Nummer 3 jaargang 44 oktober Gezonde voeding, scherpe blik 25 jaar ERGO. Wat breekt ons brein?

Nummer 3 • jaargang 44 oktober 2015

Gezonde voeding, scherpe blik 25 jaar ERGO

Wat breekt ons brein?

Goudmijn

196 graden Celsius onder nul. Zo koud is het in een vat met vloeibare stikstof. Het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO) maakt gebruik van dergelijke vaten voor de opslag van biologische materialen die extra gevoelig zijn voor afbraak. Maar ook van vriezers die kunnen koelen tot 80 of 20 graden onder nul. Ze herbergen bloed, urine, ontlasting en andere biologische materialen van de 15.000 ERGO-deelnemers. “Een goudmijn”, zo noemt prof. dr. André Uitterlinden de collectie (zie pag. 25). “We verzamelen niet om te verzamelen, maar we gebruiken die materialen ook. Dankzij deze monsters zijn we in 25 jaar al heel veel te weten gekomen over de mechanismen achter ziekten en gezondheid. En dat inzicht groeit nog elke dag.” 2

Inhoud 4-5

Bont gezelschap in de snijzaal

38-39

Een gezond Europa aan de horizon

6-8

Signaleren van ‘uitdagingen’

40-44

De geluksfactor

9

Speuren naar foutjes

45-47

Zijn we niet iets vergeten?

10-13

Alarm-eiwit waarschuwt cel voor DNA-schade

48-49

Minder eten, minder last

14-15

Arts uit de spagaat!

50-52

Van confectie naar plaatje op maat

16-19

Vies bruin en vochtige regio’s

53-55

Weer achter de kinderen kunnen aanhollen

20-24

Gezonde voeding, scherpe blik

56-57

Spinnen en klimmen

25-27

Gelukkig huwelijk

58 Het curieuze lepelblad en de scheurbuikige

28-32

Volop winstkansen

33-37

Lof der Geneeskunst

Monitor • oktober 2015

VOC-scheepslieden 59 Colofon

3

Tekst Gert-Jan van den Bemd

Bont gezelschap in de snijzaal Colombia, Filipijnen, Finland, Italië, Polen, Saoedi-Arabië, Nederland, Schotland en Turkije.

De cursisten van de Live Donor Nephrectomy Course (LIDO) komen uit alle delen van de wereld naar Rotterdam om van de experts in het Erasmus MC te leren op welke wijze zij een nier dienen te verwijderen, zodat het orgaan vervolgens getransplanteerd kan worden. De cursisten kunnen hun vaardigheden leren dankzij mensen die hun lichaam ter beschikking hebben gesteld aan de wetenschap. Transplantatiechirurg Frank Dor, samen met collega Khe Tran, organisator van de cursus: “Na deze cursus kunnen zij deze vaardigheden in hun eigen ziekenhuis toepassen bij levende donoren. Donatie bij leven doet een nog groter beroep op de technische vaardigheden van de chirurg. Immers, de donor is niet ziek en mag door de ingreep geen enkel risico lopen. In Rotterdam hebben we veel ervaring. Bovendien beschikken we met het SkillsLab over uitstekende faciliteiten om die vaardigheden te leren en te trainen.”

4


5


25 jaar ERGO!

Signaleren van ‘uitdagingen’ ERGO bestaat 25 jaar. “Onze belangrijkste bijdrage aan de samenleving? Het begrip van ziekten die veel ouderen treffen is drastisch verbeterd”, zegt grondlegger en geestelijk vader prof. dr. Bert Hofman.

Niet de grootste, wel vooraanstaand? Hofman: “Aan ERGO doen 15.000 inwoners uit de Rotterdamse wijk Ommoord van 45 jaar en ouder mee. Elders in de wereld lopen grotere studies. Maar het aantal deelnemers aan een cohortstudie (langdurig onderzoek onder mensen uit een bepaalde leeftijdscategorie, red.) is niet het enige dat telt. De detaillering en nauwkeurigheid waarmee wij de gegevens van alle deelnemers vastleggen, dát is onze kracht. We verrichten uitgebreid lichamelijk onderzoek, maken gebruik van geavanceerde beeldvormende technieken (bijvoorbeeld MRIen CT-scanners), verzamelen en analyseren eiwitten en het DNA. En dat doen we bij álle deelnemers. De kwaliteit van de in Ommoord verzamelde data is vergelijkbaar met de gegevens die een topziekenhuis als het Erasmus MC in Rotterdam in huis heeft. Dat maakt het ook mogelijk om direct aan te sluiten op de kennis in de kliniek, bij afdelingen als Neurologie, Cardiologie en Interne Geneeskunde. Er vindt continu kruisbestuiving plaats: wij delen onze bevindingen met de artsen binnen de ziekenhuisafdelingen en de onderzoekers in de laboratoria van het Erasmus MC, en zij delen hun bevindingen met ons. Die interactie resulteert in een geweldige hoeveelheid kennis.” Ter illustratie: in de 25 jaar dat ERGO bestaat, zijn er ruim 1.250 wetenschappelijke publica-

6

ties verschenen en zijn 175 wetenschappers op ERGO-onderzoek gepromoveerd. Zelf is Hofman de meest geciteerde wetenschapper van Nederland. Onlangs ontving hij van Thomson Reuters - een organisatie die wetenschappelijke rangordes bijhoudt - een presentje: vakgenoten verwezen in hun publicaties 100.000

Wat is ERGO?

ERGO staat voor Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek. De deelnemers zijn bewoners van de Rotterdamse wijk Ommoord van 45 jaar en ouder. Elke deelnemer wordt uitgebreid onderzocht, onder andere op het gebied van beweging, bloed, bloeddruk, bloedvaten, harten longfunctie, ogen en geheugen. De focus van ERGO ligt op gezondheidsproblemen en ziekten die vooral op oudere leeftijd voorkomen in hersenen (dementie, depressie, angst- en slaapstoornissen), harten bloedvaten (infarct en beroerte), botten (osteoporose en gewrichtsslijtage), ogen (macula degeneratie en glaucoom) en huid (psoriasis, eczeem en huidkanker). Ook de genetische aspecten en medicijngebruik worden onder de loep genomen.


‘Binnen een paar generaties worden we gemiddeld honderd’

7

Navolging

ERGO is een begrip, ook internationaal, waar het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek wordt aangeduid met ‘The Rotterdam Study’. In diverse landen worden de opzet en organisatie van ERGO als blauwdruk gebruikt voor een eigen populatiestudie. Prof. dr. Bert Hofman: “In landen als Japan, Iran, Brazilië̈ en China zijn vergelijkbare studies opgericht. Vaak zijn artsen en onderzoekers van ERGO als medeorganisator of adviseur betrokken. In Bonn wordt nu onder leiding van prof. dr. Monique Breteler gewerkt aan een grote cohortstudie.” Breteler gaf jarenlang mede gestalte aan het ERGO-onderzoek. Nu is zij directeur Population Health Sciences van het DZNE, het Duits Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten. Breteler: “Tot voor kort werd er in Duitsland nauwelijks epidemiologisch onderzoek verricht naar neurodegeneratieve ziekten, zoals Parkinson en dementie. We zijn nu bezig om vorm te geven aan de Rhineland Study: een groot onderzoek onder 30.000 mensen van dertig jaar en ouder, woonachtig in drie gebieden in en rond Bonn. Net als bij ERGO worden de deelnemers in speciale centra onderzocht. We maken MRI-opnamen van de hersenen en testen de cognitie van de deelnemers (geheugen, intelligentie, het vermogen om te beoordelen, leren, waarnemen en redeneren). Ook verzamelen we bloed, cellen, urine en, waar mogelijk, hersenvocht. Bovendien verrichten we gedetailleerd onderzoek naar zintuigen, hart en bloedvaten, nieren, immuunsysteem en stofwisseling. We hopen 10.000 deelnemers per jaar in de studie op te nemen, dus over drie tot vier jaar zijn we klaar met de eerste onderzoeken. Daarna worden de deelnemers elke drie jaar opnieuw volledig onderzocht.” Breteler werkte van 1989 tot 2011 bij het Erasmus MC. Op 28 september werd zij geïnstalleerd als lid van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW).

8

maal naar de artikelen van Hofman. “Maar veel belangrijker”, benadrukt Hofman, “is onze bijdrage aan het begrip van ziekten in een ouder wordende populatie, zoals Alzheimer (zie pag. 33, 45), macula degeneratie (zie pag. 20), harten vaatziekten (zie pag. 28), osteoporose (zie pag. 25) en huidkanker (zie pag. 16). Ook onze kennis van de genetica is drastisch toegenomen. Een voorbeeld: vijf jaar geleden kenden we misschien twee genen die invloed hebben op lichaamslengte. We hebben inmiddels bijna 700 genetische varianten gevonden die een rol spelen. Daarmee kan overigens nog maar zo’n twintig procent van de lengte worden verklaard. Er valt dus nog volop te ontrafelen. Ook voor ziekten zijn er dankzij ERGO veel meer genetische factoren bekend geworden. Voor de oogziekten macula degeneratie en myopie zijn bepalende factoren in het DNA opgespoord (zie pag. 20).” ERGO richt zich op één bepaalde wijk in Rotterdam. Is dat niet een bezwaar? Hofman: “Ik beschouw het als een kracht. Omdat het onderzoeksveld zo afgebakend is, kun je de groep ook goed ‘vasthouden’ en is de betrokkenheid groot: ongeveer 80% van de 45-plussers uit Ommoord doet mee en we hebben maar weinig uitvallers. Ons eigen onderzoekscentrum staat in de wijk. Er is uitstekend contact tussen de mensen die daar werken en de deelnemers. Natuurlijk, geografisch en sociaaleconomisch gezien is het een bepaald soort groep, maar voor de meeste vraagstukken is dat geen bezwaar. Of je nu in India, Wassenaar of Ommoord kijkt, iemands bloeddruk wordt voor het belangrijkste deel toch bepaald door dezelfde biologische processen en factoren.” Worden we nog steeds alsmaar ouder? In 2010, toen ERGO het vierde lustrum vierde, werd Hofman ook door Monitor geïnterviewd. Toen nam de gemiddelde levensverwachting in Nederland elke vier jaar met een jaar toe. Is die trend inmiddels afgevlakt? Hofman: “Nee, nog steeds neemt de gemiddelde leeftijd toe: voor elke week die je leeft, krijg je er een weekend bij. Je zou verwachten dat die lijn inmiddels wel zou afvlakken, maar dat zien we nog niet gebeuren. Zo’n 200 jaar geleden werden we gemiddeld niet veel ouder dan 35. Nu worden vrouwen in Nederland gemiddeld 83 en mannen 80. En we zitten nog steeds op die stijgende lijn. Binnen een paar generaties worden we gemiddeld honderd.” Worden de jaren waarin we lijden aan ziekten en gebreken opgerekt? “Nee, we leven langer, maar niet omdat we er meer ziektejaren bij krijgen. We blijven langer gezond en de ziektejaren schuiven verder naar achteren. De ziekteperiode lijkt zelfs iets korter te worden. Dat neemt niet weg dat we, omdat we veel ouder worden, te maken krijgen

Dankbaar

Prof. dr. Bert Hofman: “In 25 jaar tijd hebben 15.000 bewoners van de Rotterdamse wijk Ommoord hun bijdrage geleverd aan de medische wetenschap. Hier zijn wij de mensen heel dankbaar voor. Op zaterdag 31 oktober staan we stil bij deze mijlpaal, met een feestelijke congresdag. De presentaties zijn op die dag live te volgen via: www.ergo-onderzoek.nl.

met grote medische problemen. Of laat ik het ‘uitdagingen’ noemen. Het signaleren daarvan beschouw ik als een van de belangrijkste functies van ERGO. Al heel vroeg, zo rond 1992, hebben we aangegeven hoe groot het Alzheimer-probleem zou gaan worden. Toen werd dat nauwelijks erkend, maar inmiddels zijn we ons er wel van bewust hoe belangrijk het probleem is. Bijna de helft van de negentig-plussers heeft dementie. En er komt een nieuw probleem aan: diabetes. In ERGO-onderzoek van Symen Ligthart, dr. Abbas Dehghan en prof. dr. Oscar Franco wordt aangetoond dat ongeveer de helft van alle 45-plussers gedurende zijn of haar leven diabetes krijgt. Obesitas, ernstig overgewicht, is daarbij vooral de boosdoener. Je kunt je voorstellen dat dit een groot medisch en maatschappelijk probleem is.” Komt er nog een zesde lustrum voor ERGO? “O, absoluut! Van de eerste groep deelnemers - dat waren toen 8.000 mensen van 55 jaar en ouder - is weliswaar twee derde overleden, maar inmiddels hebben we het cohort uitgebreid met deelnemers van 45 jaar en ouder. En volgend jaar komen daar weer 5.000 mensen van 40 jaar en ouder bij. We gaan de leeftijdsgrens dus weer iets lager stellen. Dat doen we omdat we denken dat bepaalde ziekten die zich pas op oudere leeftijd manifesteren dan al voortekenen vertonen. Vroege detectie maakt het wellicht mogelijk om eerder met een behandeling te beginnen of preventieve maatregelen te nemen.”


Tumor-DNA in bloed

Speuren naar foutjes Prof. dr. Els Berns van de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC vertelt enthousiast over de Ion Torrent. “Ik ben de donateur die de aanschaf heeft mogelijk gemaakt heel dankbaar.”

Tekst Gert-Jan van den Bemd Wat kun je met dit apparaat? “Kanker is een ziekte van het DNA. Veranderingen, mutaties, in de volgorde van de DNA-bouwstenen kunnen leiden tot kanker. Het is niet één verandering die van een gezonde cel een kankercel maakt, daar zijn meer veranderingen voor nodig. Ik schat zo’n vier tot zeven. In het ideale geval sporen we al die veranderingen in één keer op. Vroeger was DNA-analyse heel bewerkelijk en kon je alleen

in een relatief klein stuk van het DNA speuren naar foutjes. Dit apparaat kan dat vele malen sneller, in meerdere stukken van het DNA tegelijkertijd.” Wat zijn de andere voordelen van het apparaat? “Het is gevoelig, je kunt al met kleine hoeveelheden DNA metingen verrichten. Het is compact, geen machine die het halve laboratorium in beslag neemt. Het is economisch, het gebruikt weinig dure chemicaliën. Maar zeker zo belangrijk: het apparaat heeft geleid tot een forse verbreding van mijn wetenschappelijk netwerk. De analyses die we nu, in samenwerking met het team van hoofd Moleculaire Diagnostiek dr. Winand Dinjens, kunnen uitvoeren zijn namelijk voor tal van onderzoeksgroepen interessant. Dankzij onze expertise en technische mogelijkheden hebben we subsidies binnengehaald en lopen er nu projecten die gebruikmaken van dit apparaat. (Zie Kader).” Kun je een voorbeeld geven van een toepassing? “We kijken naar de DNA-volgorde in borst-, prostaat-, dikke darm- en eierstoktumoren. In het DNA dat direct uit de eierstokkanker (de

Verschillende onderzoeksgroepen gebruiken het apparaat bij de analyse van DNA van tumoren. Het gaat niet alleen om het DNA dat door middel van een biopt (een klein stukje weefsel uit de tumor) wordt verkregen. Het is ook mogelijk om DNA dat is uitgescheiden door tumorcellen te onderzoeken. Dat DNA is dan in het bloed van patiënten aanwezig. Dit worden liquid biopsies genoemd. In de volgende Monitor meer over deze onderzoeken.

primaire tumor) komt, wordt in 80% van de metingen een bepaalde mutatie gevonden. Maar als we het onderzoek uitvoeren op uitgezaaide tumoren bij diezelfde patiënt, kunnen we andere mutaties zien. Het verschil tussen de mutaties in de primaire tumor en de uitgezaaide tumoren is een belangrijk aspect van ons onderzoek.” Waarom? “Onze stelling is: de patiënt gaat niet dood aan de primaire tumor, maar aan de uitgezaaide tumoren die ongevoelig zijn geworden voor de behandeling. Een mogelijke verklaring? De tumor bestaat niet uit een klomp identieke cellen, maar uit een verzameling van varianten. Mogelijk ontstaan er voortdurend nieuwe mutaties. Door de behandeling sterven de gevoelige kankercellen af, maar blijven de cellen die ongevoelig zijn over. Dit apparaat maakt het mogelijk om dat proces nader te onderzoeken.”

9


Opnieuw een stukje van de puzzel

Alarm-eiwit waarschuwt cel voor DNA-schade Niet ernaartoe, maar er vanaf. Onderzoekers van het Erasmus MC keken anders naar DNA-schade in cellen en kwamen tot verrassende ontdekkingen. Mogelijk dragen die in de toekomst bij aan betere therapieën tegen kanker. 10

Anders naar de zaken kijken. In de wetenschap leidt dat niet zelden tot mooie resultaten. Labhoofd prof. dr. Wim Vermeulen, groepsleider dr. Jurgen Marteijn en postdoc dr. Maria Tresini van de afdeling Genetica van het Erasmus MC kunnen daarover meepraten: onlangs werden hun baanbrekende onderzoeksresultaten gepubliceerd in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift Nature (zie Kader).

In het artikel wordt een nieuw mechanisme geïntroduceerd waarmee cellen reageren op DNA-schade. Dergelijke schade treedt voortdurend in ons lichaam op, door inwerking van chemicaliën of door straling, bijvoorbeeld van de zon. DNA-schade verstoort het normale functioneren van cellen en zorgt voor veranderingen in de genetische code. Veroudering en kanker kunnen daaruit voortvloeien. Monitor • oktober 2015

Het is dus belangrijk dat een cel adequaat reageert op DNA-schade. Die moet zo snel mogelijk worden gerepareerd. Dat gebeurt door speciale reparatie-eiwitten. Maar de cel moet er ook voor waken dat de fout ondertussen niet wordt doorgegeven aan dochtercellen, cellen die ontstaan na een celdeling. Bovendien kan DNA-schade de productie van eiwitten in de war sturen. Immers, het DNA bevat de codes

voor eiwitten, dus een fout in zo’n code kan resulteren in niet goed functionerende of zelfs schadelijke eiwitten. Vermeulen: “We wisten al dat de transcriptie, het overschrijven van het DNA om RNA en uiteindelijk eiwitten te vormen, wordt geblokkeerd door DNA-schade. We hebben nu ont-

11

dekt dat het eiwit ATM de cel op dat moment in verhoogde staat van paraatheid brengt, waardoor de gevolgen van DNA-schade zoveel mogelijk worden beperkt.” Nieuwe spelers Vermeulen: “Onze afdeling heeft een lange traditie in onderzoek naar DNA-schade en -herstelprocessen. Inmiddels zijn er al diverse eiwitten geïdentificeerd die daarbij betrokken zijn en we hebben al een aardig beeld hoe de verschillende DNA-reparatieprocessen verlopen. Maar om het DNA-schadeherstel beter te doorgronden, zoeken we nog steeds naar andere factoren die een belangrijke rol spelen. Het was te verwachten dat juist deze factoren aan het DNA zullen binden na schade.” Marteijn vult aan: “Juist van deze eigenschap wilden we gebruikmaken om nieuwe reparatie-eiwitten te ontdekken. Ons plan: we veroorzaken bij een cel DNA-schade en kijken dan naar de eiwitten die naar het DNA toegaan. Dat zijn namelijk kandidaat-eiwitten die een rol zouden kunnen spelen.” Een bakje met cellen werd met uv-licht bestraald, waardoor veel beschadigingen in het DNA ontstonden. Ter controle werd een ander bakje met cellen niet bestraald. Met een massaspectrometer, een apparaat dat zeer nauw12

keurig eiwitten kan identificeren, werden de eiwitten op het DNA geanalyseerd. Tresini: “Eerlijk gezegd waren de eerste resultaten teleurstellend. We zagen dat bepaalde eiwitten, na bestraling met uv-licht, weliswaar meer aan het DNA bonden, maar daar zaten eigenlijk geen verrassende nieuwe eiwitten bij: de meeste kenden we al uit onze eerdere studies en uit de wetenschappelijke literatuur. Maar er was iets opvallends: als we de bestraalde cellen vergeleken met niet-bestraalde cellen, zagen we dat bepaalde eiwitten juist minder aan het DNA waren gebonden. Het gaat om eiwitten die horen bij het spliceosoom.” Varianten DNA bestaat uit lange ketens met de codes voor alle eiwitten die de cel of het lichaam nodig heeft. Om die eiwitten te produceren, moet er eerst een kopie van het DNA worden gemaakt: de keten wordt overgeschreven en er ontstaat RNA. Dat proces heet transcriptie. Het RNA moet daarna in de cel worden vertaald in een eiwit. Dat kan niet direct: het RNA moet eerst worden ‘gespliced’. Daarbij worden bepaalde onbruikbare stukjes uit het RNA geknipt. Dat gebeurt door eiwitten die behoren tot het spliceosoom. Marteijn: “Die

eiwitten spelen bovendien een rol in alternatieve splicing: uit eenzelfde voorloper RNAmolecuul kunnen meerdere varianten ontstaan, omdat er bepaalde stukjes wel of juist niet uit worden geknipt. Uit die RNA-varianten ontstaan verschillende eiwitten , die allemaal een andere functie hebben.” Live volgen Vermeulen: “Wij zagen dus dat na DNA-schade de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat aan het DNA gebonden is, afneemt. Die waarneming was een grote verrassing. De vraag was toen: worden die eiwitten afgebroken? We hebben de spliceosoom-eiwitten gemeten die gebonden waren aan het DNA en in de rest van de cel, en die waarden vergeleken met de eiwitten in niet-bestraalde controle-cellen zonder DNA-schade. Wat bleek? De totale hoeveelheid eiwitten bleef gelijk, dus van afbraak was geen sprake. Laten de eiwitten het DNA dan los en bewegen ze zich naar andere delen van de cel? Met behulp van speciale microscopen zijn we in staat om de beweging van eiwitten in de cel live te volgen. Als we een cel met uv-licht bestralen en zo DNA-schade veroorzaken, zien we de spliceosoom-eiwitten inderdaad binnen een minuut van het DNA af bewegen. Er bestaat een direct verband tussen

Alle expertise in huis De Rotterdamse onderzoekers waren enthousiast over hun ontdekkingen en zetten voor publicatie van hun bevindingen hoog in: Nature. Maar publiceren in dit tijdschrift doe je niet een-twee-drie. Het wetenschappelijk toptijdschrift kiest alleen de beste onderzoeken uit.

