Obesitas: een ziekte van deze eeuw
Een dikke man van Adriaen Brouwer (1636)
Auteur: Dr. Eline P. Meulenberg ELTI Support VOF Drieskensacker 12-10 6546 MH Nijmegen
Voorwoord Het idee voor dit essay is ontstaan als gevolg van eigen onderzoek op het gebied van milieuverontreinigende stoffen met een endocriene werking, met name die met estrogene en thyroïde activiteit. Tijdens literatuurstudie kwam ik steeds vaker de term ‘obesogenen’ tegen. Dit betekent: verbindingen met een activiteit die obesitas = vetzucht tot gevolg kunnen hebben. Mede door het feit dat in mijn omgeving mensen worstelen met overgewicht dat niet met de normale interventie teruggebracht kan worden, ben ik mij verder gaan verdiepen in dit onderwerp. In het onderstaande stuk heb ik getracht op een begrijpelijke manier het ontstaan van obesitas als
gevolg van obesogenen uit te leggen. Bovendien heb ik getracht om de stand van zaken op het gebied van onderzoek naar medicijnen om overgewicht te verminderen beknopt samen te vatten. Dit essay is bedoeld om personen met overgewicht die emotionele problemen ondervinden en/of geen gehoor krijgen bij artsen en diëtisten een hart onder de riem te steken. Daarnaast bevat dit essay mogelijk nieuwe achtergrondinformatie voor (huis)artsen en diëtisten. Voor de leesbaarheid zijn wetenschappelijke termen zo veel mogelijk weggelaten. Extra informatie voor de specialist staat in de kaders en de appendices.
2
Obesitas: Een ziekte van deze eeuw Inleiding Een van de grootste problemen in deze 21ste eeuw is obesitas of vetzucht. Iedereen kent in zijn omgeving wel iemand die gewichtsproblemen heeft, d.w.z. een BMI (body mass index) van meer dan 30. Tot voor kort werd gedacht dat obesitas enkel het gevolg is van te veel en te vet eten, te weinig bewegen en het ontbreken van voldoende wilskracht; en voor een grote groep mensen geldt deze opvatting ook. Wetenschappers hebben dit beeld echter moeten bijstellen. Obesitas wordt nu gezien als een wereldwijd gezondheidsprobleem, een ziekte, die aandacht verdient door de enorme gezondheidsconsequenties die ermee gepaard gaan: diabetes, hart- en vaatziekten (CVD, cardiovascular diseases) en hoge bloeddruk (hypertensie). Gezamenlijk worden deze stoornissen het metabool syndroom genoemd.
Onderzoek naar deze laatste drie ziekten vindt al tientallen jaren plaats, maar publicaties over obesitas zijn sinds het jaar 2000 enorm toegenomen. Met name wordt veel aandacht geschonken aan de mogelijke oorzaken van obesitas, zowel fysiologische ontregeling zoals bijvoorbeeld stress of apneu alsook oorzaken van buitenaf zoals de blootstelling aan milieuverontreinigende stoffen of voedselcomponenten. In dit kader wordt ook de term obesogenen gebruikt: stoffen in het milieu of voedsel die kunnen leiden tot obesitas. In het hierna volgende zal beschreven worden wat op medisch en farmacologisch gebied de stand van zaken is, welke obesogenen er bekend zijn en hoe men denkt het probleem obesitas aan te kunnen pakken.
3
Fysiologie Zonder al te diep op de details te willen ingaan, zal ik eerst in het kort de normale fysiologie uitleggen. Het menselijk lichaam bezit een ingenieus mechanisme tot functioneren en overleven. De basis voor alle lichamelijke processen - groei, ontwikkeling en arbeid - is voedsel. De componenten van voedsel zijn eiwitten, vetten, koolhydraten, vitamines en mineralen, aangevuld met water.
Signalerende stoffen omvatten bijvoorbeeld leptine, dat gesynthetiseerd wordt in de adipocyten (vetcellen). Na de opname van vetbestanddelen gaat de concentratie van leptine in het bloed omhoog en de hersenen ontvangen een signaal waardoor de eetlust afneemt en het energieverbruik toeneemt. Ghreline is een andere signaalstof; deze verbinding wordt aangemaakt in de maag en werkt als hongersignaal. Het zal duidelijk zijn dat deze signaalstoffen in concentratie toenemen en afnemen in een tegengesteld ritme gedurende de dag.
Deze componenten worden door het lichaam door middel van metabole processen bewerkt (afbraak, omzetting, synthese = opbouw van verbindingen van de samenstellende onderdelen) en gebruikt voor alle functionele onderdelen én als energiebron. In de normale gezonde situatie is de inname van voedsel in evenwicht met de metabole processen, met name het energieverbruik. Hiervoor bezit het lichaam signaleringsroutes die o.a. vanuit de maag en vetweefsel aan de hersenen doorgeven wanneer er voedsel vereist is en wanneer er verzadiging is opgetreden.
Moleculaire structuur van ghreline
Het belangrijkste doelgebied in de hersenen is de hypothalamus. Dit gebied is tevens het centrum voor de regulatie van de dagritmes van onze belangrijkste hormonen: androgenen, estrogenen, progestagenen, schildklier-hormonen en stresshormoon (i.e. cortisol). Deze hormonen worden geregeld in een
4
dagritme in combinatie met een zogenaamd negatief feed-back systeem. Bij een lage concentratie in het bloed zorgt een signaal vanuit de hypothalamus dat de synthese in de betreffende klieren gestimuleerd wordt, en omgekeerd zorgt een hoge concentratie dat de synthese verlaagd wordt. Men kan zich voorstellen dat er interacties zijn tussen de hormoonroutes en de metabole routes. Bovendien hebben de bovengenoemde hormonen allemaal één of meerdere effecten op de metabole routes. De bekend-
ste groep van hormonen met een effect op het metabolisme is die van de schildklierhormonen (thyroidhormonen). Neem hierbij het feit dat al deze routes talloze enzymen omvatten die zorgen voor de synthese, afbraak en omzetting van de stoffen zelf én van de componenten van voedsel. Het zal duidelijk zijn dat dit deel van de fysiologie van de mens enorm complex is, hetgeen het zoeken naar oorzaken van ontregeling behoorlijk ingewikkeld maakt.
