ORGANICKÁ ROZPOUŠTĚDLA
Toxikologie
MUDr. S. Zacharov, Ph.D. TIS KPL VFN a 1 LF UK
Organická Rozpouštědla (OR): zdroje expozice • • • •
Výroba – z ropy (1-2% světové těžby), obsahují C (uhlík) – „organická“ > 10 mil. zaměstnanců v EU jsou denně exponováni OR Proč se používají? Extrakce a rozpouštění látek nerozpustných v H2O Průmysl (chemický, farmaceutický, rafinérský, automobilový, kosmetický, elektronický aj.) • Tiskařství, chemické čistírny, odmašťování, nemrznoucí směsi, lepidla a pojiva, ředidla pro barvy a laky • Forma: volatilní tekutiny, odpařují se za pokojové teploty
OR: chemická struktura • Uhlovodíky (Uv) - alifatické, aromatické • Halogenované Uv (chloro-, fluoro-, bromo-) • Dusíkové sloučeniny aminy, amidy • Sloučeniny síry (CS2) R-C-OH • Sloučeniny kyslíku (alkoholy HO-C-C-OH glykoly ketony aldehydy estery ethery
Expozice OR: toxikokinetika a toxikodynamika • Cesta vstupu: inhalace, kůže, požití • Absorpce: inhalace - rychlá (sek.-min.), dobrá; požití – rychlá (do 60 min.), dobrá (kromě alifatických Uv); kůže – různá, většinou dobrá (aromatické Uv, halogenované Uv) • Distribuce: liposolubilita (nervový systém, tuková tkáň) • Metabolismus: biotransformace – játra – cytochrom P450 oxidace – intermediární metabolity (často víc toxické! – metanol - kyselina mravenčí; hexan, hexanon - 2,5-hexandion) – konjugace (glukuronová kyselina, glutathion, glycin, SHskupina) – ve vodě rozpustné sloučeniny • Exkrece: moč, žluč, vydechovaný vzduch
Toxicita akutní 1. Neurotoxicita • CNS – účinky podobné alkoholu – abusus „inhalery“ • Ospalost, závratě, vzrušenost, deprese, zmatenost, halucinace, znecitlivění, psychomotorické poruchy • Bolest hlavy, nauzea, zvracení, bezvědomí, respirační deprese/zástava dýchání, synkopa, kóma, smrt 2. Kardiotoxicita (aromatické/alifatické Uv, halogenované Uv) • Arytmogenní účinek (hypersenzitivita na katecholaminy) – ventrikulární arytmie, fibrilace, zástava srdce • Negativní inotropní efekt (zeslabení kontraktility myokardu) – zmenšení srdečního výdeje, hypotenze
Toxicita akutní (II) 3. Respirační postižení • Iritace dýchacích cest – suchý kašel, rýma, dyspnoe, astmatické reakce • Chemická pneumonie (aspirace tekutých Uv, vylučování plicemi) 4. Hepatotoxicita • Některé halogenované Uv, sloučeniny dusíku OR – akutní chemická hepatitida 5. Poškození ledvin • Glomerulonefritida (Goodpastureův syndrom – chloroform CHCl3, některé další halogenované Uv) • Akutní tubulární nekróza (EtGly – Ca oxalát, některé halogenované Uv) – akutní renální selhaní 6. Podráždění očí/kůže
Toxicita chronická (I) 1. Neurotoxicita • CNS: a) reverzibilní pseudoneurastenický syndrom b) ireverzibilní toxická encefalopatie (organický psychosyndrom) c) neurodegenerativní onemocnění? (AD, PD) • PNS: Periferní polyneuropatie (n-hexan, metyl-butyl keton; sirouhlík, metanol?) – symetrická distální axonopatie (DK), - primárně senzorická, pak kombinovaná - proximální progrese
Toluen – rotační hlubotisk Chronická intoxikace 1. reverzibilní – pseudoneurast. syndrom – „dráždivá slabost“, subklinický neurologický deficit (asymptomatická toxická encefalopatie)