In april 2014 stuurden de wetenschappers hun manuscript op. Marteijn: “De eerste reacties waren positief, maar onder voorbehoud: we moesten nog veel verschillende experimenten uitvoeren om onze bewijsvoering overtuigender te maken en het door ons voorgestelde mechanisme verder uit te bouwen. Onder behoorlijke tijdsdruk is dat gelukt. Ruim een jaar later, in mei dit jaar, werd het definitieve manuscript geaccepteerd.” Prof. dr. Wim Vermeulen van de afdeling Genetica benadrukt dat het onderzoek alleen zo efficiënt kon verlopen dankzij de samenwerking met drie ondersteunende zogenaamde ‘Core-faciliteiten’ binnen het Erasmus MC die hoogwaardige technologie ondersteunen: het Proteomics Center, waar eiwitten kunnen worden geïdentificeerd, het Optical Imaging Center, waar de dynamiek van eiwitten in levende cellen in beeld kan worden gebracht, en het Biomics Center, waar veranderingen in DNA- en RNAmoleculen kunnen worden ontrafeld. “Het is fantastisch dat we in één ‘huis’ over deze technologieën en bijbehorende expertise kunnen beschikken. De contacten verlopen direct en dat scheelt enorm veel tijd. En snelheid is geboden. Ons werkterrein is erg competitief . We moeten rekening houden met de concurrentie. Daarom is het van cruciaal belang dat deze faciliteiten op dit niveau behouden blijven om baanbrekend onderzoek te blijven doen.”


de hoeveelheid DNA-schade en de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat vrij in de cel gaat circuleren. Veel DNA-schade betekent veel ongebonden spliceosoom-eiwit.” Verhoogde staat van paraatheid Maar wat betekent deze waarneming? Marteijn: “Door DNA-schade komt het transcriptie-proces in de knel: het kopiëren van DNA in RNA wordt geremd. De spliceosoom-eiwitten die het RNA normaal gesproken omzetten in de gewenste vorm, zullen loslaten en er resteert ‘naakt’ RNA. Wij denken dat het naakte RNA een lusstructuur vormt met het DNA. We vermoeden dat deze R-loop een specifiek eiwit activeert: ATM. Dat eiwit ‘zwemt’ vervolgens door de cel om daar andere eiwitten te activeren. ATM zal bovendien andere spliceosoom-eiwitten stimuleren om ook los te komen van het RNA, waardoor het proces in een stroomversnelling komt. Er ontstaan steeds meer R-loops, waardoor het splicings-proces steeds meer geremd wordt.” Vermeulen: “We hebben ontdekt dat ATM de cel in verhoogde staat van paraatheid brengt als de transcriptie wordt geremd. Zodra de DNA-schade is hersteld, wordt de ATM-activiteit weer genormaliseerd en starten de transcriptie en splicing weer op.” Tresini: “Omdat DNA-schade een verandering

van het spliceosoom teweegbrengt, ontstaan er tijdelijk andere RNA-varianten en daaruit worden andere eiwitten gevormd. Wat die eiwitten doen? Dat moeten we nog verder uitzoeken, maar mogelijk beschermen ze de cel tegen DNA-schade.” “Ons onderzoek is geen makkelijk te verteren kost”, erkent Vermeulen, “niet iets wat je op een feestje eenvoudig uitlegt. Zodra we de acceptatie van ons artikel door Nature hadden ontvangen, dacht ik ‘Yes!’, maar ook: hoe gaan we dit in hemelsnaam aan het grote publiek overbrengen? Toch zijn onze bevindingen van groot belang voor de wetenschap. Ze werpen een ander licht op de herstelprocessen die een belangrijke rol spelen in het tegengaan van, door DNA-schade veroorzaakte, veroudering en kanker. Op termijn kunnen de nieuwe inzichten leiden tot een efficiëntere therapie. Bovendien kan met de ontdekking van deze functie van het ATM-eiwit meer begrepen worden over de tot nu toe onverklaarde symptomen bij ziekten als ataxia telangiectasia. Door aangeboren afwijkingen in het ATM-gen komen bij patiënten met deze aandoening kanker en ernstige neurologische problemen voor.”

13


Longkankermedicijn in te nemen met cola

Arts uit de spagaat! Je kunt er roest mee verwijderen, het toilet mee schoonmaken, vlees mee marineren en het helpt naar verluidt tegen diarree, misselijkheid en kwallenbeten. De naam van dit wondermiddel? Cola. Als het aan prof. dr. Ron Mathijssen en zijn onderzoeksteam ligt, komt daar een medische toepassing bij.

14


Mathijssen, als hoogleraar Geïndividualiseerde Oncologische Farmacotherapie verbonden aan het Erasmus MC Kanker Instituut, was op zoek naar een simpele oplossing voor een praktisch probleem: “Patiënten met longkanker worden vaak behandeld met het medicijn erlotinib. Patiënten met kanker gebruiken tegelijkertijd vaak geneesmiddelen die zwaar op de maag liggen. Daarom wordt bij die patiënten regelmatig een extra pilletje voorgeschreven: een maagbeschermer dat de zuurgraad van de maag verlaagt. Maar dat is niet bevorderlijk voor de opname van erlotinib, want dat geneesmiddel lost juist in een zuur milieu goed op.” Spagaat Promotieonderzoeker en ziekenhuis-apotheker Roelof van Leeuwen: “In combinatie met een maagbeschermer zien we een daling van de opname van erlotinib van ongeveer 50%. Dit brengt de behandelend arts in een spagaat: zonder maagbeschermer is de opname van erlotinib goed, maar heeft de patiënt last van zijn maag, mét maagbeschermer verloopt de opname van het geneesmiddel niet efficiënt. Vandaar onze studie: kunnen we de dokter een handvat geven om in de maag (tijdelijk) toch een zuur milieu te creëren, zodat erlotinib goed wordt opgenomen en er tevens geen maagklachten ontstaan?” Tijdelijk zuur Mathijssen: “We hebben gezocht naar drankjes die de maag tijdelijk zuur maken, alleen op het moment dat het erlotinib-tabletje wordt geslikt. Dankzij het zuur in het drankje is het geneesmiddel na een kwartiertje goed opgelost en opgenomen in het bloed. De maagzuurremmer doet de rest van de tijd zijn werk, zodat de patiënt geen maagklachten krijgt. Met deze aanpak wordt erlotinib efficiënt opgenomen en is de maag beschermd.” Van Leeuwen: “Cola blijkt het ideale drankje. Ook al proef je dat niet, het is erg zuur. De patiënt drinkt een half glas cola, slikt het tabletje en drinkt daarna het glas verder leeg. Het tabletje erlotinib valt in het plasje cola in de maag en lost daarin prima op. Daarna wordt het snel in het bloed opgenomen.” Eigen controle Mathijssen: “Om het effect van cola goed te kunnen bestuderen, hebben de patiënten een kuur erlotinib met water gedaan én een kuur met cola. Elke patiënt was dus zijn of haar eigen ‘controle’ en andere factoren dan de cola hadden geen invloed. Tijdens beide kuren gebruikten de patiënten ook een maagzuurremmer.” Student-onderzoeker Emma Kienhuis: “Bij de patiënten die erlotinib innamen met cola, zagen we een stijging van de erlotinib-opname in het bloed van gemiddeld 40% ten opzichte

van de inname met water. De verbeterde opname met cola varieerde behoorlijk: er waren ook patiënten waarbij de opname van erlotinib zelfs met 140% was toegenomen. Een verklaring voor die grote variatie hebben we nog niet gevonden.” Mathijssen: “We hebben in deze studie zuiver gekeken naar de opname van erlotinib in het

‘Zeker, cola kan gaatjes veroorzaken, maar we moeten het wel in het juiste perspectief zien’

In de maag is het behoorlijk zuur: de zuurgraad, de pH, is ongeveer 2. Een maagbeschermer verlaagt de hoeveelheid zuur en daarmee stijgt de pH naar circa 5 tot 6. Dat is niet gunstig voor het oplossen van het erlotinib-tabletje en de opname in het bloed. Met cola wordt de pH tijdelijk verlaagd naar ongeveer 3: gunstiger voor de opname van erlotinib. De rest van de dag doet de maagbeschermer zijn werk, maar de erlotinib is dan al in het bloed opgenomen.

bloed, met of zonder cola. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of het geneesmiddel door de verbeterde opname ook efficiënter werkt.” Prioriteiten “Classic cola is het beste”, vertelt van Leeuwen. “Het bevat weliswaar veel suiker - zo’n vijf suikerklontjes per glas - maar het gaat om de zuurgraad en die is bij de light-variant niet zo hoog. Ook andere drankjes die zuurder lijken dan cola, zijn dat niet. Jus d’orange heeft bijvoorbeeld een pH (maat voor de zuurgraad, red.) van 3 tot 4. Minder zuur dan cola dus, dat een pH van 2,5 heeft (Hoe lager de pH, hoe hoger de zuurgraad, red.). Zeker, cola kan gaatjes in de tanden veroorzaken, maar we moeten het wel in het juiste perspectief zien: we hebben het over de behandeling van patiënten met longkanker. Als we deze mensen hierdoor een beter werkzaam medicijn en een langer leven kunnen bezorgen, zijn de prioriteiten denk ik wel duidelijk.” Geholpen Promotieonderzoeker en longarts-oncoloog Robert Peric is blij met de bevindingen: “Dit zijn prachtige resultaten. Voor artsen betekent dit een praktische oplossing voor een belangrijk probleem in de behandeling van kankerpatiënten. Dankzij de cola kan de maagbeschermer gewoon worden geslikt en komt de opname van erlotinib niet in gevaar. Erlotinib wordt vaak voorgeschreven. Ik schat dat er in Nederland elk jaar duizend nieuwe patiënten bijkomen die voor dit medicijn in aanmerking komen. Veel mensen zijn hier dus mee geholpen.” Mathijssen: “We moeten wel een kanttekening plaatsen: onze waarnemingen zijn alleen van toepassing op erlotinib. Hoe het met andere medicijnen uitpakt moeten we nog onderzoeken. En ook belangrijk: als patiënten de inname met cola willen proberen, moeten zij dat altijd eerst met hun arts overleggen.” Klinische praktijk Dr. Frank Jansman, ziekenhuisapotheker in het Deventer Ziekenhuis, is als voorzitter van de Werkgroep Interacties Oncologische Middelen nauw betrokken bij de vertaling van onderzoeksresultaten naar praktische adviezen voor arts en apotheker. “Dit resultaat biedt mogelijk een elegante uitkomst voor de grote groep patiënten die maagbeschermers gebruikt en bij wie je deze behandeling liever niet wilt onderbreken. Vervolgonderzoek is dan ook gerechtvaardigd om vast te stellen of door gelijktijdige inname met cola het effect van erlotinib daadwerkelijk verbetert. Als dat wordt aangetoond, kan inname van erlotinib met cola bij gebruik van maagbeschermers worden opgenomen in het behandelingsadvies.”

15


Meer bewustzijn risico’s huidkanker

Vies bruin en vochtige regio’s 16

“Mijn eigen dochters vergelijken hun huidskleur ook met die van vriendinnetjes”, verzucht prof. dr. Tamar Nijsten. “Hoe bruiner, hoe leuker de vakantie.” Wat hem betreft mag ‘superbruin’ gelijkgesteld worden aan ‘vies’. “Helaas associëren we een bruine huid nog steeds met vitaliteit en sexy. Dat gezondheidsideaal zou onderhand wel mogen kenteren.” De hoogleraar Dermatologie van het Erasmus MC bespeurt wel een langzame verandering. “Ik was een tijdje geleden bij een lezing van een socioloog. Zij toonde tijdschriftcovers van de jaren zeventig tot nu. Je zag een duidelijke afname in intensiteit van de gebruinde huid bij de blanke fotomodellen. Kleine kinderen


vinden roken vies. Het stinkt en je gaat er dood aan, zeggen ze tegen hun ouders. Je zou willen dat er ook een aversie ontstaat tegen dat superbruine, zodat mensen niet de hele dag gaan liggen ‘bakken en braden’. Ja, voor huidkanker is veel aandacht in de media. Overdreven? Ik denk van niet. Ik zie in ieder geval de positieve gevolgen. Het bewustzijn van huidkanker is sterk verbeterd bij artsen en patiënten. Mensen melden zich eerder bij de dokter

en die herkent de huidkanker eerder. Door de verhoogde bewustwording neemt het aantal herkende gevallen van huidkanker weliswaar toe, maar de ziekte wordt ook eerder ontdekt en is daardoor beter te behandelen. We zien in Nederland nog geen daling in het aantal sterfgevallen, maar het stijgt veel trager dan het aantal nieuwe huidkankerpatiënten. Bovendien leidt alle aandacht tot betere preventie. En die is heel eenvoudig: niet te lang en niet op het heetst van de dag in de zon, en op tijd insmeren met zonnebrandcrème. Zuiver een kwestie van gedrag. Natuurlijk zit daar een hele industrie bovenop, maar artsen zullen terecht altijd zeggen dat je net zo goed een goedkope crème van de drogisterij kunt gebruiken als een dure crème van de apotheek. Het zijn de SPF (sun protection factor) en de frequentie van smeren die tellen.”

17

Frequentie “De blootstelling aan zonlicht is moeilijk in een getal uit te drukken. Als ik jou vraag: ‘Hoeveel zon heb je gehad?’, dan zijn er allerlei factoren van belang: in welke periode van je leven, in welke seizoenen, op welk tijdstip van de dag? Het is heel anders dan bij roken, waar je het aantal gerookte sigaretten kunt optellen. De oude slogan van het KWF, ‘verstandig zonnen’, is nog steeds heel goed. Het effect van preventie is pas na een jaar of dertig zichtbaar. Dat maakt het ook zo moeilijk om het gevolg van verstandig gedrag te meten. Als je een keer verbrandt, leidt dat niet meteen tot een verdubbeling van het risico op huidkanker. We zitten allemaal in de zon en we verbranden allemaal wel een keer. Het gaat om de frequentie: als er regelmatig zonverbranding optreedt, stapelt de DNA-schade zich op en verhoogt de kans aanzienlijk dat na verloop van tijd kanker ontstaat.” Mooie dwarsdoorsnede “Op het gebied van behandeling van huidkanker is het Erasmus MC een van de leidende centra in Nederland. De laatste tien jaar richten we ons naast de zorg steeds meer op onderzoek, in het begin vooral met de afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg van het Erasmus MC en de Integrale Kankerregistratie van het IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland). Het accent van die studies lag vooral op de epidemiologische aspecten: hoe vaak komt huidkanker in Nederland voor? Neemt het aantal patiënten toe? Dat soort vragen. Die samenwerking was heel vruchtbaar. We hebben bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar de kwaliteit van leven van mensen met huidkanker en naar het beste behandeltraject. We hebben dankzij die studies een goed beeld gekregen van de grootte van het gezondheidsprobleem (zie Kader). Voor de epidemiologische studies maakten we onder andere gebruik van de database van de Integrale Kankerregistratie. Het voordeel: je krijgt zo een mooie dwarsdoorsnede van de hele bevolking. Binnen een academisch centrum als het Erasmus MC hebben we toch vaker te maken met de ernstigere gevallen van huidkanker en zijn de mildere gevallen minder in beeld. Het nadeel van de database van de Integrale Kankerregistratie is de beperkte hoeveelheid persoonsgegevens die beschikbaar is. Je weet hoe oud iemand is en je kent het geslacht, maar daar blijft zo ongeveer wel bij. Over het verloop van de ziekte is bijvoorbeeld vrijwel niets bekend.” Verdachte plekjes “Vijf jaar geleden zijn we bij het ERGO-onderzoek aangesloten. De deelnemers aan de ERGO-studie zijn 45 jaar en ouder, en dat is ook juist de leeftijdscategorie waar huidkanker het vaakst wordt waargenomen. Door de ERGOdeelnemers te koppelen aan de IKNL-gegevens, hebben we kunnen laten zien dat één op 18

de tien deelnemers huidkanker heeft. Het is weliswaar een kleinere populatie dan de gehele Nederlandse bevolking, maar van de ERGO-deelnemers is een schat aan informatie beschikbaar: onderzoek naar het DNA of naar de relaties met andere ziekten of risicofactoren, het is allemaal mogelijk. Van alle ERGO-deelnemers beoordelen we de huidskleur, niet alleen met het blote oog, ook met een apparaat, een spectrometer. Met een optische, niet-invasieve (er hoeft geen sneetje in het lichaam gemaakt te worden, red.) techniek kunnen we de huidstructuur in beeld brengen en verkrijgen we informatie over de onderliggende bloedvaten. Die informatie is op termijn te koppelen aan gegevens over bepaalde ziekten, zoals diabetes of harten vaatziekten.

• De helft van alle zorg van de afdeling Dermatologie wordt besteed aan huidkanker of huidplekjes. • Huidkanker is de meest voorkomende vorm van kanker: ongeveer evenveel als alle andere vormen van kanker bij elkaar opgeteld. • In Nederland krijgt één op de vijf mensen huidkanker. Per jaar hebben circa 70.000 patiënten een vorm van huidkanker. • Huidkanker bij kinderen komt nauwelijks voor, maar bij dertigers en veertigers wordt het steeds vaker gezien. Het is vooral een ziekte die mensen met een blanke huid treft, bij donkere huidtypen komt huidkanker minder voor.

