméně radikálový průběh není vyloučen. Reduktivní eliminace je urychlována stericky náročnými P-ligandy (ligandy s vyšším kónickým úhlem) – PPh3 > Ph2MeP >> Ph2PCH2CH2PPh2. Eliminující ligandy musí být v uspořádání cis. Ligandy v uspořádání trans prakticky neeliminují. Reakce probíha většinou s retencí konfigurace ligandu.
47
® Filip Bureš
Inzerce ligandu Jedná se o vmezeření ligandu do vazby kov-ligand. Probíhá buď intra- nebo intermolekulárně.
Intramolekulární inzerce (migratory insertion) – jedná se o migraci v rámci jednoho kovu, kdy dochází k migraci ligandů v cis uspořádání, uvolněné koordinační místo je obsazováno dalším ligandem (L). Takto migrují především ligandy jako jsou CO, alkeny, alkyny, H, RCN, NO, CO2… Obecně běží s retencí konfigurace ligandu. Intermolekulární inzerce – adice elektrofilů/nukleofilů na ligandy vázané na kov.
48
® Filip Bureš
Intramolekulární inzerce Collmanovo činidlo – migrace ligandů na CO vázaný v tetrakarbonylferátu sodném (komerčně dostupné činidlo) – synteticky využitelný komplex.
49
® Filip Bureš
Intramolekulární inzerce alke(y)nu/hydridu Častý krok mnoha katalytických reakcí. Alkeny a alkyny jsou adovány cis adicí, kdy reakce probíhá s retencí konfigurace. Migrace hydridu probíhá velice ochotně. Základ všech homogenních katalytických hydrogenací alke(y)nů. Opakem intramolekulární inzerce je -eliminace.
50
® Filip Bureš
Intramolekulární inzerce hydridu - hydrogenace Wilkinsonův katalyzátor RhCl(PPh3)3 – nejznámnější katalyzátor homogenně katalyzovaných hydrogenací alkenů. Účinný, selektivní (toleruje funkční skupiny jako CHO, COOR, CN apod.) a spolehlivý katalyzátor. Hydrogenace (atm. tlak H2, lab. teplota) probíhá tzv. „hydridovou cestou“, kdy se nejprve oxidativně aduje vodík a poté koordinuje alken. Reakce se provádí nejčastěji v benzenu/toluenu za přítomnosti kosolventu (EtOH) urychlující RLS.
51
® Filip Bureš
Intramolekulární inzerce hydridu Enantioselektivní (asymetrická) hydrogenace – využívají sloučenin Rh, Ru, Ir. Reakce byla testována na vhodných prochirálních substrátech jako jsou ketony (acetofenon), alkeny (estery k. acetylaminoskořicové nebo itakonové) nebo méně častěji iminy. Zdrojem hydridu je nejčastěji tlakový vodík (H2) nebo se využívá tzv. hydrogen transferu (iPrOH/báze nebo azeotropická směs HCOOH/Et3N). Jako prekurzory přechodných kovů bývají nejčastěji aplikovány [(benzen)RuCl2]2, [(p-cymen)RuCl2]2, RhCl3, RuCl2(DMSO)4, nebo IrCl3. Koordinační sloučenina je nejčastěji tvořena in situ koordinací chirálních, objemných P- (BINAP, DIPHOS, CHIRAPHOS) a N-ligandů (BOX, PyBOX).
52
® Filip Bureš
Intermolekulární inzerce - AE Elektrofilní adice na ligand – nejběžnější reakce tohoto typu zahrnují adice protonu, alkylace, acylace, adice X2 nebo Lewisových kyselin (B, Al, Hg…). Vznikají komplexy s jiným ligandem nebo dochází k uvolnění vzniklé org. struktury z kovu.
53
® Filip Bureš
Intermolekulární inzerce - AN Nukleofilní adice na ligand – synteticky významná reakce, kdy koordinace ligandu na přechodný kov umožňuje nebo významně zjednodušuje adici nukleofilů na ligand. Jako nejběžnější nukleofily jsou využívány organokovy (Grignardova či organolithné činidla), alkoxidy, aminy, fosfiny nebo hydridy. Nejběžnější ligandy schopné nukleofilního ataku po koordinaci na přechodný kov jsou CO, alke(y)ny, areny či alkylide(y)ny.
54
® Filip Bureš
Intermolekulární inzerce - AN Nukleofilní adice na ligand – obecně je přechodný kov částice se záporným mezomerním či induktivním efektem (akceptor elektronů), čímž snižuje elektronovu hustotu na ligandech k němu vázaných. Nukleofilní adice jsou poté na ligandech usnadněny (viz např. nukleofilní adice na alke(y)ny).
55
® Filip Bureš
Teorie komplexů přechodných kovů - shrnutí - formální ox. stav, počet d-elektronů, koordinační číslo - prostorové uspořádání komplexů - typy ligandů - jejich vaznost („“) - C, P, N, O ligandy - základní reakce – substituce ligandů – SN1, SN2, transmetalace (SE1, SE2) – oxidativní adice – cis/trans, SN2, SR, spřažený mechanismus – reduktivní eliminace – opak ox. adice, nejčastěji beží spřaženým mechanismem – inzerce ligandu – intramolekulární (cis), intermolekulární (elektrofilní/nukleofilní)
56
® Filip Bureš
Vybrané důležité reakce OS přechodných kovů v organické syntéze 1. CROSS-COUPLING – nejčastěji „Pd“ katalyzovaná tvorba C-C a C-X vazby 2. Cu-OS – příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze 3. Ti-OS – příprava a aplikace Ti-OS v organické syntéze 4. Allylová substituce – nukleofilní substituce na allylových substrátech 5. Nukleofilní karbenové komplexy – reakce organokovových ylidů (Schrock) 6. Metatéze alke(y)nů – cykloadiční reakce karbe(y)nových komplexů 7. Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy – Wacker proces, Hydroformylace, „Monsanto“ výroba kyseliny octové
57
® Filip Bureš
CROSS-COUPLING (CC) REAKCE Moderní nástroj syntetického chemika Objev a aplikace cross-coupling (CC) reakcí během posledních 30-ti let znamenal doslova revoluci v organické syntéze. Tvorba kovalentních vazeb C-C, C-N, C-O nebo C-S, kde uhlík může být v hybridizaci sp, sp2 i sp3, probíhá při CC reakcích za mírných reakčních podmínek s tolerancí mnoha funkčních skupin a s řízenou selektivitou! Koordinace substrátu na přechodný kov umožnila reakce, které na samotných ligandech nejsou prakticky myslitelné (nukleofilní adice na alke(y)ny). CC reakce jsou nejčastěji katalyzovány komplexy palladia, niklu, platiny, železa či některými dalšími přechodnými kovy. Nicméně Pd zaujímá v CC reakcích „výsostné“ postavení.
