OČKOVÁNÍ PROTI VIROVÉ HEPATITIDĚ B V ČESKÉ REPUBLICE

UPOZORNĚNÍ: Tento dokument má sloužit výhradně k osobní potřebě oprávněného uživatele a k jeho studijním účelům, je majetkem IPVZ a podléhá autorskému zákonu č. 121/2000 Sb.

Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Škola veřejného zdravotnictví Ruská 85, 100 05 Praha 10, tel./fax: 02/748462, E-mail: Alena [email protected]

OČKOVÁNÍ PROTI VIROVÉ HEPATITIDĚ B V ČESKÉ REPUBLICE

Autor práce: doc. MUDr. Roman Prymula, CSc, Pracoviště: Vojenská lékařská akademie J.E.Purkyně Hradec Králové

Konzultant: doc. MUDr. Ctibor Drbal, CSc. Oponent: prof. MUDr. Miroslav Špliňo, DrSc.

„VEŘEJNÉ ZDRAVOTNICTVÍ" SPECIALIZAČNÍ PŘÍPRAVA 1996-1998

Hradec Králové, duben 1998


Obsah Souhrn

3

Summary

4

Vysvětlivky

5

1. Úvod

7

2. Cíl práce

8

3. Literární přehled

9

4. Metodika, materiál

18

5. Výsledky

20

6. Diskuse

35

7. Závěry a doporučení pro praxi

40

8. Literatura

42

9. Přílohy

46


Souhrn Virová hepatitida B představuje závažný zdravotnický a ekonomický problém na celém světě. Postihuje úhrnem více než 2 miliardy lidí; 350 milionů lidí jsou nosiči viru. Odhaduje se, že hepatitida B způsobuje každým rokem jeden až dva miliony úmrtí. Až 10% dospělých, kteří překonají akutní infekci (zejména těch, u nichž je imunitní odpověď slabá), se stává chronickými nosiči viru hepatitidy B. U infikovaných kojenců je to 7090%. Ti se pak dostávají do rizika, že se u nich později během života vyvinou následky infekce virem hepatitidy B. Odhaduje se, že nosiči jsou vystaveni stonásobnému riziku vzniku chronického onemocnění jater a primární rakoviny jater, oproti těm, kteří onemocnění překonali a došlo u nich k úplné úzdravě. Doposud neexistuje efektivní terapie, proto je jedinou možností účinná prevence. V řadě zemí i s nízkou prevalencí selhala metoda selektivní vakcinace rizikových skupin a až nově zaváděná plošná vakcinace může snížit výskyt VHB na minimum či ho zcela eliminovat. Cílem práce je stanovení optimální preventivní strategie s důrazem na vakcinaci. Hodnoceny jsou aspekty medicínsko-etické, ale i ekonomické. Diskutovány jsou různé vakcinační strategie a modelován jejich dopad na populaci ČR. Použit je model Van Dammeho. V závěru je zpracováno doporučení pro další postup. l když situace v ČR v současné době je poměrně příznivá a incidence z roku 1995 6,1/100 000 a 6.0/100 000 z roku 1997 jsou dlouhodobě nejnižší hodnotou, řada skutečností nabádá k opatrnosti. Ve skupině teenagerů je pokles podstatně mírnější než ve skupinách ostatních, roste zde riziko sexuálního přenosu a přenosu v souvislosti s příjmem parenterálních drog. Rovněž můžeme v brzké době očekávat zastavení tohoto poklesu tak, jak bude dosaženo limitace metody vakcinace rizikových skupin. Samozřejmě možnost rozšíření rizikových skupin na rodinné kontakty a např. diabetiky povede k dalšímu, ale již omezenému snížení incidence. Důležité bude i zvážení určité podhlášeností, neboť reálný výskyt je možno odhadnout na 3 až 4násobek vykazovaných počtů. Tuto situaci u nás potvrzuje celková seroprevalence. V těchto podmínkách se jeví plošná imunizace optimálním řešením, ale pouze v případě, že jsou minimalizovány ekonomické dopady. Nejlepší možností je kombinovaná vakcinace s diftérií, tetanem, pertusí a hemofilem v kojeneckém věku, která kromě ekonomických úspor má l značné výhody organizační a nenarušuje standardní očkovací kalendář. Je však zřejmé, že u rizikové skupiny adolescentů se tento postup projeví až po řadě let. Dalším a ne nepodstatným faktorem je aktuální finanční nákladnost, která je doposud hlavní překážkou praktické aplikace.

Klíčová slova: Virová hepatitida B, vakcinace, nákladová prospěšnost, základní očkovací kalendář.


Summary Viral hepatitis B represents a serious health and economic problém worldwide. It afflicts more than 2 billions people totally, 350 millions people are carriers of the virus. It is estimated hepatitis B causes one to two million deaths each year. Up to 10% adults, who pass through an acute infection (particularly those with week immunity response) became chronic carriers of hepatitis B virus. It is 70-90% in infected suckling. Those are getting in risk, that consequences of hepatitis B virus infection will develop in them later during life. It is estimated, carriers are exposed to 100fold risk of chronic liver disease and primary liver carcinoma development in comparison to those who overcame the disease with full recovery. There is no effective therapy up to now, therefore efficient prevention is the only possibility. Method of selective vaccination of risk groups failed in many countries even with low prevalence and as far as new implemented mass immunisation can decrease hepatitis B occurrence on minimum or eliminate it completely. Study objective is to establish optimal preventivě strategy stressing vaccination. Medically ethical but even economical aspects are evaluated. Various immunisation strategies are discussed and their influence on population of the Czech Republic is modelled. Van Damme's model is used. Recommendations for the next proceduře are processed as a conclusion.

In spite of relative favourable situation in the Czech Republic nowadays and fact that incidences 6,1/100 000 in 1995 and 6.0/100 000 in 1997 are long-term the lowest values, reality prompts to be careful. The decrease is essentially milder among teenagers than among other groups, and the risk of sexual transmission and transmission concerning iv. drug abuse are growing up. We can expect termination of the decrease soon as well as limits of risk group vaccination method will be reached. Obviously possibility of widening risk groups on family contacts and e.g. diabetics will lead to further, however already limited decrease in incidence. Consideration of certain under-reporting will be also important, because the real occurrence is possible to estimate for 3 - 4fold of declared numbers. The total seroprevalence confirms this situation in our country. Mass immunisation of suckling seems to be the optimal solution in those conditions, however only in case of minimised economic impact. The best possibility is a combined immunisation with diphtheria, tetanus, whooping cough and haemophilus in smali children, which beside of economic savings have reasonable organisational advantages, too and do not afflict standard immunisation schedule. It is clear however that in risk group of adolescents will display this progression after many years. Next and no inessential factor is actual higher cost, which is the main obstacle of practical realisation up to now.

Key words Hepatitis B, Immunisation, Cost - Benefit analysis, Basic immunisation schedule.




1. ÚVOD

Virová hepatitida B je jedním z nejzávažnějších onemocnění a zůstává i nadále významným zdravotnickým, ale i ekonomickým problémem. WHO udává alarmující počty jedinců (300-350 milionů), kteří jsou nosiči viru. Nepoměrně více je případů vlastního akutního onemocnění, kdy přibližně 2 miliardy lidí vykazuje v určitém období svého života některé pozitivní serologické markery. Incidence VHB jako sexuálně přenosného onemocnění 100x infekčnějšího než AIDS, je nejvyšší ve věku od 15-39 let. V České republice přes mnohaleté sestupné trendy je situace posledních 3 let poměrně stabilní a v hlášení se objevuje 6-7 případů na 100 000 a rok. Tato čísla jsou někdy nižší i než v některých vyspělých státech. Diskutovaným faktorem je i určitá podhlášenost. Ve světovém měřítku se někdy udává v některých státech až 30-násobná. Naše tuzemské odhady se pohybují kolem 3. Přesným ukazatelem stavu je prevalence HBsAg, která je aktuálně 0.5-0.6 %. Tato skutečnost jinými slovy znamená, že v ČR je v současné době více než 50 000 nosičů antigenu HBs, kteří jsou bezprostředně ohrožení chronickými formami a komplikacemi onemocnění. Protože je VHB považována za onemocnění s možnou budoucí celosvětovou eradikací, diskutuje se možná otázka zavedení plošného očkování, ať již kojenců či adolescentů, do rutinního očkovacího kalendáře ve všech zemích světa. Přes ekonomickou náročnost stále více a více zemí uvedený program akceptuje, proto je naznačena a analyzována obdobná cesta i v podmínkách České republiky.