We meten de kleur op een zon-blootgesteld en niet-zon-blootgesteld stukje huid. We maken 3D-foto’s van het gezicht, we stellen vragen over zongedrag en zonnebankgebruik. We hebben artsen opgeleid die in staat zijn om verdachte plekjes, zogenaamde actinische keratose, op de huid te herkennen. Die waarnemingen komen ook allemaal in de database. Dat is uniek: geen enkele kankerregistratie of groot onderzoekscohort ter wereld bevat informatie over die voorloper-stadia van huidkanker. We zien die verdachte plekjes bij ongeveer een kwart van de ERGO-deelnemers. En bij meer dan een vijfde van de mensen met dergelijke plekjes is al eerder huidkanker gevonden, vooral bij degenen die tien of meer voorlopers hadden. De verdachte plekjes zijn dus een sterke aanwijzing voor het verhoogd risico op huidkanker. Het liefst willen we dit kunnen bevestigen door mensen jarenlang te volgen.” Biopten “De ERGO-studie maakt het mogelijk om te kijken naar de genetische factoren die iemand meer of minder gevoelig maakt voor huidkan-

Prof. dr. Tamar Nijsten

ker. Natuurlijk, mensen met een zeer blanke huid, blauwe ogen, rood haar, daarvan weten we dat zij snel verbranden en meer risico op huidkanker lopen. Maar misschien zijn er wel andere genen die een rol spelen. We gaan nu nog uit van DNA dat is verkregen uit bloed, maar we zijn ook bezig om biopten te verzamelen bij ziekenhuispatiënten. In die kleine stukjes van de kanker en van de normale huid proberen we aanwijzingen voor het ontstaan van de kanker in het weefsel zelf te ontdekken. We zijn dus steeds meer aan het inzoomen: van kankerregistratie, naar bevolkingsonderzoek binnen ERGO, naar de patiënt in het ziekenhuis. Bij elke stap hoop je te leren, van macronaar microniveau.” Vochtige en droge regio’s “Een andere tak van onderzoek waar ik veel van verwacht, is onze studie van het microbioom: de complete verzameling aan bacteriestammen die het menselijke lichaam bevolken. We denken dat de samenstelling van de bacteriestammen iets zegt over de gezondheid van

een persoon. We weten dat er bij bepaalde vormen van eczeem veranderingen in de samenstelling van de bacteriepopulaties optreden. De huid vormt een fysieke en levende barrière - onder andere dankzij afweercellen - naar de bloedbaan. De bescherming is bij eczeem verzwakt en dat veroorzaakt een andere bevolking van bacteriën. Zo zijn er meer huidziekten die het gevolg zijn van veranderingen van het microbioom op de huid of die ermee samengaan. Binnen ERGO vindt op dit moment al onderzoek naar de bacteriën in de ontlasting plaats. We overwegen om in 2016 binnen de ERGOstudie ook het microbioom van de huid te bestuderen. De huid is een toegankelijk weefsel. Dat is een groot voordeel voor het verzamelen van het onderzoeksmateriaal. Er hoeft geen bloed geprikt te worden, mensen hoeven geen urine of ontlasting te verzamelen. Je strijkt gewoon met een wattenstaafje over de huid en je hebt een prachtige verzameling bacteriën. Een nadeel: op elk plekje van het lichaam is de samenstelling van de bacterie-populaties anders. De ‘vochtige’ regio’s – de oksels en de Monitor • oktober 2015

‘Het effect van preventie is pas na een jaar of dertig zichtbaar. Dat maakt het ook zo moeilijk het gevolg van verstandig gedrag te meten.’ liezen – wijken bijvoorbeeld sterk af van de droge regio’s, zoals de rug of de onderbenen, die weer verschillen van de talgrijke regio’s in het gezicht.” Blik verruimen “Binnen ERGO doen we geen experimenteel onderzoek waarbij we mensen blootstellen aan nieuwe technieken of behandelingen. We

verrichten metingen die hun waarde al hebben bewezen. Maar door de interactie met de wetenschappers van het Erasmus MC zijn we wel in staat om voorop te lopen in de aard van die metingen. De onderzoeken aan het microbioom en de metingen van de huid met optische technieken, waaronder de Raman spectrometrie, zijn daar mooie voorbeelden van. Dat dwingt mij als clinicus om bij te blijven in de nieuwste wetenschappelijke ontwikkelingen. Binnen het ERGO-team werken we nauw samen met tal van medische en niet-medische specialisten en onderzoekers, waarmee je anders niet zo snel in contact zou komen en zou praten over wetenschap. Al die disciplines met hun eigen expertise bij elkaar verruimen je blik, je leert van elkaar, je bouwt een netwerk op. Dat is gunstig voor ERGO, maar ook voor samenwerking binnen en buiten het Erasmus MC. Wat we wel of niet binnen ERGO meten, wordt zorgvuldig overwogen. Bovenaan het lijstje van criteria staat dat we de deelnemers aan ERGO zo weinig mogelijk belasten.”

19

Tekst Gerben Stolk Beeld Censuur.com

ERGO schatkamer voor oogheelkundig onderzoek

Gezonde

scherpe De belangrijkste oorzaak van blindheid in de westerse wereld is de oogziekte macula degeneratie (MD). Wie erfelijke aanleg heeft voor deze aandoening, kan in een eerder stadium nog wel tot dertig procent van dit risico ‘weg-eten’. Het dieet? Wekelijks twee keer vette vis en dagelijks twee stuks fruit en 200 gram groente.

Soms heeft een studie voor een onderzoeker een persoonlijk tintje. Neem Caroline Klaver. In de wetenschap dat haar grootmoeder van vaders kant én twee zussen van deze oma het zicht hadden verloren vanwege MD, begon zij ruim twintig jaar geleden aan haar promotieonderzoek naar het erfelijk risico van deze oogziekte binnen families. Eerste ter wereld Het was de eerste, maar zeker niet de laatste keer dat zij putte uit gegevens van ERGOdeelnemers. Zo kon het Erasmus MC in 2010 - Klaver was inmiddels al jaren oogarts - trots melden als eerste onderzoeksinstituut ter wereld een verband te hebben gevonden tussen een gen-gebied en bijziendheid, ofwel minder scherp in de verte kunnen kijken (zie kader ‘Mysterie ontrafelen’). Vooral dankzij de medewerking van ERGO-deelnemers was aan het licht gekomen dat ‘een stukje op chromosoom 15’ bijdraagt aan het ontstaan van bijziendheid. 20

En onlangs, Klaver is alweer drie jaar hoogleraar epidemiologie en genetica van oogziekten, leverde mede onder haar begeleiding promotieonderzoeker Virginie Verhoeven een proefschrift af dat óók grotendeels is gebaseerd op ERGO. Eén van de conclusies: wie als brilsterkte min zes of hoger heeft, maakt een kans van één op drie ooit ernstig slechtziend of zelfs blind te raken. Een ander onderzoekresultaat: wie een hoog erfelijk risico heeft op bijziendheid, verdubbelt de kans daarop door een universitaire studie of hbo-opleiding te volgen. Een hoog opleidingsniveau gaat gepaard met veel lezen, en dat is een risicofactor voor bijziendheid (zie eveneens kader ‘Mysterie ontrafelen’). Bijziende veertigers Klaver, zelf af en toe een bril dragend met lenssterkte min één, vertelt dat bijziendheid vaker voorkomt onder jongere ERGO-deelnemers.

Onduidelijkheid glaucoom Hoe komt glaucoom tot stand? Deze oogziekte kan net als macula degeneratie (MD) en bijziendheid leiden tot gezichtsverlies. “Helaas zijn we met glaucoom nog niet zo ver gevorderd als met MD en bijziendheid”, zegt oogarts Caroline Klaver. “Het is al wel duidelijk dat er net als bij bijziendheid geen grote, bepalende erfelijke spelers zijn. Het gaat om heel veel genen met een klein beetje invloed. Maar het is nog nauwelijks bekend welke omgevingsfactoren meespelen. We hopen dat ERGO en andere grote bevolkingsonderzoeken antwoorden opleveren.”


21

22

Ratjetoe Boer of bureaubaan. Een paar jaar lagere school of een langdurige opleiding. Ruwweg zijn dat de verschillen tussen een groot deel van de Nederlanders een eeuw geleden en nu. De ontwikkeling heeft bijziendheid in de hand gewerkt. Oogarts Caroline Klaver: “Vroeger was er bijna geen bijziendheid.” Als onderzoeker van zowel bijziendheid (myopie) als macula degeneratie (MD) kwam zij tot de conclusie dat de ontstaansgeschiedenissen flink van elkaar afwijken. “MD is overzichtelijker. Er liggen minder genen aan ten grondslag, en van die genen zijn er vijf van grote betekenis. Bovendien is de rol van omgevingsfactoren minder bepalend dan bij bijziendheid. Natuurlijk, wie niet rookt en voldoende antioxidanten-rijke voeding eet, loopt een minder grote kans op het eindstadium van MD, en dan vooral als je een laag of gemiddeld erfelijk risico hebt. Maar genetische aanleg speelt verreweg de grootste rol.” Klaver vervolgt: “Bijziendheid wordt veroorzaakt door een veel gecompliceerder netwerk. We kennen nu honderd genen die erbij betrokken zijn, maar die hebben stuk voor stuk slechts een klein beetje invloed. Waarschijnlijk spelen nog veel meer genen een rol. Het is echt een ratjetoe. Tegelijkertijd weten we dat al die genen gezamenlijk doorgaans niet tot bijziendheid zouden leiden als de dragers ervan geen universitaire studie of HBO-opleiding zouden volgen en dus minder vaak lazen.” Samenvattend zegt Klaver: “Zonder een bepaalde omgeving geen bijziendheid. Pas als je veel dichtbij kijkt , krijg je die gen-uiting. Bij MD is de combinatie van genetische aanleg en omgevingsfactoren minder bepalend. Als je hoogrisico-genen hebt, krijg je MD. Door gezond te eten en niet te roken kun je wel deels het risico terugbrengen dat je in ongunstigste fase van de ziekte terechtkomt.”


“De eerste groep van 55-plussers ging van start in 1990 en de tweede groep van 55-plussers in 2002. Vervolgens kwam er in 2004 nóg een cohort bij; dat waren zelfs al mensen van 45 jaar en ouder. En wat hebben we vastgesteld? Bij de zestigers uit de eerste twee groepen is één op de vier bijziend en bij de veertigers uit de derde groep is dat één op de drie. De mensen in de jongere onderzoeksgroep hebben gemiddeld een hoog opleidingsniveau en dus meer met hun neus in de boeken gezeten dan vorige generaties.” Erfelijk Maar goed, voor Klaver kwam ERGO dus voor het eerst in beeld in de jaren negentig. In 1993 om precies te zijn, toen ze op het punt stond haar geneeskundestudie af te ronden en de ambitie had én oogarts te worden én onderzoek te doen. Ze stuitte op een vacature in het Erasmus MC voor een epidemiologisch oogheelkundig onderzoeker, solliciteerde prompt en kwam terecht in de wereld van ERGO. De helft van de tijd verrichtte ze oogheelkundig onderzoek bij ERGO-deelnemers in Ommoord, de andere helft analyseerde ze de verzamelde data achter haar computer in het Erasmus MC. De hoofdvraag: hoe erfelijk is MD? De onderzoeksuitkomsten, onder meer gepubliceerd in haar in 2000 verschenen proefschrift, waren even succesvol als onverwacht. Klaver stelde vast dat ERGO-deelnemers met variant 4 van het zogeheten APOE-gen twee tot drie keer minder vaak het eindstadium - nog maar één procent van het zicht - bereikten dan de andere 55-plussers. Transport afval Ze legt uit: “Onderzoek door de groep van hoogleraar Genetische Epidemiologie Cock van Duijn had eerder uitgewezen dat mensen met APOE4 twee tot drie keer zoveel kans maken op de ziekte van Alzheimer. We verwachtten ook een nadelig effect op MD. Het tegenovergestelde bleek het geval te zijn. De reden? Het netvlies van het oog is bedekt met lichtgevoelige cellen die noodzakelijk zijn om te kunnen zien: kegeltjes en staafjes. Ze bevatten diskjes die licht omzetten in een elektrische impuls. Die diskjes zijn op een gegeven moment aan vervanging toe. Wanneer we slapen, worden ze als afvalstof door een bindweefsellaagje onder het netvlies - de membraan van Bruch - afgevoerd naar het bloed. Dit afvalproduct bevat veel lipiden (vetten en vetachtige stoffen, red.), zoals cholesterol. Hoe beter het transport door de membraan van

Bruch, hoe beter de afvalproducten worden weggevoerd en hoe kleiner de kans op MD. Hier komt APOE om de hoek kijken. Dit gen is verantwoordelijk voor het transport van lipiden van het oog naar de bloedbaan. De meeste mensen hebben APOE3. Maar de variant APOE4 blijkt iets beter te transporteren. Het zorgt ervoor dat de afvalstoffen gemakkelijker door de membraan van Bruch naar de bloedbaan gaan.”

Mysterie ontrafelen Klein van invloed, maar toch nog altijd bepalender dan de rest. Dat geldt voor GJD2, het eerste gen ooit waarvan werd vastgesteld dat het betrokken is bij het ontstaan van bijziendheid. Het was in 2010 een primeur van het Erasmus MC. Oogarts Caroline Klaver: “Inmiddels kennen we al honderd genen die een rol spelen, maar GJD2 is het meest gerelateerd, al is die invloed klein.” In het verlengde van de gen-vondst vijf jaar geleden verrichtte arts in opleiding tot oogarts Virginie Verhoeven promotieonderzoek naar verdere oorzaken van bijziendheid. Ze promoveerde in juni. Verhoeven toonde aan dat een derde van de hoog bijziende werknemers - mensen met een brilsterkte van min zes of meer - nog voor het pensioen ernstig slecht gaat zien of zelfs blind raakt. Ze kwam tot die conclusie na bij ERGO-deelnemers te hebben gekeken naar twee zaken. Allereerst: de gevolgen van 26 genen die een rol spelen bij het ontstaan van bijziendheid. En ten tweede het opleidingsniveau van de deelnemers. Klaver: “Dankzij het onderzoek van Virginie is het mysterie verder ontrafeld hoe omgevingsfactoren en erfelijke oorzaken het risico op bijziendheid kunnen verergeren. Meer kennis over het samenspel van al deze zaken biedt aanknopingspunten: we krijgen beter zicht op de ontstaanswijze van bijziendheid, en mogelijk leidt dit ook tot nieuwe therapieën.”

23

Spieken bij netvliesafwijkingen Het zijn niet per definitie problemen met lichtgevoelige oogcellen die bijziendheid veroorzaken. Waarschijnlijk zit het hem juist voor een groot deel in de cellen die op de achtergrond zaken organiseren. Dat staat in het proefschrift van Virginie Verhoeven. Oogarts Caroline Klaver: “Ik houd ervan kennis uit onderzoek en de kliniek met elkaar te combineren. Informatie uit ERGO en Generation R (onderzoek van het Erasmus MC naar de groei, ontwikkeling en gezondheid van 10.000 opgroeiende kinderen in Rotterdam, red.) kan op termijn ten goede komen aan patiëntenzorg. Andersom is het mogelijk dat ervaringen uit de kliniek aanvullend kunnen zijn op onderzoekkennis over het ontstaan van ziekten.” Klaver vertelt over die laatste optie: “Tijdens het promotieonderzoek van Virginie lijkt een vermoeden te zijn bevestigd dat bij mij ontstond tijdens het spreekuur voor mensen met een erfelijke netvliesafwijking. De opgedane kennis bij patiënten voegen we nu toe aan wat we mede dankzij ERGO al wisten over het ontstaan van bijziendheid.” Ze legt uit: “De meeste patiënten met een erfelijke netvliesafwijking zijn jong en worden op den duur blind als gevolg van één genafwijking; heel anders dus dan het complexe genetische geheel dat ten grondslag ligt aan bijziendheid. Vrijwel alle mensen met een erfelijke netvliesafwijking dragen een bril. Ik dacht: er is mogelijk een verband tussen hoe goed het netvlies ziet en het ontwikkelen van brilsterkte. En verder: we weten bij een erfelijke netvliesaandoening wat het bepalende gen en - meestal - ook het betrokken celtype is, dus moeten we die informatie gebruiken om meer te weten te komen over bijziendheid. Want daar is niet bekend welke cellen in het netvlies belangrijk zijn bij het ontstaan ervan.” Bij 300 tot 400 patiënten met een erfelijke netvliesafwijking werd bekeken wat de brilsterkte was en welk celtype was aangedaan. Klaver: “Het oog heeft meerdere soorten cellen. Allereerst de lichtgevoelige cellen. Die zetten licht om in elektrische impulsen die naar de hersenen gaan. Daarnaast zijn er de bipolaire cellen. Die hebben meer een organiserende functie bij de verwerking van het lichtsignaal. Bij de mensen met een erfelijke netvliesafwijking zagen we vaker aandoeningen van bipolaire cellen. Als we de scherpte van het oog willen veranderen, zullen we dus waarschijnlijk moeten proberen de werking van bipolaire cellen te beïnvloeden.”

24

Broers, zussen, kinderen APOE4 is een gen-variant en dus erfelijk. Als promotieonderzoeker achterhaalde Klaver ook op andere manieren dat MD genetisch bepaald is. Ze zegt: “Broers, zussen en kinderen van ERGO-deelnemers met MD bleken vier keer zoveel kans te maken de oogziekte ook te hebben of te ontwikkelen als de eerstegraadsfamilieleden van ERGO-deelnemers zonder MD. Dat heeft lang niet alleen te maken met APOE. Dankzij samenwerking tussen ERGO en andere grote bevolkingsonderzoeken elders in de wereld weten we inmiddels dat ruim veertig andere genen een rol spelen bij het al dan niet ontstaan van MD. Vijf genen hebben de grootste invloed. Eén is heel beschermend tegen MD en vier zijn behoorlijk risicovol. APOE4 hoort overigens niet bij deze belangrijke spelers.” De vraag is: moet iemand met een hoog erfelijk risicoprofiel berusten in zijn lot en het moment afwachten waarop hij blind wordt? Klaver vertelt dat de gang van zaken tot een bepaalde hoogte kan worden beïnvloed. “Je kunt het risico tot wel dertig procent weg-eten als je tijdig begint met een dieet dat veel antioxidanten bevat. Uit de Rotterdamse studie is gebleken dat er duidelijk positieve gevolgen zijn na tien tot vijftien jaar. Wekelijks eet je dan

‘Risico op ernstige macula degeneratie is weg te eten’ twee keer vette vis, zoals makreel, zalm, tonijn of sardientjes. En elke dag nuttig je 200 gram fruit en 200 gram groente. Eet vooral groene bladgroenten: spinazie, broccoli, boerenkool et cetera. In deze groenten bevindt zich een antioxidant met de naam luteïne. Daarvan maak je macula-pigment: een beschermende factor in je netvlies.” Stoppen met roken Dit dieet is sowieso goed voor iedereen, dus ook voor mensen zonder een hoog risico op ernstige MD. Klaver: “Maar slechts 3,5% van de ERGO-deelnemers blijkt voldoende vette vis, groente en fruit te eten. Het is voor iedereen, dus zowel patiënten als gezonde mensen die later mogelijk patiënt worden, belangrijk te weten dat je ontwikkelingen deels zelf kan beïnvloeden met gezond eetgedrag. Stoppen met roken is ook een nuttige stap om de kans op MD te verkleinen.”


Ziekte voorspellen met genetisch onderzoek Het lab van prof. dr. André Uitterlinden heeft er wereldfaam mee verworven: publicaties over variaties in het DNA waarbij het risico op een bepaalde ziekte is verhoogd of juist verlaagd. Maar wat heeft een individu daaraan?

Gelukkig huwelijk

“Op dit moment nog niet zoveel”, erkent Uitterlinden. “Wij verrichten onze onderzoeken onder grote aantallen personen. Binnen de ERGO-populatie bijvoorbeeld. We weten daardoor dat de ene volgorde in het DNA leidt tot een verhoogd risico op bijvoorbeeld een oogziekte of osteoporose (botontkalking, red.), terwijl een andere DNA-variatie juist een beschermend effect heeft. Maar de effecten per DNA-variatie zijn doorgaans klein en mensen kennen hun persoonlijke DNA-volgorde niet. Dat maakt het belang van de vondsten voor het individu inderdaad nog beperkt.

Verhoogd risico, wat betekent dat?

Prof. dr. André Uitterlinden: “Stel, we speuren naar variaties in het genetisch materiaal van alle 15.000 deelnemers aan de ERGO-studie. De grootste groep, laten we zeggen 10.000 mensen, heeft DNA-volgorde A. Een kleinere groep van 4.000 mensen heeft variatie B en de overige 1.000 mensen hebben variatie C. In de totale groep komen breuken van de heup voor bij drie op de honderd mensen (3%). Bij de grootste groep (variant A) zie je hetzelfde percentage. Bij variant B ligt dat aantal een stuk lager: slechts één op de honderd (1%), maar bij variant C zijn dat er zes op de honderd (6%). Mensen met variant B hebben dus een verlaagd risico en mensen met variant C een verhoogd risico op het krijgen van een heupfractuur.”


25

Door technologische vooruitgang en samenwerking kunnen we ons inzicht vergroten. Op dit moment kijken we naar een miljoen DNA-variaties, maar over een tijdje zijn dat er tien miljoen of zelfs honderd miljoen. Het is zelfs mogelijk om de volgorde van ál het DNA te bepalen. Door die enorme hoeveelheid informatie worden we steeds beter in het identificeren van de genetische factoren die het ontstaan van ziekten beïnvloeden. Dat doen we al jarenlang samen met vele tientallen instituten over heel de wereld. Dankzij de grote aantallen zijn onze data heel betrouwbaar.” Dus van iedereen moet de DNA-volgorde worden bepaald? “Nee, zeker niet nu. Niet alleen is dat bijzonder kostbaar, het is bovendien onzinnig. Je krijgt een berg aan informatie waar we nog niets mee aan kunnen. Bij deelnemers aan ERGO ligt

Geen windeieren

Het werk van prof. dr. André Uitterlinden is verweven met ERGO. “Zelfs op twee manieren”, zegt hij. “Een belangrijke onderzoekslijn van mijn lab is gericht op het bewegingsapparaat (de spieren en gewrichten). Denk aan ziekten als artrose, waarbij de gewrichten zijn versleten, of osteoporose, waarbij de botten broos worden. Een ander aspect van ons werk is ‘genomics’, de studie naar genetische variaties in het DNA.” Vooral het laatstgenoemde onderdeel heeft tal van wetenschappelijke successen opgeleverd. Uitterlinden haalde diverse grote geldstromen binnen en hij en zijn medewerkers publiceerden in tal van vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften, zoals Nature, Science, the New England Journal of Medicine en Nature Genetics. Uitterlinden: “Ik mag wel stellen dat er sprake is van een gelukkig huwelijk tussen ERGO en ons genetisch onderzoek. Het heeft zeker geen windeieren gelegd.”