5
Obesogenen Er is al van diverse stoffen in het milieu en in voedsel aangetoond dat ze een obesogene werking kunnen hebben. In Tabel 1 zijn de belangrijkste samengevat. Tabel 1. Obesogenen in het milieu en voedsel Obesogene verbindingen Alkylfenolen Organotinverbindingen Bisfenol A (BPA) Diverse bestrijdingsmiddelen Dithiocarbamaten Polyaromatische koolwaterstoffen (PAK’s) Ftalaten (bijv. DEHP) Polychloorbifenylen (PCB’s) Organochloorverbindingen (OC) Vlamvertragers Organofosfaatverbindingen (OP) Zware metalen
Toelichting: 1.
Alkylfenolen (octyl-, nonyl-, propylfenol), BPA en ftalaten worden gebruikt als grondstoffen of weekmakers in de plasticindustrie. *DHEP is een afkorting voor di(2ethylhexyl)phthalate. Ze zijn gekenmerkt als estrogene hormoonverstorende verbindingen (EDC, Endocrine Disrupting Compounds), d.w.z. milieuverontreinigende stoffen met een estrogene hormoonachtige werking. Weekmakers zitten o.a. in plastic flesjes en in coatings in blik. Hieruit diffunderen ze en komen zo in water, frisdranken en voedsel terecht. In de klinische omgeving blijken ftalaten ook via medische apparaten, buizen en slangen in het lichaam terecht te komen.
2.
Dithiocarbamaten, OC- en OP-verbindingen worden veel gebruikt als pesticiden in land- en tuinbouw en boomgaarden en ze kunnen daarom op groente en fruit terechtkomen.
3.
Organotinverbindingen worden toegepast voor de werking van algengroei, als biociden en fungiciden.
4.
PAK’s en PCB’s zijn industriële verbrandingsproducten en aangetroffen in bodem, water, lucht en op landbouwproducten. Geoxideerde PAK’s en PCB’s kunnen volgens onderzoek een zelfde werking hebben als schildklierhormonen.
5.
Vlamvertragers worden wijdverbreid gebruikt in elektrische apparaten. Hoge concentraties zijn gevonden op landbouwgewassen, waarbij de herkomst onbekend was. Er is aangetoond dat ook vlamvertragers een zelfde of tegengestelde werking kunnen hebben als schildklierhormonen.
6.
Van de zware metalen schijnt vooral cadmium een obesogene werking te hebben, met daarnaast ook kwik. Zware metalen komen overal in het milieu voor in wisselende concentraties. Cadmium wordt in de industrie gebruikt als stabilisator voor PVC.
6
Bisfenol A (BPA) is een grondstof voor plastics en deze stof staat al jaren in het nieuws vanwege zijn endocriene werking, met name zijn estrogene activiteit. In Canada is het gebruik van BPA voor babyflesjes afgelopen jaar verboden, terwijl er in de V.S. nog discussie over wordt gevoerd.
Fig. Bisfenol A Er is reeds opgemerkt dat een langdurige of zelfs levenslange blootstelling aan al deze stoffen in milieu en voeding kan leiden tot het metabool syndroom. Zeker in deze tijd van de snelle maaltijden die altijd verpakt zijn, is de blootstelling divers en vanaf jonge leeftijd. Een verbinding met tegengestelde werking, d.w.z. anti-obesogeen ofwel anorexigeen, is perfluorazijnzuur, een product uit de industrie dat in het milieu en met name water wordt aangetroffen.
Veel van de hierboven opgesomde obesogenen behoren tot de estrogene en/of thyroïde EDC’s. Naar dit type milieuverontreinigende stoffen is al veel onderzoek gedaan in verband met hun voorkomen in het menselijk of dierlijk lichaam en effecten op de reproductie en het schildkliersysteem. Onderzoek naar de endocriene activiteit van deze EDC’s wordt tegenwoordig vaak gedaan met behulp van assay gebaseerd op cellen, receptoren, transporteiwitten en enzymen Aan te bevelen literatuur over dit onderwerp voor de geïnteresseerde lezer staat in de referenties 9, 10, 11, 28, 52 en vele andere.
7
Endogene en farmaceutische obesogenen Zoals in het bovenstaande al aangegeven is, hebben steroïd- en thyroïdhormonen invloed op het metabolisme van het menselijk lichaam en de vorming van adipocyten met vetophoping. Zo is bekend dat vrouwen na de menopauze dikker worden als gevolg van een vermindering van de synthese van estradiol. Testosteron, het mannelijk hormoon, blijkt bij toediening te leiden tot gewichtsverlies en een vermindering of verkleining van adipocyten. Castratie heeft vetophoping tot gevolg zoals te zien was bij eunuchen in vroegere tijden. Ziekten met een overproductie van cortisol, zoals het syndroom van Cushing, sommige vormen van depressie of chronische stress, leiden tot vetvorming, evenals de toediening van corticosteroïden zoals prednisol of prednison bij de behandeling van ontstekingen. Vaak gaan deze toestanden ook gepaard met hoge bloeddruk en cardiovasculaire stoornissen.
afvalwater en rivieren, hoewel de concentraties in drinkwater over het algemeen zeer laag zijn. Twee voorbeelden zijn ethynylestradiol, een estrogeen bestanddeel van contraceptiva (de pil), en fibraten, geneesmiddelen die gebruikt worden bij hart- en vaatziekten. Daarnaast is ook beschreven dat corticosteroïden, naast stoffen met estrogene, androgene, progestagene en thyroïde, in rivierwater aangetoond kunnen worden.
Stoffen in de voeding kunnen eveneens een obesogeen, anti-obesogeen of anorexigeen effect hebben. In dit opzicht hebben vooral sojaproducten aandacht gekregen vanwege hun vermelde positieve effect op obesitas en diabetes. De belangrijkste verbindingen uit soja zijn genisteine en daidzeine.
Naast stoffen uit industrie en landbouw vormen in dit verband ook menselijke en dierlijke uitscheidingsproducten zoals afbraakproducten van steroïd- en thyroïd(schildklier) hormonen, alsook geneesmiddelen gebaseerd op steroïden thyroïdhormonen een belangrijke groep milieuverontreinigende verbindingen met mogelijk obesogene werking. Deze afbraakproducten hebben vaak nog een hormonale activiteit en ze worden aangetroffen in
8
vergelijkbare werking heeft het gewas Momordica ofwel bittere meloen. De komkommerachtige vrucht wordt veel als groente gegeten in oosterse landen, maar ook vruchten, zaden en bladeren worden gebruikt als drank en in poedervorm.
