ČLÁNEK
Operace karcinomu prsu po neoadjuvantní léčbě – výhody a nevýhody z pohledu chirurga a přínos pro pacientku ¦ Pavel Jandík Chirurgická klinika-Komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Hradec Králové Úvod Indukční, neoadjuvantní terapií označujeme takovou léčebnou modalitu, která předchází onkochirurgickému výkonu. Její klinická aplikace v onkologii započala v 80. letech a rozšířila se v následujícím desetiletí minulého století. Od té doby indukce našla větší či menší uplatnění v komplexní léčbě maligních nádorů na většině onkologických pracovišť. Indukce prochází stále svým vývojem, upřesňují se indikace, výběr pacienta, její zahájení, složení a timing operace po ukončení indukce. Optimální algoritmy s indukční léčbou jsou předmětem zkoumání řady studií. Onkochirurgovi a klinickému onkologovi přinesla metoda indukce u karcinomu prsu (KP) řadu pozitivních zkušeností. A hlavně – přínosná je především pro pacienta. Významně se zvýšilo procento celkových odpovědí na systémovou léčbu (ORR). Především se ale navýšila četnost kompletních klinických odpovědí (cCR) a kompletních patologických odpovědí (pCR). Kromě maligního nádoru mléčné žlázy si indukční léčba našla své pevné místo v algoritmu komplexní léčby lokálně pokročilých nádorů v oblasti gastrointestinální (pokročilé malignity jícnu, žaludku, rekta, jater aj.). Rozhodnutí k indukční léčbě respektuje stadium nádorové choroby a biologické parametry jednoho každého nádoru. Kromě extenzivního histologického vyšetření respektujeme výsledky molekulární a genetické analýzy. V genotypu nádoru zcela určitě najdeme mnoho nových poznání a možností jak, kdy a čím maligní nádory účinně léčit. V onkologické praxi pod pojmem neoadjuvance myslíme především systémovou léčbu. U KP jsou to chemoterapie, hormonální a biologická léčba.
Co nesmíme podcenit a opomenout Předpokladem úspěšnosti indukční léčby je její správná indikace. Tu umožní pouze kvalitní rozhodovací proces v interdisciplinárním týmu specialistů (mamární komise). Je třeba: • aktivně získat co nejvíce přesných údajů v oblasti rodinné a osobní anamnézy; • věnovat dostatečnou pozornost verbálním údajům pacienta; • získat co nejvíce informací o rychlosti růstu nádoru a jeho progresi; • provést pečlivě fyzikální vyšetření obou prsů a spádových lymfatických sektorů. Neobejdeme se bez přesných údajů z mamodiagnostického pracoviště. To musí disponovat moderní zobrazovací technikou, s možností doplnění MRI. Nesmí chybět kvalitní odběr core-cut biopsie nebo vakuové biopsie. Nezbytná je správná manipulace se získanou nádorovou tkání. Údaje o typologii nádoru, jeho gradingu, hormonální dependenci, HER2 statusu, proliferační aktivitě, přítomnosti angioinvaze nebo perineurálního šíření zcela zásadně ovlivňují naše rozhodnutí. Přesné a správné vyhodnocení všech parametrů predikuje úspěšnost indukční léčby. Indikace pro neoadjuvantní léčbu u KP a/ inflamatorní karcinom b/ lokálně pokročilý inoperabilní – stadia II b, III a, III b c/ primárně operabilní se záměrem provést BCS (Breast Conserving Surgery)
Breast Cancer
NEWS
10
ROČNÍK 5 / ČÍSLO 1 / DUBEN 2015
ČLÁNEK Obrázek č. 1: Ideální situace po NCHT-pCR
U zánětlivého karcinomu platí pro chirurga „nolli tangere“. Primární operace u kategorií a + b by znamenala vážné medicínské pochybení – postup non lege artis. Ve všech základních indikačních bodech je neoadjuvance výzvou pro klinického onkologa, chirurga, radiodiagnostika i patologa.(1,2) Kdy předpokládáme významnou léčebnou odpověď na indukci • invazivní duktální karcinom(3) • vysoký grading → nízká diferenciace nádoru (G3) • hormonální independence (ER, PR negativní – nebo nízké procento) • vysoký index Ki-67 (vysoká proliferační aktivita) • tripple negativní nádory (bazal like type) • HER2 pozitivní s amplifikací onkogenu(4,6) • krátká anamnéza, rychlý nádorový růst • nízký věk pacienta Často konstatujeme rychlé až dramatické zmenšení či vymizení nádoru.