26

dat anders. We weten van iedereen die bij aanvang van de studie in 1990 ging deelnemen hoe oud die persoon is geworden, wat - ingeval van overlijden - de doodsoorzaak was en welke ziekten daaraan voorafgingen. Juist omdat we over al die gegevens beschikken, is het binnen die onderzoeksgroep wél zinvol om de complete genetische informatie te kennen. Bij de ERGO-deelnemers kunnen we immers zoeken naar verbanden tussen DNA-volgorde en ziekten. Bij de totale bevolking is dat onmogelijk.” Kleven er bezwaren aan het vergaren van al die informatie? “Soms leveren die analyses mogelijk verontrustende gegevens op. Een voorbeeld: van bepaalde variaties in de BRCA1en BRCA2-genen is bekend dat zij een sterk verhoogd risico op borstkanker veroorzaken. In Nederland is er een beperkt aantal families met die BRCA1- of BRCA2-variaties. Nu zien wij tijdens onze genetische analyses ándere variaties in die BRCA1- en BRCA2-genen, die mogelijk óók een verhoogd risico of borstkanker veroorzaken. Ik zeg met nadruk mogelijk, want óf dat zo is, weten we nog niet. Dus wat doen we met die informatie? Moeten we de mensen met zo’n variatie op de hoogte brengen? Ik denk van niet. We zadelen die mensen dan op met een last, zonder dat we weten of dat terecht is en of we er iets tegen kunnen doen. Dat is ook de standaardprocedure bij ERGO: we rapporteren pas aan individuele deelnemers over een ziekte of een verhoogd risico als er daadwerkelijk iets tegen te doen is.” Is er veel veranderd in de aanpak van het onderzoek? “In het begin van ERGO werden alleen kleinere studies verricht: we bestudeerden de DNA-variaties in honderd mensen met een bepaalde ziekte en vergeleken die gegevens met het DNA van honderd gezonde deelnemers. En zo werd dat door andere onderzoekers ook gedaan. Er ontstond

Goudmijn

Tijdens een symposium sprak prof. dr. André Uitterlinden een Amerikaanse collega. “Biobanking is a waste of time and money”, beweerde die stellig. “Het wordt alleen maar opgeslagen, maar niemand maakt er gebruik van. Van alle biobanken ter wereld wordt slechts 5% gebruikt.” Uitterlinden: “Hij had voor een deel gelijk. Veel onderzoekers zijn bezig om enorme collecties aan samples

aan te leggen om daar ooit iets mee te gaan doen. Ze hebben alleen nog geen idee wat. Dan wordt het verzamelen om te verzamelen. ERGO gebruikt álle monsters. Natuurlijk zijn we zeer zorgvuldig met de bepalingen die we wel of niet doen. Maar lang opslaan heeft inderdaad geen zin. Sterker nog: er treedt afbraak op aan het DNA, het RNA, de eiwitten… zelfs in de samples die bij tachtig graden Celsius onder nul worden bewaard. Maar zoals wij onze biobank gebruiken, is het een goudmijn.”

een lappendeken van stukjes informatie. Inmiddels weten we dat we veel beter de complete verzameling van DNAmonsters van alle ERGO-deelnemers kunnen onderzoeken, omdat de gegevens uit dat onderzoek vanwege de grotere aantallen veel betrouwbaarder zijn, en bovendien ook informatief zijn voor het onderzoek naar de relatie met andere aandoeningen, zoals harten vaatziekten of osteoporose. Mijn laboratorium heeft in 2000 om die reden een genomics faciliteit opgericht: de Human Genotyping Facility, HuGe-F (www.glimdna.org). Hier kunnen wij en andere onderzoekers goed en goedkoop DNA of RNA laten analyseren. Het is een groot succes, met vele klanten uit het Erasmus MC, maar ook daarbuiten. ” Waar liggen nu de wetenschappelijke uitdagingen? “De meest actuele tak van onderzoek waar we ons op richten, heet dynamic genomics, ook wel functional genomics. We kijken dan naar veranderingen die aan het DNA plaatsvinden. Methylering, bijvoorbeeld, waardoor de structuur en activiteit van genen in het DNA veranderen. We kijken Monitor • oktober 2015

naar de DNA-monsters die in de loop der tijd bij deelnemers aan ERGO of Generation R zijn afgenomen. In die laatstgenoemde studie is bij kinderen direct na de geboorte DNA verzameld en vijf jaar later opnieuw. Is in die periode de methylering van het DNA veranderd? Het antwoord is ‘ja’. Welke factoren spelen een rol bij dat proces? Dat zijn we nu aan het onderzoeken. Maar we weten dat voeding en leefstijl een rol spelen. Er is bijvoorbeeld al aangetoond dat rokers een ander methyleringspatroon van het DNA hebben dan niet-rokers. Ook bij mensen die zijn gestopt met roken, blijf je die veranderingen waarnemen. De effecten op het DNA kunnen dus langdurig zijn. De genen in het DNA coderen voor eiwitten. De productie daarvan verloopt via RNA. En ook daar storten we ons op. We bestuderen de verschillen in RNA bij mensen met de diverse DNA-variaties. Leiden die verschillen in DNA-sequenties ook tot ander RNA? Voorlopig kijken we nog niet naar de eiwitten die daaruit gevormd worden. Hoe verder je afgaat van het DNA, hoe complexer en variabeler het wordt. Dat maakt uitslagen van eiwit-analyse moeilijker te interpreteren. Maar voorlopig hebben we onze handen meer dan vol aan DNA en RNA. Een heel nieuwe bron van variatie is het zogenaamde ‘microbioom’. Dat zijn alle bacteriën, virussen, schimmels en eencelligen die in en op ons lichaam leven. En dat zijn er heel veel: honderd keer meer dan wij lichaamscellen hebben! Met de nieuwe DNA sequencing-technieken bestuderen we die momenteel in poep van deelnemers aan ERGO en Generation R (onderzoek naar de groei, ontwikkeling en gezondheid van 10.000 kinderen in Rotterdam, red.). We denken dat de samenstelling van het microbioom een afspiegeling is van iemands gezondheid.”

27

Steeds minder sterfte vanwege harten vaatziekten

Volop winstkansen Stel, twee vijftigers voelen zich kerngezond. Toch zal er één over tien tot vijftien jaar waarschijnlijk een hartof vaatziekte krijgen als hij vanaf nu niet wordt behandeld tegen hoge bloeddruk of een teveel aan cholesterol. Wie van hen is dat? Maarten Leening wil potentiële slachtoffers identificeren en voor een hartaandoening behoeden. 28

Tekst Gerben Stolk

"D

“De cardiologie heeft in de afgelopen tientallen jaren gigantische stappen gemaakt in de behandeling van harten vaatziekten in het algemeen en van het hartinfarct in het bijzonder. Maar het is wel behandeling op een moment dat het kwaad eigenlijk al is geschied. Ik zie soms patiënten bij wie zóveel leed had kunnen worden voorkomen als een aantal jaren geleden was nagedacht over preventie van hartof vaatziekten. Ze hadden dan misschien nooit cardiologische zorg hoeven krijgen.” Dat zegt Maarten Leening. Hij is arts in opleiding tot cardioloog, maar opmerkelijk genoeg droomt hij er tegelijkertijd van dit vak overbodig te maken. Daaraan probeert hij vooral bij te dragen in een andere hoedanigheid: die van cardiovasculair epidemioloog. Nuancerend: “Hoe mooi het onderzoek ook is dat we verrichten naar preventie van harten vaatziekten, ik ben me er terdege van bewust dat het een utopie is dat nooit iemand meer een dergelijke aandoening krijgt en moet worden geholpen door een cardioloog. Maar inderdaad: er is nog wel veel winst te behalen, er is nog rek in overleving, en ik denk dat je de grootste stappen kunt maken door het probleem an sich te voorkomen. Vandaar mijn bezieling voor preventie. Binnen die setting vindt ERGO plaats: geen nieuwe pillen testen bij zieke mensen, maar in een algemene groep onderzoek verrichten naar: wat maakt dat iemand gezond blijft of ziek wordt?”

Eerste vruchten Het hangt deels van uw erfelijke aanleg af of u een hartof vaatziekte zult krijgen. Mede dankzij afgenomen bloed bij ERGO-deelnemers is al van vele genen vastgesteld dat ze een rol spelen bij het ontstaan hiervan. Denk aan genen die bijdragen aan een bovengemiddelde bloeddruk of te hoog cholesterolgehalte. Cardiovasculair epidemioloog Maarten Leening: “Voor zover we nu weten zijn er honderden genen betrokken bij de ontwikkeling van harten vaatziekten. Maar het moeten er nog veel meer zijn. Die zijn nog niet ontdekt.” Wat is de waarde van dergelijke vondsten? Leening: “Je ziet nu, vaak vele jaren na de ontdekking, dat vanuit laboratoria de eerste medicijnen beginnen te verschijnen die aangrijpen op specifieke lichaamsmechanismen en -systemen die worden beïnvloed door de gevonden genen. De kiem daarvoor is gelegd met grote bevolkingsonderzoeken als ERGO.”


29

‘Met behandeling vóór het ontstaan van de aandoening is veel leed te voorkomen’

30

Dalende lijn doortrekken Hart- en vaatziekten vormen in ons land de belangrijkste oorzaak van overlijden. Gelukkig neemt het percentage al een tijd af. Leening wil de dalende lijn zo ver mogelijk doortrekken. Hij zegt: “De grootste golf aan hartinfarcten en -ziekten was in de jaren zestig en zeventig. Daarna is een drastische daling opgetreden in het aantal sterfgevallen hieraan. Dat is te danken aan de combinatie van een betere behandelingen en primaire preventie. Bij het eerste kun je onder meer denken aan betere hartchirurgische zorg op de intensive care en de hartkatheterisatiekamers, zoals je die vindt in het Erasmus MC. En primaire preventie betekent dat we ervoor zorgen dat minder mensen roken en ongezond eten, dat ze bewuster leven en dat we hoge bloeddruk en cholesterol behandelen.” Volgens Leening kan vooral sterfte op jonge leeftijd nog flink worden beperkt. Hij legt uit: “Vroeger was de typische patiënt met een hartinfarct een 45- tot 50-jarige man die rookte en een hoge bloeddruk had. Tegenwoordig is het gemiddelde slachtoffer misschien al een 70-jarige. Ik heb goede hoop dat we niet alleen het aantal hartinfarcten kunnen terugbrengen, maar ook steeds verder het moment ervan kunnen uitstellen. Dat is kenmerkend voor ERGO: mensen langer laten leven én mensen langer gezond laten leven, dus met een minder lange periode van ziekte. Veel mensen die de keuze zouden krijgen om ofwel na jarenlange aandoeningen en bijbehorende ongemakken

Vroeg in beeld Belangrijke kennis uit ERGO: onderzoekers en artsen kunnen bij gezonde mensen in een vroeg stadium harten vaatziekten zien aankomen door onder meer beelden te maken van hart en bloedvaten. En dat draagt weer bij aan de beslissing of iemand al dan niet vanaf nu wordt behandeld om een aandoening over een aantal jaren te voorkomen.

Cardiovasculair epidemioloog Maarten Leening vertelt dat in ERGO onder meer CT-scans zijn gemaakt van het hart. “Dat heeft ons duidelijk gemaakt dat ruim 90% van de deelnemers aderverkalking heeft, zeker op hogere leeftijd. De mate varieert enorm: bij de ene is het minimaal en bij de andere zijn de vaten compleet verkalkt. Soms leren beeldvormende technieken je iets dat je niet had verwacht. Dan is uit ander onderzoek naar voren gekomen dat iemand geen hoge bloeddruk, hoog cholesterolgehalte en diabetes heeft, zodat je zou kunnen denken dat vroege preventie niet nodig is. Maar vervolgens blijkt uit de CT-scan dat er uitgebreide aderverkalking is en dat die persoon wel degelijk baat heeft bij preventie. De conclusie: beeldvorming van de bloedvaten en het hart kan helpen bij het herkennen van harten vaatziekten in voorloperstadium.”


honderd te worden of relatief gezond negentig te worden en dan na een kort ziekbed te overlijden, zullen denk ik dat laatste willen.” Meest baat Hoe identificeert de huisarts of de medisch specialist in het ziekenhuis de personen die het grootste risico lopen op een hartof vaatziekte? Wat wordt de zorgverlener wijzer als hij kijkt naar de combinatie van onder meer geslacht, leeftijd, leefstijl, bloeddruk, cholesterolgehalte, eventueel rookgedrag, mogelijke diabetes en soms ook het aantal familieleden met een hartof vaataandoening? En als de uitkomst aanleiding is tot een vroegtijdige behandeling, zoals medicijnen die de bloeddruk verlagen of het hoge cholesterolgehalte tegengaan, wie zal dan het meest baat hebben bij deze maatregelen om aderverkalking te voorkomen? Dit zijn vragen waarover Leening zich buigt. Hij zegt: “We weten allemaal dat we gezond moeten eten, niet moeten roken en op ons gewicht moeten letten. En iedere dokter weet dat hij tegen een rokende patiënt moet zeggen: stop er mee, het is ongezond. Maar iedere dokter voelt ook aan dat hij bij sommige mensen harder moet pushen, omdat het bij die persoon écht tot problemen gaat leiden en bij een ander minder. Dat geldt ook voor gezonde voeding en afvallen. Ik streef ernaar dat we gerichter preventie gaan doen, dat we weten bij wie je de meeste winst zult behalen. Bij wie is er bijvoorbeeld extra aandacht

Weinig belasting Leening prijst zich gelukkig met de schat aan ervaring die binnen ERGO is opgedaan met beeldvormende technieken bij gezonde mensen. Hij zegt: “Op zich is dat al een hele studie: hoe meet je aderverkalking en hoe breng je dat mooi in beeld zonder dat je ingrijpend onderzoek verricht zoals je doet bij zieke mensen in het ziekenhuis? Zeker bij een bevolkingsonderzoek, zoals ERGO, streef je naar zo weinig mogelijk belasting.” Welke beeldvormende technieken zijn binnen ERGO beproefd om voortijdig zicht te krijgen op de ontwikkeling van harten vaatziekten? Leening: “Begin jaren negentig is al begonnen met echo’s van de bloedvaten in de hals. Je kunt dan de dikte van de wanden van de bloedvaten meten. En rond het jaar 2000 zijn CTscans gemaakt van het hart en de grote bloedvaten in de borstkas. Ook hier was het doel nauwkeurig verkalking in de vaten op te meten. Dat waren CT-scans waarbij geen contrastmiddelen werden ingezet (die kunnen soms leiden tot bijwerkingen, red.) en slechts een heel lage dosis straling werd gebruikt, zodat de ERGO-deelnemers nauwelijks belasting ondervonden.” Voorstadia ziekte Later is een MRI-scanner geplaatst in het ERGO-onderzoekscentrum in Ommoord. Leening: “Ik heb een jaar lang MRI-scans van de halsslagader mogen maken bij deelnemers. Daarbij gebruikten we magnetisme, er kwam geen straling aan

te pas. Nog gedetailleerder dan met de echo konden we bij deelnemers bekijken hoe de wanden van hun halsslagaderen waren opgebouwd. Was er sprake van aderverkalking? De meeste ERGOdeelnemers zijn bij hun eerste bezoek in principe gezond en hebben dan dus geen hartof vaatziekte. Maar in een later moment van hun leven kunnen ze wel zo’n aandoening ontwikkelen. Aan de hand van eerder gemaakte beelden kunnen wij dan beoordelen hoe de voorstadia van hun ziekte eruitzagen. Die kennis moet ons helpen eerder een hartof vaatziekte te zien aankomen bij gezonde mensen en te achterhalen hoe aderverkalking zich ontwikkelt. Welke vormen van aderverkalking hangen samen met problemen in de toekomst? Daar hopen we meer inzicht in te krijgen.” Nog mooier Leening hoopt een volgende stap te zetten binnen ERGO. Na echo’s en MRIscans van halsslagaders en CT-scans van het hart, zou hij ook MRI-scans van het hart willen maken. Hij zegt: “Dan kun je harten bloedvaten nóg mooier in beeld krijgen. Je ziet dan heel kleine verschillen tussen deelnemers. Denk aan een licht onderscheid in de pompfunctie van het hart bij een klein aantal personen ten opzichte van het merendeel van de deelnemers. Op dit moment hoeft dat verschil niet kwalijk te zijn, maar misschien heeft het wel betekenis voor de situatie over tien jaar.”

31

Kippenvel Een onderzoeker is ook maar een mens, en dus kan het tijdens het interview zomaar gebeuren dat in een gloedvol betoog kippenvel ontstaat op de armen van cardiovasculair epidemioloog Maarten Leening. Dat voltrekt zich na de vraag of hij de ERGO-deelnemers dankbaar is. Leening: “Het is voor ons onderzoek cruciaal dat 15.000 Rotterdammers de tijd en moeite nemen of hebben genomen om bij ons langs te komen, zonder dat daar iets tegenover staat. Van alle uitgenodigden doet ruim zeventig procent mee, inclusief mensen in verpleeg- en verzorgingshuizen. Er zijn deelnemers die vanwege hun hoge leeftijd bij wijze van spreken op hun tandvlees naar het ERGO-onderzoekscentrum komen. Dat is zó dankbaar. Vergeet niet: we maken de deelnemers niet alleen mee wanneer ze fit genoeg zijn om zich in het onderzoekscentrum te melden, maar ze delen via medische dossiers van hun huisarts of apotheker met ons ook de momenten waarop het minder goed met ze gaat.” Dan krijgt Leening kippenvel: “Uiteindelijk is ons onderzoek ook mogelijk dankzij de duizenden ERGO-deelnemers die in de afgelopen 25 jaar zijn getroffen door een hartof vaatziekte en daar soms zelfs aan overleden. Zij hebben ons hun gegevens laten gebruiken om dergelijk leed in de toekomst bij anderen te voorkomen.”

nodig voor hoog cholesterol en hoge bloeddruk? Dit zijn zaken die je alleen maar kunt bestuderen bij gezonde mensen, bij personen die nog geen hartaandoeningen hebben, zoals in ERGO.” Antwoorden Vragen zijn er dus genoeg. Heeft Leening ook al antwoorden? Waarschijnlijk promoveert hij begin volgend jaar op onderzoek dat hij onder meer heeft verricht bij 9.000 ERGO-deelnemers van 55 jaar en ouder. Een aantal resultaten bereikte in de afgelopen periode al de kolommen van wetenschappelijke tijdschriften. In het oog springt dat veel ERGO-deelnemers ooit een hartof vaatziekte krijgen. Leening stelt een vraag: “Hoeveel gezonde 55-jarigen denk je dat dit later in hun leven overkomt? Veel mensen schrikken van het antwoord: twee 32

op drie. Gelukkig hoeft dit niet fataal te zijn, de kans op overlijden is ongeveer 30%. Bij sommige mensen wordt de ziekte zelfs vroeg vastgesteld en zijn er dankzij een tijdige behandeling geen verdere gevolgen. Maar anderen staat een langdurige behandeling te wachten. Of ze raken invalide vanwege bijvoorbeeld een herseninfarct.” Opvallend is ook Leenings bevinding dat er in ERGO uiteindelijk onder vrouwen even vaak harten vaatziekten zijn als bij mannen. Hij vertelt: “Lange tijd is gedacht dat harten vaatziekten meer een mannenprobleem vormden. Ons onderzoek heeft mede bijgedragen aan aanpassing van dat beeld. Mannen krijgen weliswaar op jongere leeftijd een harten vaatziekte, gemiddeld rond hun 72e, maar vrouwen maken later een inhaalslag omdat zij over het algemeen langer leven. Zij worden gemiddeld rond hun 76e getroffen.” ERGO heeft ook geleerd dat een slachtoffer van een hartinfarct gemiddeld genomen jonger is dan degenen die worden getroffen door een herseninfarct, ofwel een beroerte, of door hartfalen, wat betekent dat de pompfunctie van het hart niet langer voldoende is. Leening: “Deze trend is hetzelfde bij mannen als bij vrouwen, maar mannen lopen in alle gevallen een aantal jaren voor.” Boodschap artsen Leenings hoofdboodschap is gericht tot artsen: “Preventie zit nog niet bij iedere dokter in het systeem. Ik zou willen dat er laagdrempeliger nagedacht wordt over preventieve behandelingen en adviezen over leefstijl. Besef dat preventie van harten vaatziekten niet alleen mogelijk is bij mensen met overwicht, die roken, diabetes hebben en bij wie veel familieleden al een hartof vaatziekte hebben. Primaire preventie is goed voor zowel jongeren als ouderen, en het levert op de lange termijn de grootste winst op bij de eerste groep.”


