HAV
HBV
HCV
HDV
HEV
Základní vlastnosti virů hepatitid HAV
HBV
HCV
Picornaviridea Hepadnaviridae Flaviviridae Hepatovirus Orthohepadnavirus Hepacivirus ssRNA ds DNA ssRNA 27 nm 42 nm 45 nm neobalený obalený obalený množení in vitro ano ne ano (hepatocyty šimpanzů) nepersistuje persistuje persistuje HCC ne HCC ano HCC ano zvířecí WHV, GSHV Avihepadnavirus DHBV, HHBV
HDV Deltavirus ssRNA 36 nm obalený ne persistuje HCC ne
HEV Hepatitis E-like Hepevirus? ssRNA 34 nm neobalený ne nepersistuje HCC ne HEVsw
HAV
Přenos HAV fekálně kontaminovaná voda a potraviny (tepelně nezpracované)
osobní kontakt (hygiena) rodinný, sexuální (oro-fekální, MSM), dětská zařízení, rizikové chování, riziková povolání
vzácně krevní přenos (injekční užití drog, transfuze)
GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION
CDC,USA
INCIDENCE VIROVÉ HEPATITIDY V LÉTECH 1959 - 1982
INCIDENCE VIROVÝCH HEPATITID V LÉTECH 1959-1982 (pokračování)
rok 20
20
20
20
20
20
20
20
20
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
08
07
06
05
04
03
02
01
00
99
98
97
96
95
94
93
92
91
90
89
88
87
86
85
84
83
82
počet případů
Hepatitida A, ČR, 1982-2008
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Prevalence anti-HAV v populaci ČR
Patogeneze a imunita
virus není cytopatický onemocnění je výsledkem imunitní reakce proti virem napadeným buňkám (NK buňky, HAV specifické CTL) relaps (< 20%), přetrvávání IgM anti-HAV (6-12 měs.) chronicita infekce není imunita doživotní pasivní imunoprofylaxe (gamaglobulin) aktivní imunoprofylaxe (vakcíny, celovirionové inaktivované, indikace,1 dávka protiepidemické opatření/ 2 dávky kompletní očkování)
Dynamika markerů infekce HAV Průkaz HAV v séru a ve stolici
Dynamika markerů infekce HAV Průkaz HAV v séru a ve stolici u novorozenců a také HIV infikovaných
Záchytnost HAV RNA v krvi v čase od začátku onemocnění
0
týden 2009/30
2009/27
2009/24
2009/21
2009/18
2009/15
2009/12
2009/9
2009/6
2009/3
2008/52
2008/49
2008/46
2008/43
2008/40
2008/37
2008/34
2008/31
2008/28
2008/25
2008/22
2008/19
2008/16
2008/13
2008/10
2008/7
2008/4
2008/1
případy 160
Hepatitida A, ČR, podle týdne onemocnění, týden 1/2008-30/2009
140
120
100
80
60
40
20
AGE DISTRIBUTION OF ACUTE VHA IN CZECH REPUBLIC (between years 1981 and 2000)
100 90
y.2000 y.1995 y.1990 y.1985 y.1981
80 70 60
RELATIVE 50 INCIDENCE 40 30 20 10 y.1981
0 0
1-4
y.1990 5-9 10-14 15-19 20-24 y.2000 25-34 35-44 45-54 55-64 AGE GROUPS 65+
VHA 2008/2009, podle krajů a měsíce onemocnění (vybrané kraje, nemocnost na 100 000 obyvatel)
25
15
10
Praha Olomoucký Středočeský
5
Jihomoravský
9.VII
9.VI
9.V
9.IV
9.II
9.I
8.XII
Ústecký 9.III
měsíc
8.XI
8.X
8.IX
8.VIII
8.VII
Mor.Slezský 8.VI
8.V
0
8.IV
Pardubický 8.III
nemocnost
20
kraj
Podíl osob s rizikovým chováním na epidem ii hepatitidy A 2008/2009, N=2224 alkoholík 1% asociál 2% bezdomovec 3% jiné 1%
nezjištěno 79%
narkoman 14%