• neovlivní zásadně procento chirurgických komplikací, včetně hojení operační rány • zvyšuje příznivý lokální kosmetický efekt, odstraňuje menší objem tkáně prsu Přínos neoadjuvance pro klinického onkologa a pacienta • praktické klinické ověření léčebné odpovědi na nastavenou léčbu (režim a její složení) • ovlivňuje rozvahu o indikaci a rozsahu adjuvantní péče („co funguje v neoadjuvanci, mělo by přinést efekt i v adjuvanci“) • počet lokálních recidiv není zvýšen (<1 %/1 rok, <15 %/10 let) • důležitý časový prostor na provedení genetického vyšetření – mutace BRCA 1,2 • ovlivňuje rozvahu a indikaci k bilaterální profylaktické mastektomii • významně příznivý psychologický vliv na lékaře i pacienta Co se vytýká neoadjuvantní léčbě u KP • nedochází k zásadnímu navýšení v parametru OS (kromě pacientů s pCR) • chirurg operuje v případě cCR a pCR tzv. „naslepo“ – možnosti kontroly níže • vyšší procento lokálních recidiv (není však jednoznačně prokázáno) • větší počet seromů v operační ráně (sami takovou zkušenost nemáme) • edém měkkých tkání v axile – ztížená preparace při axilární disekci (lze překlenout řádnou topografickou orientací a anatomicky šetrným způsobem operování) • změna stromatu axilárních lymfatických uzlin – nebyla statisticky prokázána vyšší falešná negativita u SLNB po neoadjuvanci(5) Obrázek č. 2: Sonda Margin-probe, ideální pomocník pro kvalitu resekčních linií
Ideální situaci prezentuje obrázek č. 1 s dosažením pCR. Přínos neoadjuvantní léčby pro chirurga a pacienta • zmenšení nádorového ložiska • uvolnění nádoru od kůže, event. od stěny hrudní • změna inoperabilního nádoru na operabilní → downstaging(5) • má příznivý vliv na chirurgickou rozvahu o rozsahu operačního výkonu na prsu a axile • vyšší možnost provedení onkologicky bezpečné, prs záchovné operace (BCS)
Breast Cancer
NEWS
ROČNÍK 5 / ČÍSLO 1 / DUBEN 2015
11
ČLÁNEK Možnosti peroperační kontroly čistých resekčních linií Jedna z nadějí je peroperační sonografie. Slibné jsou výsledky studií OCEAN a CONTACT. Další možností je, zatím pro nás nedostupná, sonda Margin-probe (viz obrázek č. 2). Pracuje na podkladě kvantifikace DNA metodou radiofrekvenční spektroskopie. Rozliší tkáň nádorovou od zdravé. Průměrná doba měření činí 7 minut, citlivost do hloubky 1 mm.(7)
Obrázek č. 3: Podrobnosti v textu
Naopak dostupným se pro nás nedávno stal RTG přístroj Bio-Vision. Dává peroperační přehled k topografii ložiska v resekátu a informuje o resekční linii. Zásady chirurgické rozvahy po neoadjuvanci • cílem je dosažení bezpečného onkochirurgického výkonu na prsu a v axile • chirurgický výkon sleduje i kosmetický efekt • nesmí zvyšovat morbiditu pacienta, nebo dokonce přivodit jeho invalidizaci • respektování původní TNM klasifikace a biologických parametrů nádoru • respektování faktu, že cCR pCR – mikroskopická rezidua nádoru, klasifikace dle Chevalliera • zajistit eventuální nutnost navigace na původní nádorové ložisko (klip, vodič, pigment) • dosažení dostatečně široké čisté resekční linie(5,7) Výkony na spádovém lymfatickém systému axily při indukční strategii Není zcela vyřešena otázka u klasifikace cN0. Trvá kontroverzní diskuse, zda axilární staging metodou SLNB provést před zahájením indukční léčby, nebo po jejím ukončení, zároveň s výkonem na prsu v jedné době. Sami preferujeme sentinelovou biopsii před zahájením indukce. Považujeme získaný výsledek za přesnější.(8)