Tekst Gert-Jan van den Bemd Beeld Helen van Vliet

Lof der Geneeskunst Het Erasmus MC organiseert het jaarlijks evenement Lof der Geneeskunst om te laten zien dat wetenschappelijk onderzoek de drijvende kracht is achter vooruitgang in de gezondheidszorg. Het thema ditmaal: ‘Dementie – De verwarring voorbij’. De lezingen werden verzorgd door Richard Mayeux en Cornelia van Duijn. Het publiek in De Doelen bestond uit vrienden, relaties, studenten, patiënten en medewerkers van het Erasmus MC die één ding gemeen hebben: hun interesse voor ontwikkelingen in medisch onderzoek.

33

Aanwijzingen Alzheimer zoeken in het bloed

Wat breekt ons brein? Prof. dr. Cornelia van Duijn houdt van intellectuele uitdagingen. “De genetische puzzel is het mooiste wat er is”, zegt ze. “Dat is de blauwdruk van het leven. Je kunt erin lezen wat er mis kan gaan. En je kunt eruit destilleren hoe je moet ingrijpen om dat te voorkomen.”

De spreker van Lof der Geneeskunst is als hoogleraar Genetische Epidemiologie verbonden aan het Erasmus MC. Ze speurt voornamelijk naar de verbanden tussen de codes in het DNA en de ziekte van Alzheimer. Van Duijn: “Alzheimer is een complexe ziekte. Dat wil zeggen dat er niet één oorzaak is, maar een hele verzameling. Vanwege die grote complexiteit is onderzoek binnen een grote groep mensen noodzakelijk. Daarom is het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO) ook zo waardevol: door de grote hoeveelheid waarnemingen kan worden aangetoond of een bepaalde genetische variatie bijdraagt aan de ziekte of niet.” Twee fouten Volgens Van Duijn zijn bij onderzoek naar de ziekte van Alzheimer in het verleden twee fouten gemaakt. “We zijn er allereerst veel te lang vanuit gegaan dat er slechts één oorzaak voor de ziekte is: een teveel van amyloid-bèta. Door een mutatie, een afwijking in de genetische code, wordt te veel van het amyloid-eiwit geproduceerd en dat veroorzaakt plaques in de hersenen. De opeenhoping van dat eiwit beschadigt de cellen en dat leidt uiteindelijk tot geheugenproblemen. We weten nu dat die 34

mutatie maar heel weinig voorkomt. Bij de meeste patiënten ontstaat de ziekte juist door een samenspel van genetische invloeden en omgevingsfactoren. Tweede fout betreft de behandeling. Uit proefdierstudies bleek dat de geheugenklachten verminderden door vaccinatie tegen het amyloid-eiwit. Door de vaccinatie gaat het lichaam amyloid herkennen als lichaamsvreemd en ruimt dit op. Bij genetisch gemanipuleerde muizen die te veel amyloid aanmaken werkte dat goed, maar bij de meeste patiënten niet: hun primaire probleem is niet de overproductie van amyloid.” Schadelijk Bij de ziekte van Alzheimer speelt de genetische achtergrond een belangrijke rol: de helft van de patiënten heeft een familielid met dezelfde aandoening. Het opstapelen van een eiwit tussen de hersencellen wordt als een van de belangrijkste oorzaken beschouwd. Het gaat om amyloid-bèta, dat uit een groter eiwit, amyloid precursor proteïne (APP), wordt gevormd. Er zijn twee varianten van amyloidbèta: amyloid-bèta 40 en 42. Die laatste variant is de meest schadelijke, omdat hij eerder plaques in de hersenen vormt. Bij een klein deel van de patiënten met Alzheimer komt een DNA-afwijking voor die leidt tot een verhoogde aanmaak van amyloid-bèta. Bij de meeste patiënten is de hoeveelheid van de schadelijke amyloid-bèta 42 variant in de hersenen verhoogd om een andere reden: de ophoping ontstaat als gevolg van een groot aantal veranderingen in het DNA die in verMonitor • oktober 2015

schillende combinaties tot de ziekte leiden. Een niet goed functionerend eiwitmetabolisme, vetmetabolisme of immuunsysteem liggen eraan ten grondslag. Belang “Genetische onderzoek naar het effect van APP-mutaties heeft wél een belangrijke voorspeller van de ziekte van Alzheimer opgeleverd”, zegt Van Duijn. “De verhouding van amyloid-bèta 42 / 40 in de hersenvloeistof. Op basis van die 42 / 40-verhouding, kunnen we bij iemand die ernstig vergeetachtig is voorspellen of hij of zij de ziekte van Alzheimer aan het ontwikkelen is: hoe hoger de hoeveelheid amyloid-bèta 42, hoe hoger het risico op Alzheimer. Het is waar: tot op heden kunnen we vervolgens weinig doen om het ziekteproces te stoppen. Steeds meer mensen willen desalniettemin weten óf ze Alzheimer aan het ontwikkelen zijn. Dat is hun goed recht, anderen hebben daar niets over te zeggen. Een tweede en wellicht het belangrijkste argument om de 42 / 40-meting uit te voeren, is dat het de mogelijkheid biedt om het leven te plannen. Als je weet dat je drager bent van de gen-mutatie, kun je bijvoorbeeld overwegen om eerder je huis te verkopen en op tijd op zoek te gaan naar een aanleunwoning.” Uitdaging “Behalve de effecten van amyloid-bèta spelen ook de kwaliteit van de bloedvaten en de regulering van de bloedsuikerspiegel een belangrijke rol in het ontstaan van dementie. Diabetes en harten vaatproblemen, zoals atherosclerose, waarbij plaques van lipiden (vetten, red.) de vaatwand aantasten, of hoge

Medical Delta is het samenwerkingsverband tussen Erasmus MC, Erasmus Universiteit Rotterdam, TU Delft, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en Universiteit Leiden.

bloeddruk, verhogen het risico op Alzheimer. Dat zijn belangrijke bevindingen uit populatiestudies die ons kunnen leiden naar nieuwe wegen om de ziekte te voorkomen. Maar als je naar de genen kijkt die horen bij een verhoogd risico op Alzheimer, dan zien we die diabetesen harten vaat-risico-genen vreemd genoeg niet terug. Dat is voor genetisch-epidemiologen een lastige keuze - geloven we de genetica of de epidemiologie? - en een enorme wetenschappelijke uitdaging.” Vetten “Ik denk dat een sub-fractie van de lipiden, de vetten, een belangrijke rol speelt, niet zozeer cholesterol dat we aanpakken voor de preventie van harten vaatziekten. Binnen Medical Delta (zie Kader) werken we samen met prof. dr. Thomas Hankemeier van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). We richten onze pijlen op metabolomics: we inventariseren de aanwezigheid van eiwitten en vetten in het bloed van de ERGO-deelnemers. Van diezelfde mensen hebben we genetische informatie verzameld. Door de genetische informatie en metabolomics-data aan elkaar te koppelen, hopen we een factor te vinden die én gerelateerd is aan de problemen in de bloedvaten én aan dementie. Het uiteindelijk doel: het vinden van stoffen in het bloed die de ziekte van Alzheimer kunnen voorspellen. Daarover wordt in de wetenschappelijke wereld veel discussie gevoerd. Mijn stelling: áls er verband is tussen harten vaataandoeningen en Alzheimer, dan moet er ook een harten vaataandoeningen-gerelateerde biomarker voor de ziekte zijn. De metabolomics-studies zie ik als een grote uitdaging. We zitten nu met (bio)chemici om de tafel en samen gaan we de diepte in. De analyses die we met onze data uitvoeren, vereisen extreem krachtige computers. (Lachend:) Het is niet te hopen dat er weer een nieuw Higgs-deeltje wordt gevonden, want de analisten in de kwantummechanica maken gebruik van dezelfde computers, en dan staan wij in de wacht.”

Chip “Er zijn veel genmutaties bekend die het risico op Alzheimer slechts beperkt verhogen. Maar het is goed denkbaar dat het totale risico door een combinatie van die genmutaties aanzienlijk is. De risico’s tellen als het ware op. Het is alleen ingewikkeld om dit soort additieve effecten in bijvoorbeeld proefdieronderzoek vast te stellen. We zijn daarom van plan om in samenwerking met prof. dr. Steven Kushner, hoogleraar Neurobiologische Psychiatrie binnen het Erasmus MC, stamcelonderzoek te verrichten. We maken stamcellen uit het bloed van mensen met Alzheimer die drager zijn van verschillende verhoogd risico-mutaties. Dit kunnen deelnemers zijn van het ERGO-onderzoek van wie we het genetische risico op Alz-

‘Ik verwacht dat Alzheimer steeds later in het leven zal ontstaan’ heimer nauwkeurig in kaart hebben gebracht. Uit stamcellen van mensen met een hoog of laag genetisch risico kunnen we in het laboratorium cellen laten ontstaan die in de hersenen voorkomen: neuronen, astrocyten en gliacellen. Die cellen kunnen grootschalig worden gekweekt. Het metabolisme (eiwitten en vetten) die de cellen in de kweekvloeistof afgeven, kunnen we vervolgens identificeren. Door de twee risicogroepen te vergelijken, hopen we inzicht te krijgen in wat er op celniveau misgaat bij Alzheimer. Het is een elegante methode. We hoeven de deelnemers van ERGO niet te belasten met vervelende onderzoeken. In het Horizon 2020-programma (zie pagina 38, red.) hebben we subsidie gekregen voor de volgende stap: het maken van een model voor de hersenen en de bloedvaten. De neuronen,

35

astrocyten en gliacellen komen in het brein door elkaar voor. Ze zullen met elkaar communiceren, elkaar beïnvloeden. Om dat proces te bestuderen willen we die cellen ook samen kweken. Organ-on-a-chip, wordt dat genoemd. Hopelijk kunnen we met deze aanpak meer te weten komen over het verlies van communicatie tussen de hersencellen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.”

zekerheid vast te stellen. Dat kost ook veel geld. Zó veel dat je dat als kleine onderzoeksgroep of zelfs als land niet alleen kunt ophoesten. Daarvoor is bundeling van krachten met andere onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland noodzakelijk. Met prof. dr. Richard Mayeux (de tweede spreker tijdens Lof der Geneeskunst, red.) werken we samen aan het Alzheimer Disease Sequencing Project (zie pag. 37.).”

Bundelen “Samenwerking binnen grote consortia is essentieel”, zegt Van Duijn. “Complexe ziekten, zoals Alzheimer, worden bepaald door een scala aan factoren. Er zijn genetische factoren, omgevingsfactoren, biologische factoren. Om die te kunnen onderzoeken is de betrokkenheid van allerlei experts - genetici, epidemiologen, biochemici - vereist. En vanwege de complexiteit zijn grote hoeveelheden metingen noodzakelijk om de rol van die factoren met

Actief “De meeste mensen die nu Alzheimer hebben komen uit de jaren dertig, ze zijn nu in de tachtig. Dat is een groep die over het algemeen laag is opgeleid. Veel mensen hebben alleen maar de lagere school mogen volgen. Daarna gingen ze aan het werk: de kassen in, sjouwen op het land of in de haven. Die mensen hebben de crisis en de oorlog meegemaakt. Zij hebben honger gekend. Dat begint te veranderen. De babyboomers hebben geen voedselgebrek

meer meegemaakt en zijn veel hoger opgeleid. Als je in je jeugd geen tekorten hebt gekend en veel onderwijs hebt genoten, kun je op jonge leeftijd veel synapsen (verbindingen tussen de hersencellen, red.) aanleggen. Indien je door de ziekte van Alzheimer evenveel synapsen kwijtraakt als iemand die minder synapsen heeft, zul je er minder last van hebben. Je kunt de ziekte er niet mee voorkomen, maar je krijgt de ziekte later. Er is sprake van een cognitieve reserve. Ik ben daarom heel benieuwd hoe Alzheimer zich bij de babyboomers gaat manifesteren. We worden gemiddeld steeds ouder. Ik verwacht dan ook dat Alzheimer steeds later in het leven zal ontstaan.” Van Duijn erkent dat er nog weinig tegen de ziekte gedaan kan worden. “Het is in elk geval raadzaam actief te blijven. Dat verlaagt het risico op Alzheimer. Fietsen en wandelen is bijvoorbeeld heel gezond, ook voor het brein. Het voorkomt onder meer aderverkalking.”

Codarts Rotterdam Voor en na de Lof der Geneeskunst-lezingen traden studenten van Codarts Rotterdam op met dans-, circus- en muziekuitvoeringen.

Dans Derdejaars studenten Olivia Lecomte, Arno Brys en Alex de Vries dansten Lamento della Ninfa van choreograaf Stephen Shropshire. Shropshire begon zijn opleiding aan de Juilliard School in New York. Hij danste bij het American Repertory Ballet (Princeton) en bij Galili Dance. Tot 2012 was Shropshire artistiek directeur van Noord Nederlandse Dans. Muziek: Ane Brun, Lamento della Ninfa / Oh Love. Dit werk creëerde Shropshire speciaal voor Codarts.

Circus Michael Zandl en Merri Heikkilä zijn derdejaars circusstudenten. Zandl komt uit Oostenrijk en Heikkilä uit Finland. In hun specialisatie objectmanipulatie focust Zandl zich op het jongleren met hoeden en wandelstokken en jongleert Heikkilä met kegels. Met hun unieke en speelse manier van manipuleren creëren zij een magische atmosfeer. Muziek De 21-jarige jazzzangeres Joia Lucia Rath studeerde onlangs af bij Codarts. Met haar warme stem en intense performance overtuigt ze en neemt haar publiek mee in haar intieme songs. Ze brengt muziek terug naar de puurste vorm om zo dicht mogelijk bij haar luisteraar

36

te komen. Ze werd begeleid door gitarist Bas van Holt.

Codarts is een in het hart van Rotterdam gevestigde internationale hogeschool die hoogwaardig kunstvakonderwijs biedt op het gebied van muziek, dans en circus. De hogeschool telt ongeveer 1.000 studenten (met 50 nationaliteiten) en circa 340 medewerkers. www.codarts.nl

Richard Mayeux is hoogleraar Neurology, Psychiatry & Epidemiology aan het Gertrude Sergievsky Center van de Columbia University, New York.

Dertig genen verhogen Alzheimer-risico

Meneer Mayeux wacht op antwoord Waarom krijgen ouderen de ziekte van Alzheimer? Die vraag stelde prof. dr. Richard Mayeux, de gastspreker van Lof der Geneeskunst, zich zo’n dertig jaar geleden. Hij weet nu meer dan toen, maar het antwoord kan hij nog niet geven.

“Rond 1980 begon ik bij het New York Presbytarian / Columbia University Medical Center en concentreerde me vooral op de directe omgeving van het ziekenhuis: het noordelijke puntje van Manhattan. Dat wordt bevolkt door een min of meer gesloten gemeenschap”, vertelt Mayeux. “Er wonen voornamelijk Afro-Amerikanen, hispanics uit het Caribisch gebied, vooral uit de Dominicaanse Republiek en Puerto Rico, en mensen die afstammen van Europeanen. Via Medicare, (het sociale verzekeringsprogramma van de Amerikaanse overheid dat ervoor zorgt dat 65-plussers toegang hebben tot een gezondheidsverzekering, red.), hebben we iedereen per brief uitgenodigd om aan ons onderzoek mee te doen. Zo’n 6.000 Monitor • oktober 2015

bewoners reageerden positief. Zij kregen een lijst met vragen over hun gezondheid, dieet en leefomstandigheden. We hadden gerekend op een verband tussen een van die factoren en de ziekte van Alzheimer, maar een echt overtuigende relatie hebben we niet gevonden.” Niet universeel “We zijn ons daarna meer gaan toeleggen op de genetische factoren. In het begin van ons onderzoek werd door andere wetenschappers ontdekt dat een genetische variant van APOE het risico op Alzheimer verhoogt.” APOE is een gen dat de code bevat voor een eiwit dat betrokken is bij het transport van vetten en een rol speelt bij de uitgroei en bescherming van zenuwcellen. Mayeux: “We hebben deze variant, APOE4, geanalyseerd in onze onderzoekspopulatie en zagen dat de aanwezigheid van APOE4 voor blanken wél een risicofactor inhield, maar niet voor Afro-Amerikanen of hispanics. Met de ontdekking van APOE4 had men gedacht dé risicofactor gevonden te hebben, maar wij toonden aan dat het geen universele Alzheimer-risicofactor is voor álle bevolkingsgroepen.” Families “We zijn vervolgens families gaan ‘verzamelen’ waarbinnen Alzheimer meerdere keren voorkwam. Binnen die families zijn we op zoek gegaan naar genetische variaties die een rol zouden kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte. We kwamen op het spoor van een stuk of dertig genen. Ze maken onderdeel uit van drie belangrijke processen in het lichaam:

ontstekingsmechanismen, vetmetabolisme en transportsystemen.” Om meer data te verzamelen en daardoor meer betrouwbare metingen te kunnen verrichten, breidde Mayeux zijn onderzoekspopulatie uit over de gehele Verenigde Staten. “We brachten de gegevens bij elkaar van zo’n 1.600 families waarbinnen Alzheimer vaker voorkomt. De DNA-informatie en klinische gegevens werden ter beschikking gesteld aan wetenschappers die werkzaam zijn in het Alzheimer-onderzoek. Op dit moment wordt ook het DNA van de nakomelingen van die 1.600 families onderzocht om vast te stellen of zij de genetische variaties van hun ouders hebben geërfd.” Op maat “Inmiddels zijn er samenwerkingsverbanden met tientallen Alzheimer-centra in de Verenigde Staten en met wetenschappers en onderzoeksgroepen uit de hele wereld, onder wie prof. dr. Cornelia van Duijn van het Erasmus MC (zie pag. 34, red.)”, vertelt Mayeux. “Die samenwerking is heel belangrijk omdat de hoeveelheid data wordt vergroot en we elkaars expertise maximaal kunnen benutten. Binnen het Alzheimer Disease Sequencing Project speuren we gezamenlijk naar genetische factoren waardoor mensen meer risico lopen op het krijgen van de ziekte van Alzheimer, maar we kijken ook naar factoren die juist een beschermend effect kunnen hebben. Ik verwacht niet dat er één verklaring is. Er zijn meerdere genetische factoren die een rol spelen. Dat betekent ook dat we niet kunnen volstaan met één enkele behandeling. Net als bij harten vaatziekten zullen we personalized therapy, behandeling op maat, moeten toepassen. Overigens verwacht ik niet dat we de ziekte kunnen genezen, wél dat we met medicatie het risico kunnen terugdringen. Als we dat tijdens mijn leven voor elkaar krijgen, ben ik heel tevreden. Dan hebben we ons werk goed gedaan.” Kijk naar de videoregistratie van Lof der Geneeskunst: www.erasmusmc.nl/lofdergeneeskunst

37

Tekst Linda van den Berg

Erasmus MC scoort hoog in EU-subsidieprogramma

Een gezond Europa aan de horizon De Erasmus MC-onderzoekers die een Horizon 2020-subsidie hebben gekregen, glimmen van trots. “De concurrentie is moordend in dit subsidieprogramma”, vertelt prof. dr. Harry de Koning. Met een totaalbudget van bijna 80 miljard euro is Horizon 2020 het grootste Research & Innovation-programma van de EU ooit. Een aantal Rotterdamse winnaars aan het woord: hoe gaan zij met dit geld de Europese gezondheidszorg verbeteren?

Wie? Prof. dr. Harry de Koning (Maatschappelijke GezondheidsZorg) Projectnaam: EU-TOPIA Onderwerp: Bevolkingsonderzoek naar kanker Startdatum: September Waar gaat uw Horizon 2020-project over? De Koning: “Wij gaan bevolkingsonderzoeken voor borst- darm- en baarmoederhalskanker onder de loep nemen. Jaarlijks doden deze ziektes samen ongeveer 250.000 Europeanen. Bevolkingsonderzoek kan elk jaar duizenden levens redden. Maar er is een keerzijde: zulk onderzoek is duur. Bovendien leidt bevolkingsonderzoek tot overbehandeling. Daarmee bedoel ik dat er regelmatig tumoren worden ontdekt die zó langzaam groeien dat patiënten er tijdens hun leven nooit last van zouden hebben gekregen. Die tumoren worden meestal toch behandeld, omdat de groeisnelheid niet te voorspellen is. Wij willen het bestaande bevolkingsonderzoek verbeteren om zowel onnodige sterfgevallen als overbehandeling te voorkomen.”

genoemde drie kankers. De uitvoering verschilt nogal tussen de landen, bijvoorbeeld qua leeftijd waarop mensen voor het eerst opgeroepen worden en qua type laboratoriumtest. Wij gaan de voor- en nadelen van de bestaande programma’s in kaart brengen. Uiteindelijk geven we elk Europees land een advies op maat: hoe kan het bevolkingsonderzoek verbeteren? Misschien kan een land de leeftijd waarop mensen voor het eerst opgeroepen worden bijvoorbeeld veranderen.”