Fig. Daidzeine De structuur van daidzeine lijkt veel op die van estradiol en het heeft vergelijkbare effecten in het lichaam. Uit de literatuur blijkt dat de effecten van deze verbindingen afhankelijk zijn van de concentratie en de tijd van inname of toediening. In het algemeen hebben ze echter een positief effect op het metabolisme en kunnen ze obesitas tegengaan. Een
Vruchten van Momordica
9
Mechanismen Pre- en postnataal Bij de bespreking van de mechanismen waarmee obesogenen werken, moet onderscheid gemaakt worden tussen blootstelling vóór of na de geboorte. De foetus is bijzonder gevoelig voor allerlei invloeden tijdens de ontwikkeling. Door de navelstreng staat de foetus in nauw contact met de moeder. Endogene en exogene stoffen in het bloed van de moeder kunnen, afhankelijk van hun grootte, gemakkelijk via de navelstreng de foetus bereiken. Er is al van diverse stoffen aangetoond dat ze bij blootstelling tijdens de foetale ontwikkeling kunnen leiden tot latere afwijkingen in groei of reproductie (bijv. DES) of tot een predispositie (aanleg) voor metabole en hart- en vaatziekten. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit niet te maken heeft met erfelijkheid, maar met zogenaamde epigenetische programmering. Dat wil zeggen dat een bepaalde stof of verbinding het genetisch materiaal van de foetus dusdanig verandert dat er afwijkende eiwitten en enzymen geproduceerd worden. Met als gevolg bijvoorbeeld een afwijking in de energiebalans in het latere leven en het ontstaan van obesitas.
Opgemerkt moet worden dat de meeste experimenten uiteraard zijn uitgevoerd met proefdieren, vnl. ratten en muizen. Een sprekend voorbeeld van een obesogene verbinding is opnieuw bisfenol A (BPA) dat in veel plastics wordt gebruikt. Zwangere muizen die werden blootgesteld aan BPA in concentraties waaraan ook de mens blootstaat, kregen nakomelingen die enorme vetophopingen vertoonden. Dit in tegenstelling tot een controlegroep van muizen zonder deze blootstelling, maar verder onder dezelfde omstandigheden van huisvesting en voeding. Verder is aangetoond dat er een positieve relatie is tussen BPA in menselijke urine en het voorkomen van CVD en diabetes. Door andere onderzoekers wordt een relatie vermeld tussen BPA en metabole ziekten en de negatieve effecten ervan op de hersenen, de reproductie en het metabolisme. Volwassen muizen die BPA
10
kregen toegediend, bleken een verhoogde afscheiding van insuline te vertonen.
voedingscomponenten; de energieproductie; de synthese van eiwitten, lichaams- en celonderdelen, hormonen en onderdelen van de genetische machinerie. Voor alle organismen zijn hiervoor twee biochemische routes belangrijk: de glycolyse en de citroenzuurcyclus (zie Appendix A en B).
Na de geboorte spelen effecten op enzymen en andere eiwitten een zeer grote rol bij het ontstaan van obesitas. Zoals hierboven reeds vermeld, zorgen talloze enzymen voor de afbraak en omzetting van
De glycolyse De glycolyse is de route waarbij glucose wordt afgebroken onder de vorming van energiemoleculen. Alle hierbij betrokken enzymen (10) worden opwaarts gereguleerd door estrogenen. Verhoging van estrogenen zorgen dus voor een verhoogd energieverbruik. Dit verklaart de verhoogde vetvorming na de menopauze, wanneer de natuurlijke productie van estrogenen, met name estradiol, verlaagd is. De activiteit van steroïdhormonen in een cel vindt plaats via de bijbehorende receptor, een eiwit in de cel dat specifiek zijn ligand bindt en daardoor in de celkern effecten
heeft. Estradiol werkt via de estrogeenreceptor. EDC´s (exogene stoffen ofwel stoffen van buiten het lichaam) met een vergelijkbare affiniteit voor de estrogeenreceptor zullen ofwel verhinderen dat estradiol zijn activiteit kan uitvoeren of een vergelijkbare of hogere activiteit hebben dan estradiol. In het geval van remmende stoffen lijkt het alsof er te weinig estradiol aanwezig is; één van de effecten is een verlaging in het energieverbruik bij dezelfde voedselinname en daardoor het ontstaan van obesitas.
De citroenzuurcyclus De citroenzuurcyclus bevindt zich in de mitochondriën, de energiefabriekjes in een cel, en hierin vindt de verbranding plaats. Ook nu weer wordt de activiteit van de bij
de citroenzuurcyclus betrokken enzymen opwaarts gereguleerd door estrogenen. EDC´s met estrogene activiteit kunnen ook op deze enzymen een effect hebben.
11
Adipocyten Adipocyten zijn de vetcellen en ze worden onderscheiden in buikvetcellen en onderhuidse vetcellen. Het is pas sinds enkele jaren dat vetweefsel gezien wordt als een orgaan met een geheel eigen samenstelling en biochemie. Diverse verbindingen worden door adipocyten afgescheiden, maar ook hebben diverse hormonen en signaleringsstoffen invloed op de werking van adipocyten. Zo bevatten adipocyten bijvoorbeeld het zogenaamde RAS (renine-angiotensine-systeem) dat
zorgt voor de water- en zouthuishouding op lokaal niveau en mogelijk kan het ook tot hypertensie leiden; daarnaast wordt er in de adipocyten het enzym 11ßHSD1 gesynthetiseerd, dat zorgt voor de omzetting van cortison in het actieve cortisol en dat niet staat onder de controle van de HPAA. Een nadere bespreking van 11ßHSD1 volgt hieronder. Verder produceren adipocyten het leptine, adiponectine en vele andere signaleringsstoffen.