2. CÍL PRÁCE

Optimalizace systému očkování proti virové hepatitidě B v České republice podle aktuálního stavu poznatků vědy v souladu s ekonomickými možnostmi. 2.1 Analýza výskytu VHB v ČR 2.2 Analýza nákladů v souvislosti s virovou hepatitidou B 2.3 Analýza a diskuse možných vakcinačních strategií 2.4 Cost-benefit analýza uvažovaných strategií Zhodnotit náklady na léčbu VHB a všech jejich následků z komplexního hlediska a porovnat je s náklady na prevenci. Na základě zjištěných výsledků formulovat budoucí vakcinační strategii.


3. Literární přehled 3.1 Virové hepatitidy Virové hepatitidy jsou závažná onemocnění jak medicínsky, tak ekonomicky. Neustále vyžadují pozornost vědců v celosvětovém měřítku, čehož důkazem jsou objevy viru hepatitidy C a E v roce 1989 a příprava vakcíny proti VHA v roce 1991. Zatímco virové hepatitidy tvoří etiologicky a epidemiologicky velmi nesourodou skupinu, klinický obraz je do značné míry obdobný. Za virové hepatitidy považujeme všechna akutní, popřípadě chronická onemocnění jater, vyvolaná

virovými

činiteli

s

výrazným

a

primárně

vyznačeným

hepatotropismem. Akutní virová hepatitida je nespecifickým klinickým syndromem různé závažnosti, který vyplývá ze zánětu a nekrózy jaterního parenchymu. Zpravidla onemocnění probíhá jako chřipkový syndrom ve spojení s elevací sérových aminotransferáz. Ikterus může, či nemusí být přítomen v závislosti na etiologii a závažnosti průběhu onemocnění. Mnohé případy se spontánně vyhojí do 6 měsíců, avšak některé mohou být i fatální, případně progredovat do chronicity. Většina akutních hepatitid je způsobena známými hepatotropními viry (A, B, C, D, E, G), avšak nesmíme zapomínat ani na ostatní příčiny, které zahrnují alkohol, léky nebo toxiny. Ostatní virové hepatitidy s různě vyjádřenou klinickou manifestací vznikají v souvislosti s infekcí herpetickými viry nebo jsou tzv. "reaktivními hepatitidami" v průběhu nejrůznějších infekčních chorob. Na etiologii virových hepatitid se tak může podílet i celá řada dalších infekčních agens. Cytomegalovirus způsobuje typickou akutní hepatitidu u 1 % hospitalizovaných imunokompetentních dospělých pacientů. Cytomegalovirové infekce obecně (ne pouze hepatitida) jsou velmi časté, objevují se asi u poloviny příjemců transplantovaných jater. Cytomegalovirus je rovněž


podezřelý z vyvolávání extrahepatálních biliárních atrézií. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) se může rovněž manifestovat jako akutní hepatitida spojená s abdominální bolestí a zvýšenou teplotou. Virová hepatitida je běžná po orgánové


transplantaci. Virus Epstein-Barrové bývá

zjištěn u 1-3 % pacientů

podrobujících se jaterní transplantaci. Naopak adenovirové infekce komplikují posttransplantační průběh asi u 2.5 % dětí. U imunokomprimovaných pacientů se uplatňuje jako původce rovněž virus Herpes simplex. Hepatitidu může vyvolávat i typhus abdominalis. Mírná hepatitida manifestovaná abnormitami v hodnotách jak aminotransferáz, tak alkalické fosfatázy je připisována lues. Tato skutečnost není dosud zcela verifikována, neboť je zde možná koincidence s poškozením jater po antibiotické terapii. S hepatitidou se můžeme setkat i při virových horečkách Lassa, Rift Valley, žluté zimnice a nemoci Marburg-Ebola. Do kategorie možných bakteriálních či parazitárních původců hepatitid naopak zařazujeme původce Q-horečky, leptospiry, toxoplazmu a další. Ve všech těchto případech je hepatitida pouze komplikací systémového onemocnění. Jedná se o tzv. "nepravá" hepatotropní agens. Časná identifikace případů je velmi žádoucí, avšak ne vždy možná. Symptomatologie jaterních onemocnění, včetně jaterních zánětů a samotných virových hepatitid je velice pestrá a navzájem se různě překrývá. Pouhá klinická diagnostika není schopna sama o sobě definitivně rozlišit jednotlivé typy virových hepatitid. Klinické

příznaky

mohou

identifikovat

potenciálně

fatální

akutní

hepatitidu, kde pravděpodobnost chronicity je velmi silně etiologicky závislá. Pacienti s prolongovaným protrombinovým časem, který není možno korigovat vitamínem K a jaterní encephalopatií často trpí rapidně progredujícím onemocněním známým jako fulminantní hepatální selhání. Naopak pacienti s akutní hepatitidou, z níž se vyvíjí chronické jaterní onemocnění, trpí zpravidla pouze velmi mírným počátečním onemocněním. Chronická nealkoholická hepatitida a cirhóza všeobecně vznikají z hepatitidy B a C, hepatitidy A a E nezpůsobují chronická onemocnění. Ačkoliv průběh, klinické příznaky i molekulární biologie zejména hepatitidy A a B jsou detailně prozkoumány, patogenetické mechanismy a efektivní léčba těchto infekcí jsou stále nejasné. Největší nebezpečí jak pro pacienta, tak celospolečenský představují


právě různé chronické komplikace, se kterými se setkáváme naprosto dominantně u virových hepatitid B a C. Protože doposud neexistuje možnost využití licencované a komerčně dostupné vakcíny proti HCV, soustředím se dále pouze na virovou hepatitidu B.


2.2 Virová hepatitida B Charakteristika: Nejčastěji akutní onemocnění, avšak s poměrně častým přechodem do pestrého spektra chronických komplikací od minimální či velmi mírné zánětlivé aktivity u některých HBV nosičů až k závažným chronickým aktivním hepatitidám. Původce: Virus hepatitidy B, patřící mezi Hepadna viry. Jedná se o 42 nm částečně dvouvláknový DNA virus, tvořený 27 nm nukleokapsidovým jádrem (HBcAg), obalený zevním lipoproteinovým pláštěm obsahujícím povrchový antigen (HBsAg). HBsAg je antigenně heterogenní (antigeny a, d, y, w, r, které vytvářejí 10 hlavních subtypů). Dalším antigenem je HBeAg, který implikuje vysokou infekčnost, obyčejně bývá přítomen 6 týdnů, až 3 měsíce po akutním onemocnění. Diskutována je úloha HBV2. Inkubační doba: 45-180 dní s průměrem 60-90 dní. Patogeneza a sérologie: Po nákaze virem hepatitidy B dochází k infekci hepatocytů a k replikaci viru uvnitř nich. Průběh infekce virem hepatitidy B lze sledovat pomocí specifických sérologických markerů. HBsAg je prvním markerem, který se v krvi objevuje obyčejně již šest týdnů po infekci. Vymizení HBsAg asi po 6 měsících indikuje, že infekce byla úspěšně zvládnuta. První protilátkou, která se objevuje, je anti-HBc. Stoupající hladina antiHBc protilátek naznačuje, že probíhá replikace viru; protilátka zůstává v séru přítomná i po uzdravení. Konečně, anti-HBs, protilátka proti povrchovému antigenu, se v krvi zjišťuje obyčejně dva až šest týdnů po poklesu hladiny HBsAg. Tato protilátka poskytuje ochranu proti dalším atakům infekce. Jestliže infekce virem hepatitidy B přetrvává déle než 6 měsíců, všeobecně jak HBsAg tak i HBeAg v krvi persistují. Jedinou protilátkou, která bývá zjištěna, je anti-HBc. Zdroj: Člověk. U šimpanzů byla prokázaná vnímavost, avšak zvířecí zdroj v přirozených podmínkách dosud prokázán nebyl. Cesta přenosu: Parenterální. HBsAg se nalézá skutečně ve všech tělních sekretech a exkretech, avšak pouze krev (a ze séra odvozené tekutiny), sliny,