58
® Filip Bureš
CC REAKCE - rozdělení Nejčastěji dle organokovu použitého v transmetalačním kroku: 1. Heckova olefinace (Heck-Mizoroki) – reakce bez transmetalačního stupně. 2. Suzuki(-Miyaura) coupling – aplikace sloučenin bóru [R’B(OH)2, R’B(OR)2]. 3. (Migita-)Stille coupling – využívá sloučeniny cínu R3SnR’. 4. Negishi coupling – využití organozinečnatých, hlinitých či zirkoničitých sloučenin. 5. Kumada(-Corriu) coupling – transmetalace za účasti Grignardových činidel 6. Sonogashira coupling – reakce acetylidů měďných s R-X. 7. Hiyama coupling – aplikace organokřemičitých sloučenin 8. Buchwald-Hartwig coupling – reakce za vzniku C-N vazby (aminace) 59
60
® Filip Bureš
Heck-Mizoroki reakce - reakce objevena nezávisle Mizorokim (1971) a Heckem (1972), vůbec nejstarší CC reakce bez transmetalačního stupně - „Pd“ katalyzovaná příprava substituovaných alkenů, celkově probíhá jako trans
61
® Filip Bureš
Heck reakce – reakční podmínky Nejčastěji komerčně dostupné Pd katalyzátory: Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(acac)2, Pd(dba)2. Lze použít i Pd/C, Pd/SiO2 nebo PdCl2! Pd(II) katalyzátory jsou redukovány in-situ rozpouštědlem, přidaným ligandem či aminem (báze) na Pd(0). Jako rozpouštědlo se nejčastěji používá DMF, NMP (N-methylpyrrolidinon), CH3CN, THF, alkoholy. Alkeny se nejčastěji používají mono- nebo 1,1-disubstituované, s rostoucí rozvětveností klesá reaktivita alkenu. Odstupující skupiny: I > Br >> Cl >> F (OTs, OTf rovněž vhodné).
62
® Filip Bureš
Heck reakce - příklady - klasická Heck olefinace
- intramolekulární Heck reakce
- intramolekulární enantioselektivní Heck reakce
63
® Filip Bureš
Heck reakce - příklady - vícenásobná Heck reakce
R = SO3K (Stilben I)
- tandemová Heck reakce za vzniku indolu Br Br NHBn
Pd(OAc)2/P(o-tolyl)3/Me4NCl
+ CN
TEA/K3PO4/toluen/
N Bn 70%
64
CN
® Filip Bureš
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - kaskádové a vícenásobné Heck cross-couplingy především pro konstrukci 3,4,5 a více anelovanými kruhy (inter- i intramolekulární reakce) - po adici R1PdX na alken lze vznikající intermediát využít na celou řadu reakcí
- dimerizace Ar
Ar
Br Pd(OAc)2/K2CO3/nBu4NCl
+
50-80%
LiCl/DMF/100 °C/15 h Br
Ar Ar
65
® Filip Bureš
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - syntéza calcitriolu s využitím kaskádové Heck reakce
- reakční sekvence Suzuki-Heck CC OCH3 OTf + NBB-9
Pd(OAc)2/(S)-BINAP/K2CO3/THF 60 °C/42 h
OTBPS
20%, 85% ee
OTf OTBPS
OCH3
OCH3
OCH3
- reakční sekvence Heck-Stille CC +
Br TDBMSO
66
OBn
Pd(PPh3)4/toluen/70 °C/6 h
Bu3Sn OTBDMS
75%
OTBDMS TDBMSO
OBn
® Filip Bureš
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - reakce s nukleofily
- Isocumariny Heckovou reakcí
67
® Filip Bureš
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce - široká syntéza kondenzovaných substituovaných anilinů nebo fenolů
- Heck-Aldol kaskáda
68
heterocyklických
sloučenin
z
2-jod
® Filip Bureš
Průmyslové aplikace Heck reakce - Heckova reakce pro svoji jednoduchost našla již uplatnění i v průmyslovém měřítku Prosulfuron – herbicid
Opalovací krém – na bázi esterů kyseliny skořicové
69
® Filip Bureš
Suzuki-Miyaura coupling Reakce B-OS s vhodnými elektrofily za vzniku C-C, C-N nebo C-O vazby. Od objevení v roce 1979 (Suzuki A., Miyaura N.) zaznamenala obrovský rozmach a dnes je naprosto běžným nástrojem syntetického chemika.
70
® Filip Bureš
Suzuki coupling – reakční podmínky Mezi nejběžnější katalyzátory lze zahrnout Pd(0) sloučeniny: Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 a dále pak Pd(II) sloučeniny, které jsou in-situ redukovány na Pd(0) většinou přidaným fosfinem či bází: PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2. Sloučeniny Ni(II) jsou rovněž využívány, jejich redukce na Ni(0) však vyžaduje přítomnost BuLi nebo DIBALu, jelikož vodnými bázemi vzniká katalyticky inaktivní Ni(OH)2 nebo NiO. Velice často jsou Pd-katalyzátory ukotveny na polymerním nosiči či pevné fázi.
71
® Filip Bureš
Suzuki coupling – reakční podmínky Jako nejběžnější rozpouštědla pro Suzikiho CC jsou aplikovány THF, toluen, DMF, voda, dioxan či methanol. Nezbytná přítomnost bází jako jsou Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOH či Ba(OH)2 vyžaduje téměř vždy alespoň stopy vody. Suzukiho reakce je tedy cross-coupling, který nevyžaduje bezvodé prostředí (např. THF:H2O 4:1).
72
® Filip Bureš
Suzuki coupling – příklady
73
® Filip Bureš
Suzuki coupling – příklady
74
® Filip Bureš
Suzuki coupling – příklady - Suzuki coupling je dnes hojně využíván pro syntézu přírodních produktů, léčiv a materiálů - syntéza Retinolu I Pd(PPh3)4/Na2CO3 (aq.)
+
OH
benzen/ (HO)2B
OH
- syntéza Bombykolu
- syntéza inhibitoru Cathepsinu K
75
Retinol
® Filip Bureš
Suzuki coupling – příklady - makrocyklizační reakce využívající Suzuki CC
- intramolekulární Suzuki CC při syntéze Epothilonu 490
- syntéza (+)-Phomactinu A
76
® Filip Bureš
Suzuki coupling – vedlejší reakce Homocoupling – dimerizace použitého elektrofilu R-X vede ke vzniku homocoupling produktu R-R. Pokud je reakce provedena pod inertní atmosférou je tvorba R-R do značné míry potlačena, ale nikdy ne stoprocentně. V přítomnosti vzduchu/kyslíku běží homocoupling velice ochotně. Jako další vedlejší reakce mohou nastat dehalogenace či dehydrogenace.