Cortisol Een ander voorbeeld van een hormoon met effect op het metabolisme is cortisol. Dit steroïdhormoon wordt gesynthetiseerd in de bijnier en wordt ook wel het stresshormoon genoemd, omdat de productie onder stress sterk wordt verhoogd. Deze verhoging zorgt ervoor dat het lichaam in staat van paraatheid wordt gebracht om te reageren op bedreigende omstandigheden. De normale regulatie van de cortisolproductie vindt plaats via de zogenaamde HPAA (hypothalamus-pituitary-adrenal-axis, hypothalamus-hypofysebijnier-as) in een negatief feed-back systeem en in een dagritme (zie Appendix 3). Dit dagritme vertoont een verhoging van cortisol vroeg in de ochtend en een verlaging aan het einde van de dag. Voedselinname heeft een lichte verhoging bovenop het dagritme tot gevolg, zodat het metabole systeem inclusief insuline zijn werk kan gaan doen. Daarnaast heeft cortisol ook invloed op de bloeddruk via zijn effect in de nieren. In de normale situatie zorgt cortisol in het prenatale stadium voor de juiste ontwikkeling van de hersenen en zijn functie en de aanleg van geheugen, leervermogen en gedrag, alsook voor de longfunctie in de foetus. Zoals gezegd heeft stress een verhoging van de cortisolproductie tot gevolg en via het negatief-feedback systeem zal de HPAA minder actief worden. Bij langdurige stress kan de HPAA hiervoor gaan compenseren door één van de signaleringsstoffen, CRH = corticotropin releasing hormone, te verhogen. Het gevolg van een verhoogd CRH is dat de voedselinname toeneemt, terwijl de
12
thermogenese of het energieverbruik afneemt. Het gevolg kan obesitas zijn. Daarnaast schijnt een verhoogde concentratie van glucocorticoïden in combinatie met insuline te leiden tot een voorkeur voor vetrijke voeding. Een specifieke vorm van stress is een onderbroken slaap. Het blijkt dat in situaties dat het normale slaapritme wordt verstoord, het cortisolgehalte in het bloed hoger is dan normaal. Bij chronische slaapstoornissen, bijvoorbeeld bij herhaalde nachtelijke toiletgang (vooral bij oudere mensen), zal de chronische cortisolverhoging kunnen leiden tot obesitas en het daarmee gepaard gaande metabool syndroom.
13
Wat betreft cortisol zijn er twee enzymen die zeer belangrijk zijn: 11ßHSD1 en 11ßHSD2 (HSD = hydroxysteroïddehydrogenase). 11ß-HSD2 is het enzym dat zorgt voor omzetting van actief cortisol in inactief cortison. 11ß-HSD1 zet inactief cortison om in actief cortisol. Het zal duidelijk zijn dat de activiteit van deze enzymen van grote invloed is op de concentratie van cortisol en daardoor het metabolisme. EDC´s kunnen cortisol op diverse manieren beïnvloeden: 1. ze kunnen de activiteit van één of beide enzymen remmen of verhogen; 2. ze kunnen de synthese van de enzymen beïnvloeden; 3. Ze kunnen binden aan de bijbehorende receptor, de glucocorticoïdreceptor (GR) en daardoor verhinderen dat cortisol in de cellen werkt. Er is van diverse verontreinigende stoffen (EDC´s) aangetoond dat ze de concentratie van cortisol verlagen, zoals PAK´s, PCB´s en kwik. Deze verbindingen zijn in relatief hoge concentraties aangetroffen in voedsel, vooral in vissen voor consumptie. Het mechanisme waarmee cortisol de bloeddruk beïnvloedt zit in de nieren. In deze organen zit de zogenaamde mineralocorticoïd-receptor (MR) die de zout- en waterhuishouding regelt. Cortisol heeft affiniteit voor de MR en binding hieraan in de nieren zorgt voor ontregeling van de zout- en waterhuishouding met hoge bloeddruk tot gevolg. Het lichaam heeft echter in de nieren een grote hoeveelheid 11ß-HSD1 dat ervoor zorgt dat cortisol omgezet wordt in cortison en hiervoor niet aan de MR kan binden. Het zal duidelijk zijn dat EDC´s die in de nieren 11ß-HSD1 verstoren, kunnen leiden tot hoge bloeddruk. Interessant is de ontdekking dat 11ß-HDS1 tot expressie wordt gebracht in adipocyten en dat het product cortisol onafhankelijk is van de HPAA. Vanuit abdominale adipocyten kan cortisol direct naar de lever gevoerd worden. Dit type hypercortisolisme wordt gezien als een additionele bron voor het metabool syndroom. Ook is aangetoond dat in obesitas de activiteit van 11ß-HSD1 verhoogd is in vergelijking met het niet-obese lichaam.
PPAR De ´master´ regulator van vetcelvorming is PPAR = peroxisome proliferatoractivated receptor. Dit eiwit zit in de cel en behoort tot de familie van menselijke transcriptiefactoren. PPAR komt voor in drie vormen: PPAR-α, PPAR-ß en PPAR-γ. Dat wil zeggen, dat ze werken op het DNA in de celkern door binding aan specifieke sequenties. Om actief te kunnen worden, is echter eerst de binding van een ligand aan PPAR-( vereist, waarna PPAR-( zich verbindt met de retinoic X receptor (RXR), zodat een actief complex van ligand-PPAR(-RXR ontstaat. Natuurlijke liganden zijn vetzuren en andere componenten van vetten, maar ook steroïd- en thyroïdhormonen en vitamines. Niet-
14
natuurlijke liganden omvatten organotinverbindingen, ftalaten, parabenen (conserveermiddelen) en fibraten. De hoogste concentraties van PPAR-γ zijn aanwezig in de adipocyten. Activering ervan leidt tot adipogenese (vorming van vet en vetweefsel) en adipocytendifferentiatie. Er is bijvoorbeeld beschreven dat ftalaten via PPAR-γ kunnen leiden tot obesitas, insulineresistentie en een verstoorde energiebalans. Het bovengenoemde DEHP is bijvoorbeeld aangetoond in lichaamsvloeistoffen en het blijkt PPAR-α en PPAR-γ te activeren en via deze weg te leiden tot adipogenese, de leverfunctie en na langere tijd het ontstaan van het metabool syndroom.
15
Adaptieve thermogenese De eerste behandelaanpak van obesitas is een dieet van gezonde voeding met weinig calorieën en meer fysieke inspanning, maar bij bepaalde groepen mensen werkt dit niet om af te vallen.
omstandigheden die ertoe kunnen leiden dat gewichtsverlies bij obesitas niet blijvend is. Ook het zogenaamde jojo-effect kan hiermee verklaard worden. Dat adaptieve thermogenese niet alleen voorkomt bij obese mensen, blijkt uit een onderzoek naar relatief snel gewichtsverlies bij gezonde slanke mannen die gedurende enkele weken een extreme inspanning leverden. Nadat zij weer op het oude gewicht gekomen waren, blijkt hun basale energieverbruik lager te zijn dan voor de inspanning. Adaptieve thermogenese met een verlaagd energieverbruik blijkt ook een bijverschijnsel te zijn van slaapapneu. Deze stoornis heeft hypoxy (verminderde zuurstof) tot gevolg, hetgeen op zijn beurt leidt tot een verandering in de adipocyten, een verstoring van de reactie op zenuwstimuli van de bloedvaten en een verandering in de thermogenese.