semenný a vaginální sekret jsou infekční. K přenosu dochází perkutání (i.v., i.m., s.c., či i.d.) a perslizniční expozicí. Pokud nejsou testovány podílí se na přenosu zejména krev, plazma, sérum, thrombin, fibrinogen,


kryoprecipitát, atd., naopak imunoglobulíny, tepelně ošetřované plazmatické bílkovinné frakce, albumin a fibrinolysin se považují za bezpečné. Možné cesty přenosu: poranění kontaminovaným nástrojem, parenterální příjem drog, nosokomiální nákaza, perinatální expozice, sexuální přenos, kontaminace kožních lezí, dlouhodobý kontakt s pozitivním členem domácnosti, možný je i přenos společně používanou břitvou či zubním kartáčkem. Fekálně orální cesta přenosu spolehlivě prokázaná nebyla. Nejvýznamnějšími cestami, kterými se infekce šíří v oblastech s vysokou endemicitou, jsou vertikální přenos z matky na dítě a horizontální přenos mezi kojenci a dalšími malými dětmi. V oblastech o nízké endemicitě, jakými jsou průmyslové země stoupá význam přenosu pohlavním stykem. Epidemiologické charakteristiky: - typický parenterální typ přenosu, - akutní HBV infekce je přechodná a subklinická s totální úzdravou u 65%-80% pacientů, - 25 % pacientů vyvíjí symptomatickou akutní B hepatitidu, - v celosvětovém měřítku je více než 300 milionů infekčních nosičů, - procento nosičů kolísá podle lokality od 0.1 % (západní Evropa, severní Evropa, Severní Amerika do 20 % (tropická Afrika, Jihovýchodní Asie, Čína) - přímá kauzalita s jaterní cirhózou a PHC. Diagnostika: -laboratorní: HBsAg (u akutní hepatidy však i může být i negativní, naopak přetrvávání nad 6 měsíců znamená nosičství), anti-HBs samostatně identifikují vakcinaci, anti-HBc prodělanou infekci. - klinická: Všeobecně, čím více závažných klinických příznaků má akutní onemocnění,

tím

je

nižší

pravděpodobnost

vzniku chronicity.

Mírné,

anikterické případy se naopak často vyvíjejí do chronicity. Neonatální infekce HBV jen zřídka má klinické symptomy a obyčejně ústí do chronického nosičství. Terapie: interferon-alfa u chronických infekcí jako monoterapie, současně jsou zkoušeny různé kombinace s virostatiky a imunomodulátory.


Protiepidemická opatření: vakcinace (Engerix-B), testování rizikových skupin, vyloučení z dárcovstí krve, sterilita opakovaně používaného materiálu, jednorázový materiál, postexpoziční profylaxe HBIG (Hepaga B, Hepatect, Aunativ). Klíčové otázky současnosti: 1. Vaccine-lnduced Escape Mutanta - nebezpečí onemocnění řádně vakcinovaných. 2. Precore mutanta (HBeAg defektní mutanta) - detekce?. 3. Virus HBV2 (pozitivita HBsAg bez anti-HBc, po ztrátě HBsAg i bez anti-HBs) - nechráněn běžnou vakcinací? 4. Zavedení plošné vakcinace do očkovacího kalendáře v ČR. 5. Úspěšnost terapie interferonem, mapování predikčních faktorů úspěšnosti terapie a přechodu do chronicity - hledání optimální terapeutické kombinace.

3.3 Možnosti aktivní imunizace 3.3.1 Možné strategie vakcinace proti VHB > Imunizace rizikových novorozenců > Imunizace rizikových skupin > Plošná imunizace kojenců > Plošná imunizace adolescentů Optimální cestou nezbytnou k eradikaci je plošná vakcinace proti VHB. Situaci v Evropě ukazuje mapka (příloha 1). Strategii plošné vakcinace buď kojenců nebo adolescentů zde aplikuje většina zemí. Bohužel Česká republika se ze země, která vždy byla v popředí světové epidemiologie, stává v této souvislosti spíše popelkou. Důvodem plošné vakcinace je skutečnost, že cílená vakcinace rizikových skupin selhává. Mnoho lidí v těchto rizikových skupinách se neobává choroby a někteří nejeví ochotu být vakcinováni.


Dalším faktorem je vysoké procento infekcí HBV (30-40), které se vyskytují u lidí popírajících jakékoliv známé riziko. Jaký je však současný teoreticko-praktický náhled na profylaxi proti VHB?


3.3.2 Pasivní profylaxe U VHB se již řadu let používá i pasivní profylaxe specifickým hyperimunním globulinem (HBIG). U nás se dlouho používal osvědčený preparát HEPAGA B. V důsledku ukončení jeho výroby jsme však dnes nuceni hledat možnosti používání jiných zahraničních přípravků. Doporučován je zejména AUNATIV (Kabi-Pharmacia) a HEPATECT (Biotest-Pharma). V současnosti a v blízké budoucnosti bude zřejmě nejdostupnější právě AUNATIV, ale i HYPERHEP. Značným úskalím však je vysoká cena, ale i ne vždy jasné otázky přesné indikace podání. Maximální koncentrace protilátek v krvi je 24 hodin po aplikaci i.m., při i.v. aplikaci (HEPATECT) okamžitě. Délka ochrany kolísá mezi 6 týdny až 3 měsíci. Je možná i kombinace s klasickými vakcínami, pokud jsou oba preparáty aplikovány do odlišných míst.

3.3.3 Očkování Aktivní imunizace skýtá podstatně lepší možnosti zejména z hlediska ochranné doby. První generace vakcín byla sice bezpečná a efektivní, některé faktory však limitovaly její široké použití. Protože vakcíny byly derivovány z plasmy osob infikovaných HBV a existovaly obavy z možného šíření HIV, bylo potlačováno použití těchto plasmou-derivovaných vakcín v Evropě a Severní Americe. Nicméně žádný případ přenosu HIV infekce dokumentován nebyl. Následuje etapa vývoje vakcín 2. generace založená na DNArekombinantní technologii, která byla komerčně k dispozici již v polovině 80. let. V současnosti se používají rekombinantní DNA vakcíny s expresí HBsAg na kvasinkách nebo savčích buňkách. Purifikovaný povrchový antigen je z oblasti S. Tyto vakcíny neobsahují živé částice. Purifikovaný antigen je adsorbován na aluminium hydroxid a obsahuje thiomersal jako ochranou látku. První rekombinantní vakcíny byly licencovány v roce 1985 jako bezpečné, imunogenní a protektivní. Mají dostatečnou efektivitu i pokud jsou podány při porodu. Nedochází k interferenci s mateřskými protilátkami nebo protilátkami podanými ve specifickém imunoglobulinu. Rovněž je možno vakcínu vhodně kombinovat s ostatními vakcínami podávanými v prvních měsících života, což je klíčovým faktorem v úvahách o plošné vakcinaci kojenců.


Po aplikaci klasického schématu O, 1, 6 měsíců dochází k žádoucí serokonverzi u více než 97 % responderů bez rozdílu věku. U novorozenců a kojenců se tato hodnota blíží 100 %. Snížená odpověď je v souvislosti s vyšším věkem, vyšší tělesnou hmotností a kouřením.


Například pouze 60-80% těch, kteří jsou ve věku nad 60 let, tvoří protektivní titr. Podle výše hladiny protilátek po ukončení schématu odlišujeme osoby bez dostatečné odpovědi (non-responder), osoby s částečnou odpovědí (partialresponder) a osoby s vysokou odpovědí (high-responder) (tabulka 1). Klasický způsob aplikace je intramuskulární do krajiny musculus deltoideus. V řadě publikací, ale i v naších podmínkách se prováděla i intradermální aplikace, když výsledky tohoto opatření jsou v řadě případů srovnatelné s klasickou metodou za výrazné vyšších úspor, rozhodujícím problémem však zůstává obtížnost přesné intradermální aplikace, kdy po nesprávné aplikaci hladina protilátek

výrazně

klesá,

a

proto

nemůžeme

tento

postup

masově

doporučovat. Tabulka 1 Kategorizace odpovědi podle výše vytvořených protilátek

*) dostatečná protektivní hladina je již 10 mlU/ml V případě nedostatečné odpovědi opakujeme podávání dávek v celkovém počtu do 3. Možností je opakování kompletního schématu O, 1, 6 měsíců, i když nejvíce je současně ve světě preferován systém podávání jednotlivých dávek s odstupem 3 měsíců a kontrolou odpovědi. Maximální počet dávek takto podaných je tři. Pokud však dojde k nárůstu hladiny protilátek na požadovanou hladinu již po první z nich, dále se nepokračuje. Úspěšnost

takovéhoto

schématu

je

přibližně

padesátiprocentní.