77
® Filip Bureš
Migita-Stille coupling Společně s Heckovou reakcí jeden z nejdéle známých cross-couplingů (Stille J. K., Migita T. 1977), kdy v transmetalačním stupni jsou využívány Sn-OS. Obecně přijímány dva mechanismy průběhu transmetalačního stupně. SE2(cyclic) X = halogen
78
® Filip Bureš
Stille coupling SE2(open) X = OTf, OTs
79
® Filip Bureš
Stille coupling – reakční podmínky Organocíničité sloučeniny jsou poměrně reaktivní, selektivní a odolné vůči hydrolýze či oxidaci. Na druhou stranu jsou poměrně toxické. Ze čtyř C-ligandů přítomných v organocíničité sloučenině RSnR’3 dochází k přenosu pouze jednoho (nebo max. dvou). Alkyly jako Bu/Me/Bn/MEM se označují jako nepřenosné. Jako Pd-katalyzátory jsou aplikovány klasické sloučeniny palladia jako jsou Pd(PPh3)4 a PdCl2(PPh3)2 nebo perfluorované katalyzátory typu Pd(OCOCF3)2, Pd(F6-acac)2. Stille coupling může být vyjímečně katalyzován i CuI. Jak cíničitý organokov, tak i Pd-katalyzátory mohou být ukotveny na nosičích (pevná fáze, PEG apod.) Vhodná rozpouštědla jsou toluen, ethery, dioxan či DMF.
80
® Filip Bureš
Stille coupling – příklady
81
® Filip Bureš
Stille coupling – příklady
82
® Filip Bureš
Stille coupling – příklady
83
® Filip Bureš
Negishi coupling Cross-coupling reakce (Negishi E. I., 1980), kdy je v transmetalačním stupni využíváno organokovových sloučenin zinku, hliníku či zirkonu (nejčastěji R’2Zn či RZnX). Aplikace takovýchto organokovových činidel významně zvyšuje toleranci k celé řadě funkčních skupin. Negishi reakce může být katalyzována komplexy Ni, Pd či Cu.
84
® Filip Bureš
Zn-OS - příprava Inzerce zinku do vazby C-X – jedná se o reakci aktivovaného kovového zinku (Rieke) s alkyl/aryl halogenidem. Takto lze připravit monoalkyl/aryl zinky.
Transmetalace – reakce organolithných či organohořečnatých sloučenin s chloridem zinečnatým Výměna jód-zinek nebo bór-zinek – výměna jódu/bóru za organozinečnatou sloučeninu reakcí s diorganozinkem (I-Zn výžaduje katalýzu CuX).
85
® Filip Bureš
Zn-OS - příprava Výměna bór-zinek – aplikace alkenů jako vhodných substrátů pro přípravu chirálních organozinečnatých sloučenin enantio- či diastereoselektivní hydroborací (IpcBH2 či 9-BBN/HBcat) následovanou transmetalací.
86
® Filip Bureš
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Ni) Jako Pd- a Ni-katalyzátory jsou nejčastěji aplikovány Ni(acac)2, Pd(dba)2, PdCl2(PPh3)2 nebo Pd(PPh3)2. Coupling C(sp3)-C(sp3) je obecně problémový, jelikož reduktivní eliminace probíhá velice pomalu a neochotně (alkyly jsou označovány za nepřenosné ligandy, spíše probíhá výměna halogen-zinek). Tento typ couplingu lze podpořit přítomností násobné vazby v substrátu (alkylu) nebo použitím polárního co-solventu jako je např. NMP.
87
® Filip Bureš
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
88
® Filip Bureš
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
89
® Filip Bureš
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd) - funkcionalizované opticky čisté imidazoly
- syntéza hexaferrocenylbenzenu přes 6-ti násobný Negishi CC
Yu Y. et al. Chem. Commun. 2006, 2572-2574.
90
® Filip Bureš
Negishi coupling – Al/Zr-OS Al- či Zr-organokovové sloučeniny jsou méně běžné, nicméně rovněž aplikovatelné v transmetalačním stupni Negishi couplingu. Reakce je velice často prováděna v přítomnosti aditiv a co-katalyzátorů jako jsou ZnCl2, LiCl, ZnBr2, InCl3. Jedná se zejména o hydrozirkonace/hydroaluminace alke(y)nů a následnou aplikaci vzniklého organokovu v CC reakcích.
91
® Filip Bureš
Negishi coupling – Al/Zr-OS - příklady
92
® Filip Bureš
GČ – Negishi/Kumada Organohořečnaté sloučeniny vstupují do transmetalačního stupně cross-coupling reakce přímo (Kumada) nebo reakce probíhá za účasti aditiv (ZnCl2, CuCN.2LiCl, TiCl4 či ZnBr2) čímž dojde nejprve ke vzniku příslušného organokovu (Zn, Cu…), který následně vstupuje do CC reakce - tzn. dvojnásobná transmetalace (Negishi).
93
® Filip Bureš
GČ– cross-coupling Přímé využití Grignardova činidla v transmetalačním stupni je označováno jako Kumada cross-coupling. Transmetalace Grignardova činidla na jiný kov a následné využití nově vzniklého činidla je označováno jako Negishi crosscoupling.
94
® Filip Bureš
GČ – cross-coupling
95
® Filip Bureš
Cross-coupling na C(sp) Vzájemný cross-coupling alkynů nebo jejich coupling na C(sp2) je znám více než 30 let (1975) a našel své obrovské uplatnění při přípravě různě substituovaných alkynů, v syntéze přírodních produktů, materiálů či planárních molekul s nenasycenými -systémy. Nejpoužívanější protokol pro CC reakci alkynů publikoval Sonogashira, nicméně další typu couplingů jsou rovněž aplikovatelné (Stephens-Castro, Cadiot-Chodkiewicz, Hay, Stille, Negishi, Suzuki…). Stephens-Castro reakce – nejstarší C(sp)-C(sp2) cross-coupling (1963), kdy reaguje acetylid měďný s halogenalkenem či halogenarenem v pyridinu. Dnes již není výrazně využíván.
96
® Filip Bureš
Sonogashira coupling Nejpoužívanější CC (Sonogashira, K. 1975) reakce pro tvorbu vazby C(sp)C(sp2). Jedná se o „Pd“katalyzovaný CC v přítomnosti ko-katalyzátoru CuI a aminů jako báze/rozpouštědla.