Hepatitida A, ČR, 2008, podle měsíce začátku onemocnění a věku do září 2008 Část I
60
50
případy
40
30 20
září srpen
10
červenec 0 0 to 5 to 10 to 15 to 4 20 to 25 to 9 14 30 to 35 to 19 24 40 to 45 to 29 34 50 to 55 to 39 44 60 to 65 to 49 54 70 to 75 to 59 64 69 věková skupina 74 79
červen květen 80+
VHA, ČR, 2008/2009, podle měsíce onemocnění a rizikového chování 600 NEUVEDENO RIZIKO NARKOMAN 500
BEZDOMOVEC ASOCIAL ALKOHOLIK
400
PROMISKUITNI
300
200
100
0 2008/04 2008/05 2008/06 2008/07 2008/08 2008/09 2008/10 2008/11 2008/12 2009/01 2009/02 2009/03
v procentech
VHA - Rizikov é chování podle Epidatu 1996-2009
100%
(* v Epidatu rizikove chovani = A" and <> *IV")
80%
2500
ostatní rizika*
ostatní rizika*
60%
riziko nezjištěno
riziko nezjištěno injekční uživatelé drog
40%
injekční uživatelé drog
20%
počet případů
2009
2007 2008
2005 2006
2003 2004
2001 2002
1999 2000
2000
1997 1998
1996
0%
1500
1000
500
0 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
rok
2004
2005
2006
2007
2008
2009
HBV
Spektrum vývoje infekce HBV vakcinace akutní infekce HBV
léčba 90–95% neonatálních infekcí 50% dětských infekcí
15–40%
chronické infekce HBV
progresivní jaterní poškození
5–10% infekcí dospělých 2%
fulminantní jaterní selhání
cirhóza
HCC
transplantace dekompenzovaná cirhóza
smrt
Geographic Distribution of Chronic HBV Infection
HBsAg Prevalence ≥8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low
CDC,USA
Virová hepatitida B, ČR, 1976-2004, nemocnost na 100 000 obyvatel 35
Zahájení vakcinace zdravotnických pracovníků
30
20 Zahájení pravidelného očkování dětí
15 10 5
rok
2004
2003
2001 2002
2000
1998 1999
1997
1995 1996
1994
1992 1993
1990 1991
1989
1987 1988
1986
1984 1985
1983
1981 1982
1980
1978 1979
1977
0 1976
nemocnost
25
Akutní hepatitida B v ČR: věková distribuce v letech 1980-2005
40,0 35,0 30,0
r.2005 r.2000 r.1995 r.1990 r.1985 r.1980
25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 r.2005 r.2000 r.1995 r.1990 r.1985 r.1980
0 1-4 5-9 1015- 2025- 3514 19 45- 5524 věkové skupiny 34 44 54 64 65+
Prevalence HBV markerů v obecné populaci ČR
Serologické přehledy r. 1975 r.1996
r.2001
Počet vyš. sér
(1000)
(1489)
(2658)
HBsAg
1.73 %
0.66 %
0.56 %
anti-HBs 14.4 %
6.63 %
NT
anti-HBc
6.95 %
NT
5.59 %
Replikační cyklus HBV
DNA-RNA-DNA
Novější pohledy na imunitní odpověď při akutní VHB • přímý cytotoxický efekt na infikované hepatocyty • indukce vnitrobuněčných dějů přerušujících infekci HBV tím, že TB, NK, Ag prezentující b. produkují cytokiny (IFNγ, IFNα/β, TNF), které navozují 1. inhibici vytváření kapsid nebo akceleraci jejich degradace 2. destabilizaci virové RNA a tím zabraňují produkci virionů
Dynamika serologických markerů u akutní VHB
symptomy HBV DNA
anti-HBc IgG
anti-HBs HBsAg HBsAg
anti-HBe anti-HBe
anti-HBc IgM
HBeAg HBe 1
2
3
4
5
6
měsíce
Skrínink HBV
• • • •
dárci krve dárci buněk a tkání těhotné ženy (IDU ?)