U

dialyzovaných pacientů je tento postup velmi častý. Aplikována je ale z pravidla dvojnásobná dávka antigenu a v současné době se uvažuje i o nových adjuvans.


Tabulka 2 Přehled vybraných používaných preparátů

l

u zdravých imunokompetentních osob přibližně 5% nevyvine

protektivní titr protilátek po kompletním vakcinačním schématu. Současné práce ukazují, že imunitní odpověď na epitopy povrchu viru hepatitidy B je určena geneticky (haplotypy B8, DR3, SC01 nebo B44, DR7, FC31. U nonresponderů byl zjištěn defekt HBsAg-specifických Th1-like buněk ve smyslu jejich nepřítomnosti nebo omezené funkce. Tabulka 2 zobrazuje základní přehled používaných preparátů. Kromě těchto celosvětově nejčastěji používaných preparátů se začínají objevovat první zmínky o vakcínách tzv. III. generace, které zahrnují kromě oblasti S i pre-S1, pre-S2. Jedná se vakcínu na bázi obálky viru. Zástupcem je Bio-hepB/Sci-B-Vac, kde výrobce uvádí rovnost mezi 2,5 mcg Bio a 10 mcg Engerix B. Rovněž udává i 95 % serokonverzi u nonrespondérů na klasické vakcíny II.


generace. Doposud však nebyly provedeny dostatečně velké srovnávací studie, které by tyto údaje plně verifikovaly. Na podobném principu je založena i vakcína Hep B-3, Hepagene, Medeva. Tato vakcína obsahuje část pre-S1, a kompletní pre-S2 a S připravené na savčích buňkách


4. Metodika, materiál 4.1 Stanovení výskytu VHB v našich podmínkách - incidence a prevalence, počet hlášených a nehlášených onemocnění Incidence bude stanovena na základě hlášení akutních onemocnění VHB. Pro celkovou prevalenci VHB bude uvažována nejen prevalence HBsAg a anti-HBs, ale i anti-HBc. -

reálné hodnoty incidence budou následně kalkulovány stanovením faktoru

podhlášenosti 4. 2 Analýza nákladů v souvislosti s VHB - analýza nákladů na léčbu akutní VHB - analýza nákladů na léčbu chronické VHB Výpočet nákladů v souvislosti s VHB bude proveden na základě zjištění nákladů vybraných infekčních klinik a oddělení (Motol, Bulovka, Brno, Třebíč), hepatologických

a

interních

oddělení

(Vinohrady,

Všeobecná

fakultní

nemocnice Praha) a transplantačních center (IKEM Praha a Nemocnice Sv. Anny Brno) ve spolupráci s agenturou Opinion Window. Náklady na léčbu jednotlivých pacientů jsou sumarizovány na vybraných odděleních a klinikách za rok 1995. Hodnoceny jsou celkové náklady na léčbu akutní virové hepatitidy B, včetně fulminantních forem, chronickou VHB s důrazem na léčbu interferonem, kompenzovanou a dekompenzovanou jaterní cirhózu, hepatocelulární karcinom i náklady na případnou jaterní transplantaci. Kalkulovány jsou náklady na lůžko podle kategorie, vstupní vyšetření, vyšetření

při

propuštění,

laboratorní

vyšetření,

medikamenty,

včetně

následného sledování a dispensarizace. Jsou stanoveny náklady na jednoho průměrného pacienta s ohledem na závažnost a trvání nemoci. Rovněž je provedena extrapolace na celou populaci podle incidence. - odhad nepřímých nákladů byl proveden na základě spotřebovaných nemocničních a sociálních dávek a nevyprodukovaného HDP. Abychom mohli přímé náklady takto vyčíslit je nezbytné zvolit model


rozvoje akutní a chronické virové hepatitidy B a jejích případných následků. Pro potřeby studie byla použita modifikace modelu Van Dammeho, která je v současné době nejvíce ve světě používána, a která zároveň odpovídá dlouhodobým empirickým zkušenostem. Model je uveden v následující kapitole. Je vyjádřen v procentech a umožňuje jednoduchou kalkulaci po vložení incidenčních


dat pří současné incidenci. Možná je i volba korekčních faktorů pro vztah mezi hlášenou a reálnou incidencí. 4.3 Kalkulace nákladové prospěšnosti Kalkulace nákladů a jejich návratnosti bude provedena za pomoci modelu Van Dammeho za použití vstupních údajů z bodu 4.1 a 4.2. Návratnost bude stanovena u ekonomicky optimální varianty (strategie vakcinace kojenců). Vstupní údaje představují konečný odhadovaný stav, z kterého je zpětně extrapolována situace v jednotlivých letech po implementaci dané strategie (kohortová analýza). Cost-benefit analýza se provádí na základě srovnání přímých i nepřímých nákladů na vakcinaci (cost) a ušetřených prostředků na léčbu a hospitalizaci pacientů, jejich další sledování, atd. včetně nepřímých nákladů (benefit). V případě benefitu se tedy jedná o náklady, které by odůvodněně vznikly, kdyby dané opatření nebylo aplikováno. 4.4 Kombinované vakcíny Pro případnou variantu plošného očkování v kombinaci s dalšími složkami bude použito podobných principů jako v předcházejících bodech. Náklady na diftérii, tetanus a pertusi nejsou kalkulovány, protože dané očkování je již v ČR v praxi aplikováno. Vedlejší náklady s aplikací kombinované vakcíny je možno z tohoto hlediska zanedbat. U nákladů na hemofilová onemocnění se vychází z incidence, neboť ta u tohoto onemocnění reprezentuje poměrně přesně aktuální situaci vzhledem k tomu, že naprostá většina onemocnění proběhne do 5 let věku. Vstupní údaje jsou ze zařízení zabývajících se léčbou tohoto onemocnění. Získána byla díky grantu IGA MZ (hlavní řešitel: MUDr. Hobstová) 4.5 Discount metoda Ve výpočtu byla zpočátku použita metoda discountu (5% roční snížení hodnoty), která zohledňuje inflaci. Pro problémy s jejím přijímáním v odborné epidemiologické společnosti od ní bylo v definitivní podobě upuštěno.


5. Výsledky 5.1 Stanovení výskytu VHB v našich podmínkách Incidence Relativní incidence VHB byla v ČR v r. 1991 9,3, v r. 1992 8.1, v r. 1993 7.3, v r. 1994 7.0, v r. 1995 6.1, v r. 1996 6.4 a v r. 1997 6.0 na 100 000 obyvatel (ČEM). Absolutní incidenci udává následující tabulka.

Incidenci v jednotlivých věkových skupinách ukazuje následující graf. Celkový trend je nepochybně klesající ve všech věkových skupinách, ale u mladistvých je pokles více než dvojnásobně nižší, než u ostatních kohort. Tuto skutečnost je možné vysvětlit začínajícím sexuálním životem či kontaktem s parenterálně podávanými drogami. Prevalence Komplexní prevalenční data o VHB v ČR nejsou k dispozici. Práce Helcla a kol. z roku 1975 udává prevalenci v ČR s hodnotami 1.5 % HBsAg pozitivity a 12.5 % anti-HBs pozitivity. Naše současné pozorování z let 19931995 prokázalo HBsAg prevalenci v oblasti Českobudějovicka prostřednictvím setů Sanofi-Pasteur a IMx Abbott 0,67 % z 9748 vyšetření (po konfirmaci). Jihočeský kraj byl zvolen záměrně vzhledem k spíše nižšímu výskytu VHB než je republikový průměr. Republiková data mohou být tedy ještě vyšší. Zahraniční studie (např. Goudon a kol.) uvádí jako nezbytné pro posouzení reálné prevalence komplexní zhodnocení trojice markerů VHB HBsAg, anti-HBs a anti-HBc s vyloučením duální pozitivity. Celková prevalence ve Francii se pohybuje na hladině 2,2 % při při pozitivitě HBsAg 0,2 %, anti-HBc (případy bez současné pozitivity ostatních zmíněných


markerů) 0,5 % anti-HBs 1,5 %8. Budeme-li extrapolovat z hodnot ve Francii a údajů u nás vyjdou nám v obou případech přibližně shodné výsledky s celkovou prevalencí kolem 7 %. Graf 1

5.2 Analýza nákladů v souvislosti s VHB Přímé náklady -náklady na léčbu jednoho případu akutní VHB Celkové náklady na léčbu jednoho případu akutní VHB v roce 1995 v ČR se pohybovaly v rozmezí 13 352-19 380 Kč. Při závažných akutních komplikacích a fulminantním průběhu dochází k nárůstu až na 76 000-642 000 Kč. Následné náklady za první rok sledování dosahují 10 850-11400 Kč. -náklady na léčbu chronické VHB a komplikací (na 1 případ) Celkové náklady na úspěšnou léčbu interferonem byly v roce 1995 168 320 Kč a 91 796 Kč v neúspěšném případě. Náklady na léčbu 1 pacienta s kompenzovanou cirhózou je možno odhadovat na 22 080 Kč za rok a na 30 856 Kč s cirhózou dekompenzovanou. Při hospitalizace dekompenzované cirhózy dochází k nárůstu nákladů na léčbu na 198 500-318 500 Kč.