Welk eindresultaat heeft u voor ogen? “Er is veel discussie over bevolkingsonderzoek, denk bijvoorbeeld aan de nieuwe darmkankerscreening in Nederland. Ik wil objectieve cijfers leveren waarmee mensen een weloverwogen keuze kunnen maken. Potentiële deelnemers hebben behoefte aan eerlijke voorlichting over de voor- en nadelen. Ik vind het gaaf dat wij dit nu voor de hele EU mogen onderzoeken.”

Hoe gaan jullie dat doen? “EU-TOPIA is een consortium van zeven Europese onderzoeksgroepen. Erasmus MC is de trekker. In de meeste Europese landen lopen momenteel bevolkingsonderzoeken voor de

38


Wie? Prof. dr. Caroline Klaver (Oogheelkunde) Naam project: MYOP-PATH Onderwerp: Bijziendheid Startdatum: September

Wie? Prof. dr. Chris de Zeeuw (Neurowetenschappen) Naam project: BrainFrame Onderwerp: Hersensimulatie Startdatum: September Waar gaat BrainFrame over? De Zeeuw: “BrainFrame is een zogenaamd Proof of Concept-project. Deze subsidies helpen senioronderzoekers de brug te slaan van hun onderzoek naar commerciële of maatschappelijke toepassingen. Wij hebben een supersnelle breinsimulatiemachine ontwikkeld. Hiermee kunnen neurowetenschappers gigantische netwerken van zenuwcellen gedetailleerd nabootsen. Denk bijvoorbeeld aan de complete kleine hersenen, het onderdeel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor onze motoriek. Met de subsidie kunnen we ons prototype optimaliseren en commercialiseren.” Wat hebben Europese burgers daaraan? “Door het simuleren van netwerken van zenuwcellen leren we hoe ons brein werkt. Een belangrijke toepassing daarvan is het herstel van hersenfunctie bij slachtoffers van ongevallen of patiënten met een hersenziekte. Als we de werking van de hersenen beter begrijpen, kunnen we implantaten (chips) ontwikkelen die zulke patiënten helpen in het dagelijks leven. Er zijn ook toepassingsmogelijkheden in de robotica en de computerwetenschappen.” Welk eindresultaat heeft u voor ogen? “Dr. Christos Strydis uit mijn team heeft de leiding over dit onderzoek. Hij gaat het systeem testen op nauwkeurigheid, snelheid en gebruiksgemak. Ons platform wordt energiezuinig, betaalbaar en gebruiksvriendelijk voor allerlei wetenschappers. Omdat het systeem zo snel is, kunnen onderzoekers straks razendsnel nagaan of een nieuwe hypothese juist is.” Ook prof. dr. Jan Hoeijmakers van het Erasmus MC kreeg een Proof of Concept-grant. Op pagina 45 leest u een interview met hem.

Waar gaat uw Horizon 2020-project over? Klaver: “MYOP-PATH gaat over bijziendheid, een oogaandoening die we allemaal kennen. Bijziende mensen zien veraf onscherp, doordat de invallende lichtstralen in het oog niet op het netvlies projecteren, maar ervoor. Milde vormen van bijziendheid zijn eenvoudig op te lossen met een bril of contactlenzen. Maar liefst drie kwart van de Nederlandse bevolking heeft een bril voor veraf nodig! Maar mensen die ernstig bijziend zijn, kunnen blind worden en daar bestaat geen goede behandeling voor. Wij willen het ziekteproces beter begrijpen, zodat we medicijnen en preventieprogramma’s kunnen ontwikkelen.”

Welk eindresultaat heeft u voor ogen? “Ik hoop dat deze studie aanknopingspunten voor het ontwikkelen van een behandeling oplevert. En we zullen computermodellen ontwikkelen om het risico op ernstige bijziendheid te kunnen voorspellen. In zo’n model kan een oogarts samen met de patiënt allerlei gegevens invoeren: oogheelkundige en genetische informatie, laboratoriumuitslagen en leefgewoonten. Het model voorspelt vervolgens de kans op ernstige bijziendheid. De arts kan hiermee advies op maat geven.” Prof. dr. Klaver heeft nóg een Horizon 2020-subsidie gekregen, samen met de Eberhard Karls Universität in Tübingen, Duitsland. Dit tweede project heet EYE-RISK en gaat over leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Meer over deze ouderdomsoogziekte op pag. 20.

Hoe pakken jullie dat aan? “Het is al bekend dat erfelijke aanleg en leefstijl allebei een rol spelen bij bijziendheid. Wij hebben bijvoorbeeld in de Generation R-studie aangetoond dat kinderen die veel buiten spelen, minder vaak een bril nodig hebben; dat is afgelopen voorjaar volop in het nieuws geweest. Nu gaan wij onderzoeken hoe het samenspel van genen en leefstijl bijziendheid veroorzaakt. MYOP-PATH wordt de grootste studie naar bijziendheid ooit: we gaan gegevens van 250.000 mensen uitpluizen! Om aan zulke grote aantallen te komen, moeten onderzoekers en artsen samenwerken op Europees niveau.”

Horizon 2020 In de periode van 2014 tot 2020 zijn er meerdere Horizon 2020-aanvraagrondes. Het programma is populair, maar tot nu toe werd slechts 14% van de aanvragen gehonoreerd. Voor medisch onderzoek ligt dat percentage nog veel lager. Ir. Jantine Spithoven van de afdeling Onderzoeksbeleid van het Erasmus MC vertelt: “Erasmus MC doet het tot nu toe heel goed, met 32 gehonoreerde aanvragen. Horizon 2020 is de opvolger van het FP7-programma, waarin Erasmus MC ook al goed scoorde. Wij waren partner of trekker in 165 FP7-projecten. Op dit moment bereiden veel onderzoekers zich voor op de aanvraagrondes van 2016-2017.” Kijk voor meer Europese onderzoeksprojecten waaraan Erasmus MC meewerkt op: In touch with European research

39

Tekst Gerben Stolk

Onderzoek naar psychische (on)gezondheid

De geluksfactor Het geluk van ouderen wordt vooral bepaald door een goede gezondheid en fijne vriendschappen. Die zaken tellen veel meer dan een vette bankrekening of hoge maatschappelijke status. Henning Tiemeier onderzoekt in ERGO onder meer welbevinden, depressies, slaapgedrag en rouwverwerking.

Geen mens kan beweren dat Henning Tiemeier een wetenschapper is die werkt in een ivoren toren. Waarschijnlijk kwam geen andere ERGO-onderzoeker zo vaak bij ouderen thuis als hij. Ongeveer 300 deelnemers van wie werd vermoed dat ze depressief waren, stemden in met een bezoek en interview. Dat was in het vorige decennium, toen Tiemeier nog promotieonderzoeker was. Als bijzonder hoogleraar psychiatrische epidemiologie leidt hij inmiddels onderzoek naar psychische stoornissen in grote bevolkingsstudies, zoals ERGO. Over de betekenis daarvan zegt hij: “Psychische ongezondheid is vaak net zo goed te behandelen als lichamelijke ongezondheid. Je kunt veel oorzaken wegnemen en effectieve behandelingen uitvoeren. Onderzoeken als ERGO leren ons bijvoorbeeld het ontstaan van psychische stoornissen beter te begrijpen. Daardoor dragen ze op den duur ook bij aan een betere psychische gezondheid van mensen.” 40

Gefascineerd Tiemeier werd geboren in Hamburg en trok eind jaren negentig van Duitsland naar het Trimbos-instituut in Utrecht. Bij dit landelijk kennisinstituut voor geestelijke gezondheidszorg kwam hij als wetenschappelijk onderzoeker in aanraking met gegevens uit het ERGO-onderzoek. “Ik raakte gefascineerd door de grootte en veelzijdigheid van die studie en heb twee jaar later de overstap naar Rotterdam gemaakt om direct bij ERGO betrokken te kunnen zijn”, vertelt hij. In de Maasstad trapte de onderzoeker af met onderzoek naar depressie bij ouderen. Een aantal thema’s leverde niet de voltreffers af waarop hij had gehoopt (zie kadertekst ‘Géén specifieke ouderdomsdepressie’), maar vooral de interviews bij deelnemers thuis en de verbeterde diagnoses brachten wél helderheid. Jaren nadien toont hij zich nog altijd enthousiast over de bejegening door de deelnemers Monitor • oktober 2015

én over de wetenschappelijk bevindingen die op de interviewgegevens berusten. Kinderen bezoeken “Het is indrukwekkend om te zien hoe bepalend lichamelijke gezondheid is voor het geluk van ouderen. Gaat de lichamelijke gezondheid achteruit, dan draagt dat vaak bij aan een depressie. Neem ter vergelijking de gemiddelde 40-jarige: mede omdat lichamelijke gezondheid voor hem vanzelfsprekend is, hangt diens geluk veel meer af van zijn maatschappelijke succes en de daarmee samenhangende status en financiën. Een depressie op deze leeftijd houdt eerder verband met gebrek aan werk of juist een te hoge werkdruk. Maar hoe ouder je wordt, hoe meer lichamelijke gezondheid op de voorgrond staat. Wij zagen dat senioren in Ommoord gelukkig zijn wanneer ze de fitheid hebben om bijvoorbeeld hun kinderen en kleinkinderen te bezoeken en op stap te gaan.

‘Beweging is goed voor de nachtrust en verkleint de kans op een depressie’

Kan ik nog lopen en fietsen en ben ik geestelijk nog scherp? Een riante financiële situatie of een mooie carrière in het verleden legt veel minder gewicht in de schaal.” Een andere bevinding: sociale contacten dragen ook bij aan het geluksgevoel. Tiemeier: “Ik adviseer ouderen daarop te letten er eraan te werken. Stel, je partner overlijdt. Probeer er dan voor te zorgen nog een aantal goede vrienden te hebben.” Rouwverwerking Op elk moment van de ERGO-studie geldt voor ongeveer 1.200 van de nu nog 8.000 levende deelnemers dat zij nog niet zolang geleden zijn geconfronteerd met het overlijden van een naaste. Circa twintig procent van hen slaagt er niet of nauwelijks in dit te verwerken. Vele jaren nadat hun partner, een ouder of een kind is overleden, worstelen zij er nog

41

steeds mee. Dat concludeerde Tiemeier na onderzoek naar rouwverwerking. Hij vertelt: “Het overlijden van een dierbare is een belangrijke levensgebeurtenis die bijna iedereen meemaakt. Iedereen moet daar dan ook mee zien te leren leven. De meeste mensen kunnen er goed mee opgaan: zij pakken hun leven weer op, richten hun leven weer in. Maar ongeveer vier procent van alle ERGO-deelnemers slaagt daar niet in. Jaren later kunnen ze bijvoorbeeld nog altijd niet praten over de overledene en betreden of veranderen ze diens kamer niet. Sommigen overleggen zelfs met een persoon die is gestorven, horen nog de stem. Je ziet ook bitterheid en jaloezie. Zo van: waarom is mij dit overkomen en heeft mijn zus nog wel een echtgenoot? Dat is direct na een verlies zeker niet vreemd, maar tien jaar na het overlijden is zoiets niet normaal.” Biologische aanleg Waarom is de ene nabestaande wel in staat de rouw te verwerken en de andere niet? Tiemeier: “Laat ik vooropstellen dat de mens er niet voor is gemaakt over het overlijden van zijn kind heen te komen. Maar het verlies van de partner of een ouder, dát moeten we allemaal op den duur wel kunnen verwerken. Het hoort in zekere zin bij het leven op hogere leeftijd. Wij hebben vastgesteld dat onder meer de

ERGO inspiratiebron India Hoe komt het dat dementie in India bij relatief minder mensen voorkomt dan in westerse landen? Die vraag stelde Sudini Jaipal Reddy, toenmalig minister van Wetenschap en Techniek, vorig jaar aan bijzonder hoogleraar Psychiatrische Epidemiologie Henning Tiemeier van het Erasmus MC. “Het zal in de komende jaren nog maar moeten blijken of er in India inderdaad minder dementie is”, antwoordde laatstgenoemde. De Indiase versie van ERGO moet uitsluitsel brengen over deze en andere kwesties. Geïnspireerd door het Rotterdamse bevolkingsonderzoek, heeft de Indiase regering in 2014 geld beschikbaar gesteld voor een soortgelijke studie onder 15.000 ouderen in New-Delhi en een kleine stad in de buurt. Tiemeier en de Rotterdamse ERGO-epidemioloog dr. Arfan Ikram ondersteunen onder meer in de vorm van onderzoeksprotocollen en hun ERGO-ervaringen in algemene zin. ‘Rotterdam’ werkt vooral samen met prof. dr. Kameshwar Prasad van de All India Institute of Medical Sciences (AIIMS). Op 1 januari 2016 gaat de studie van start. Respect “Het was een goede vraag die ex-minister Reddy stelde”, zegt Tiemeier. “Er zijn bijvoorbeeld theorieën dat de Indiase levenswijze gezonder is dan de onze en dat er daardoor minder dementie is. Maar ik denk dat er uiteindelijk - gecorrigeerd voor de leeftijdsopbouw - geen verschil is. Het is mogelijk dat men in India uit respect voor ouderen niet wil waarnemen dat ze

42

psychische gezondheid een rol speelt bij het verwerkingsproces. Wie van nature bijvoorbeeld meer depressief of angstig is, loopt grotere kans de rouw niet goed te kunnen verwerken. Ook een kwestie van biologische aanleg dus. Wie cognitief aan het verslechteren is, denk aan mensen die bijna gaan dementeren, is ook vatbaarder voor chronische of verlengde rouw. Deze ouderen kunnen het overlijden geen plek meer geven.” Therapieën Wat is het belang van deze kennis? Tiemeier: “Er zijn therapieën om mensen te helpen hun rouw te verwerken. Zij leren dan beseffen dat dit een feit van het leven is. Je kan bijvoorbeeld baat hebben bij een korte psychotherapie of een meer informele therapie bij een rouwcentrum. Bij anderen helpt gestructureerde dagbesteding met een maatschappelijk werker. Maar dan is het wel zaak dat zorgverleners eerst de problematiek herkennen en de oudere verwijzen. Het is de taak van de huisarts om alert te zijn: vraag bijvoorbeeld ook nog een aantal maanden na het verlies van iemands partner hoe het gaat. Merk je dat de ander er niet over kan praten, dan is er misschien iets aan de hand.” Het tweede deel van dit ERGO-onderzoek zal gericht zijn op de consequenties van slechte rouwverwerking voor de

de ziekte van Alzheimer hebben of dat men ze thuis verstopt wanneer ze dement worden. Straks moet uit metingen blijken hoe het werkelijk zit.” Vegetariër De AIIMS-studie is gemodelleerd naar ERGO, maar kan niet worden beschouwd als een kopie. Tiemeier: “We hebben de Rotterdamse bevolkingsstudie aangepast aan de situatie in India, want je moet bijvoorbeeld rekening houden met de grotere kans op infectieziekten en de afwijkende slaappatronen in dit land. In India komt het bijvoorbeeld voor dat oudere vrouwen ’s nachts opstaan om maaltijden te maken voor hun kinderen of kleinkinderen. Of om naar hun werk te gaan en geld te verdienen voor de familie. Eetgewoonten zijn ook anders. Eén op de drie inwoners van India is vegetariër. Toch komen harten vaatziekten vaak voor. Wat is de verklaring? En wat zijn de gevolgen van het tabaksgebruik in India? Tabak wordt er vooral gekauwd in plaats van gerookt. Daar gaan de tanden van kapot, maar waar leidt het nog meer toe?” Rotterdam lichtend voorbeeld Tiemeier is verheugd dat ERGO op ruim 6.000 kilometer van Rotterdam een lichtend voorbeeld is voor onderzoekers. “Een van de Indiase wetenschappers vertelde me dat zijn land de juiste prioriteit in de gezondheidszorg heeft gesteld door eerst zuigelingensterfte aan te pakken, maar dat het nu tijd is om hetzelfde te doen bij verouderingsziekten. Men wil weten wat de oorzaken zijn van deze aandoeningen. Als dat bekend is, kan er iets tegen worden gedaan.”


gezondheid. Vermoedelijk heeft dit onvermogen nadelige gevolgen en verhoogt het zelfs het risico op vroegtijdig overlijden. Slecht slapen ERGO-deelnemers die slecht slapen, kunnen minder goed woorden onthouden en hebben moeite met geconcentreerd lezen. Hun zogeheten verbale cognitie is aangetast. Wie er op oudere leeftijd een onregelmatig dag-nachtritme op nahoudt, heeft daarentegen juist moeite om analytisch te denken. Hij kan bijvoorbeeld minder goed logisch redeneren. Dat is gebleken uit ERGO-slaapstudies. Annemarie Luik promoveerde in de lente op onderzoek naar onder meer het effect van slecht slapen op de verbale cognitie. Lisette Zuurbier hoopt zich later dit jaar doctor te mogen

‘Vier procent ERGOdeelnemers kan overlijden naaste niet verwerken’

noemen op basis van studie naar bijvoorbeeld de invloed van een onregelmatig dag-nachtritme. Tiemeier, die beiden begeleidde tijdens hun promotieonderzoek, is trots op de stappen die het Erasmus MC heeft gezet. “Slaaponderzoek was lange tijd een kwestie van vragenlijsten doornemen: slaapt u goed of slecht, ligt u niet te veel wakker en voelt u zich overdag uitgerust? Maar wat een deelnemer ervaart en vertelt, kan sterk afwijken van de werkelijke situatie. Wij hebben nu voor het eerst op grote schaal vragenlijsten gecombineerd met vernieuwende technieken. Bij duizend ERGO-deelnemers mochten we thuis slaaponderzoek verrichten met een EEG (elektro-encefalogram. red). Zij kregen gedurende één nacht een kapje op met allerlei

43

Géén specifieke ouderdomsdepressie Het is te gemakkelijk om te zeggen dat een harten vaataandoening direct leidt tot depressie. Net zo min is aan de hand van stofjes in het bloed (bijvoorbeeld het gehalte van een vitamine of de hoeveelheid eiwitten die duiden op een ontsteking) te voorspellen dat iemand psychische probleem krijgt. Tot die conclusie kwam Henning Tiemeier tijdens zijn eerste jaren als ERGO-onderzoeker. Hij baseerde zich onder meer op eigen interviews met deelnemers, op CT-scans en echo-onderzoek verricht door de harten vaatgroep en op geluidsmetingen van bloedvaten in de hersenen door collega’s van de afdeling Neurologie. Die laatste kwamen tot stand via de zogeheten Doppler-techniek. Met zekerheid Tiemeier zegt: “Onderzoeken buiten het Erasmus MC hadden veel aanwijzingen opgeleverd voor een verband tussen bijvoorbeeld enerzijds slagaderverharding (arteriosclerose) of slagaderverkalking (atherosclerose) en anderzijds depressie. Er werd zelfs vermoed dat harten vaatproblemen een specifieke vorm van ouderdomsdepressie zouden opleveren. Na ons onderzoek konden we met zekerheid zeggen dat die laatste theorie niet juist was. En wat betreft het eerste: dit ligt veel complexer dan destijds werd gedacht.” Omgekeerd Hij legt uit: “Ja, een slechte vaatgezondheid houdt verband met depressie, zeker als die vaatgezondheid slecht is in de hersenen. Maar het is slechts één van de vele factoren die ten grondslag liggen aan depressie. In ERGO zijn bijvoorbeeld ook genafwijkingen

elektrodes die onder meer de ademhaling en oogbewegingen meten en ook de hersengolven tijdens de droomslaap registreren. Daarnaast hebben 2.000 à 3.000 deelnemers tijdens het slapen een actiemeter - die lijkt op een klein horloge - om de pols gedragen. Die meet ’s nachts de bewegingen, zodat je kunt inschatten of iemand daadwerkelijk slaapt.” Goede staat hersenen Al vóór de promotieonderzoeken was bekend dat slaapproblemen mede tot depressie kunnen leiden, maar dat andersom depressie ook slaapproblemen in de hand kan werken. Hetzelfde mogelijke tweerichtingsverkeer is waarschijnlijk te zien bij de relatie tussen slapen en een goede staat van de hersenen. Tiemeier: “We weten natuurlijk dat je na een beroerte vaak slechter slaapt, maar het lijkt erop dat een slechte slaap ook het risico op een beroerte verhoogt. Het is nog onbekend wat het mechanisme is, maar we vermoeden dat het beide kanten opgaat.” Er zijn dus volop redenen om te streven naar een goede nachtrust. ERGO is in de eerste plaats bedoeld om mechanismen en invloeden te begrijpen en zo bijvoorbeeld bouwsteentjes aan te dragen voor toekomstige ontwikkeling van 44

gevonden die er stuk voor stuk een heel klein beetje verband mee houden. Bovendien gaat waarschijnlijk ook het omgekeerde op: wie depressief is, loopt een groter risico op harten vaatziekten. Het is dus beter om te zeggen dat de twee fenomenen met elkaar gepaard gaan dan dat vaataandoeningen een bepaalde vorm van depressie kunnen veroorzaken.” Deze conclusies zijn gebaseerd op de gegevens van ruim 7.000 ERGO-deelnemers.

geneesmiddelen. Maar kan Tiemeier ook praktische tips gegeven die nú nut hebben? Hij zegt: “Breng niet te veel tijd door in bed als je niet kunt slapen. Je kunt er beter uitgaan en iets saais doen waar je moe van wordt, zodat je daarna toch in slaap valt. Verder is het verbazingwekkend hoeveel mensen die slecht slapen, ‘s avonds nog koffie drinken. Vermijd dat dus, evenals het nuttigen van veel alcohol ’s avonds, als je ’s nachts rustig wilt slapen. Maar het belangrijkste is, dat je probeert actief te blijven. Dat bevordert een goede slaap, maar verkleint bijvoorbeeld ook de kans op een depressie.” Hij vervolgt: “Wij zien het duidelijk in ERGO: er is geen beter voorspeller voor een goede gezondheid dan een beetje blijven wandelen, een beetje blijven fietsen of af en toe gaan zwemmen. De ERGO-deelnemers die na hun vijftigste regelmatig bewegen, zijn gezonder dan degenen die dat niet doen. Zij nemen vaker de trap, gaan naar de bakker met de fiets in plaats van met de auto, enzovoort. En stel, je bent negentig jaar en loopt moeizaam. Probeer toch af en toe achter een rollator te wandelen en niet altijd je scootmobiel te pakken.”


