Nová antibiotika v léčbě infekcí Grampozitivního. Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie 2.LF UK a FN v Motole

Nová antibiotika v léčbě infekcí Grampozitivního původu

Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie 2.LF UK a FN v Motole

1

Kritický výskyt rezistence u G+  PRSP  MRSA

 MRSE, MRCoNS  VISA (GISA), hVISA, VRSA (GRSA)  VRE…

2

MRSA - EARSS 2008 Invazivní izoláty ČR

3

Současná rezervní antibiotika ?

 Protistafylokové peniciliny x MRSA, MRSE  Aminoglykosidy x MRSA, enterokoky…  Fluorochinolony x stafylokoky, enterokoky, pneumokoky…

 Glykopeptidy x VRE, VISA, VRSA…  Oxazolidinony x ???  Glycylcykliny x ???  (Quinupristin-dalfopristin – pouze E.faecium )

4

Klinický význam G+ původců  Pneumokoky – CAP  Staphylococcus aureus – komunitní i nozokomiální infekce…MRSA

 Koaguláza neg. stafylokoky – katetrové infekce, cizorodý materiál..  Enterokoky – IMC, IE, katetrové infekce  Viridující streptokoky – IE, febrilní neutropenie…

5

Nová antibiotika (nově registrována nebo před registrací)  Daptomycin (Cubicin) – MRSA, VRE, VRSA  Cefalosporiny (V.) se selektivním účinkem - ceftobiprol, ceftarolin - MRSA

 Iclaprim – MRSA  II. generace glykopetidů – telavancin, dalbavancin, oritavancin

6

Glykopeptidy  Rezervní antibiotika v léčbě závažných G+ infekcí – vankomycin, teikoplanin  Zvýšená spotřeba - léčba MRSA, VRE, VISA, VRSA…  + toxicita? tkáňová dostupnost ?  hledání účinnějších derivátů..

7

Semisyntentické lipoglykopetidy  II.generace – oritavancin, dalbavancin, telavancin  Zlepšení PK/PD vlastností

 Vyšší aktivita  Překonání některých mechanismů R k vankomycinu  Baktericidie - enterokoky

8

Srovnání aktivity vankomycinu a II. generace…

Pace J.L. et al. : Glycopeptides : Update on an old successful antibiotic class. Biochemical Pharmacology 71,2006

9

Srovnání farmakologických vlastností glykopeptidů II. generace Účinek

vankomycin

T1/2

b.stěna 6-10 h

dalbavancin

oritavancin

telavancin*

b.stěna + ?

10 dní

b.stěna + ctpl. membrána

až 400 h

b.stěna + ctpl. membrána

8-11 h

Denní dávka

CMAX

v.bílk.%

15 mg/kg 2 x denně

1000 mg jednorázově

60

Vd l/kg

636

0

0,4-1

10,6

?

9,7-15,5

AUC

> 99

-

renální exkrece % > 80-90

31

152

186

++

< 5 za 14 dnů

1,08 ++

1282 93

42 ++

90 10 mg/kg 1x denně

Biofilm inhibice

10-50

279

3 mg/kg

PAE

mg/l

++

0,12

72 +++

* zatím jediný lipoglykopeptid schválený FDA

Guskey et al. Pharmacoterapy 2010;30 Cornagalia et al.CMI 2009;15 Lyseng et al. Adis Drug Profile 2009;69

10

Telavancin

 Mechanismus účinku

 Spektrum účinku  Farmakologie  Biofilm  Klinické zkušenosti

vankomycin

telavancin 11

Mechanismus účinku - telavancin  Kombinovaný :  Na úrovni buněčné stěny – inhibice peptidoglykanu..  Depolarizace buněčné membrány

 Vyšší aktivita a baktericidie  Nižší riziko selekce rezistence  Účinek na extra- i intracelulárně se vyskytující bakterie

12

Spektrum účinku, terapeutické využití  Stafylokoky, včetně MRSA, MRCoNS

 Streptokoky, včetně PRSP  Enterokoky, včetně VRE – VanB  VISA  Stafylokoky s rezistencí k linezolidu

 Clostridium spp., peptostreptokoky  Aktivita vyšší než vankomycin a teikoplanin  Aktivita srovnatelná s daptomycinem a linezolidem (vyjma VanA) Krause K et al. AAC 52,2008 13

14

Farmakologie…  Poločas 8 – 11 h.  PAE 1- 4 h. (S.aureus)  Intenzivní baktericidní účinek závislý na koncentraci na extra i intracelulární úrovni  Účinek na všechny růstové fáze S. aureus..  Koncentrace: „epithelial lining fluid“ 3,7 – 0,9 μl/ml (10% sérových koncentrací, 2-8 násobek > MIC (MRSA) alveolární makrofágy 45 μg/ml…  Eliminace: renální exkrecí 65% -72 %  Doporučená dávka: 10 mg/kg/den, jednou denně

Savaratoltz LD et al. CID 2009;49 15

Telavancin – účinek na biofilm

16

Klinické zkušenosti  Léčba komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání – abscedující formy, celulitida, SSI, post traumatické infekce, infekce popálených ploch…  Mírně lepší výsledky ve srovnání s vankomycinem- na hranici statistické významnosti (klinické hodnocení : 90,7%x 87,1%; bakteriologická eradikace : 90 x 86,4 %)  Léčba HAP:  ATTAIN: klinické hodnocení 82,7x 80,9%; u monobakteriální etiologie 84 x 74 %...  Nedostatek dat (možné další indikace): katetrové bakteriémie, IE, infekce pohybového aparátu, meningitida

17

Perspektivy léčby G+ infekcí  Hrozba MDR patogenů stále více aktuální…

 Nové slibné přípravky – cefalosporiny V., iclaprim, daptomycin, oxazolidinony, lipoglykopeptidy  Lipoglykopeptidy perspektivně rozšiřují možnosti léčby G+ infekcí a přinášejí i kvalitativní posun v glykopeptidové skupině…

18

Děkuji za pozornost

19