Graf 2

Náklady na léčbu a sledování pacienta s hepatocelulárním karcinomem po dobu 1 roku se pohybují v rozmezí 180 000-190 000 Kč. Při kombinaci s dekompenzovanou jaterní cirhózou přesahují částku 300 000 Kč. Průměrné celkové náklady na 1 jaterní transplantaci s následujícím ročním sledováním a léčbou dosahují 1 100 000-1 500 000 Kč. Přímé náklady v souvislosti s léčbou akutní a chronické VHB včetně dlouhodobých následků se pohybují mezi 22 800 000 - 34 400 000 Kč ročně.

Nepřímé náklady Odhad nepřímých nákladů v souvislosti s VHB (vyplacené nemocenské dávky, ztráta na sociálním a zdravotním pojištění a nevyprodukovaný HDP). Nepřímé náklady dosahují celkem 1514 Kč za den. Celkové nepřímé náklady se

pohybují kolem 75,1 milionu Kč.


Tabulka č. 4 Vstupní parametry pro výpočet nepřímých nákladů

Tab. č. 5 Počet dní pracovní neschopnosti (Zdravotnická ročenka a odhady prof. Marečka)

Odhadované celkové náklady dosáhly v roce 1995 za předpokladu reálně hlášené incidence v ČR 97,9 - 109,5 milionů Kč na rozdíl od údajů Göpfertové a kol.

5.3. Kalkulace nákladové efektivity Při srovnání různých vakcinačních strategií je možno za optimální z hlediska ekonomického považovat vakcinaci děti zařazenou do základního očkovacího kalendáře tetravakcínou DiTePe + VHB. Za těchto okolností a při současných datech je možno vycházet z modelu, kdy se klesající náklady na terapii postupně vyrovnají s náklady na prevenci. Podobně jak byly kalkulovány přímé a nepřímé náklady využívá podobného postupu i Van Dammeho model stanovení cost/benefit. Veškeré vstupní předpoklady jsou sumarizovány v tabulkách č. 4, 5 a 6.


Tabulka č. 6 Sumární přehled vstupních předpokladů pro vakcinaci kojenců (Hlášené případy, korekční faktor reálného výskytu (odhadovaná podhlášenost) 3x, kalkulovány přímé i nepřímé náklady)

Schéma 1 Model vývoje virové hepatitidy B (modifikace Van Dammeho)

Model pracuje s odhadovanou skutečnou incidencí odpovídající současné prevalenci a používá korekční faktor odhadované podhlášenosti 3. Jednotlivé vstupní hodnoty (PR) jsou uvedeny v tabulce na následující straně.


Z tohoto modelu vychází počátek návratnosti celého projektu při předpokládaných nákladech na vakcinaci 70 milionů Kč pro první rok při meziročním snížení o 5 % za 19 let. Z čistě epidemiologického hlediska je pravděpodobně výhodnější provádět vakcinaci u skupiny 12-13letých. Náklady jsou však vyšší vhledem nutnosti aplikace samostatné vakcíny proti VHB.

Tabulka č. 7 Kalkulace vstupních hodnot podle zvoleného scénáře


Tabulka č. 7 - pokračování


5.4 Farmakoekonomické zhodnocení plošného očkování pentavakcínou VHB, HiB, Di, Te, Pe Zavedení plošného očkování proti HiB je rovněž jedinou možností efektivní kontroly invazívních HiB onemocnění. V této souvislosti se nabízí možnost spojit plošné očkování tak, jak to umožňuje současný vývoj v oboru vakcinologie, kde kombinované vakcíny vykazují výsledky minimálně srovnatelné s účinky podání jednotlivých komponent odděleně. Zatímco u HiB onemocnění se návratnost musí projevit v průběhu již 5 let, pokud je celé opatření nákladově prospěšné, u VHB jsou jednotlivé formy onemocnění rozložené ve všech věkových kohortách. Proto je nezbytné kalkulovat jednotlivé choroby odděleně. Difterii (Di), tetanus (Te) a pertussi (Pe) nebudeme analyzovat, neboť toto očkování již v našich podmínkách existuje. Jeho kombinace s VHB a HiB má však velký význam v tom, že umožňuje zanedbat nepřímé náklady spojené s touto vakcinací. Předpoklady pro výpočet nákladů na invazívní HiB onemocnění A. Incidence celková V různých zemích je různý výskyt Hib invazivních onemocnění do 5 let věku (viz. Tabulka 8) Tabulka č.8 Věkově specifická incidence invazivních Hib onemocnění (do 5 let věku)


B. Incidence meningitíd Tabulka č.9 Věkově specifická incidence Hib meningitíd (do 5 let věku)

Očekávaná věk, spec. Incidence Hib meninqitíd

8-43

/100 000 C. Incidence epiglotitíd Tabulka č. 10 Věkově specifická incidence Hib epiglotitíd (do 5 let věku)

Očekávaná věk, spec. Incidence Hib epiglotitíd 0-34/100000 Incidence u nás 12.2/100 000 (Novák, 1997) odpovídá získaným údajům ze světa.

D. Poměr meningitíd, epiglotitíd a ostatních Tabulka č. 11 Poměr meningitíd, epiglotitíd a ostatních Hib invazivních onemocnění

Očekávaný poměr

40-65 % meningitíd, 20-40 % epiglotitíd, 10-30 % ostatních

Poměr udávaný dr. Hobstovou 40% meningitíd, 40% epiglotitíd, 14% ostatních, 6% úmrtí a komplikace je možno v hrubých rysech akceptovat. Vzhledem ke světovým údajům je nutno diskutovat, zda-ll není meningitíd více.


E. Procento letálních komplikací (čase fatality rate) Tabulka č. 12 Procento letálních komplikací (Case fatality rate)


E. Četnostní rozvrstvení případů v ČR podle věku (Opinion Window) Tabulka č. 13 Frekvence výskytu jednotlivých případů v ČR podle věku

(nezbytnost časového umístění očkování a předpoklad exaktní nákladové kalkulace)

Náklady na očkování v případě použití pentavakcíny (COST) A. Trojdávkové schéma (pentavakcína) (cena 320 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně) 96 mil. Kč ročně B. Trojdávkové schéma (pentavakcína) (cena 300 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně) 90 mil. Kč ročně C. Trojdávkové schéma (pentavakcína) (cena 270 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně) 81 mil. Kč ročně D. Trojdávkové schéma (pentavakcína) (cena 250 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně) 75 mil. Kč ročně Prostředky za ušetřené případy (BENEFIT) Hemophilová onemocnění (přímé i nepřímé náklady) A. Při incidenci 27.9 na 100 000 a předpokládanému počtu dětí do 5 let 500 000 se jedná o cca 140 nemocných ročně.


B. Ekonomická kalkulace absolutně Tabulka č. 14 Jednotlivá HiB onemocnění ve vztahu k četnosti a nákladům

Zatímco četnost výskytu meningitid a epiglotitid je identické, v případě vynaložených nákladů jasně dominují meningitidy.