Tekst Linda van den Berg

Veroudering en de ziekte van Alzheimer

Zijn we niet iets vergeten? De ziekte van Alzheimer is duidelijk leeftijdsgebonden. Toch hebben wetenschappers de bijdrage van veroudering aan het ziekteproces nog nauwelijks bestudeerd. Een nieuw project van de afdeling Genetica brengt hier verandering in. 45

Indrukwekkend De reparatiemuizen zijn de sterren in de onderzoekslijn van prof. dr. Jan Hoeijmakers. Hij legt uit: “Wij bestuderen onder andere het DNA-reparatiemechanisme NER, een afkorting voor nucleotide excisiereparatie. In patiënten met NER-defecten hopen DNAbeschadigingen zich op. Dat veroorzaakt problemen die variëren van extreme gevoeligheid voor kanker tot dramatische ontwikkelingsstoornissen en vervroegde veroudering.” Bij mensen bestaat een aantal zeldzame erfelijke NER-defecten: Kinderen met het syndroom van Cockayne zijn overgevoelig voor DNA-beschadigende stoffen en ultraviolet licht. Ze verbranden binnen vijf minuten in de zon, hebben groeivertraging en neurologische problemen en ze verouderen snel. Gemiddeld worden ze niet ouder dan twaalf jaar. Kinderen met trichothiodystrophie hebben soortgelijke klachten als Cockayne-syndroompatiënten, maar het ziektebeeld is nog ernstiger. Deze patiënten worden meestal niet ouder dan vijf tot zeven jaar. Ze hebben ook broze haren en nagels.

De huid van kinderen met xeroderma pigmentosum is dun en perkamentachtig. Ze zijn overgevoelig voor ultraviolet licht en krijgen daardoor makkelijk huidkanker. Ze worden wel ‘maankinderen’ genoemd, omdat ze overdag binnen moeten blijven. Ook hun levensverwachting is sterk verkort. “Dit zijn indrukwekkende syndromen”, zegt Hoeijmakers. Zijn team heeft muizen gemaakt met dezelfde genetische afwijkingen als de kinderen met NER-defecten. De reparatiemuizen uit dit artikel hebben mutaties in het DNA-reparatiegen Ercc1. “Ercc1-mutaties verstoren ten minste drie verschillende DNAherstelmechanismen. Deze muizen vertonen daarom het breedste scala aan verouderingskenmerken dat in zoogdieren bestaat. De ernst van het DNA-reparatiedefect houdt verband met de mate van vroegtijdige veroudering. Muizen zonder functioneel Ercc1 sterven bijvoorbeeld als ze drie tot acht weken oud zijn (een gezonde muis overlijdt na gemiddeld 18 maanden, red.). Wij zijn ervan overtuigd dat Ercc1-mutanten een heel goed model vormen voor dementie.”

D

Dementie treft nu ruim 260.000 Nederlanders en dit aantal zal door de vergrijzing explosief stijgen. De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm. De aandoening tast de kwaliteit van leven van patiënten ernstig aan en is op dit moment nog ongeneeslijk. “Er zijn al meer dan 500 klinische trials uitgevoerd en die hebben niets opgeleverd. Alzheimer-onderzoek zit voor een belangrijk deel op het verkeerde spoor”, meent prof. dr. Jan Hoeijmakers van de afdeling Genetica. “Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor Alzheimer. Hoe langer je leeft, hoe groter de kans dat je dement wordt. Dat hebben Alzheimeronderzoekers tot nu toe nauwelijks in hun onderzoek betrokken, misschien omdat het moeilijk met een experiment is aan te tonen. Zij bestuderen nu vooral eiwitophopingen in de hersenen.” Hoeijmakers heeft samen met dr. Wilbert Vermeij een Horizon 2020-subsidie

46

gekregen. (Horizon 2020 is een groot subsidieprogramma van de Europese Commissie dat onderzoek en innovatie in Europa stimuleert. Meer over deze prestigieuze subsidies op pag. 38). Daarmee gaan ze een nieuw muismodel voor dementie bestuderen. Het project is in juli gestart.

Spotdicht

Jan Hoeijmakers en zijn team hebben het verband tussen DNA-schade en veroudering al overtuigend aangetoond. Die link was lang omstreden. Hoeijmakers: “Het wetenschappelijk tijdschrift Aging Cell heeft in 2004 zelfs een satirisch gedicht over mij gepubliceerd. Eerst vond ik dat niet leuk, maar nu beschouw ik het als een compliment. Het was moeilijk om mensen te overtuigen dat deze insteek waardevol is. Ik ben blij dat de Europese Commissie onze inspanningen nu beloond heeft met een subsidie voor onderzoek naar de bijdrage van veroudering aan Alzheimer.”

Meer weten?

Meer informatie over dit onderzoek is te vinden op de website HorizonHealth.eu: http://bit. ly/1KU8VfG. Op pagina 33 van deze Monitor leest u over Alzheimer-onderzoek binnen de ERGO-studie.

In touch with European research

Muismodel Vermeij: “De bestaande muismodellen vertonen niet de dramatische neurodegeneratie (waarbij zenuwcellen afsterven, red.) en cognitieve achteruitgang die we bij Alzheimerpatiënten zien. Wij gaan muizen met een defect in DNA-reparatie onderzoeken. Deze dieren verouderen versneld en ze vertonen neurodegeneratie en cognitieve achteruitgang. Hun symptomen lijken opvallend veel op die van mensen met de ziekte van Alzheimer. Wij denken dat deze ‘reparatiemuizen’ de hoofdrol van veroudering in dementie kunnen ophelderen.” Genexpressiepatroon Vermeij legt uit wat ze precies gaan bekijken in de muizen: “We meten welke genen in verschillende hersengebieden actief zijn en in welke mate. Dit noem je een genexpressiepatroon. Bij genexpressie komt de informatie in een gen tot expressie doordat de cel een bijbehorend eiwit maakt. Onze eerste proeven tonen een verrassende gelijkenis aan tussen het genexpressiepatroon van onze reparatiemuizen en Alzheimerpatiënten. Omdat hierbij de activiteit van alle 20.000 genen vergeleken wordt, bewijst het ondubbelzinnig dat deze muizen een uitstekend model zijn voor de ziekte. Monitor • oktober 2015

In de genexpressiedata kunnen we zoeken naar aangrijpingspunten voor medicatie en biomarkers, indicatoren voor het ziekteproces.” Dieet De onderzoekers gaan ook het effect van voedselbeperking onderzoeken. Het is al eeuwen bekend dat vasten veroudering kan vertragen. Een voorbeeld is het verhaal van de Venetiaanse edelman Luigi Cornaro, die leefde in de vijftiende eeuw. Hij begon toen hij 35 jaar oud was minder te eten om zijn gezondheid te verbeteren. De man werd maar liefst 102 jaar oud. Vermeij: “We weten dat voedingsinterventies neurodegeneratie spectaculair kunnen vertragen. Dit gaan we nu onderzoeken in onze reparatiemuizen.” Hard nodig Hoeijmakers concludeert: “Zodra we begrijpen welke rol veroudering speelt bij de ziekte van Alzheimer, kunnen we misschien eindelijk een behandeling ontwikkelen. Dat is hard nodig, want de patiëntenorganisatie Alzheimer Nederland verwacht in 2040 ruim een half miljoen Nederlandse dementiepatiënten!”

47


Dieet beschermt bij muizen tegen bijwerkingen chemotherapie

Minder eten, Een belabberd gevoel, diarree, haaruitval, een afname van witte bloedcellen… allemaal bijwerkingen van chemotherapie. Een dieet voorafgaand aan de behandeling zou die bijwerkingen kunnen verminderen of misschien zelfs voorkomen. “Bij muizen werkt het”, vertelt dr. Ron de Bruin enthousiast. De onderzoeker van de afdeling Heelkunde van het Erasmus MC onderwierp samen met zijn promovendus Sander Huisman - muizen aan een strikt dieet en gaf ze vervolgens chemotherapie. De bijwerkingen bleven uit, terwijl de chemotherapie zijn actieve werking behield. De Bruin: “Het idee voor onze aanpak komt uit het verouderingsonderzoek. Als je muizen langdurig op een restrictiedieet - 30% minder calorieën - zet, leven ze langer en zijn ze minder gevoelig voor allerlei stressfactoren, bijvoorbeeld voor de schade die wordt veroorzaakt door zuurstofradicalen (agressieve zuurstofverbindingen, red.). Dat is het werk van prof. 48

dr. Jan Hoeijmakers van de afdeling Genetica van het Erasmus MC (zie ook pagina 45, red.). Wij vroegen ons af of we die dieetrestricties ook zouden kunnen toepassen bij patiënten die een behandeling ondergaan die gepaard gaat met lichamelijke stress, bijvoorbeeld een operatie of het gebruik van medicijnen die ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals chemotherapie. Een kortdurend dieet dat een verhoogde ‘stressresistentie’ veroorzaakt, zou voor die patiënten een uitkomst zijn.” Eiwit “We zijn begonnen met studies waarin we muizen vier weken lang 30% minder te eten gaven dan ze eigenlijk zouden willen. Een andere

groep muizen mocht wel volop eten. Het bleek dat de muizen die op dieet waren gehouden, minder gevoelig waren voor de stress van een operatie . Daarna brachten we de dieetperiode bij de muizen terug naar twee weken en zagen we hetzelfde resultaat. We hebben onderzocht of de verminderde hoeveelheid calorieën hiervoor verantwoordelijk is, of dat het wegvallen van bepaalde voedingscomponenten dit bepaalt. Wanneer je de muizen voert met voedsel zonder vet, zonder eiwit of zonder suiker, blijkt dat vooral het weglaten van eiwit het beschermend effect veroorzaakt.” Vasten Uit bovenstaande resultaten ontstond de volgende onderzoeksvraag: kunnen we met volledige onthouding van voedsel de bijwerkingen van chemotherapie verminderen? De Bruin: “Een groep muizen kreeg gewoon te eten, de andere groep ontving twee of drie dagen geen voedsel. Daarna kregen beide groepen chemotherapie. De muizen die gewoon hadden kunnen eten, kregen allerlei bijwerkingen: hun vacht werd dof, ze waren futloos, kregen diarree en het aantal witte bloedcellen in hun bloed liep drastisch terug. Die laatstgenoemde bijwerking van chemotherapie - die ook bij kankerpatiënten voorkomt - veroorzaakt een verhoogd Monitor • oktober 2015

minder last risico op infecties. De muizen die voorafgaand aan de chemo hadden gevast, hadden die bijwerkingen allemaal niet. De muizen die voedsel was onthouden, waren weliswaar flink afgevallen, maar kwamen na de chemo weer snel op hun oorspronkelijk gewicht. De muizen die gewoon hadden kunnen eten, vielen na de chemo verder af door de bijwerkingen van de chemo: diarree en verminderde eetlust.” Omzetting Het chemotherapeutisch geneesmiddel in deze studies heet irinotecan, een middel dat veelvuldig bij kankerpatiënten wordt toegepast. Prof. dr. Ron Mathijssen en dr. Stijn Koolen van de afdeling Interne Oncologie hebben farmacokinetisch onderzoek verricht bij de muizen. Mathijssen: “Irinotecan moet eerst in het lichaam van de muis worden omgezet in een afbraakproduct om actief te kunnen zijn tegen kanker. Vervolgens bepalen we de hoeveelheid irinotecan en afbraakproduct op verschillende tijdstippen na toediening in het bloed, de lever en de tumoren.” Koolen: “De metingen in ons lab laten vergelijkbare concentraties van de actieve stof in de tumor zien bij muizen die hebben gevast. Maar in hun lever en bloed zien we een lagere concentratie van de actieve stof. Dat verklaart

Synthetische voeding

Dr. Ron de Bruin: “Prof. dr. Ron Mathijssen, dr. Stijn Koolen en promovenda Femke de Man van de afdeling Interne Oncologie gaan samen met ons onderzoeken of de resultaten bij muizen ook bij kankerpatiënten kunnen worden verkregen. We verdelen patiënten in twee groepen. Groep A blijft zijn normale eetpatroon volgen, groep B krijgt dieetvoeding aangeboden. Daarin zitten minder calorieën en eiwitten dan bij normale voeding. Vervolgens krijgen beide groepen chemotherapie en kijken we onder andere naar het optreden van bijwerkingen en het effect van de therapie. Over het algemeen krijgen de meeste kankerpatiënten meerdere chemokuren. Bij de volgende kuur draaien we de diëten van de groepen om: groep A krijgt dan de dieetvoeding en groep B normaal eten. Dat geeft de mogelijkheid om pér patiënt te beoordelen welke combinatie het beste resultaat geeft.”

mogelijk de resultaten: bij de muizen die hebben gevast, zien we een net zo sterke remming van de tumorgroei, maar minder bijwerkingen.” Raadzaam “We willen bovendien onderzoeken wat er op gen-niveau gebeurt als we een muis voorafgaand aan de chemotherapie minder laten eten. Welke genen worden actief, welke worden juist geremd? Die kennis kan mogelijk ook nuttig zijn voor patiënten. Als we weten hoe we de betrokken genen op eenzelfde manier met een tabletje kunnen beïnvloeden, hoeft een patiënt niet per se voorafgaand aan de chemotherapie een strikt dieet te volgen.” De Bruin is enthousiast over de resultaten, maar waarschuwt voor overhaaste conclusies: “We weten nog niet of deze muizenstudies kunnen worden vertaald naar de mens. Vandaar de plannen voor een vervolgstudie (zie Kader). Het is onverstandig als kankerpatiënten op basis van ons huidige onderzoek zouden beslissen om op dieet te gaan voordat zij chemotherapie krijgen. Het is raadzaam om aanpassingen aan de voeding sowieso eerst met de internistoncoloog te bespreken.”

49


Rotterdam + Delft = Extra dimensie

Van confectie naar plaatje op maat “De informatie van een beeldscherm is beperkt”, vindt prof. dr. Michiel Verhofstad. Prof. dr. Richard Goossens hielp hem aan een derde dimensie.

Verhofstad is traumachirurg in het Erasmus MC. Hij opereert patiënten die letsel hebben opgelopen tijdens een ongeval. Vaak betreft het botbreuken die met behulp van een CT-scanner in beeld worden gebracht om de operatie voor te bereiden. Verhofstad: “Een CT-scanner produceert weliswaar driedimensionale gegevens - ze geven lengte, breedte en hoogte van het bot aan - maar ik bekijk die als een projectie in een plat vlak, op een beeldscherm. Daardoor raak ik essentiële informatie kwijt. Ik wil eigenlijk zien hoe het bot er driedimensionaal uitziet.” Die wens bracht hem in contact met Richard Goossens, hoogleraar Fysieke Ergonomie aan de faculteit Industrieel Ontwerpen van de TU Delft en een van de Medical Delta Hoogleraren (zie Kader op pagina 52). Goossens: “Wij kunnen de gegevens van een CTscanner gebruiken om onze 3D-printer aan te sturen. Aan de hand van die informatie kunnen we een

Met behulp van een CT-scanner worden opnamen gemaakt van het linker- en rechtersleutelbeen. 50

kunststof model produceren dat een exacte weergave is van het gescande object.” Vergroeiing De professoren besloten hun krachten te bundelen. Verhofstad: “Ons eerste ‘project’ betrof een patiënt met een fractuur van het sleutelbeen. Die breuk was niet netjes hersteld. Er was een vergroeiing opgetreden en die bezorgde de man pijnklachten. Om inzicht te krijgen in de situatie, hebben we een CT-scan van beide sleutelbenen gemaakt.” Goossens: “Die CT-informatie hebben we vervolgens ingevoerd in onze 3D-printer, een van de meest geavanceerde van Nederland. We kunnen hiermee allerlei kunststof objecten produceren: meer of minder transparant, buitengewoon flexibel of juist heel stug, en in een oneindig aantal kleuren. De mogelijkheden zijn vrijwel onbegrensd.”

Grafische weergave op een beeldscherm van de CT-gegevens. Met deze informatie wordt de 3D-printer aangestuurd.

De 3D-printer heeft een kunststof model van het misvormde sleutelbeen geprint.

Michiel Verhofstad (links) en Richard Goossens tijdens overleg op de faculteit Industrieel Ontwerpen van de TU Delft.

Na het printen wordt het kunststof model onder hoge druk gereinigd. Monitor • oktober 2015

Goossens (voorgrond) en Verhofstad vergelijken het kunststof model met de CT-scan op het beeldscherm. 51

Personalized medicine Het geprinte sleutelbeen diende voor Verhofstad als hulpmiddel: “Ik gebruikte het kunststof model om de operatie voor te bereiden. Met het model van het vergroeide sleutelbeen in handen kon ik precies zien wat er mis was. Het kunststof model van het gespiegelde, gezonde sleutelbeen gebruikte ik als indicatie hoe het vergroeide sleutelbeen zou moeten worden.” Als iemand zijn sleutelbeen breekt, plaatst de traumachirurg een metalen plaatje op de gebroken delen. Dat plaatje fixeert het bot, zodat het herstelproces in de goede richting wordt

52

Medical Delta is het samenwerkingsverband tussen Erasmus MC, Erasmus Universiteit Rotterdam, TU Delft, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en Universiteit Leiden. Medio 2014 zijn de eerste elf Medical Delta-hoogleraren, onder wie Richard Goossens, aangesteld.

geleid. Er is alleen een probleem: de plaatjes worden door de fabrikant niet op maat gemaakt, maar in ‘confectiemaatjes’ die eigenlijk nooit echt goed passen. Verhofstad: “Bij deze patiënt kon ik zo’n ‘confectiemaatje’ dankzij het kunststof model aanpassen tot een plaatje op maat. Echt een voorbeeld van personalized medicine, dus!” Met de patiënt gaat het inmiddels uitstekend: de pijnklachten zijn verdwenen. En Verhofstad en Goossens? Die zijn alweer met een volgende uitdaging bezig: een patiënt met een complexe fractuur aan het onderbeen.

Tekst Joyce de Bruijn

Centrum Gezond Gewicht voorbeeld obesitaszorg

Weer achter de kinderen kunnen aanhollen Levert heel Nederland straks obesitaszorg zoals het Centrum Gezond Gewicht (CGG) die heeft ontwikkeld? Als het aan kinderarts-endocrinoloog dr. Erica van den Akker en internist-endocrinoloog dr. Liesbeth van Rossum ligt wel. Onlangs is het Centrum benoemd tot best practice instelling,

M

waardoor het landelijk een voorbeeldfunctie mag gaan vervullen.