97
® Filip Bureš
Sonogashira coupling – reakční podmínky Většina Sonogashira reakcí je prováděna za použití běžných katalyzátorů jako jsou Pd(PPh3)4 nebo PdCl2(PPh3)2. Výhodou prvního katalyzátoru je přímá přítomnost Pd0 vstupujícího do katalytického cyklu, nevýhodou naopak nestálost na vzduchu (oxidace) a vyšších teplot (> 0 °C). Výhodou druhého katalyzátoru je jeho inertnost vůči oxidaci, nevýhodou poté nutnost redukce PdII na Pd0. Nejběžnějšími bázemi/aminy jsou Et3N, Et2NH a iPr2NH. Aplikace objemné Hünigovy báze iPr(Et)NH poskytuje rovněž uspokojivé výsledky. Rozpouštědla – aplikované aminy neslouží pouze jako báze, nýbrž velice často i jako reakční prostředí (původní Sonogashirův protokol). Nicméně reakce může být provedena i v jiných rozpouštědlech, zejména pak v THF s přídavkem aminu. Jako aktivující aditiva se v některých případech používá TBAF nebo TBAOH (tetrabutylammoniumfluorid/hydroxid). Pořadí reaktivit C(sp2) elektrofilů je obvyklé: vinyljodid>vinyltriflát>vinylbromid>vinylchlorid>aryljodid>aryltriflát>arylbromid>> arylchlorid
98
® Filip Bureš
Sonogashira coupling – příklady
99
® Filip Bureš
Sonogashira coupling – aplikace
100
® Filip Bureš
Sonogashira coupling – aplikace TMS I
I
PPh3/PdCl2(PPh3)2 CuI/KOH/Et3N/THF
TIPS
Br
TIPS
~ 71%
O O
TIPS
+ H
Bu
Cl
PdCl2(PPh3)2 CuI/Et3N
O
Br
O
~ 83%
Bu RO H
H + I
I OR
diethynylpentatriptycen
101
Pd(PPh3)4 CuI/iPr2NH
OR OR
n
poly(phenylenethenylen) PPE
® Filip Bureš
Cross-coupling C(sp)-C(sp) – Cadiot-Chodkiewicz Jedná se o reakci mezi alkynem a halogenalkynem katalyzovanou měďnými ionty za vzniku but-1,3-diynu. Reakce je opět prováděna v aminech, pomalým přikapáváním halogenalkynu do reakční směsi. Jako aditivum se někdy přidává redukující NH2OH.HCl, rozpouštědla podporující rozpustnost (THF, MeOH, DFM, NMP) nebo „Pd“ jako ko-katalyzátor.
102
® Filip Bureš
Symetrický cross-coupling C(sp)-C(sp) Na rozdíl od Cadiot-Chodkiewiczovy reakce se jedná v podstatě o homocoupling, kdy reagují dva totožné alkyny za vzniku but-1,3-diynu - vhodné pro symetrické molekuly. Starší, Glaser coupling (Glaser C., 1869), vycházel z acetylidů měďných, jejich přípravy, izolace a následné reakci za přítomnosti O2. Moderní Hay coupling dnes potlačil přípravu suchých acetylidů (explosivní!) generací acetylidů in-situ a jejich homocoupling v přítomnosti kyslíku. Reakce může být urychlována přítomností silné báze (DBU).
103
® Filip Bureš
Cross-coupling na C(sp) – ostatní Ostatní typy couplingů bývají aplikovány tam, kde Sonogashira selhává nebo se chceme vyhnout protekci/deprotekci alkynů. Prakticky všechny dosud zmiňované CC reakce lze aplikovat i pro tvorbu vazby C(sp)-C(sp2) – Stille, Negishi, Suzuki a některé další.
104
® Filip Bureš
Stille cross-coupling na C(sp) - příklady
105
® Filip Bureš
Negishi cross-coupling na C(sp) - příklady
106
® Filip Bureš
Suzuki cross-coupling na C(sp) - příklady Alkynylboráty připravené reakcí 9-OMe-9-BBN s acetylidy efektivně reagují s elektrofily za katalýzy „Pd“. Obdobný CC lze provést rovněž s alkynyl(trialkoxy)boráty nebo alkynyltrifluoroboráty.
107
® Filip Bureš
Organohořečnaté cross-couplingy na C(sp) - příklady
108
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling Křemík našel své nezastupitelné místo v organické chemii, nicméně jeho aplikace jako coupling partnera byla popsána až zhruba 16 let po publikování první crosscoupling reakce. Díky nízké toxicitě a nízké molekulové hmotnosti je křemík ideálním partnerem pro CC reakce. Přestože leží ve stejné skupině (14) a vykazuje obdobnou elektronegativitu jako cín (1,9 vs. 1,96), přenos organického ligandu z tetrakoordinovaného křemíku na palladium jako v případě tetrakoordinovaného cínu není možný. Řešením této limitace bylo použití pentakoordinovaných sloučenin křemíku, které jsou generovány in-situ přídavkem vhodného nukleofilu (tzv. silikofilní nukleofil).
109
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling
110
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling - organosiletany Organosiletany – jedná se o silacyklobutany, které lze využít jako nukleofilního partnera v Hiyama CC reakci. Příprava z komerčně dostupného 1-chlor-1-methylsiletanu.
111
® Filip Bureš
Organosilanoly - příprava Organosilanoly – alkoholy obecného vzorce R3SiOH jako jednoduché, stabilní a jednoduše připravitelné sloučeniny našly uplatnění v Hiyama CC reakci.
112
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (TBAF)
113
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (ostatní) Aktivace organokřemičité sloučeniny (vznik pentakoordinovaného Si) pomocí TBAF může být někdy komplikovaná přítomností silyl chránících skupin (deprotekce během CC). Z tohoto důvodu byly zavedeny i jiné způsoby aktivace (Ag2O, KOSi(CH3)3, Cs2CO3).
114
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling – organosiloxany Di- nebo polysiloxany jsou dalším „levným“ partnerem pro Hiyama CC reakci. Velice často je využívána „one pot“ reakční sekvence – hydrosilylace/Hiyama CC reakce vycházející z alkynů. Poly(fenylmethylsiloxan) lze aplikovat jako fenylační činidlo.
115
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling – organosilyl ethery
116
® Filip Bureš
Organopyridylsilany - reaktivita
Heckova reakce
117
® Filip Bureš
Hiyama cross-coupling – organopyridyl- a organothiofenylsilany
118
® Filip Bureš
Buchwald-Hartwig C-N cross-coupling Jedná se o jeden z „nejmladších“ Pd-katalyzovaných cross-couplingů, kdy reaguje amin s halogenderiváty za vzniku aromatické vazby C-N. Teprve experimenty publikováné nezávisle Hartwigem a Buchwaldem (1995) znamenaly popularizaci této reakce, která je dnes užívána obdobně často jako např. Suzuki CC. ArNR(R')
X
oxidativní adice
X n
n
red. eliminace
n
119
n
® Filip Bureš
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky Reakce je nejčastěji katalyzována prekurzory „Pd“ Pd(OAc)2 a Pd(dba)2. Prvně jmenovaný vyžaduje redukci Pd(II) na Pd(0), což je prováděno nejčastěji reagujícím aminem (vyžaduje přítomnost -vodíků). Pro aminy bez -vodíků (aniliny, amidy) je přidáván do reakční směsi alifatický amin (Et3N, iPr2NH). Nejběžnějšími chelátujícími ligandy jsou opět objemné fosfiny (BINAP, dppf, DPEphos, Xanthpos, (o-Tol)3P…), kde tvar použitého P-ligandu má významný vliv na rychlost a konverzi reakce!!!