Een alternatieve verklaring voor het feit dat deze aanpak vaak niet succesvol is, wordt gezien in de zogenaamde adaptieve thermogenese: een verlaging in het energieverbruik door het lichaam die verder gaat dan verwacht zou worden in verhouding tot de (verlaging in) energie-opname. Met andere woorden, het basale metabolisme is verlaagd na perioden van lage voedselinname en gewichtsverlies. Dit betekent dat obese mensen na gewichtsverlies een lager basaal metabolisme hebben variërend van 500 - 900 kJ/dag en dus veel minder kunnen eten dan voorheen om op het behaalde gewicht te kunnen blijven. Stoffen die hierbij betrokken zijn, omvatten leptine, insuline en thyroïdhormonen. Naast hormonale factoren zijn er nog andere
Zoals hierboven vermeld, behoren organochloorverbindingen (OC) tot de obesogenen. Door hun chemische eigenschappen hopen ze zich op in vetweefsel. Bij gewichtsverlies en een vermindering in vetmassa komen deze OC’s weer in het bloed en ze kunnen dan hun obesogene activiteit uitoefenen. Dit kan dan leiden tot het zogenaamde ´jojo´effect.
16
Therapie Al tientallen jaren houdt de farmaceutische en medische wetenschap zich bezig met onderzoek naar middelen die de voedselinname en het ontstaan van obesitas remmen. Deze middelen worden anorgexigene of anti-obesogene verbindingen genoemd. De belangstelling vanuit de farmaceutische industrie blijkt uit de vele patenten op dit gebied. Tabel 2 geeft een beknopte, niet volledige samenvatting van deze middelen zoals gevonden in de literatuur. Sommige worden ook gebruikt tegen diabetes type 2 vanwege de nauwe relatie tussen deze twee aandoeningen.
Tabel 2. Gesynthetiseerde anorexigene of anti-obesogene verbindingen Anti-obesogene stoffen en preparaten Vastgesteld Mogelijk Phytochemisch Fenfluramine anti-PTP-1B Bittere meloen (MomordiDenfluramine GPR10-agonisten ca) p-Chlooramfetamine HisH3-R-antagonisten Genisteïne (uit soja) Sibutramine FAS-remmers (ceruline, Daïdzeïne (uit soja) Mazindol tridosan) Polyfenol (EGCG uit groeLeptine ne thee) TZD’s* Rimonabant Orlistat FM-VP4 DPP=IV-remmers Fentermine
Toelichting bij de tabellen: (zie ref. 13 en 14) * TZD = thiazolidinedionen (bijv. rosiglitazon, pioglitazon) FM-VP4 = dinatriumascorbylphytostanylfosfaten IV DP-IV = dipeptidylpeptiase IV PTP-1B = proteinetyrosinefosfatase 1B GPR10 = prolactin-releasing peptide receptor HisH3R = histamine H3-receptor FAS = vetzuursynthase
17
Volgens een artikel in C&EN (April 2009) zijn er in de farmaceutische industrie enkele combinatiepreparaten in onderzoek Fase IIB of Fase III. Deze preparaten bestaan uit 2 of 3 verschillende verbindingen met elk een eigen aangrijpingspunt in de metabole routes. Een opsomming wordt hieronder gegeven. Cetilistat Contrave Qnexa Empatic
Anti-obesitas middelen in fase IIb of III Pramlintide/Metreleptin S-2367 Tesofensine
Van de synthetische verbindingen zijn Rimonabant en Orlistat op recept voor thuisgebruik en Alli zonder recept verkrijgbaar, maar ze vertonen de nodige bijwerkingen. De andere vastgestelde verbindingen worden voornamelijk klinisch toegepast. Ook van deze verbindingen zijn de bijwerkingen beschreven. De verbinding met tot nog toe de beste werking (15 % gewichtsafname) en de minste bijwerkingen is fentermine. Leptine is het natuurlijke hormoon uit vetcellen en is eveneens synthetisch geproduceerd. Na toediening kan een vermindering van obesitas worden gevonden. Er zitten vele verbindingen met een mogelijke werking tegen obesitas of diabetes met activiteiten op diverse niveaus in verschillende onderzoeksfasen in de pijplijn van de farmaceutische industrie. De geneesmiddelen in de bovenstaande tabel zijn combinaties van middelen met het doel de bijwerkingen van één van de middelen te verminderen. Ook al wordt er veel onderzoek uitgevoerd op dit gebied, het duurt echter normaal vele jaren voordat een geneesmiddel uitgetest en goedgekeurd is.
18
Samenvatting Het probleem van obesitas (vetzucht, overgewicht) blijkt zich wereldwijd voor te doen en het wordt tegenwoordig als een ziekte gezien. Vastgesteld is dat het in bepaalde gevallen niet verholpen kan worden door interventie met behulp van een laag-calorisch dieet en verhoogde fysieke inspanning. Onderzoek heeft aangetoond dat stoffen in het milieu en de voeding een zogenaamde obesogene activiteit kunnen hebben via ontregeling van hormoonsystemen en enzymen betrokken bij het metabolisme. Deze stoffen worden dan ook obesogenen genoemd en ze omvatten verbindingen die eerder als zijn gekarakteriseerd als EDC’s (endocrine disruptive compounds) met een estrogene of thyroïde activiteit. Bovendien zijn deze verbindingen ook aangetoond in water, op gewassen
en in bloed en/of urine in relatief hoge concentraties. Hoewel de farmaceutische industrie zich intensief bezig houdt met de ontwikkeling van medicijnen tegen obesitas, is het aantal goedgekeurde middelen nog zeer beperkt. Er is nog veel onderzoek nodig naar enerzijds tot nog toe onbekende obesogenen, de mechanismen waarmee ze werken, en nieuwe medicijnen die obesitas kunnen verhelpen. Verschillende aspecten van obesitas zijn hierboven niet besproken, omdat deze het geheel te complex maken. Geïnteresseerde lezers kunnen echter meer informatie halen uit de onderstaande literatuurreferenties.