2. ireverzibilní toxická encefalopatie (organický psychosyndrom) • vztah „dávka-odpověď“, nefokální nebo symetrický syndrom (asymetrie – jiné příčiny) • atrofie kůry mozkové a bílé hmoty MRI, SPECT – poruchy paměti, úbytek IQ, změny osobnosti EEG – epizoda difúzních theta vln
• • • •
PSYCHOL. TESTY EEG –theta vlny EVOKOVANÉ POTENCIÁLY Získaná porucha barev. vidění
•
Lanthonyho test (modro-fialové kovové odstíny)
PRŮKAZ VYSOKÉ EXPOZICE JE NEZBYTNOU PODMÍNKOU
Toxicita chronická (II)
2. Reproduktivní toxicita (2-ethoxyEtOH, 2-methoxyEtOH, methylchlorid) 3. Kancerogeny (benzen, CCl4, trichloroethylen) 4. Chronické postižení jater/ledvin (dimethylformamid, některé chlorované Uv, toluen, etanol) 5. Kardiovaskulární onemocnění – ateroskleróza (CS2) 6. Dermatitida („odmašťování“, dráždění, chemické popáleniny)
Diagnóza • Identifikace toxické látky: složení na etiketě, BL • Symptomy, toxidromy: účinek na CNS podobný alkoholu, podráždění dýchacích cest, GIT potíže, zápach OR • Rtg plic, arteriální plyny, jaterní testy, urea, elektrolyty, KO • Biologické expoziční testy (BET)
- Většina OR se metabolizuje v játrech, metabolity se vylučují ledvinami, používají se pro biologické monitorování - BET. • Toluen: kys. hippurová • Trichlorethylen: kyselina trichloroctová a trichlóretanol • Benzen: s-fenylmerkapturová, fenol - nespecificky • Ne: benzín, petrolej (eliminace plicemi)
První pomoc
• Zvracení: kontraindikováno. Výjimka – vysoce toxické systémové agens (benzen, metanol, etylenglykol) • Aktivní uhlí: ano, do 1 hod. po požití; dimetikon (Espumisan) • Naředění žaludečního obsahu (ne mléko!) • Antidota: EtOH, fomepizol (MetOH, EtGly) • Zajistit dýchací cesty, oxygenace, podpora ventilace • Dekontaminace očí a kůže • Převoz do nemocnice
Léčba • Výplach žaludku (aspirace NG sondou) – pouze u vysoce toxických látek do 60 min po požití • Kardiomonitor 24 hod. (u signifikantních expozicí Uv), betablokátory • Kyslík, léčba bronchospazmu a hypoxie • Specifická antidota: etanol nebo fomepizol (MetOH, EtGly), NACC (tetrachlormetan) • Arytmogenní Uv – ne Noradrenalin, opatrně s dopaminem a dobutaminem • Antibiotika při chemické pneumonii
Toxicita akutní systémová A. Nízko toxická (per os LD 3-5 ml/kg) • Alifatické Uv, destiláty ropy (benzín, petrolej, leštěnky, lampový olej) – špatně se vstřebávají z GIT Vylučování: plicemi, nejsou metabolity v moči AKUTNÍ INHALAČNÍ EXPOZICE: symetrická chemická pneumonitis – nehody, havárie - vzácně PER OS: riziko aspirační bronchopneumonie – časté! Nízké povrchové napětí První pomoc: aktivní uhlí, dimetikon Kontraindikace zvracení i výplachu žaludku. Sledovat klinicky (děti hospitalizace), při příznacích: rtg hrudníku, pak širokospektrá antibiotika
MÉNĚ TOXICKÁ ROZPOUŠTĚDLA letální dávka: 200-300 ml Eliminace po oxidaci jaterními enzymy na metabolity, vylučované do moči Rozpouštění pryskyřic v barvách, lepidlech
1. TOLUEN = metylbenzen metabolit: hippurová kyselina
• Odmašťování v čistírnách a v průmyslu: 2. TRICHLORETYLÉN Cl-CH=CCl2 •
metabolity: trichlóretanol + trichlóroctová kyselina
3. TETRACHLÓRETYLÉN =PERCHLÓRETYLÉN CCl2=CCl2 •
metabolity: malá množství, nepoužívají se jako BET
Dvojná vazba brání hepatotoxicitě!