Prostým součtem vynaložených nákladů se dostáváme na částku cca 42.4 mil Kč ročně. Vzhledem k následné analýze je výhodné vyjádřit nákladovost po jednotlivých letech tak, jak ukazuje následující tabulka. Tabulka č. 15 Distribuce získaných prostředků za ušetřené případy v letech (benefit)


Nákladová prospěšnost (COST-BENEFIT) Plošné očkování u Hemophilových infekcí je nákladové prospěšné pouze v případě využití tetravakcíny DTP-Hib a trojdávkového schématu, pokud se rozdílová cena (za složku Hib) bude pohybovat v intervalu 100 -120 Kč za dávku. V případě čtyřdávkového schématu by se cena za složku Hib musela pohybovat na úrovni 75 Kč. Varianty plošného očkování při použití pentavakcíny DTP-HiB-HBV Pro infekci HBV použity shodné vstupní předpoklady. Pro zachování jednotného postupu a souladu s metodikami používanými doposud v ČR nebyl aplikován discount 5%. Vzhledem k prokazetelné efektivitě vynaložených nákladů pro vakcinaci tetravakcínou DTP-Hib jsme se rovněž pokusili vyhodnotit plošné použití pentavakcíny s VHB. Díky rychlé návratnosti u DTP-Hib a úspory vedlejších nákladů, projevují se tyto skutečnosti i na farmakoekonomických parametrech plošného očkování proti VHB, kdy dochází k podstatnému urychlení návratnosti.

Varianta A (Trojdávkové schéma • pentavakcína) Graf č. 4 Cost-benefit analýza při celkových nákladech na očkování 96 mil. Kč (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena 320 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV, tj. 120 Kč HiB, 200 Kč HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně)

K vyrovnání nákladů a prospěšnosti opatření dochází po 15.5 letech.


Varianta B (Trojdávkové schéma • pentavakcína) Graf č. 5 Cost-benefit analýza při celkových nákladech na očkování 90 mil. Kč (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena 300 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV, tj. 100 Kč HiB, 200 Kč HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně)

K vyrovnání nákladů a prospěšnosti opatření dochází po 14 letech. Varianta C (Trojdávkové schéma • pentavakcína) Cost-benefit analýza při celkových nákladech na očkování 81 mil. Kč (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena 270 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-HibHBV, tj. 120 Kč HiB, 150 Kč HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně) K vyrovnání nákladů a prospěšnosti opatření dochází po 11.5 letech.


Varianta D (Trojdávkové schéma • pentavakcína) Graf 5.6 Cost-benefit analýza při celkových nákladech na očkování 75 mil. Kč (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena (Trojdávkové schéma pentavakcínou - cena 250 Kč á dávka (pouze rozdíl mezi DTP a DTP-Hib-HBV, tj. 100 Kč HiB, 150 Kč HBV) nulové vedlejší náklady při 100 000 očk. ročně)

K vyrovnání nákladů a prospěšnosti opatření dochází po 10 letech.


6. Diskuse Univerzální vakcinace je jediným účinným způsobem boje proti infekci virem hepatitidy B. Výkonný výbor WHO (Světové zdravotnické organizace) vyslovil souhlas s doporučením Celosvětové konzultační skupiny pro Rozšířený imunizační program a vyzývá všechny země, ve kterých je prevalence nosičství viru hepatitidy B 8% anebo vyšší, aby integrovaly vakcínu proti VHB do svých rutinních imunizačních programů pro kojence do roku 1995 a pro ostatní země do roku 1997. Dlouhodobě je známo, že vakcinace významně snižuje náklady na zdravotní péči v souvislosti s infekcí virem hepatitidy B. Zpracování asi 90 studií hodnotících náklady a prospěšnost očkování proti hepatitidě B ukázalo, že více než 90% mluví úplně anebo částečně ve prospěch zavedení očkování proti hepatitidě B z ekonomických důvodů v závislosti na vstupních údajích a hladině promořenosti. Očkovací programy mohou poskytnout významné ekonomické výhody zemím s vysokou endemicitou. Například v zemích jako Taiwan, Saudská Arábie a Malajsie je obhajována univerzální vakcinace jako prospěšná vzhledem k vynaloženým nákladům a vakcinace je poskytována všem novorozencům. V oblastech s nižší endemicitou jako jsou Spojené státy, Kanada a Západní Evropa byla vakcinační strategie původně zaměřena zejména na specifické skupiny vystavené vysokému riziku, jako jsou například zdravotničtí pracovníci z důvodu dlouhodobější ekonomické návratnosti. Avšak v USA ani ve většině ostatních států neměla strategie zaměřená na vysoké riziko vliv na celkovou incidenci infekce virové hepatitidy B. Po určitém poklesu dochází totiž k fázi plato a další pokračování v této strategii již k dalšímu poklesu vést nemůže. Žádoucí je širší vakcinační strategie za účelem snížení incidence infekce virem hepatitidy B. Kromě toho dvě uskutečněné studie dospěly k závěru, že se širší vakcinace v USA projeví jako efektivní, pokud se týká vynaložených nákladů.


Proto započaly jednotlivé země postupně implementaci masové vakcinace kojenců nebo adolescentů. Příkladem je Itálie, Německo, Lucembursko, Španělsko, Francie, Portugalsko, Polsko nebo Bulharsko, z mimoevropských USA.


l když situace v ČR v současné době je poměrně příznivá a incidence z roku 1995 6,1/100 000 je dlouhodobě nejnižší hodnotou, řada skutečností nabádá k opatrnosti. Ve sledované skupině teenagerů je pokles podstatně mírnější než ve skupinách ostatních, roste zde riziko sexuálního přenosu a přenosu v souvislosti s příjmem parenterálních drog. Rovněž můžeme v brzké době očekávat zastavení tohoto poklesu tak, jak bude dosaženo limitace metody vakcinace rizikových skupin, samozřejmě možnost rozšíření rizikových skupin na rodinné kontakty a např. diabetiky povede k dalšímu, ale již omezenému snížení incidence. Celosvětově se také setkáváme s určitou podhlášeností, neboť reálný výskyt je možno odhadnout na 3 až 4násobek vykazovaných počtů. Tuto situaci u nás potvrzuje celková seroprevalence. Chceme-li získat reálný obraz o výskytu VHB, musíme vycházet nejen z incidence, ale hlavně z prevalence tohoto onemocnění, neboť tato hodnota je při správně provedeném sérologickém přehledu nepoměrně přesnější. Na druhé straně je nezbytné vzít v potaz skutečnost, že aktuální prevalence je odrazem situace několika desítek let zpět. Podle známého vztahu, kdy prevalence je součinem incidence a průměrné doby trvání onemocnění můžeme dopočítat skutečnou incidenci. V ČR je v současné době přibližně 50 000 nosičů HBsAg, tedy 0,5 % populace. Protože jen 8 % všech infikovaných se stává nosiči, je možno předpokládat, že celkem 625 000 osob prodělalo nějakou formu infekce VHB. Takto vypočtená roční incidence VHB je 6510 případů, oproti 2226 hlášeným případům (průměrná hodnota v letech 19641995). Faktor podhlášenosti tak vychází 2,93. Diskutována je řada možných příčin včetně vstupního předpokladu 1/3 manifestních onemocnění.

Pro skutečnost zvolit universální vakcinaci kojenců svědčí: Ti, kteří jsou infikováni v ranném věku jakoukoliv cestou, se stávají s daleko vyšší pravděpodobností chronickými nosiči onemocnění. Tyto nosiči reprezentují disproporcionálně velkou skupinu chronických nosičů, kteří vyvíjejí chronické jaterní onemocnění a šíří virus na další generace. Například novorozenec, který se narodí vysoce pozitivní matce-nosiči je v 70-90% riziku vývoje hepatitidy B a v 90% se stává chronickým nosičem.