120
® Filip Bureš
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky Rovněž použití některých „jedno-komponentních“ katalyzátorů, kde je poměr Pd/L striktně dán, se ukázal jako možný.
Báze – výběr vhodné báze je rovněž významný pro zdárné provedení reakce (tolerance přítomných funkčních skupin). Nejčastěji jsou aplikovány NaOtBu, KOH, Cs2CO3, K3PO4, K2CO3 apod. Rozpouštědla – nejběžněji se reakce provádí v toluenu, dále pak rovněž v tBuOH, dioxan, DMF, NMP. Reakční teplota bývá nejčastěji 20 až 120 °C.
121
® Filip Bureš
N-Arylace – ekvivalent amoniaku Samotný amoniak jako aminační činidlo nebyl zatím použit, nicméně existují způsoby jak zavést volnout NH2 skupinu a to couplingem benzofenon iminu s aryl halogenidy.
122
® Filip Bureš
N-Arylace – ekvivalent amoniaku Obdobně jako benzofenon imin lze využít i LHMDS nebo LiNH2 (syntetické ekvivalenty amoniaku). LHMDS není aplikovatelný pro přípravu o-substituovaných derivátů (lze použít trifenylsilylamin).
123
® Filip Bureš
N-Arylace – primární alifatické aminy
124
® Filip Bureš
N-Arylace – cyklické sekundární alifatické aminy
125
® Filip Bureš
N-Arylace – sekundární alifatické aminy Necyklické alifatické aminy se zavádějí obtížněji, jelikož jsou stericky náročnější a relativně ochotně podléhají -eliminaci za vzniku iminu.
126
® Filip Bureš
N-Arylace – primární aniliny Aniliny kaplují velice ochotně s tolerancí celé řady funkčních skupin. Problém může být dvojnásobná arylace (obdobně jako u prim. alifatických aminů).
127
® Filip Bureš
N-Arylace – primární aniliny
128
® Filip Bureš
N-Arylace – amidy
129
® Filip Bureš
N-Arylace – karbamáty, sulfonamidy, močoviny
130
® Filip Bureš
N-Arylace – dusíkaté heterocykly Br Pd(OAc)2/dppf
+ N H
CN Br
Cs2CO3/toluen
N PhCN
~ 98%
H3CO OCH3
Pd(OAc)2/dppf
+ N H
N
NaOtBu/toluen ~ 74%
Cl Pd(OAc)2/P(tBu)3
+
K2CO3/o-xylen
N H
CHO
NH2
N
H3CO
N
L=
131
+ HN Cl
iPr
iPr N
N -
Cl iPr iPr
CHO
~ 71%
NH2 H3CO
N
Pd(OAc)2/L
N
NaOtBu/THF ~ 76%
H3CO H3CO
N N
N N
® Filip Bureš
N-Arylace – ostatní
132
® Filip Bureš
Direct ortho-Metallation (DoM) Přestože selektivní přímá lithiace některých derivátů je v organické syntéze známá již řadu let, boom tato metoda zaznamenala až po spojení s následnou CC reakcí. Jako cross-coupling reakce lze využít téměř všechny metody doposud uvedené (Suzuki, Stille, Negishi, Kumada). Reakční sekvence zahrnuje lithiacitransmetalacicross-coupling. Nutnost vhodné odstupující skupiny substrátu při DoM reakce tedy odpadá!!!
133
® Filip Bureš
Výměna LiB - Suzuki DoM reakce Nejběžnější „one pot“ metoda, kdy je substrát postupně lithiován, transmetalován na B za vzniku boronové kyseliny (či některého z jejich derivátů) a poté kaplován na vhodný elektrofil.
134 134
® Filip Bureš
Výměna LiMg – Kumada(-Corriu) DoM reakce Obdobná ortho-lithiace následovaná transmetalací na Mg není využívána tak často jako např. při Suzuki CC. Velice často jsou však využívány aromatické karbamáty (jednoduchá příprava z fenolů), kdy proběhně nejprve ortho-lithiace následovaná klasickou SN a poté Kumada CC využívající karbamové funkce jako odstupující skupiny. Synteticky méně významná reakce.
135
® Filip Bureš
Výměna LiSn – (Migita-)Stille DoM reakce OTf CH3
OCH3
OCH3 SnBu3
1. nBuLi
PdCl2(PPh3)2 LiCl/CuBr ~ 94%
2. ClSnBu3
H3 C
I EtO2C
N PhS
N
1. nBuLi N
2. ClSnBu3
PhS
MOM
Sn(CH3)3 CO2CH3
N
2. ClSn(CH3)3
N
NH MOM CO2Et
O
CH3
Br OAc O
BnO CH3O2C
O
CH3
PdCl2(PPh3)2 dioxan ~ 36%
N
Isoschumanniophytine (antivirotikum - HIV nebo herpes simplex virus)
OAc O 1. H2/Pd/C (65%) 2. H+/MeOH (43%)
O
136
N
~ 70% BnO
1. nBuLi
N PhS
DMF
SnBu3
MOM
CO2CH3
N H
PdCl2(PPh3)2 N
CH3
OCH3
H3C
N
O
O
OH
O
CH3
® Filip Bureš
Výměna LiZn –Negishi DoM reakce
137
® Filip Bureš
Reakce organokovových sloučenin mědi (Cu-OS) - Cu-OS jsou významné organokovy především pro jejich unikátní reaktivitu a chemoselektivitu - vazba Cu-C v Cu-OS má kovalentní charakter - Cu-OS se vyskytují v různých oxidačních stavech a koordinačních číslech - Cu-OS jsou poměrně inertní k polárním funkčním skupinám ve smyslu 1,2-adice na karbonylové sloučeniny, ale velice ochotně adují ve smyslu 1,4-adice - Cu-OS jsou málo bázické a tudíž prakticky nedochází při jejich použití k vedlejším eliminačním reakcím - dnes existuje celá řada CC reakcí které jsou katalyzovány nebo ko-katalyzovány pomocí Cu sloučenin (Negishi, Sonogashira...) - Cu-OS jsou často generovány in-situ nejčastěji transmetalačními reakcemi za použití dostupných Cu-solí (CuI, CuCN, CuCN.2LiCl apod.) - většina reakcí v nichž vystupují Cu-OS probíhá za velice mírných reakčních podmínek a poskytuje dobré chemické výtěžky
138
® Filip Bureš
Cu-OS - příprava - primární Cu-OS lze připravovat přímou oxidativní adicí za použití Rieke Cu* - nejčastěji za využití CuI.PBu3, CuCN.2LiCl nebo CuI.LiCl solí a jejich in-situ redukce naftalenidem lithným Li+ CuI.PBu3
PBu3/0 °C/THF
Cu*
COOtBu
Br
-78 °C/1 hod
COOtBu
Cu
O Li+ CuCN.2LiCl
O
O
Cl
Cu*
-100 °C
-100 °C/THF
-78 °C/THF
Cu
O
Li+ CuI.LiCl
O
N
Cu*
Cl
1. 2.