Toxicita akutní systémová B. Vysoce toxické (per os LD 5-30 ml) halogenované Uv • jednoduché vazby, struktura • TETRACHLORMETAN CCl4 • CHLOROFORM CHCl3 • Užití: chemické analýzy, farmaceut. průmysl, odmašťování , dříve narkóza
1. hepatotoxicita, nefrotoxicita (v buňkách vzniká HCl, COCl2)
2. oxidací vzniká fosgén COCl2 – po inhalaci vyvolává edém plic! Laboratoř: 0
Centrilobulární nekróza, reverzibilní
Toxicita akutní systémová B. Vysoce toxické (per os LD 5-30 ml) • SIROUHLÍK CS2 • Použití: výroba viskózových vláken málo hořlavých (do pneumatik) • a celofánu, chem. laboratoře • CNS změny připomínají maniodepresivní syndrom • Další poškození: periferní neuropatie se symetrickými parestéziemi a slabostí • EMG
MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml (1 doušek)
• BENZEN • Užití: výroba etylbenzenu a styrenu, chemické analýzy • Poškození: • 1. pancytopenie, aplastická anémie • 2. akutní nebo chronická leukémie
• Laboratoř- moč: • fenol, S-fenylmerkapturová kyselina
ETANOL letální dávka 500-1000 ml • • • •
Rizika: deprese CNS, zvracení - aspirace porucha glukoneogeneze - hypoglykémie vazodilatace – prochlazení
• Metabolizován: • alkohol dehydrogenázou na acetaldehyd, • aldehyd dehydrogenázou na kys. octovou, CO2, H2O •
Menší podíl P4502E1 (indukován zvl. u chron. konzumentů)
• Fixní rychlostí asi 0,1-0,2 g/kg hmotnosti/hod (=7-14 g/hod) • 5-10 % se vylučuje nezměněno močí, plicemi, potem • •
Toxicita - individuální variabilita: letální dávka 3-13 g/kg (8 litrů piva, 3,5 litrů vína, 1litr destilátu)
Klinický obraz: • • • • • • •
1 promile = 1g/l krve 1 promile - euforie, lehká nekoordinovanost porucha glukoneogeneze 2 promile - ↓ úsudku, ataxie 2-3 prom. – respir. deprese, agresivita 3-5 prom. - kóma, respir. zástava, aspirace, ↓ teplota ↓krevní tlak ↓akce srdeční
Dif. dg.: vyloučit: úraz hlavy, jiné otravy, meningitis, podchlazení
Terapie: • výplach žaludku – nemá význam – rychlé vstřebání • Hlavně symptomatická péče • glukóza, thiamin (zvl. u chron. alkoholiků) • hemodialýza – vzácně - nad 4-6 promile • ne aktivní uhlí (bez efektu) • ne hemoperfúze (bez efektu)
ETYLÉNGLYKOL LETÁLNÍ DÁVKA: od 150 ml
• Užití: • nemrznoucí kapalina do chladičů aut (Fridex) • brzdová kapalina • Biotransformace: • alkohol dehydrogenázou (ADH) na glykolaldehyd • aldehyd dehydrogenázou (AlDH) na kyselinu glykolovou a oxalovou– těžká metabolická acidóza • nezměněn se částečně vylučuje močí (poločas 8,5 hod)
Klinický obraz:
• opilost, gastritida, zvýšená osmolalita • za 4 –12 hod těžká metabolická acidóza, hypokalcémie, křeče, renální selhání, anurie (akutní tubulární nekróza), oxalátové krystaly v moči, edém mozku, kóma, smrt, • při přežití pozvolná normalizace renál. funkcí
Terapie: 1) antidotum první volby – Fomepizol – váže se na
alkoholdehydrogenázu (ADH – afinita asi 10 000 vyšší) neprobíhá přeměna, nezměněný EG se vylučuje močí 2) nebo etanol (afinita ADH k němu je 100x vyšší) per os nebo 10% i.v., • první pomoc 100-200 ml 40% alkoholu (dospělý), • udržovat hladinu na 1-1,5 promile • • • • •
Hemodialýza (odstraní malé molekuly): vysoká koncentrace etylénglykolu v krvi upraví i zvýšenou osmolaritu, metabolickou acidózu Podpůrná péče, vitaminy B1 a B6 (aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)
Ref.: Zakharov S et al. Czech Mass Methanol Outbreak 2012: Epidemiology, Challenges and Clinical Features // Clinical Toxicology 2014 VS + CNS 4.0%
CNS 6.9% No sequels 59.4%
VS 8.9%
Total number of patients: 121
Died 20.8% Hospitalized: 101
Group I
Group II
Group III
Survived without sequelae: 60
Survived with sequelae: 20
Deaths at hospitals: 21
Deaths outside hospitals: 20
METANOL LETÁLNÍ DÁVKA: 100 ml
• • • • •
Zdroj: laboratoře, kapalina do ostřikovačů až 50% obsah (rozhodnutí EC z roku 2010) Šizený etylalkohol – od r. 2012 Metabolismus: alkohol dehydrogenázou (ADH) na formaldehyd a aldehyd dehydrogenázou (AlDH) na kyselinu mravenčí
• (inhibice cytochrom oxidázy v mitochondriích – histotoxická hypoxie v neuronech, astrocytech, retinálních gangliích, laktátová acidóza) • metabolizován rychlostí jen 0,01 g/kg hmotnosti/hod tj. 10x pomaleji než etanol, u smíšených destilátů zůstává v těle po odbourání etanolu!!!)