19
Aanbevelingen Gezien de hierboven beschreven recente resultaten van wetenschappelijk onderzoek is het aan te bevelen om obesitas die niet met de gewone interventies behandeld kan worden, te zien als een echte ziekte. In die gevallen kunnen obese personen benaderd worden als patiënten en dienovereenkomstig kunnen passende geneesmiddelen gezocht worden. Belangrijk bij een intake gesprek is vragen naar mogelijke situaties die van invloed kunnen zijn, zoals het voorkomen van apneu of een verstoord slaapritme. Verder is het noodzakelijk om na te gaan of er mogelijk een lichte vorm van depressie is. Wat betreft onderzoek naar onbekende obesogene verbindingen in het milieu en voedsel kan ook de weg zoals gevolgd in vergelijkbaar onderzoek op het gebied van EDC’s als aanvullende testen ontwikkeld worden. Dat wil zeggen, er zouden testen ontwikkeld moeten worden die zijn gebaseerd op cellen, transporteiwitten en enzymen die betrokken zijn bij het ontstaan van obesitas. Voor EDC’s met estrogene, androgene en thyroïde activiteit zijn hiervoor al diverse tests ontwikkeld. Wat betreft glucocorticoïden kunnen tests ontworpen worden gebaseerd op glucocorticoïd-gevoelige cellijnen, het cortisoltransporteiwit CBG = corticosteroïd-bindend globuline, de glucocorticoïdreceptor en het enzym 11ß-HSD. Verder zou aandacht besteed kunnen worden aan klinische testen voor het bepalen van de aanwezigheid c.q. concentratie van obesogene verbindingen in bloed en/of urine. Wanneer meer kennis vergaard is over de aanwezigheid en herkomst van obesogene verbindingen, kunnen maatregelen getroffen worden om de blootstelling van mensen aan deze stoffen te verminderen. Voorlichting aan het publiek is eveneens belangrijk en hierbij gaat het met name om de blootstelling van pasgeborenen en jonge kinderen aan speeltjes en plastic flesjes. Met name zouden jonge moeders gewaarschuwd moeten worden om geen plastic flesjes voor de voeding te gebruiken, maar die van glas zoals vroeger gebruikelijk was. Op een hoger niveau zou de industrie gemaand moeten worden meer aandacht te besteden aan vervangende stoffen voor weekmakers en grondstoffen voor plastics in plaats van die, welke momenteel worden gebruikt, zodat de bevolking minder wordt blootgesteld aan de talloze stoffen met endocriene activiteit in verpakkingsmaterialen.
20
Vervolgonderzoek naar de huidige stand van zaken op farmaceutisch gebied is gewenst en zal eveneens uitgevoerd worden. Hierbij zal in het bijzonder aandacht besteed worden aan de farmaceutische verbindingen die getest zijn en worden en mogelijk in klinische testfase II of III zitten.
21
Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
15. 16.
1972; A.J. Hadler; Mazindol, a new non-amphetamine anorexigenic agent. J. Clin. Pharmacol. 12: 453-458. 1972; R.H. Cox & R.P. Maickel; Comparison of anorexigenic and behavioral potency of phenylethylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 181 (1): 1-9. 1996; A. Raman & C. Lau; Anti-diabetic properties and phytochemistry Momordica charantia L. (Cucurbitaceae). Phytomedicine 2: 349-362. 1997; A. Hautanen et al.; Associations between pituitary-adrenocortical function and abdominal obesity, hyperinsulinemia and dyslipidaemia in normotensive males. J. Inter. Med. 241: 451-461. 1997; M. Weiser et al.; The pharmacologic approach to the treatment of obesity. J. Clin. Pharmacol. 37 (6): 453-473. 1998; P. Prolo et al.; Molecules in focus - Leptin. Int. J. Biochem. Cell Biol. 30: 1285-1290. 1998; J.R. Seckl; Physiologic programming of the fetus. Emerging concepts in perinatal endocrinology 25 (4): 939-962. 1998; Y. Uehara et al.; Hypothalamic corticotropin-releasing hormone is a mediator of the anorexigenic effect of leptin. Diabetes 47: 890-893. 2002; T. Damstra et al. (ed.); Global assessment of the state-of-thescience of endocrine disruptors. WHO/PCS/EDC/02.2. 2002; E.P. Meulenberg; Effect of environmental pollutants as endocrine disruptors on human hormone binding proteins. Eur. J. Lipid Sci. Technol., 104: 131-136 (2002). 2002; A.D. Vethaak et al.; Estrogens and xeno-estrogens in the aquatic environment of the Netherlands. RIZA/RIKZ-report no. 2002-001. 2003; T.G. Pottinger; Interactions of endocrine-disrupting chemicals with stress responses in wildlife. Pure Appl. Chem. 75: 2321-2333. 2004; W. Aldhahi et al.; Portal and peripheral cortisol levels in obese humans. Diabetologia 47: 833-836. 2004; P.D. Cani et al.; Potential modulation of plasma ghrelin and glucagon-like peptide-1 by anorexigenic cannabinoid compounds, SR141716A (rimonabant) and oleoylethanolamide. Brit. J. Nutr. 92: 757-761. 2004; M.F. Dallman et al.; Minireview: Glucocorticois – Food intake, abdominal obesity, and wealthy nations in 2004. Endocrinology 145 (6): 2633-2638. 2004; S. Engeli et al.; Regulation of 11ß-HSD genes in human adipose tissue: Influence of central obesity and weight loss. Obesity Res. 12 (1): 9-17.
22
17. 2004; S.E. la Fleur et al.; Interaction between corticosterone and insulin in obesity : Regulation of lard intake and fat stores. Endocrinology 145 (5): 2174-2185. 18. 2004; A. Odermatt; Corticosteroi-dependent hypertension: environmental influences. Swiss Med. Wkly. 134 : 4-13. 19. 2004 ; B.R. Walker ; 11ß-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity. Obesity Res. 12 (1) : 1-3. 20. 2005; A.G. Atanasov et al.; Organotins disrupt the 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2-dependent local inactivation of glucocorticoids. Environ. Health Perspect. 113 (11): 1600-1606. 21. 2005; Q. Chen; Anti-obesity effect of bitter melon (Momordica charantia). Thesis, University of Hong Kong. 22. 2005; M. Lehrke & M.A. Lazar; The many faces of PPAR(. Cell 123: 993999. 23. 2005; K.M. Wasan & N.A. Looije; Emerging pharmacological approaches to the treatment of obesity. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 8 (2): 259-271. 24. 2006; F. Grün & B. Blumberg; Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling. Endocrinology 147 (6) (Suppl.): S50-S55. 25. 2006; F. Grün et al.; Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates. Mol. Endocrinol. 20 (9): 2141-2155. 26. 2006; V. Lamounier-Zepter et al.; Metabolic syndrome and the endocrine stress system. Horm. Metab. Res. 38: 437-441. 27. 2006; V. Lamounier-Zepter & M. Ehrhart-Bornstein; Fat tissue metabolism and adrenal steroid secretion. Curr. Hypertension Rep. 8 (1): 30-34. 28. 2006; E.P. Meulenberg; Relevance of the assessment of thyroidal activity in the (water) environment: A deskresearch. Report in order of the Association of Rhine Water Works, Nieuwegein. 29. 2006; A. Odermatt et al.; Disruption of glucocorticoid action by environmental chemicals: Potential mechanisms and relevance. J Steroid Biochem. Mol. Biol. 102: 222-231. 30. 2006; R. Pasquali et al.; The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1083: 111-128. 31. 2007; P. Schüssler et al.; Nocturnal ghrelin, ACTH, GH and cortisol secretion after sleep deprivation in humans. Psychoneuroendocrinology 31: 915-923. 32. 2006; M. Wang; Tissue-specific glucocorticoid excess in the metabolic syndrome: 11ß-HSD1 as a therapeutic target. Drug Devel. Res. 67: 567569.