znamenali na indukci odpověď. Velmi dobré výsledky byly v parametrech kompletních odpovědí (cCR+pCR). Celkem 31 pacientů (55,5 %) – pCR 14,8 %. U všech jsme mohli provést operační výkon, u 28 pacientů (48 %) bylo možné provést onkologicky bezpečnou BCS. V naší strategii jsme pokračovali. Obrázek č. 3 uvádí výsledky za 5leté období u 161 operovaných pacientů. Ve spojitosti s novými režimy a složením chemoterapie začala převažovat prs šetřící chirurgie nad radikální mastektomií (51,5 vs. 48 %). U většiny pacientů jsme požadovali předoperační navigaci, neboť tumor přestal být spolehlivě palpačně přístupný. Rok 2003 jsme vyhodnotili samostatně. Z uvedených faktů vyplývá, že po indukci následoval téměř ve 2/3 celkového počtu pacientů prs záchovný výkon. Kazuistika č. 1 Prezentuje cCR a pCR na indukci u 51leté ženy s tripple negativním KP v HZQ vlevo. Staging cT2cN1cM0. Šlo o vysoce Obrázek č. 4: Vlevo před NCHT, vpravo po NCHT- cCR (kazuistika č. 1)
Respektujeme tyto námitky proti SLNB po indukci • desmoplastická reakce v uzlině • přestavba stromatu uzliny • jizvení → změna průchodnosti lymfatik • embolizace lymfatických cév při indukční léčbě • blokáda lymfatik vlivem regrese nádoru – rozdílný účinek podaných léčiv v indukci na lymfatický systém Naše chirurgická zkušenost s neoadjuvantní léčbou Počátky sahají do konce roku 1998. V období let 19992000 jsme indikovali k neoadjuvanci celkem 57 pacientů s lokálně pokročilým KP. U 42 pacientů. (73,5 %) jsme za-
Breast Cancer
NEWS
12
ROČNÍK 5 / ČÍSLO 1 / DUBEN 2015
ČLÁNEK invazivní duktální KP s vysokým gradingem (G3). Největší rozměr T = 25×20 mm. Imunohistochemické vyšetření s výsledkem: ER neg., PR neg., HER2 neu skóre 0, index Ki67 = 80 %. Z původního radiodiagnostického pracoviště byla poslána přímo na spádovou chirurgii k mastektomii a disekci axily. Mamární komisí tam neprošla. Pacientka požádala naše zařízení o second opinion. Rozhodli jsme se pro indukční léčbu. Již při druhé aplikaci NCHT došlo k rychlému zmenšení původního nádoru a postupně bylo dosaženo cCR. (viz obrázek č. 4).
Kazuistika č. 2 Prezentuje velmi příznivou zkušenost chirurga s indukční léčbou u mladé ženy s HER2 pozitivním typem nádoru. Šlo o lokálně pokročilý KP levého prsu se solitární metastázou v dorzálním segmentu pravého jaterního laloku. Onemocnění jsme řešili v počátku roku 2010. Staging uzavřen jako cT2cN1cM1. Šlo o invazivní duktální karcinom v HZQ, T= 40×38 mm. V pravé axile patologická hypoechogenní uzlina. Jaterní metastáza měla velikost v největším průměru 20 mm (viz obrázek č. 5).
Následovala onkochirurgická léčba v rozsahu BCS s disekcí axily. Dle definitivní histologie bylo dosaženo pCR, 14 lymfatických uzlin bez postižení.