vysoké nároky na skríninkové testy
Distribuce virové nálože u chronických HCV infekcí %
30 25 20 15
HCV RNA HBV DNA
10 5 virová nálož
0 10(2)
10(4)
10(6)
10(8)
10(10)
kompletní virion HBV 42 nm (Dane-ova částice) 22 nm kulovité částice HBsAg filamentózní HBsAg HBsAg
HBcAg
HBeAg
Distribution of dominant HBV genotypes
A2 D B/C E F A1
A1
Léčebné možnosti u chronických VHB Levamisole, Thymosin
Imunostimulanty
+ TH
+
TC NK
+ Interferon
+
+
-
TS
-
Prednisone
Imunosupresiva
+
-
Nucleoside/ Lamivudine nucleotidová Adefovir analoga
Specifická prevence HBV infekce • vakcíny (rekombinantní, jiné) • hyperimunní gamaglobulin • plošná vakcinace dětí v 80% států • 95-98% odpovídavost • „escape“ únikové mutace v imunodominantních epitopech • prevence chronizace, prevence HCC
Vliv vakcinace proti VHB na výskyt HCC na Taiwanu • zahájení vakcinačního programu v r.1984 • imunizace novorozenců vedla k 85% poklesu výskytu chronické VHB u dětí • pokles incidence HCC u 6-15 letých nar.<1984 z 0.51/105 na 0.15/105 u nar.>1984 • z 23 HCC případů u dětí 22 bylo HBsAg+ tzn.hlavní etiologická role HBV u HCC • nemocní HCC unikli z očkovacího programu
HCV
HCV infekce: obecná fakta • odhad. prevalence ve světě
—— ≈3% (170 million osob)1
• riziko chronicity (variabilní)
—— 75%–85%2
• rychlost progrese do fibrózy
—— nízká2
• riziko cirhózy
—— až 10% do 20 let; 20% do 30 let2
• smrtnost souv. s cirhózou • incidence HCC u pacientů s cirhózou
—— 1%–5%/rok3 —— 1%–4%/rok2
1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
Schéma vývoje HCV infekce 100 akutních HCV infekcí 20% úzdrava
80% persistentní infekce 80 patientů
20 patientů 30% stabilní, chronická, neprogradující
24 patientů
40% variabilní progrese
30% vážná progresivní hepatitida
32 patientů
24 patientů
antivirová terapie 56 patientů konečná stádia onemocnění, HCC, transplantace jater, smrt podle Alter & Seeff. Semin Liver Dis. 2000.
selhání léčby (50%)
28 patientů
setrvalá odpověď (50%)
28 patientů
Hepatitida C (nově hlášené případy - akutní i chronická forma)
1200
1000
600
400
200
07 20
06 20
05 20
04 20
03 20
02 20
01 20
00 20
99 19
98 19
97 19
96 19
95 19
94 19
93
0 19
případy
800
Hepatitida C podle věkových skupin, ČR, 1993-2007, Epidat, na 100 000 obyvatel (rok 2007 předběžná data)
40 35 15-19 20-24 25-34 35-44
30
20 15 10 5
rok
07 20
06 20
05 20
04 20
03 20
02 20
01 20
00 20
99 19
98 19
97 19
96 19
95 19
94 19
93
0 19
nemocnost
25
Serologický přehled HCV • r. 2001 sběr sér • r. 2002 vyšetření 2952 sér na anti-HCV • 16 reaktivních konfirmováno 3 EIA testy, RIBA 3.0 konfirmační SIA test a HCV RNA PCR • výsledek: 6 anti-HCV pozitivních sér • celková prevalence anti-HCV 0,2% • 10 (0,3%) falešně pozitivních nálezů
HCV: schéma genomu a antigeny v serologických testech
C E1 E2/ NS2 NS1
EIA
NS3
NS4
NS5
konfirmační test imunoblot (RIBA)
Konfirmace anti-HCV imunoblot RIBA 3.0 SIA
indeterminate
nespecifity
Dynamika markerů akutní HCV
10-15 den symptomy HCV RNA ALT anti-HCV
HCV Ag
1
2
3
4
5 měsíce