23
33. 2006; B. Welles; Glucocorticoids in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Drug. Devel. Res. 67: 570-573. 34. 2007; L. Alberti et al.; Type 2 diabetes and metabolic syndrome are associated with increased expression of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 in obese subjects. Int. J. Obesity 31: 1-6. 35. 2007; K.S. Betts; Perfluoroalkyl acids: What is the evidence telling us? Environ. Health Perspec. 115 (5): A251-A256. 36. 2007; H. Chang et al.; Occurrence of natural and synthetic glucocorticoids in sewage treatment plants and receiving river water. Environ. Sci. Technol. 41: 3462-3468. 37. 2007; F. Grün & B. Blumberg; Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 8 (2): 161-171. 38. 2007; G.C. Major et al.; Clinical significance of adaptive thermogenesis. Int. J. Obesity 31: 204-212. 39. 2007; J. Makkonen et al.; Increased expression of the macrophage markers and of 11ß-HSD-1 in subcutaneous adipose tissue, but not in cultured monocyte-derived macrophages, as associated with liver fat in human obesity. Int. J. Obesity 31: 1-9. 40. 2007; T. Nakanishi; Potential toxicity of organotin compounds via nuclear receptor signaling in mammals. J. Health Sci. 53 (1): 1-9. 41. 2007; N.R. Poa & P.F. Edgar; Insulin resistance is associated with hypercortisolemia in Polynesian patients treated with antipsychotic medication. Diabetes Care 30: 1425-1429. 42. 2007; R.R. Newbold et al.; Developmental exposure to endocrine disruptors and the obesity epidemic. Reprod. Toxicol. 23: 290-296. 43. 2007; A.N. Vgontzas et al.; Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obese men with and without sleep apnea: Effects of continuous positive airway pressure therapy. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 92 (11): 4199-4207. 44. 2007; G.P. Vinson, Angiotensin II, corticosteroids, type II diabetes and the metabolic syndrome. Med. Hypotheses 68: 1200-1207. 45. 2007; N. Vogelzangs et al.; Hypercortisolemic depression is associated with the metabolic syndrome in late-life. Psychoneuroendocrinology 32: 151-159. 46. 2008; A. Asakawa et al.; The ubiquitous environmental pollutant perfluorooctanic acid inhibits feeding behavior via peroxisome proliferatoractivated receptor-". Int. J. Mol. Med. 21: 439-445. 47. 2008; J. Boberg et al.; Impact of diisobuty phthalate and other PPAR agonists on steroidogenesis and plasma insulin and leptin levels in fetal rats. Toxicology 250: 75-81.
24
48. 2008; M. Bose et al.; the major green tea polyphenol, (-)epigallocatechin-3-gallate inhibits obesity, metabolic syndrome, and fatty liver disease in high-fat-fed mice. J. Nutr. 138: 1677-1683. 49. 2008; C. Basals-Casas et al.; Interference of pollutants with PPARs: endocrine disruption meets metabolism. Int. J. Obesity 32: 553-561. 50. 2008; H-L. Huang et al.; Bitter melon (Momordica charantia L.) inhibits adipocyte hypertrophy and down regulates lipogenic gene expression in adipose tissue of diet-induced obese rats. Br. J. Nutr. 99: 230-239. 51. 2008; T. Iguchi et al.; Developmental effects of chemicals: estrogeninduced vaginal changes and organotin-induced adipogenesis. Int. J. Androl. 31 (2): 263-268. 52. 2008; G.R. Marchesini; Biosensing bioactive contaminants. Thesis, Universiteit van Wageningen. 53. 2008; T. Nakanishi; Endocrine disruption induced by organotin compounds; organotins function as a powerful agonist for nuclear receptors rather than an aromatase inhibitor. J. Toxicol. Sci. 33 (3): 269-276. 54. 2008; F.S. vom Saal & J.P. Myers; Bisphenol A and risk of metabolic disorders. JAMA 300 (11): 13531359. 55. 2008; M.C. Sugden & M.J. Holness; Role of nuclear receptors in the modulation of insulin secretion in lipid-induced resistance. Biochem. Soc. Trans. 36: 891-900. 56. 2009; C.R. Cederroth & S. Nef; Soy, phytoestrogens and metabolism: a review. Mol. Cell. Endocrinol. 304: 30-42. 57. 2009; J-Q. Chen et al.; Regulation of energy metabolism pathways by estrogens and estrogenic chemicals and potential implications in obesity associated with increased exposure to endocrine disruptors. Biochim. Biophys. Acta 1793 (7): 1128-1143. 58. 2009; T. Cirillo et al.; Polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides, and polycyclic aromatic hydrocarbons in wild, farmed, and frozen marine seafood marketed in Campania, Italy. J. Food Protect. 72 (8): 1677-1685. 59. 2009; C. Drahl; Weighing options. Chemical & Engineering News (April); 11-16. 60. 20089; A. Eveillar et al.; Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP) activates the constitutive androstane receptor (CAR): A novel signalling pathway sensitive to phthalates. Biochem. Pharmacol. 77: 1735-1746. 61. 2009; S. Evers; Chemicals leach from pachaging. Chemical & Engineering News. (August): 11-15. 62. 2009; G. Glazer; Long-term pharmacotherapy of obesity 2000. Arch. Intern. Med. 161: 1814-1824.