O 92%
139
N
® Filip Bureš
Cu-OS - příprava - transmetalační reakce – nejčastěji výměna X-Cu na halogenaromátech reakcí s Gilmanovým dialkylkuprátem lithným R2CuLi (homokuprát) – (CH3)2CuLi/Np2CuLi nebo Neophyl2CuLi
140
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce 1. Adiční reakce – homokupráty se využívají nejčastěji na 1,4-adice (Michaelova adice), reakce je regioselektivní, prakticky nedochází k 1,2-adici (srovnej s GČ, Li-OS apod.) - nevýhodou reakce je přenos pouze jednoho R z homokuprátu Br
O
Me2CuLi
Br
O
0 °C/1,5 hod O
EtO
CuLi
92%
O
2
OEt
-78 °C/1,5 hod
82%
O
O Cu(Neophyl)Li
68% TMSCl COCH3 CHO
COCH3 Bu2CuLi THF/TMSCl/-70 °C/2,5 hod
141
Bu
OTMS
80% (E:Z 98:2)
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce - generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu*
- generace organokuprátů in-situ s využitím transmetalační reakce
CuI.SMe2
1. PhLi/Et2O/hexan -50 °C/30 min 2. cyklohexenon/ Me2S/-75 °C/2,5 hod
O 90%
- konjugovaná adice za účasti BF3 na ,-nenasycené karboxylové kyseliny
142
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce 2. Reakce Cu-OS s elektrofily typu RX nebo RCOX – jedná se o alkylace nebo acylace - alkylace Cu(Neophyl)Li
Br 70% COCH3
COCH3 O
OTs
O
OTs THF/Et2O/25 °C/2 hod
2 Ph2CuLi
2
Cl
Br
O
Ph Ph
O
CuLi
47%
Cl
THF/-35 °C/1,5 hod
90%
O O
COOEt C5H11
I
COOEt
Neophyl2CuLi -78 °C/1 hod
C5H11
Cu(Neophyl)Li
I C5H11
81% EtOOC
143
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce - acylace
- generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* s následnou acylací
144
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce - sekvenční výměna I-Cu s následnou acylací
- výměna I-Cu/acylace následovaná cyklizací za vzniku pyridazinindolu I I
1. Neophyl2CuLi/THF 20 °C/30 min
N 2. PhCOCl 84% SO2Ph
I O
N Ph 2. SO2Ph
O N Ph SO2Ph
COCl 65%
N N N H
145
O
1. Neophyl2CuLi/THF -80 °C/30 min
Ph
NH2NH2/H2O/ EtOH/ /12 hod 88%
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce 3. Karbokuprace – regioselektivní (antiMarkovnikovská) adice organokuprátů na alkyny – příprava vinylových organokuprátů
- aplikace v totální syntéze PrCu.MgBr2.SMe2
Pr
H3CC CH
Pr
Et2O/Me2S
H3C
Pr
Pr
CH2OH H
2. oxiran
H
H 1. CO2 (s)
H3C
Cu.MgBr2.SMe2 1. PrC CLi
2. LiAlH4
37%
Pr H3C
H Cu.MgBr2.SMe2
H
obaleč jablečný
OTMS Cu.MgBr2
146
1. 2. H3O+
myrcenol (81%) OH
OH Pr H3C
H 1. TsCl 2. NaI 3. Mg/Et2O 4. CuBr.SMe2 5. PrC CH
® Filip Bureš
Cu-OS - reakce 4. Reakce za účasti Cu+ solí – řada reakcí OS je dnes (ko)-katalyzována sloučeninami mědi jako jsou CuI (Sonogashira), CuCN.2LiCl (Negishi), CuX.SMe2 a mnohé další, přidáním Cu-solí do reakce lze velice často změnit regioselektivitu i rychlost dané reakce
- díky své rozpustnosti v THF našla sůl CuCN.2LiCl široké uplatnění v organické syntéze, lze ji použít na transmetalační reakce z celé řady OS jako jsou Zn-OS, GČ nebo Sn-OS a následný produkt poté dále využívat v CC
147
® Filip Bureš
Cu/Zn-OS – aplikace - cross-coupling reakce Zn-OS jsou nejběžněji katalyzovány komplexy mědi, palladia či niklu. - jako nejvýhodnější Cu-katalyzátor se ukazuje sůl CuCN.2LiCl. - dochází k transmetalaci ze zinku na měď a vzniku zinek-měď organokovové sloučeniny typu RCu(CN)ZnX.
148
® Filip Bureš
Cu/Zn-OS – Negishi CC
149
® Filip Bureš
Cu/Zn-OS – Negishi CC
150
® Filip Bureš
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC - některé GČ vykazují vyšší reaktivitu a selektivitu za použití aditiv jako jsou LiCl apod., transmetalace na organokupráty za použití CuCN.2LiCl znamenala další široké uplatnění Grignardových činidel v organických syntézách, obecně organokupráty tvoří C-C vazbu ochotněji než GČ. - intermolekulární tvorba vazby C-C CH3 CH3