Maar liefst twee miljoen Nederlanders kampen met obesitas, ernstig overgewicht. Met aandoeningen als diabetes en harten vaatziekten als gevolg. Vetzucht is geen simpel gevolg van louter te veel eten en te weinig bewegen. Een eenduidige oplossing is er al helemaal niet. Het in kaart brengen van alle factoren die het overgewicht veroorzaken, een op maat gesneden plan van aanpak en betrokkenheid van vele soorten zorgverleners zijn dan ook de belangrijkste aspiraties van het Centrum Gezond Gewicht (CGG). En niet te vergeten: dat de patiënt zich aan het eind van zijn of haar behandeling weer fit, gezond en gelukkig voelt. Het Verwey-Jonker Instituut heeft het CGG een multidisciplinair samenwerkingsverband van het Erasmus MC en het Sint Franciscus Gasthuis - benoemd tot best practice instelling van Broedplaats Rotterdam (zie Kader), één van de vier broedplaatsen die door Zorginstituut Nederland zijn aangewezen om de zorgbehoefte in 2030 in kaart te brengen. Monitor • oktober 2015

Het CGG, dat obesitasbehandelingen ontwikkelt en er wetenschappelijk onderzoek naar doet, gaat zo als proeftuin dienen voor de zorg aan alle Nederlanders met obesitas. Het CGG verricht onderzoek naar de oorzaken van ernstig overgewicht, naar het effect van behandelingen op maat en naar innovatie in de obesitaszorg. Het deelt ook veel kennis met huisartsen, consultatiebureaus, verloskundigen, diëtisten, fysiotherapeuten, psychologen en andere ziekenhuizen. Nieuwe denkrichting Niet alleen de medische resultaten zijn in het CGG belangrijk. Ook de uitkomsten die voor de patiënt zelf waardevol zijn, tellen mee. Dus niet alleen sec het gewichtsverlies, de lagere glucosespiegel en de gezondere bloeddruk bepalen het succes, maar vooral ook: kan de patiënt weer achter zijn of haar kinderen aanhollen? Voelt hij of zij zich zekerder van zichzelf in de maatschappij? Is hij of zij gelukkiger geworden? Vooral dat patiëntgerichte werken, zogeheten value based care, is een nieuwe denkrichting in de zorg. Wereldwijd is het aantal mensen dat lijdt aan ernstig overgewicht in de afgelopen jaren enorm toegenomen. In Nederland kampen

ruim acht miljoen mensen ermee. Twee miljoen van hen hebben obesitas. Daardoor is ook het aantal mensen met welvaartsziekten als diabetes en harten vaatziekten fors vermeerderd. Van Rossum: “Naar schatting wordt tien procent van het zorgbudget in Nederland uitgegeven aan ziekten die met obesitas samenhan-

‘Obesitas is geen kwestie van simpelweg een zwakke geest’ gen, terwijl de huidige obesitasbehandelingen een teleurstellend resultaat hebben. Slechts een klein aantal patiënten slaagt erin langdurig gewicht te verliezen.” Uitdaging Dat moet anders, maar het wordt een hele uitdaging. “Obesitas is, eigenlijk net als kanker, een ingewikkelde en veelsoortige aandoening”, legt Van Rossum uit. “Omdat we voor álle

53

Broedplaats Rotterdam Het Zorginstituut Nederland* wil graag weten hoeveel zorg de Nederlanders in 2030 nodig zullen hebben. Daarvoor zijn vier broedplaatsen aangewezen: Rotterdam, Amsterdam-Amstelveen, Heerlen en Friesland. Op deze plekken wordt, door middel van de koppeling van databestanden, geïnventariseerd welke problemen er spelen of zich nog gaan voordoen en hoe de zorg daarop moet vooruitlopen. Het Verwey-Jonker Instituut, een belangrijk adviesorgaan van onder meer het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, heeft in die broedplaatsen

54

instellingen en netwerken geselecteerd die blauwdrukken moeten maken voor de organisatie van de zorg. In Rotterdam zijn dat - behalve het Centrum Gezond Gewicht - het netwerk Samen één in Feijenoord, het buddyproject Stichting Buurt M/V, Rijndam Revalidatie en het Expertisecentrum COPD en Astma van het Sint Franciscus Gasthuis. De overheid heeft daarmee erkend dat óók patiënten met obesitas alleen kunnen worden geholpen als huisartsen, maatschappelijk werkers, consultatiebureauartsen, kinderartsen, internisten, chirurgen en medisch specialisten nauw met elkaar samenwerken. De ziekte moet bovendien wetenschappelijk worden onderzocht

door een multidisciplinair team van medisch specialisten, genetici, diëtisten, psychologen en bewegingsdeskundigen, maar ook verslavingsexperts, epidemiologen, biologen, sociologen en immunologen. *Het Zorginstituut Nederland ziet erop toe dat consumenten verzekerd zijn (en blijven). Het adviseert verder de overheid over de inhoud en omvang van het wettelijk verzekerde zorgpakket. Het Zorginstituut ontsluit bovendien informatie over kwaliteit van zorg voor consumenten en voor partijen in de zorg. Tevens adviseert het de overheid over vernieuwingen en verbeteringen van beroepen en opleidingen in de zorg.

Vergoeding Probleem bij het aanbieden van de behandelingen is dat van de huidige effectieve therapieën alleen de bariatrische chirurgie (maagoperaties) op grote schaal wordt vergoed door de zorgverzekeraars. Hierdoor wordt de meest effectieve niet-chirurgische behandeling, namelijk een combinatie van leefstijladviezen en cognitieve gedragstherapie, meestal niet bekostigd.

patiëntengroepen een behandeling op maat willen ontwikkelen, moeten we eerst de individuele karakteristieken van patiënten uitgebreid in kaart brengen. Daarvoor hebben we een data-biobank opgericht. Met de biobank kunnen we onderzoeken of naast persoons- en omgevingskenmerken zoals eetgedrag, beweegpatroon, sociale omgeving en de psyche, ook bepaalde genen en hormoonspiegels voorspellend zijn voor het succes van een obesitasbehandeling.” Met deze voorspellingsmodellen kunnen huisartsen, maar bijvoorbeeld ook consultatiebureauartsen, kinderartsen of internisten te zijner tijd bepalen welke behandeling voor hun patiënt het meest effectief zal zijn. “Wat wij eerst doen”, vertelt Van den Akker, “is alle kenmerken van de patiënt noteren. Hoe eet hij, wanneer eet hij, eet hij als hij verdrietig is, heeft hij altijd honger? Kan hij sporten, slaapt hij goed, heeft hij last van stress, hoe ziet het gezin eruit? Een alomvattende benadering, kortom. Je trekt soms een beerput open.” “We kijken ook naar de genen, waarvan we er overigens steeds meer ontdekken die met obesitas samenhangen. En we bestuderen, naast eet- en beweeggedrag, een scala van psychosociale factoren, medicatiegebruik, hormoonspiegels en tekenen van onderliggende aandoeningen. Uit al die uitkomsten kunnen we vervolgens een advies op maat maken waar de patiënt mee aan de slag kan”, aldus Van Rossum. De een doet dat onder begeleiding van zijn Monitor • oktober 2015

huisarts of diëtist, een ander middels E-health, of M-health, dus via een app. Soms is een combinatie nodig van begeleiding op het gebied van gezond eten, meer bewegen en heel belangrijk - cognitieve gedragstherapie door een in obesitas gespecialiseerde psycholoog of leefstijlcoach. Soms is een bariatrische ingreep (bijvoorbeeld het verwijderen van een deel van de maag) gewenst. Bij mensen met een bijzonder hardnekkige vorm van obesitas door een genetische afwijking, heeft een gespecialiseerde behandeling de voorkeur. Er lopen bijvoorbeeld experimenten waarbij mensen met een bepaalde vorm van obesitas worden behandeld met medicatie die herstelt wat in het lichaam defect is. Bijvoorbeeld een hormoon dat het signaal herstelt dat aangeeft dat je verzadigd bent. Maar meestal zal het een combinatie zijn van genoemde mogelijkheden. Kortom, het verschilt van mens tot mens en van kind tot kind. Vette croissants Is het niet dweilen met de kraan open, die strijd tegen obesitas? Er is immers op elke straathoek eten te krijgen. Tot op het metroperron zijn vette croissants, mierzoete frisdranken en snoeprepen te koop. “Exact!”, zegt Van den Akker. “Maar waarom kunnen jij en ik daar wel voorbijlopen zonder ernaar te hunkeren, terwijl anderen móeten stoppen om iets te eten? Dát is een van de vragen waarop wij het antwoord zoeken. Dat onverzadigbare zit bij sommigen in hun genen. Achter het gevoel van

Toch zouden volgens de landelijke Zorgstandaard Obesitas veel patiënten met ernstig overgewicht hiervoor in aanmerking komen. Het is noodzakelijk om hier verandering in te brengen, zodat ook de niet-operatieve behandelingen aan obesitaspatiënten kunnen worden aangeboden.

honger en verzadiging schuilt een complex regelsysteem van darm- en hersenstofjes dat dit gevoel in hoge mate bepaalt. Het is echt geen kwestie van alleen maar een zwakke geest.” Het is bovendien niet alleen de veelheid aan (slecht) voedsel die ons dik maakt. Er spelen ook andere factoren mee bij het ontstaan van overgewicht. Van Rossum somt op: “We zijn korter gaan slapen. Bekend is dat slaaptekort of het werken in ploegendiensten kan bijdragen aan gewichtstoename. Bij sommige mensen is er sprake van een trage verbranding, bijvoorbeeld omdat ze veel gejojood hebben met hun gewicht of weinig actief bruin vet (zet calorieën om in lichaamswarmte in plaats van gewoon vet, red.) hebben. Sommige mensen gebruiken medicijnen die als bijwerking gewichtstoename hebben. Ook sociale achtergrond kan uitmaken: in sommige culturen is het aanbieden van veel eten een geste van gastvrijheid. En we zijn meer gaan stressen, waardoor stresshormonen vrijkomen die ook voor gewichtstoename zorgen. Het is dus veel meer dan alleen een kwestie van gezonder eten en meer bewegen. Als het zo simpel was, waren er niet zoveel mensen met obesitas.”

55

Tekst Ellen Brand

Weg met kanker!

Spinnen en klimmen Het Erasmus MC telt 5.000 vrienden. Een daarvan is softwareconsultant Ard Assenberg (49). Samen met zijn maten organiseert hij activiteiten waarvan de opbrengst kanker de wereld uit moet helpen. Afgelopen maart bleek hij zelf darmkanker te hebben.

Elf jaar geleden kreeg zijn toen twee jaar oude dochter Joy een tumor in haar hoofd, waarvoor ze in het Erasmus MC–Sophia met succes behandeld werd. “Ik was zo blij dat ze genezen was dat ik graag iets terug wilde doen.” Samen met vrienden richtte Ard Assenberg Team GeDreven4SUC6 op met als doel geld in te zamelen om kanker de wereld uit te krijgen en het leven van kankerpatiënten te verbeteren. Vanaf 2008 deden ze vijf keer mee aan de Alpe d’HuZes, een sponsortour waarbij de 1860 meter hoge Alpe d’Huez in Frankrijk tot maximaal zes kleer beklommen wordt. Maar de vrienden zochten het daarnaast wat dichter bij huis. Assenberg: “In Vlaardingen organiseren wij jaarlijks ‘Spinnen op de Stoep’. We plaatsen bij onze stamkroeg ‘D’Oude Stoep’ honderd fietsen waarop iedereen tegen betaling een uurtje of langer kan spinnen. Daarmee hebben we een bedrag van 15.000 euro opgehaald dat we meteen aan de Daniel den Hoed Stichting hebben overhandigd.” Girlfriends dinner GeDreven4SUC6 was ook succesvol met Arjan’s girlfriends dinner. “Arjan, een van onze teamleden, nodigde drie jaar geleden twaalf vriendinnen bij hem thuis uit, die tegen betaling een diner kregen voorgeschoteld. Het eerste jaar heeft Arjan zelf voor de dames gekookt. De jaren daarna stonden wij in de keuken om een viergangendiner te bereiden, dat we hen als echte gastheren aan tafel serveerden. Elk jaar werden er meer dames uitgenodigd en nu zitten we al op zestig. We eindigen elke keer met een feestavond waar ook hun partners welkom zijn. De evenementen van de afgelopen jaren hebben bij elkaar zo’n 150.000 euro opgeleverd.” Mis Wouter Verhaar, een van de deelnemers aan ‘Spinnen op de stoep’, overleed begin dit jaar aan slokdarmkanker (zie Monitor 4, 2014). In april heeft GeDreven4suc6 de ‘Wouter Verhaar Classic’-fietstocht georganiseerd. Assenberg: “Ik had Wouter op zijn sterfbed beloofd dat ik dat voor en met 56

zijn zoontjes zou doen.” En toen ineens was het in diezelfde maand zomaar mis met Assenberg zelf. Hij had al een poosje bloed bij de ontlasting. “Normaal raad je iedereen met die klacht aan naar de huisarts te gaan, maar bij jezelf denk je niet zo snel dat er iets aan de hand is. Bovendien had ik begin vorig jaar nog een total bodyscan gehad en daarop waren geen afwijkingen te zien. Toch bleek ik darmkanker te hebben. Gelukkig zonder uitzaaiingen, en hoewel de tumor een omvang heeft van vijf tot zes centimeter, is hij volgens de artsen goed behandelbaar.” Assenberg kreeg eerst chemo-pillen en 25 bestralingen, met als doel de tumor te verkleinen. Dit najaar volgt een operatie in het Erasmus MC Kanker Instituut. Ontlading Hoewel de bestralingen een enorme tol geëist hebben, besloot hij met zijn team naar Frankrijk te gaan om de Mont Ventoux per fiets te bedwingen. “Van mezelf mocht ik daar zelfs een hele dag over doen. Tot mijn grote verrassing bleek ik in staat om twee keer omhoog te fietsen. Toen ik de top bereikte, kwam er een enorme ontlading, samen met de jongens heb ik flink wat af-gejankt. Het voelde echt als een overwinning.” Opgeven geen optie Assenberg is getrouwd met Wilma, die twee kinderen heeft: Didi van 26 en Johan van 23. Samen hebben ze dochter Joy. “Ik heb gemerkt dat je kanker niet alleen hebt. Als je ziet hoe iedereen zich zorgen maakt en hoeveel steun ik krijg. Niet alleen van mijn gezin, maar ook van vrienden en familie. Kaartjes, bezoekjes, schouderklopjes. Door al die aandacht en zorgen voel ik me veel beter, ook al is de tumor nog niet weg.” Voor Assenberg is opgeven geen optie, hij blijft doorgaan. “Maar ik denk heel vaak: wat ben ik blij dat mij dit treft en niet mijn dochter.”


57

Tekst Erwin Kompanje

Erasmus MC’er Erwin Kompanje schrijft over de geschiedenis van de geneeskunde aan de hand van zijn verzameling oude medische boeken. Ditmaal over scheurbuik.

Het curieuze lepelblad en de scheurbuikige VOC-scheepslieden ‘Blauw-schuyt’, beter bekend als ‘schuerbaujck’ (scheurbuik), is een ziekte die vooral gevreesd was door Nederlandse scheepslieden. Toen de Verenigde OostIndische Compagnie zijn eerste expeditie uitstuurde, kwamen scheepslieden in de Indische oceaan in de problemen. Vele bemanningsleden werden ziek en het schip moest omkeren naar Madagaskar om suikerriet, citroenen, limoenen en kippen in te slaan. Men verbaasde zich over de genezingskracht van de zuidvruchten. We weten nu dat vitamine C de heilzame stof was en het tekort hieraan de zeelieden ziek maakte. Toen het VOCschip in 1614 in Sierra Leone aanlegde - de bemanning kreeg de eerste tekenen van scheurbuik - werden 25.000 limoenen ingeslagen. De 250-koppige bemanning had zo een limoen per persoon per dag voor drie maanden. Potent middel Eind 1600 werden de schepen ook bevoorraad met vers en gedroogd lepelblad. De gedroogde bladeren werden geweld in warm water en ter preventie van scheurbuik als een soort thee gedronken. Het idee, zo wordt algemeen aangenomen, kwam uit het boekje ‘Cochlearia curiosa’ uit 1675. Het gaat over het ‘curieuze scheurbuikgras’. De schrijver was Andreas Moellenbrok, een wetenschapper uit Leipzig. Het staat vol met wetenswaardigheden over het plantje en bevat veel recepten hoe het te bereiden. Lepelblad (of zeeradijs) is een plant uit de kruisbloemfamilie die overal in het noordelijke halfrond in het wild voorkomt. Omdat het plantje bestand is tegen zout water, wordt het vooral aangetroffen in kuststreken, kwelders en zoute steppen. De smaak is kruidig, vergelijkbaar met waterkers of mosterd. In Nederland werd het plantje veel gevonden in Noord-Holland, ZuidHolland en langs de Zuiderzee. Lepelblad is rijk aan vitamine C (Ascorbinezuur, a-scorbut = tegen scheurbuik) en was daarom een potent middel tegen scheurbuik. Gravure Moellenbroks boekje verscheen in 1675. Maar was hij de eerste die over de heilzame werking van het ‘curieuze lepelblad’ schreef 58

en daardoor een inspiratie vormde voor de Nederlandse scheepsartsen? Zeker niet. De Dordtse arts Johan van Beverwijck (1594-1647) schreef al in 1642 in zijn boek ‘Schat der ongesontheyt’ uitvoerig over de oorzaken en behandeling van Blauw-schuyt. Op een gravure in het boek zien we bloeiend lepelblad met op de achtergrond het plaatsje Wijkermeer. Historici roemen het plaatje niet om het heilzame plantje, maar om de oudst bekende afbeelding van Wijkermeer. Als medisch-historische bron is het vrijwel vergeten.

Aannemelijker Zou het niet zo zijn dat de Nederlandse scheepsartsen zich veel eerder hebben laten inspireren door het algemeen gebruikte boek van de Dordtse dokter dan door het zeldzame boekje van de Duitse wetenschapper? Scheepschirurgijns lazen geen Latijn (de taal waarin het boekje van Moellenbrok was geschreven) en zullen dus veel eerder Van Beverwijcks Nederlandse boeken hebben gelezen. Ik vind dit dus aannemelijker en gun het de Dordtse dokter met zijn meeslepend geschreven boeken ook meer. Als u wilt ervaren wat de zeventiendeeeuwse scheeplieden met graagte aten om ‘schuerbaujck’ te voorkomen of te genezen; het plantje is nog steeds te vinden en de verse blaadjes zijn in een salade met tomaat, venkel, knoflook (of ui) een heerlijke toevoeging met een pittige, kruidige smaak. Daar kan een limoen niet tegen op!

Monitor cadeau Nog betere zorg, nog beter onderzoek en nog beter onderwijs. Dat is het doel van het Erasmus MC Vriendenfonds. Inmiddels zijn al 5.000 particulieren Vriend. Een jaarlijkse donatie van 35 euro volstaat. Vrienden ontvangen onder meer vier keer per jaar gratis Monitor, het magazine dat u nu leest. Meer informatie: www.erasmusmcvrienden.nl en 010 704 35 09

ING 2995

Op www.erasmusmc.nl staat de digitale versie van Monitor.

‘Ik had weer haar, dus kom op, dóór. Dat wilde ik wel heel graag, maar ik liep mezelf voortdurend voorbij. Ik kreeg opmerkingen dat ik er niet in moest blijven hangen, terwijl ik het juist nodig had om te praten over de ziekte en het proces. Wat op dat moment erg hielp was het contact met andere patiënten. Tijdens mijn behandeling was ik dat een beetje uit de weggegaan, bang voor hun verhalen.’

Borst Vooruit Voor en door vrouwen met borstkanker Met bijdragen van 64 vrouwen, in samenwerking met het Academisch Borstkankercentrum Erasmus MCHavenziekenhuis. Monitor • oktober 2015

252 pagina's Prijs: 14,95 euro isbn 978-90-819629-4-0 De opbrengst komt ten goede aan onderzoek naar borstkanker.

Colofon Monitor is het magazine van het Erasmus MC voor externe relaties. Frequentie: vier keer per jaar.

Redactieadres Erasmus MC, Communicatie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam E-mail: [email protected] Redactie Fred Balvert (hoofdredacteur), Gert-Jan van den Bemd (eindredacteur en art director) en Gerben Stolk (redacteur) Vormgeving Fizz marketing en communicatie Fotografie Levien Willemse (tenzij anders vermeld) Medewerkers Ellen Brand Erwin Kompanje Helen van Vliet Joyce de Bruijn Censuur.com Linda van den Berg Overname artikelen: toegestaan met bronvermelding: Monitor, Erasmus MC, Rotterdam.

Het Erasmus MC is een universitair medisch centrum in Rotterdam waar ruim 13.000 professionals zich inzetten voor de kerntaken: patiëntenzorg, wetenschappelijk onderzoek en medisch onderwijs.

59

Prof. dr. Bert Hofman, Hoogleraar Epidemiologie & grondlegger van ERGO

‘ERGO: 25 jaar speuren naar oorzaken van ziekten’ Lees het artikel op pag. 6

Nummer 3 jaargang 44 oktober Gezonde voeding, scherpe blik 25 jaar ERGO. Wat breekt ons brein?

Recommend Documents