25
63. 2009; J.J. Heindel & F.S. vom Saal; Role of nutrition and environmental endocrine disrupting chemicals during the perinatal period on the aetiology of obesity. Mol. Cell. Endocrinol. 304: 90-96. 64. 2009; Y. Kawano et al.; Pioglitazone might prevent the progression of slowly progressive type 1 diabetes. Inter. Med. 48: 1037-1039. 65. 2009; I.A. Lang et al.; Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults. JAMA 300 (11): 1303-1310. 66. 2009; L-F. Liu et al.; Regulation of adipose triglyceride lipase by rosiglitazone. Diabetes, Obesity & Metabolism 11 (2): 131-142. 67. 2009; A. le Maire et al.; Activation of RXR-PPAR heterodimers by organotin environmental endocrine disruptors. EMBO Reports 10 (4) : 367373. 68. 2009; R.R. Newbold et al.; Environmental estrogens and obesity. Mol. Cell. Endocrinol. 304: 84-89. 69. 2009; F.S. vom Saal & J.P. Myers; Bisphenol A and risk of metabolic disorders. JAMA 300 (11): 1353-1355. 70. 2009; M. Schriks et al.; Temporal variation in multiple hormonal activities of surface waters located in the Dutch part of the Rhine basin. RIWA (September). 24 pg. 71. 2009; E. Swedenborg et al.; Endocrine disruptive chemicals: mechanisms of action and involvement in metabolic disorders. J. Mol. Endocrinol. 43: 1-10.
26
Appendix 1 Glycolyse (Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie) De glycolyse in 10 stappen De Glycolyse is het proces waarbij glucose (suiker) met behulp van enzymen in tien stappen wordt afgebroken tot pyrodruivenzuur . Vier van de tien stappen zijn onomkeerbaar. Eén glucosemolecuul levert twee moleculen pyrodruivenzuur . Naast de direct opgenomen suiker wordt tijdens de spijsvertering ook uit koolhydraten suiker gevormd. Bij de glycolyse komt energie vrij, omdat ADP omgezet wordt in ATP en NAD+ in NADH . De vrijkomende energie wordt op deze manier in moleculen ATP en NADH opgeslagen. Er komt echter niet alleen energie vrij. Zoals in de afbeelding is te zien wordt er bij de eerste twee reacties ATP gebruikt. Er worden per glucosemolecuul 4 ATP moleculen gevormd, dit komt neer op een netto resultaat van 2 ATP moleculen. Pyrodruivenzuur kan verder verbrand (geoxideerd) worden in de citroenzuurcyclus of omgezet worden in melkzuur . Nederlandse en Engelse termen Hieronder volgt een opsomming van de bij de glycolyse betrokken enzymen en de gevormde tussenproducten. Enzymen Nederlandse naam
Engelse naam
Hexokinase
Hexokinase
Fosfohexo-isomerase
Phosphoglucoisomerase
27
Fosfofructokinase
Phosphofructokinase
Fructose-1,6-difosfaataldolase
Fructose-1,6-bisphosphate aldolase
Triose-isomerase
Triose phosphate isomerase
Glyceraldehyd-3-fosfaat dehydrogenase
Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase
Glycerinezuur-1fosfaatkinase
Phosphoglycerate kinase
Fosfoglyceromutase
Phosphoglycerate mutase
Enolase
Enolase
Pyrodruivenzuurkinase of Pyruvaatkinase
Pyruvate kinase
Tussenproducten Nederlandse naam
Engelse naam
Glucose
Glucose
Glucose-6-fosfaat
Glucose-6-phosfate
Fructose-6-fosfaat
Fructose-6-phosphate
Fructose-1,6-difosfaat
Fructose-1,6-biphosphate
Dihydroxyacetonfosfaat
Dihydroxyacetonephosphate
Glyceraldehyd-3-fosfaat
Glyceraldehyde 3-phosphate
Glycerinezuur-1,3difosfaat
1,3-Bisphosphoglycerate
Glycerinezuur-3-fosfaat
3-Phosphoglycerate
Glycerinezuur-2-fosfaat
2-Phosphoglycerate
Enolpyrodruivenzuurfosfaat
Phosphoenolpyruvate
Pyrodruivenzuur
Pyruvate
28
Melkzuur
Lactate
29
Appendix 2 De citroenzuurcyclus (Webpagina van Benno Beukema) De citroenzuurcyclus is een oxidatiecyclus ( oxidatie is het proces waarbij elektronen worden afgestaan ) waarin brandstofmoleculen afkomstig uit vetten ( Acetyl CoA ), suikers ( acetyl CoA ) en aminozuren ( acetyl CoA , alpha-ketoglutaarzuur , barnsteenzuur en ketobarnsteenzuur ) geoxideerd worden tot kooldioxide. Hoewel zuurstof geen rol speelt in de citroenzuurcyclus zelf, kan de cyclus alleen verlopen ander aërobe omstandigheden. Dit komt omdat de gereduceerde coënzymen (NADH en FADH2) vrijwel uitsluitend geoxideerd kunnen worden door elektronen overdracht (oxidatieve fosforylering) via een carriersysteem waarbij moleculaire zuurstof de uiteindelijke elektronen acceptor is. 1. De aërobe ademhalingsketen kan niet plaatsvinden in de erytrocyt, omdat de erytrocyt geen mitochondrien heeft. Erytrocyten moeten voor hun energie winning gebruik maken van de anaërobe afbraak van voedingsstoffen . De glycolyse is dan het belangrijkste proces waarbij ATP-vorming plaatsvindt. De citroenzuurcyclus begint en eindigt met een verbinding van acetyl-coënzym A en oxaalazijnzuur die samen citroenzuur vormen. Deze zuursamenstelling bevat 6 koolstofatomen. Door een reeks van chemische reacties met enzymen tijdens de cyclus worden echter twee koolstofatomen afgesplitst. De cyclus zorgt er ook voor dat het molecule weer wordt opgebouwd , waardoor dit aan het eind van de cyclus weer is omgezet in oxaalazijnzuur. Het proces begint overnieuw wanneer het oxaalazijnzuur opnieuw een verbinding
30
aangaat met acetyl-coënzym A. Een zo'n cyclus levert een energierijke molecule ATP ( gevormd bij het vrijkomen van vier elektronen ) en een molecule GTP op. De in de cyclus voorkomende tussenproducten dienen als grondstof voor de biosynthese van nieuw celmateriaal.
31
32
Appendix 3 De HPAA (hypothalamic-pituitary-adrenal axis = hypothalamus-hypofose-bijnier-as) Neg. fb.
Hypothalamus CRH = corticotropin-releasing-hormoon Neg. fb.
Hypofyse ACTH = Adrenocorticotroop hormoon Bijnier Cortisol Bloed Toelichting: De hypothalamus scheidt CRH af, dat ervoor zorgt dat de hypofyse ACTH vrijmaakt. ACTH komt via het bloed in de bijnier en hierdoor wordt cortisol gesynthetiseerd en afgescheiden in het bloed. Een hoge concentratie cortisol remt via de negatieve feed-back (neg. fb.) dat de hypothalamus en/of de hypofyse minder signaalhormoon afscheiden.
33