CH3 iPrMgCl EtO2C THF, -20 °C
EtO2C N
EtO2C 1. CuCN.2LiCl
N
OTf
2. allylbromid OTf ~ 78%
N
MgCl
I N
N I
iPrMgBr
MgBr
COOCH3
N CO2Et
1. CuCN.2LiCl 2.
THF, -20 °C COOCH3
SN2
CO2Et Br ~ 81%
COOCH3
- intramolekulární tvorba vazby C-C (SN2 s kompletní inverzí konfigurace)
151
OTf
® Filip Bureš
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC - reakce na dvojné vazbě
- stereoselektivní metalace (opt. čisté GČ, výjímka)
- selektivní výměna Br na imidazolu v pořadí C-2/C-5 (srovnej s thiazolem) Br N
152
Br
1. iPrMgBr/Et2O 25 °C, 30 min
N MOM 2. CuCN.2LiCl allyl bromid Br ~ 57%
Br N
Br N MOM
1. iPrMgBr/Et2O Br -40 °C, 1.5 h N 2. NC-COOEt -40 to 25°C, 2 h ~ 55%
COOEt N MOM
® Filip Bureš
Reakce organokovových sloučenin titanu (Ti-OS) - Ti leží ve čtvrté skupině periodické tabulky a je sedmý nejčastěji se vyskytující prvek na zemi - vazba Ti-C není slabá jak se dlouho předpokládalo, použití Ti-OS je spíše limitováno reakcemi jako je -hydridová eliminace - vazba Ti-C je dlouhá zhruba 2.1 Å obdobně jako vazba Li-C nebo Mg-C a kratší v porovnání s vazbou Zn-C (2.2 Å) - na druhou stranu vazba Ti-O (1.7 Å) je kratší než odpovídající vazby Li-O (2.0 Å), Mg-O (2.1 Å) nebo Zn-O (2.2 Å), což znamená, že při adičních reakcí na karbonylové sloučeniny je tranzitní stav „více kompaktní“ v případě Ti než při adicích samotných GČ, Li-OS nebo Zn-OS – vyšší chemo(stereo)selektivita - Ti-OS našly své nezaměnitelné postavení v reakcích jako jsou Ziegler-Nattova polymerizace, Friedl-Craftsova nebo Diels-Alderova reakce či transesterifikace - Ti-OS s Ti(IV) zaujímají tetraedr - Ti-OS jsou monomerní nebo dimerní v závislosti na substituentech - Ti-OS jsou obecně silné Lewisovy kyseliny, nicméně acidita klesá s rostoucím donorním charakterem substituentů (modifikace elektronové hustoty na Ti): TiCl4>Cl3TiOiPr>Cl2Ti(OiPr)2>ClTi(OiPr)3>Ti(OiPr)4 - Ti-OS nejsou toxické, jsou levné a komerčně dostupné 153
® Filip Bureš
Ti-OS – příprava - nejběžnější titanační činidla jsou TiCl4, ClTi(OiPr)3, ClTi(NR2)3 nebo CpTiCl3
- transmetalační reakce s využitím ClTiX3 RM + ClTiX3 M = Li, MgX, ZnX X = Cl, OR, NR2
- methyltitaniumtrichlorid
154
RTiX3 + MCl
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 1. Adiční reakce za účasti Ti-OS – organokovy jako jsou Li-OS, GČ apod. adují na karbonylové sloučeniny velice ochotně ale povětšinou neselektivně - aplikací Ti-OS (často generované in-situ) lze docílit chemo- i stereoselektivní adice (Ti-OS jsou obecně méně bázické a reaktivní než odpovídající Li-OS či GČ) - aldehydová funkce bude atakována Ti-OS přednostně před keto funkcí
155
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce - Zn-OS typu R2Zn nebo RZnX obecně neadují na karbonylové sloučeniny, ale v přítomnosti TiCl4 nebo ClTi(OiPr)3 dochází k hladké adici - reaktivita Ti-OS vůči karbonylovým sloučeninám roste dramaticky v řadě: CH3Ti(OiPr)3 < (CH3)2Ti(OiPr)2 < (CH3)4Ti
- Ti-OS na rozdíl od Li-OS/GČ tolerují celou řadu funkčních skupin
156
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 2. Stereoselektivní adice – nejčastěji jako diastereoselektivní nebo enantioselektivní adice Ti-OS na aldehyd, díky snadné koordinaci Ti na karbonylový kyslík lze dosahovat vysokých ee a de - asymetrické indukce lze dosáhnout použitím Ti-OS typu RTiX3 s chirálním ligandem R nebo X či chirálním substrátem - Cramova selektivita
- chelatační kontrola stereochemického průběhu adice
157
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce - chelatační kontrolu lze indukovat rovněž komplexací TiCl4 a následnou adicí nukleofilu
- prochirální allylové Ti-OS (crotyltitaniové komplexy) Ti(OiPr)3
R R
M O
s
dobrou
anti-selektivitou
Ti(NEt2)3
2
3
OH anti
R CH3 OH R CH3
158
-atak
Ti(OiPr)4MgCl
1 M O
vykazují
syn
O Ph
1-3 CH3
H3C OH
H3C OH +
Ph CH3 > 90%
Ph CH3 < 10%
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 3. Michaelovy adice – jedná se zejména o TiCl4-katalyzované konjugované 1,4-adice allylsilanů a enolsilanů (viz Hosomi-Sakurai reakci, Si-OS).
- intramolekulární proces
- chelatační kontrola BnO
O
TiCl4
Cl4 Ti BnO O
Si(CH3)3
BnO de 91% O
159
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 4. Aldolová/Claisenova kondezace – enolizaci aldehydů a ketonů lze provést přímo pomocí Ti(OiPr)4 za vyšších teplot (~ 100 °C) nebo standardně -lithiací a následnou reakcí s ClTi(OiPr)3
- Claisenova kondenzace katalyzovaná Cl2Ti(OTf)2 (regioselektivní titanace)
- reakce ketenů H2C C O
Ti(OiPr)4
H2C COOiPr (iPrO)3Ti
160
OH
RCHO R
COOiPr
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce - enantioselektivní aldolová kondenzace – za použití chirálních Ti-OS typu RTiX3, kde je chirální centrum lokalizováno v R nebo X - asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem R
- stereoselektivní lithiace/titanace/aldolová kondenzace
- asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem X
161
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 5. Wittigovy olefinace za účasti Ti-OS – Ti-katalyzované reakce doplňujícící klasickou Wittigovu olefinaci, která selhává na funkcionalizovaných a enolizujích ketonech - methylenace pomocí systému CH2Br2/TiCl4/Zn/THF
- Tebbeho činidlo „Cp2Ti=CH2“ (viz také Al-OS) Ti
162
CH2 Cl
CH2
O Al(CH3)2
+
Ph
OPh
70%
Ph
OPh
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 6. Deoxygenativní coupling karbonylových sloučenin (McMurry) – reakce objevená v roce 1973 třemi pracovními skupinami, dnes označována jako „McMurry reakce“ – reduktivní dimerace aldehydů/ketonů v přítomnosti TiCl3/LiAlH4, TiCl3/K nebo TiCl3/Zn(Cu)/DME za vzniku olefinu (mechanismus jako pinakolový coupling)
- syntéze -karotenu z retinalu (McMurry)
- intramolekulární proces
163
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 7. Asymetrická Diels-Alderova reakce – katalytická reakce katalyzovaná Narasakovým katalyzátorem (K. Narasaka, 1989) Ph O O Ph
164
Ph OH OH Ph
Ph Cl2Ti(OiPr)2
O
- iPrOH
O Ph
Ph O O Ph
TiCl2
Narasakův katalyzátor
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce 8. Substituční reakce Ti-OS – klasická SN1 reakce za účasti RTiX3 ionizující vazbu C-X, reakci nelze provádět v koordinujících rozpouštědlech (ether, THF), kde RTiX3 není schopen ionizace vazby C-X - reakce se proto provádí v systému CH2Cl2/R2Zn/TiCl4 (CH3)2Zn + TiCl4
CH3TiCl3 nebo (CH3)2TiCl2 R3C+ + CH3Ti-Cl4
R3C-Cl + CH3TiCl3
R3C-CH3
- SN1 aktivní halogenidy/alkoholy Cl (CH3)2Zn/TiCl4 - 78 °C
- adice následovaná substitucí výtěžky 60-90%
165
HO 90%
2 (CH3)2TiCl2 74%
® Filip Bureš
Ti-OS – reakce - reakce SN1 aktivních alkylhalogenidů s enolsilany (-alkylace) – reakce -C karbaniontů s SN1 aktivními halogenalkany je obecně problematická (eliminace)
- Friedl-Craftsovy alkylace či acylace
166
® Filip Bureš
-Allylová substituce Allylové substráty hrají v moderní organické chemii poměrně důležitou roli. Koordinace allylu na přechodný kov umožňuje nukleofilní substituci za použití celé řady nukleofilů (C, N, O…).