• Metabolická acidóza
„Methanol epidemics“ in EU (20012012) •
Estonia 2001: 154 cases (69% males, 31% females)
•
Norway 2002/2004: 59 cases (73% males, 27% females)
•
Czech Rep 2012: 121 cases (77% males, 23% females) Czech Republic
Norway
Estonia Men Women
Men Women
Biotransformace metanolu eliminační poločas 8-28 hodin
10-20 % metanolu se vylučuje nezměněno plícemi, 3% močí.
Klinický obraz
• 1. opilost, gastritida, zvýšená osmolalita • 2. za 6-30 hod: GIT potíže, metabolická acidóza, dušnost, poruchy zraku, slepota, křeče, kóma, smrt • Nálezy: • Poškození retinálních ganglií, epitelu sítnice a neuronů optického nervu • Oční pozadí: hyperémie, edém nebo bledost papily n. opticus, edém sítnice podél větších cév • Oční vyšetření: mydriáza, zorné pole: zůžení, zvětšení skotomu slepé skvrny, paracentrální skotomy, celkově snížení senzitivity
Diagnóza: „mind the gaps!“
• Osmolální okno (gap) Osmolal gap
• Aniontové okno (gap) Anion gap
GAP??? Glukose Urea Measured osmolality
Na+
GAP???
Calculated osmolarity
Na+ ClK+
Vypočtená osmolarita = 285-295 mOsm/kgH2O (2*[Na] + [glucose ] + [urea]) (mmol/L) 1 g/L MetOH = 34 mOsm/kgH2O 1 g/L EtOH= 24 mOsm/kgH2O Norma OG <15
Norma AG < 20
HCO3-
3 stadia otravy metanolemv pozdním stadiu otravy metanol ze séra mizí!! diagnózu potvrdí kys. mravenčí
Terapie: 1) antidotum první volby – Fomepizol – inhibitor ADH (afinita je 10 000-100
000x vyšší než k metanolu), metanol se vylučuje dechem a močí nezměněn 2) nebo etanol (afinita ADH k němu je 10-14x vyšší)
per os nebo 10% i.v., • první pomoc 100-200 ml 40% alkoholu (dospělý), udržovat hladinu na 1-1,5 promile (saturace ADH)
• Hemodialýza: vysoká koncentrace metanolu v krvi, zvýšená osmolarita, těžká metabol. acidóza • Kyselina listová (folinová) – ko-faktor přeměny mravenčí kyseliny na CO2 and H2O •
(aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)
Co mělo význam pro přežití?
1. Závažnost metabolické acidózy: pH 7.27+0.05 vs. 7.02+0.12 vs. 6.81+0.1 2. Pozitivní hladina etanolu v krvi při přijmu 3. Absence kómatu při přijmu 4. Pre-hospitální etanol per os jako první pomoc
Nesignifikantní pro přežití: 1. 2. 3. 4.
Hladina MetOH při přijmu Druh antidota (etanol vs. fomepizol) Druh hemodialýzy (IHD vs. CVVHD/HDF) Terapie foláty (ano vs. ne)
MRI mozku (nález při otravě MetOH) • Symetrická nekróza putamen, nucleus pallidus • Poškození optické dráhy • Subkortikální nekróza bílé a šedé hmoty • Mozečkové léze • Bilaterální tegmentální nekróza
Výsledky MRI vyšetření mozku • Pozitivní nález – 44% pacientů: - zjištěn již při dimisi (CT) – 12% - Zjištěn poprvé (MRI) – 32% CNS Sequelae
Pozitivní nález MRI - dimise Pozitivní nález MRI později Negativní nález MRI
• Negativní nález – 56% pacientů