Národní dětské vakcinační programy jsou velice efektivní v distribuci vakcíny dětem předškolního věku. Integrace vakcíny proti hepatitidě B zejména jako kombinované vakcíny je nákladově prospěšnou metodou jak dosáhnout plošné vakcinace. Důvody proti:

V zemích, kde se většina přenosů nákazy VHB objevuje u adolescentů či mladých dospělých, bude trvat 15-20 let než se projeví žádoucí dopad na incidenci VHB ve srovnání s vakcinací adolescentů. Pro skutečnost zvolit universální vakcinaci adolescentů svědčí:

Universální vakcinace adolescentů bude mít nejrychlejší vliv na incidenci VHB ve společnosti s přenosem zejména ve vyšších věkových skupinách. Vakcinační

programy

mohou

být

inkorporovány

do

ostatních

zdravotnických služeb pro adolescenty. Tyto mohou zahrnovat školní zdravotní péči a vakcinační programy pro rubeolu, spalničky a TBC. Důvody proti:

Adolescenti mohou být obtížnou skupinou k dosažení a zabezpečení tohoto opatření. Imunizace adolescentů může být mnohem nákladnější, pokud zvažujeme nadbytečnou návštěvu lékaře a vyšší cenu vakcíny. Vakcinace adolescentů nechrání děti nižšího věku. l když je incidence v těchto věkových skupinách velice nízká, procento chronických následků je vysoké. Screening

Diskutována je rovněž otázka screeningu. Prevakcinační screening nepřináší v zemích s nízkou endemicitou kýžený cost/benefit, a proto se neprovádí. K těmto zemím se může směle řadit i Česká republika. Post


vakcinační screening však již nepochybně svůj význam má. Je indikátorem, zda-li očkování přineslo očekávaný efekt. Provádí se však téměř výhradně pouze u pracovníků v riziku (hlavně zdravotníků) 1-3 měsíce po dokončení základního schématu. Další


testování již není nutné. Pouze hemodialyzovaní pacienti by měli být testováni ročně pro zjištění adekvátní hladiny protilátek a podání booster dávky v případě poklesu pod 10 mlU/ml. Postvakcinační imunita Velice aktuální je rovněž otázka vytvořené postvakcinační imunity. Ví se, že po 4 letech v případě podávání půlené dávky tak, jak se u nás toto opatření donedávna aplikovalo, dojde v řadě případů k poklesu protilátek pod detekovatelné hladiny. Dnes se však předpokládá, pokud vakcinujeme klasickou dávkou 20 mcg pro dospělé a po třetí dávce dojde k dostatečné odpovědi, že ochrana očkovaného bude podstatně delší dobu než 5 let, původně inzerovaných pro revakcinaci. To se potvrdilo i u dětí HBsAg pozitivních matek, u nichž se mezi přeočkovanými po 5 letech od základního schématu a mezi těmi, kteří přeočkováni nebyly, neobjevily žádné signifikantní rozdíly. Klíčovým faktorem je imunitní paměť navzdory ztrátě detekovatelných anti-HBs, jejíž působení je odhadováno na dobu minimálně 10 let. Tato imunitní paměť chrání proti klinickému onemocnění a nosičství. V několika případech však byly prokázány protilátky anti-HBc svědčící o proběhlém onemocnění, i když subklinicky a bez hrozby chronicity. Proto je zřejmě zatím nutné zvažovat booster dávku po 5 letech u osob, které jsou vystaveny zvlášť vysokému riziku nákazy, i když u nich působí velmi pozitivně přirozený booster efekt. U běžného příjemce vakcíny tak přeočkováni již není doporučováno.Tomuto zjištění předcházela řada studií, které testovaly booster dávku, zejména její velikost a odstup od předchozí dávky. Výsledky ukázaly, že k revakcinaci plně vyhovují poloviční, ale i čtvrtinové dávky. Vývojové trendy Budoucí trendy ve vakcinaci nejen proti VHB, ale obecně, jsou jednoznačně v přípravě polyvalentních kombinovaných vakcín. To, že tato cesta je správná ukazují například již připravené kombinace VHA a VHB pod komerčním názvem TWINRIX firmy SmithKline Beecham nebo DTPw-


VHB (celobuněčná vakcína proti diftérii, tetanu a pertusi kombinovaná s virovou hepatitidou B) či DTPa-VHB (a-acelulární). TWINRIX je vakcína, která vykazuje minimálně shodnou (ale spíše vyšší) odpověď jako při podání obou složek odděleně. K serokonverzi dochází až v 99 % případů. Místní ani celkové reakce se neodlišují od


srovnatelných vakcín, případně od jednotlivých složek podaných odděleně. Místně dominuje bolest po vpichu - 42%, v 7% zarudnutí, v 6% otok. Z celkových reakcí v 11 % bolest hlavy, v 10 % únava. Dávkování je přizpůsobeno dávkování Engerixu-B tedy klasické O, 1, 6 měsíců, a protože tomuto schématu vyhovuje Havrix 720 E.U., je použit na úkor Havrixu 1440 E.U. Připravovány jsou rovněž koktejlové vakcíny sestávající zrady dalších složek. Kromě již zmiňovaných se jedná o HiB (haemophilus influenzae B) a iPV (parenterálně aplikované polio). Tak jsou syntetizovány různé sixta- a heptavakcíny. Výhody použití kombinovaných vakcín: > Lepší pohodlí očkovaných (méně injekcí a kontaktů, ochrana proti více chorobám) > Zlepšené přijímání (vyšší procento pokrytí populace) > Nižší náklady (administrativní, logistické) Novou cestou se jeví používání DNA vakcín, které mají na zvířecích modelech více než slibné výsledky. Stále však panují jisté obavy z ne zcela předvídatelných efektů při jejich použití. Moderním trendem je rovněž použití těchto a jiných vakcín v terapeutické indikaci. Probíhají i studie s použitím různých nových adjuvans, které podstatným způsobem zvyšuji imunogenitu.


7. Závěry a doporučení pro praxi Při ceně 100-120 Kč za složku Hib a 150-200 Kč za složku HBV v jedné dávce pentavakcíny a zachované ceně DTP je plošné použití DTP-Hib-HBV nákladově prospěšné ve všech variantách. Nejkratší návratnost je dosažena logicky při minimální sumární ceně Hib a HBV 250 Kč. V tomto případě dojde k vyrovnání nákladů a prospěšnosti opatření již za 10 let. Při součtové ceně jednotlivých složek Hib a VHB 270 - 320 Kč se náklady vyrovnají s prospěchem po 11.5 -15.5 letech. Nákladová prospěšnost plošného očkování proti VHB i Hib je opakovaně prokazována přibližně v 90 % všech studií, které byly ve světě provedeny. K ekonomickému selhání daných strategií dochází pouze ve státech s enormně nízkou

incidencí.

Spojení

obou

plošných

strategií

do

kombinované

pentavakcíny umožňuje využít rychlou návratnost u Hib vakcinace ve prospěch podstatně ekonomicky náročnější vakcinace proti VHB a zároveň eliminovat ostatní náklady spojením s očkováním proti DTP. Výhodou podobných studií je však i možnost optimalizace ceny za vakcínu, kdy je možno vyjednat mezi dovozcem a státní správou cenu ještě rentabilní pro obě strany. Po důkladném zvážení všech ekonomických, zdravotních, ale i organizačních důvodů se jeví jako efektivní zavedení plošné vakcinace proti VHB i v České republice. Selektivní vakcinace rizikových skupin a jejich rozšiřování může sice z krátkodobého hlediska řešit daný problém, četné zahraniční zkušenosti však ukazují, že se tímto způsobem po předcházejícím poklesu prevalence ustálí na určité hladině, kterou dále již touto cestou snížit nelze. Jediná reálná námitka proti vysokým nákladům není při podrobné ekonomické kalkulaci opodstatněná, neboť počáteční vyšší náklady se dlouhodobě vyrovnávají s prospěšností celého preventivního opatření18 a od 19. roku po zavedení vakcinace je již toto opatření prokazatelně ziskové. Podle nových poznatků (Kongres o virových hepatitidách - Řím 1996) se zásadním způsobem mění současný náhled na vakcinaci. Její efektivita není


závislá jen na hladině vytvořených protilátek, ale i na mechanismech jiných, zejména ve spojitosti s diskutovanou úlohou paměťových buněk. Tuto teorii podporuje řada vakcinačních problémů, které nelze vysvětlit běžnou rychlostí nástupu protilátek. V praxi očkování proti virové hepatitdě B tato


skutečnost má za následek snahu aplikovat pouze základní schéma, které by již dále nebylo nutné boosterovat. Předpokladem je dostatečný antigenní stimul (20 mg pro dospělé či 10mg pro děti) a dostatečná hladina protilátek při nezbytném kontrolním vyšetření po 3. dávce. Takto chráněná osoba by podle současných poznatků nemusela být již zřejmě nikdy revakcinována. Lehce diskutabilní jsou tyto závěry pouze u osob vystavených vysokému riziku nákazy VHB. E

Pro skutečnost zvolit vakcinaci kojenců na úkor mladistvých svědčí

zejména organizační důvody v souvislosti s podstatně snadnější aplikací celého opatření, možnost využití kombinované vakcíny a rovněž nezbytnost chránit mladší věkové skupiny i přes jejich velice nízkou rizikovost. Lépe by bylo vakcinovat jak novorozence, tak i 12leté, kteří jsou ve větším riziku. Tento postup je však příliš ekonomicky zatěžující. Proto jednoznačně optimálním řešením se jeví: 1. Možnost plošné vakcinace peníavakcínou proti DTP-Hib a HBV jak z ekonomických, tak i organizačních důvodů. 2. Zachování a rozšíření dosavadní strategie očkování rizikových rizikových skupin (rozšíření př. o diabetiky či rodinné příslušníky HBsAg pozitivních osob). 3. Pokračování ve strategii očkování novorozenců HBsAg pozitivních matek.