167
® Filip Bureš
-Allylová substituce - regioselektivita Nesymetrické allyly jsou většinou atakovány z méně stéricky bráněné strany (Pdkatalýza), nicméně opačná regioselektivita je rovněž možná (SN2 vs. SN1 (SN2’) mechanismus) – viz příklad dole. Pokud je preferován mechanismus SN2, tak dochází k ataku na méně stericky bráněné straně. Disociativní mechanismus SN1 pak poskytuje opačný produkt (stabilizovaný karbokation). Kovy jako Ir, Ru, Rh, Mo, Cu nebo W vykazují opačnou regioselektivitu než Pd.
168
® Filip Bureš
-Allylová substituce - stereoselektivita Atak Pd(0) na chirální allylový substrát probíhá „z opačné strany“ spojené s inverzí konfigurace. Následný atak N, O a měkkých C nukleofilů probíhá opět „z opačné strany“ a tudíž celkově reakce probíhá se zachováním konfigurace. Atak tvrdých C-nukleofilů (organokovy hlavní skupiny, R’M) probíhá nejprve na palladium s následnou migrací na allylový fragment a tudíž dochází celkově k inverzi konfigurace. V druhém případě je občas pozorována epimerizace. Moderní provedení allylové substituce za přítomnosti chirálních ligandů poskytuje produkty s vysokými enantiomerními přebytky.
169
® Filip Bureš
-Allylová substituce – substráty/činidla Jako odstupující skupina v allylovém substrátu může vystupovat celá řada funkčních skupin – estery, halogen derivát, karbonát, sulfon, karbamát, fosfát, nitrosloučeniny či kvarterní amoniové soli.
Nejběžnějšími měkkými C-nukleofily jsou deprotonovaná malonáty a podobné 1,3-difunkční deriváty. Tvrdými nukleofily jsou pak nejčastěji myšleny organokovové sloučeniny Zn, B, Al, Sn…
170
® Filip Bureš
-Allylová substituce – příklady
171
® Filip Bureš
-Allylová substituce – příklady
172
® Filip Bureš
Karbenové komplexy - nukleofilní „Shrockovy“ komplexy Karbenové komplexy bez substituentů schopné -interakce jsou stabilizovány donací z kovu, což má za následek nukleofilitu komplexu. Takové karbeny se poté chovají jako organické ylidy (Wittigova činidla). Nejznámější je Tebbeho činidlo, které reaguje s aldehydy, ketony, laktony, estery, amidy či karbonáty na odpovídající methylen deriváty.
173
® Filip Bureš
Karbe(y)nové komplexy - metatéze alke(y)nů Metatézi alkenů lze zahrnout mezi [2+2] cykloadiční reakce, kde v prvním kroku nejprve vzniká metalacyklobutan a následně dochází k [2+2] retrocykloadici.
174
® Filip Bureš
Metatéze alke(y)nů - mechanismus
175
® Filip Bureš
Ring-closing metathesis - RCM Synteticky často využívaná varianta metatéze alkenů, kdy reaguje dien s karbenem za vzniku alkylidenu, který následně reaguje intramolekulárně se zbylým olefinem opět ve smyslu metatéze – tzn. intermolekulární metatéze je následována intramolekulární metatézí. LnM
+
+ LnM LnM
HO O O
+
S
S
N 1. RCM/Grubbs HO
N O
2. deprotekce
O OTBS
O OH epothilone C protirakovinné léčivo O
O
O
[(tBuO)3W C tBu] ~ 65%
O
H2/Lindlar katal. ~ 94%
Civeton přírodní pižmo
176
® Filip Bureš
Ring-opening metathesis polymerization - ROMP Metatéze cyklických alkenů poskytuje v prvním kroku metalacyklobutanový kruh, jehož otevřením vzniká stejný intermediát jako v případě RCM. Opakovaná reakce s další molekulou cyklického olefinu poskytuje polymer.
177
® Filip Bureš
Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy
1. Wacker proces – „oxidace“ olefinů 2. Hydroformylace – reakce terminálních olefinů s vodíkem a oxidem uhelnatým za vzniku aldehydu. 3. „Monsanto“ výroba kyseliny octové – reakce methanolu s oxidem uhelnatým
178
® Filip Bureš
Wacker proces Komerčně využíváná Pd-katalyzovaná reakce olefinů s vodou (1950). Jako aktivní katalyzátor je využíván anionidní PdCl42-. Vznikající Pd0 je reoxidováno pomocí CuCl2 zpět na PdCl42- za účasti kyslíku reoxidujícího CuCl na CuCl2. Komerčně se provádí na ethenu a propenu (vznik acetaldehydu a acetonu).
179
® Filip Bureš
Wacker proces – katalytický cyklus
180
® Filip Bureš
Hydroformylace Reakce alkenů s oxidem uhelnatým a vodíkem katalyzována např. komplexy kobaltu [HCo(CO)4].
181
® Filip Bureš
„Monsanto“ výroba kys. octové Typická průmyslová aplikace katalyzátorů tvořených přechodným kovem, kdy reaguje oxid uhelnatý s methanolem v prostředí HI. Jako katalyzátor nejčastěji komplex [Rh(CO)2I2]-.
182