Imunohistochemické vyšetření prokázalo poměrně významnou hormonální dependenci (ER 70 %, PR 90 %), vyšší proliferační aktivitu (Ki67 = 35 %). Dominantním parametrem byla vysoká exprese onkoproteinu HER2 neu s vysokou amplifikací onkogenu. Pacientka absolvovala indukční biologickou léčbu a chemoterapii. V běžných režimech byly aplikovány antracykliny, taxány a trastuzumab. Výsledek neoadjuvantní léčby byl vysoce efektní. Tumor se zmenšil o polovinu, vymizela patologická uzlina v axile a zcela zmizela jaterní metastáza. Následovala radikální operační léčba s pooperační klasifikací ypT1cypN0yM0. Pacientka je v dlouhodobé remisi – 5 let od stanovení diagnózy (viz obrázek č. 6).
Závěr: pacientka má zachovaný prs, s výborným lokálním kosmetickým efektem, dosaženo pCR – pacientka je 4,5 roku v remisi bez známek choroby. Obrázek č. 5: Metastáza v pravém laloku jaterním (kazuistika č. 2)
Závěr Indukční, neoadjuvantní systémová léčba u karcinomu prsu rozšiřuje v indikovaných případech možnosti komplexní léčby. Může příznivě ovlivnit její výsledky, situaci pacienta a prognózu jeho choroby. Její indikace musí být však uvážlivá a „na míru“ přesná, personalizovaná.
Obrázek č. 6: PET/CT 12/2014 bez známek nádorového postižení
Pro lékaře i pro pacienta přináší více výhod než nevýhod. Příznivě ovlivňuje základní parametry hodnocení onkologické léčby – DFS, OS, QL, počet cCR a především počet pCR. S touto léčebnou strategií u KP máme letité a dobré zkušenosti. Indukce umožňuje onkologicky bezpečný chirurgický zákrok na prsu i v axile. Zvyšuje možnost provedení prs záchovného operačního výkonu i u původně lokálně pokročilých KP. Neovlivňuje hojení operační rány. Správnost a opodstatněnost její indikace je vázána na kvalitní rozhodovací proces v interdisciplinární mamární komisi. Indukční léčbu lze u KP aplikovat jen tehdy, je-li zajištěna návaznost všech potřebných terapeutických modalit pro jeden každý případ onemocnění. Mezioborová kooperace během indukce a monitorování průběhu této léčby je nepodkročitelným požadavkem.
Breast Cancer
NEWS
ROČNÍK 5 / ČÍSLO 1 / DUBEN 2015
13
ČLÁNEK I když má tato strategie léčby své kritiky, patří její zavedení do praxe k nejvýznamnějším zlomovým událostem v onkologii minulého století.
3.
Hortobagyi GN, et al. Management of stage III primary breast cancer with
4.
Gianni L, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patient with HER2-positive
primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 1988;62:2507-16.
locally advanced breast cancer, primary efficacy analysis of the NOAH trial.
SENECA: „Není vše nové hned dokonalé.“
31st SABS, 2008; ABS. 31. 5.
MUDr. Pavel Jandík, Ph.D. Chirurgická klinika-Komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Hradec Králové e-mail:
[email protected]
Fisher B, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18, J Clin Oncol 1997;15:2483-93.
6.
Gianni L, et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab, Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (NeoSphere). Cancer Res 2010;70:abstr. S3-2,82s.
7.
Literatura 1.
Buzdar AU. Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer – a review. Cancer 2007;110: 2394-2407.
2.
Karni T, et al. Intraoperative margin assesment in breast conservation surgery. Ann J Surg 2007;194:467-73.
8.
Hunt M, et al. Sentinel lymphnode surgery after neoadjuvant chemotheraphy. Ann Surg 2009;10:351-4.
Kaufmann M, et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer. New perspectives. Ann Oncol 2007;18:1927-34.
Breast Cancer
NEWS
14
ROČNÍK 5 / ČÍSLO 1 / DUBEN 2015