8. Literatura


15.Gervaix, A., Suter, S.: Systemic infections due to type b Haemophilus influenzae, A retrospective study of 114 cases. Helv Paediatr Acta, 43, 1988, s. 41-51. 16.Gilbert, G.L, Clements, D.A., Broughton, S.J.: Haemophiius influenzae type b infection in Victoria, Austraiia, 1985-1987. Pediatr Infect Dis, 9, 1990, s.252-7. 17.Gopfertová, D., Kreuzingerová, S., Šejda, J., Hazuka, V., Drašnar, M.: Ekonomické zhodnocení celospolečenských nákladů a ztrát při onemocnění virovou hepatitidou typu B. Čs. epidemiologie, mikrobiologie, imunologie, 1984, 33, 3, s. 142-148. 18.Gópfertová, D., Truksová, B., Jágrová, Z., Štěpánek, F., Kvašová, S.: Sledování chronických následků virové hepatitidy typu B. Čs. epidemiologie, mikrobiologie, imunologie, imunologie, 1986, 35, 1, s. 9-14. 19.Goudeau, A., Dubois, F.: Incidence and prevalence of hepatitis B in France. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 22-25. 20.Grosheide, P., Van Damme, P.: Prevention and control of hepatitis B in the community. Comm. Dis. Ser., 1, 1996, 64 s. 21.Gully, P.R.: Selective risk group strategies in North America. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 41-43. 22-Hailauer, J.: VHPB: summary of strategies and recommendations. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1,s.61-63. 23.Harris, A., Hendrie, D., Bower, C., Payne, J., deKIerk, N., Stanley, F.: The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Ausíralia and an economic appraisai of the vaccine PRP-OMP. Med J Aust, 160, 1994, s. 483-8. 24.Helcl, J. a kol.: Návrh na další postup na úseku očkování protři virové hepatitidě typu B v České republice (podkladový materiál pracovní skupiny pro hlavního hygienika, 21.3.1995, s. 1-4. 25.Helcl, J., Pečenková, I., Berquist, K.,R., Rampas, J.: Prevalence of HBsAg and Anti-HBs in the Czech Socialist Republic (CSR), Int. Jour. of Epidemiol., 1979, 8, s. 227-230. 26.Haemophilus Influenzae type b (Hib), MedAccess, Atlanta, USA, 1996. 27.Hobstová, J., Petráš M., Kostřicová, E., Táborská, J., Zarožská, E., Heicl, M., Domorázková, E., Dostál, V., Miláček, V., Bláhová, K., Kalhouzová, V.: Problematika meningitid vyvolaných Haemophilus influenzae typu b (výsledky multicentrické studie podporované IGA MZ ČR). Klin. Mikrob. Inf. Lék., 3, 1998 (v tisku). 28.Holliday, S.M., Faulds, D.: Hepatitis B vaccine. A pharmacoeconomic evaiuation of its use in the prevention of hepatitis B virus infection. PharmacoEconomics, 1994, 5, s. 141-171.


29.Jiig, W.: Selective risk group strategies in Europe. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1 s 44-46. 30.Kane M.: Epidemiology of hepatitis B infection in North Amerika. Vaccine, 1995 13, Suppl. 1,s. 16-17. 31.Kane, M.: Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 47-49. 32.Kane, M.: Implementing universal vaccination programmes: USA. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 75-76. 33.Mangtani, P., Halí, A.J., Normand, C.E.M.: Hepatitis B vaccination: the cost effectiveness of alternativě strategies in England and Wales. Journal of Epidemiology and Community Health 1995, 49, 238-244. 34.Margolis, H.J., Coleman, P.J., Brown, R.E., Mast, E.E., Sheingold, S.H., Arevalo, J.A.: Prevention of Hepatitis B Virus Transmission by Immunization. An economic Analysis of Current Recommendations. JÁMA, 1995, 274, 15, s. 1201-1208. 35.Marchessauit, V.: Recent trends in pediatrie Haemophilus infiuenzae type b infections in Canada (Immunization Monitoring Program), Canad Med Ass J, 154, 1996,3.1041-1047. 36.Meheus, A.: Risk of hepatitis B in adolescence and young adulthood. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 31-34. 37.Noack, R., Padeit, H.: Type B Haemophiius infiuenzae infections: epidemiology, vaccination, chemoprophylaxis. Kinderarztl Prax, 59, 1991, s. 365-7. 38.Novák, i., Dedek, V., Hrdlička, J. a kol.: Epiglotitis acuta u dětí v České republice. Klin. Mikrob. Inf. Lék.,1997 (v tisku). 39.Pazdiora, P., Mimra, J.: Změny v procesu šíření virové hepatitidy B v Západočeském kraji. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol., 43, 1994, 3, s. 99-103. 40.Plesník, V.: Pravidelné očkování proti VH-B v ČR: ano či ne? Studijní materiál protiepidemického odboru KHS Ostrava č. 900, březen 1996, s.8 41.Proceedings of the International Congress: Action towards Control of Hepatitis B as a Community Health Risk. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 4-116. 42.Prymuia, R., Beran, J., Špliňo, M., Douda, P., Gal, P., Dostál, V., Plíšek, S., Vlček, J.: Plošné očkování u virové heapatitidy B - cost-benefit analýza. Remedia, 7, 3, 1997, s.38-43. 43.Purceil, R.H. : Hepatitis vaccines: overview, IX. Triennal international symposium on viral hepatitis and liver disease, Róma, Italy, 21.-25.4.1996.


44.Reinert, P., Liwartowski, A., Dabernat, H., Guyot, C., Boucher, J., Carrere, C.: Epidemiology of Haemophilus influenzae type B disease in France. Vaccine, 11, Suppl 1, s. 38-42. 45.Rouře, C.: Overview of epidemiology and disease burden of hepatitis B in the European region. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 18-21. 46.Stehr, K.: Haemophilus influenzae type B. Disease and prevention. Monatsschr Kinderheilkd, 138, 1990, s.240-3. 47.Struve, J., Giesecke, J.: Cost of Acute Hepatitis B Infection in Swedish Adults. Scand. J. Infect. Dis., 1993, 25, s. 693-697. 48.Torre, J., Esteban, R.: Implementing universal vaccination programmes: Spain. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 72-74. 49.Van Damme, P., Tormans, G., Beutels, P., Van Doorslaer, E.: Hepatitis B prevention in Europe: a preliminary economic evaluation. Vaccine, 1995, 13, Suppl. 1, s. 54-57. 50.Viral hepatitis prevention board: Viral hepatitis, 4, 1993, s. 1-11. 51.Weinberg, G.A., Granoff, D.M.: Polysacharide-protein conjugate vaccines for the prevention of Haemophilus influenzae type b disease. The Journal of Pediatrics, 113, 1988,4,8.621-631. 52.Zielen, S., Scheurer, J., Rhodius, U., Schaefer, V., Isenberg, H., Bauscher, P., Schroeder, S., Ahrens, P., Hofmann, D.: Effectiveness of Haemophilus influenzae B-difteria conjugate vaccination in German children. Monatsschr Kinderheilkd, 140, 1992, s. 852-6.


Mapka zemí, v nichž se v různé míře uplatňuje strategie plošné vakcinace

OČKOVÁNÍ PROTI VIROVÉ HEPATITIDĚ B V ČESKÉ REPUBLICE

Recommend Documents