Variabilita HCV • hypervariabilita jako strategie úniku před imunitní kontrolou hostitele (obalové proteiny) • poločas virionu 2,7 h v séru, denně 1012 virionů, rychlá diversita, kvasidruhy • rozdílná diversita u akutní progradující infekce v. infekce končící úzdravou • rozdílná diversita po terapii u pacientů s přetrvávající virologickou odpovědí na léčbu IFN v. neodpovídačů • typová a subtypová diversita (6 typů, >12 subtypů)
Typová a subtypová variabilita HCV
Genetická vzdálenost jednotlivých izolátů HCV a typů a subtypů HCV
Fylogenetický strom izolátů HCV dárců 0.15
krve a určení genotypu
0.10
0.05
0.00
1649 04 2682 01 1991 99 448 01 1919 02 2156 07 2892 99 963 02 1025 00 1392 02 6676 02 1457 02 1005 04 1b (GH6)(NS5... 2657 01 1068 00 5699 02 1b (SP1)(NS5... 3270 04 1820 01 2525 01 527 03 7003 02 1135 02 2388 02 167 03 165 08 166 08 1b (J-121)(NS5) 179 05 999 02 274 04 2484 04 2743 03 6107 02 1b (SP3)(NS5... 4808 02 6617 02 960 03 385 04 2383 04 3373 02 2791 99 3020 03 1693 02 1975 01 2282 99 3135 04 818 00 2653 03 783 00 3188 03 3136 01 457 02 5033 02 1932 02 1831 00 1949 07 515 05 625 00 2021 06 1475 03 6106 02 54 07 3095 01 823 07 5784 02 6697 02 2454 01 3479 04 500 05 908 04 1531 07 2545 06 2860 04 1358 04 7015 02 547 03 1442 00 4926 02 2812 07 2431 01 578 00 3131 04 5726 02 6303 02 310 00 1135 03 2170 01 747 02 93 05 1381 04 2153 03 949 00 1629 02 1077 05 2292 03 365 06 2598 04 6201 02 2930 01 854 04 21 05 2136 00 228 02 2745 07 1205 00 372 04 875 04 1022 05 2439 07 1411 00 1921 02 1361 04 5700 02 1912 01 884 1 2888 04 2960 07 2972 01 1019 01 1545 1 1582 00 1774 00 1028 99 1c (4TY4)(NS5) 1c (2TY4)(NS5) 2015 03 2631 02 1660 02 772 00 1a (US17)(NS5) 2966 04 277 07 1a (T2138)(NS5) 1a (I21)(NS5... 1a (GM2)(NS5... 1887 02 2354 04 1a (SP2)(NS5... 1a (T1825)(NS5) 1a (T1801)(NS5) 858 1 1703 07 2458 04 677 06 506 02 1744 07 5040 02 507 02 4735 02 1842 07 2610 03 289 03 748 01 583 04 191 1 5a (34REV)(NS5) 5a (SA156)(NS5) 5a (SA30)(NS5) 5a (SA183)(NS5) 4a (EG-19)(NS5) 4a (EG-13)(NS5) 6a (HK-2)(NS5) 1908 07 1877 07 2695 01 3a (T1787)(NS5) 3a (T90)(NS5... 2529 03 3234 04 581 07 662 07 2983 04 3560 03 2587 04 2270 07 2411 07 1097 04 2153 06 674 07 792 04 1202 04 3509 03 2020 05 278 07 301 00 399 00 3a (GJ61326)... 3a (GH8)(NS5... 115 07 2387 04 2438 07 3a (I4)(NS5)... 3a (I11)(NS5)... 3a (S21)(NS5)... 1089 04 229 02 2482 03 3203 04 1069 00 1717 05 2b (T810)(NS5) 2b (GC167999) (NS5) 2b (T903)(NS5) 2b (GC54004).(NS5).. 2b (FC71921).(NS5).. 2b (LQ41461).(NS5).. 2541 03 2a (SAC640) (NS5). 516 05 2a (T351)(NS5) 2a (T104)(NS5) 2c (T983)(NS5) 2c (ARG6)(NS5) 2c (I10)(NS5) 2c (ARG8)(NS5)
1c 2c
6a 5a 4a
1b 1a 3a 2a 2b
Zastoupení genotypů HCV v některých evropských zemích 1a 1b 2 3a 4 jiné
Výskyt genotypů HCV v populaci dárců krve v ČR genotyp
počet
relativní počet
1b
129
69,0 %
1a
24
12,8 %
2a
1
0,5 %
2b
1
0,5 %
3a
32
17,2 %
186
100,0 %
Zastoupení genotypů HCV u dárců krve n=49
n=98
n=41
100% 80% 1b
60% %
1a 40%
3a
20% 0% 1999-2001
2002-2004 období let
2005-2007
Zastoupení genotypů HCV u IDU: srovnání s historickou kontrolou
Genotypy
1998-2000
2005-2007
tendence
1a
14 (27,0 %)
90 (40,5 %)
nárůst 1a
1b
34 (65,0 %)
78 (35,0 %)
pokles 1b
2
1 (2,0 %)
0
2a
0
1 (0,5 %)
2b
0
1 (0,5 %)
3
3 (6,0 %)
0
3a
0
52 (23,5 %)
Celkem
52 (100 %)
222 (100 %)
nárůst 3a
