Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet
Az előadás vázlata 1. Célzott terápia definíció
2. Biomarkerek 3. Méhnyakrák carcinogenesis- targetek 4. Endometriumrák genetikai jellemzőitargetek 5. Petefészekrák genetikai jellemzők-
targetek 6. Összefoglalás
Célzott terápia Olyan szer, ami a daganat kialakulásában vagy növekedésében alapvető
célmolekulákkal lép kölcsönhatásba, ezáltal gátolja a daganat növekedését. Két fő típusa:
1Kis molekulák
2. Monoklonális antitestek
Tirozin-kináz gátlók
•
Rituximab-CD20
•
Imatinib/Glivec-GIST,
•
Trastuzumab- Her2/neu
myeloid leukémia
•
Cetuximab/Erbitux-EGFR
•
Gefitinib/Iressa-tüdő adenocc
•
Bevacuzimab/Avastin-VEGFR
•
ER gátló/Tamoxifen- emlőcc
•
ALK gátló/Crizotinib- tüdő adenocc
•
BRAF gátló/Vemurafenib- melanoma
•
AKT gátló/perifosine
•
PARP gátló
Célzott terápia
Journal of Cancer Molecules 2(2):57-66, 2006
Célzott terápia Cetuximab
Normál sejtciklus szabályozás
Méhnyakrák carcinogenesis HPV fertőzés
HPV E6 p53
P21 p27 HPV E7
CDK4/6 Cyclin D
p16
pRB/E2F
pRBp E2F Cyclin E Cyclin A
CIN1
Halmozódó mutációk CIN2, CIN3
Vírus integráció a genomba
Invazív carcinoma
Méhnyakrák célzott terápia Mutációk méhnyakrákban: BRCA2 8% FBXW7 8% E6-E7 vírusfehérje hatásai:
K-RAS 8%
Immortalizál, transzformál
MSH2 8%
• sejtproliferáció kiszabadul a szabályozás alól
PI3KA 31%
• „apoptózis rezisztencia”
PTEN 8%
• immunválaszt nem indukálnak a fertőzött sejtek
RB1 8%
• angiogenesis asszociált fehérjék termelése
STK11 23% p53 23% Kevés „drugable target”
Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia Vakcináció HPV ellen (fehérje, DNS-, RNS-, tumorsejt alapú) Vektor alapú vakcinák (kif. immunogén, minimális toxicitás): Attenuált bakterialis vektor alapú vakcina Attenuált vírus vektor alapú vakcina ( hatékonyabb, jobb a fertőzőképessége)
Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia
Immunmodulánsok: Imiquimod (TLR-7 receptorra hat, IFN-alfa, IL-6, TNF-alfa fokozott szekréció) Kemoterápiás szerek immunmoduláns hatással is bírnak, pl. doxorubicin Gemcitabin (T-sejt mediált immunválaszt fokozza) Citokinek: IL-2, IL-12, IFN-alfa (hosszú távon nem alkalmazható, sok toxikus mellékhatás) Génterápia: Antisense RNS (E6,E7 mRNS ellen) siRNS (small interfering RNS): nem kódoló 20-25 nukleotid hosszú, miRNS-t utánzó RNS-ek, megakadályozza a cél mRNS átíródását
Méhnyakrák célzott terápia, mTOR Szinte az összes HPV-asszociált cervicalis és oralis laphámrákban aktivált az mTOR mTOR gátlók: Első generációs: kináz aktivitás gátlás • Rapamicin • Rapamicin származékok: everolimus (autofágia indukálása), temsirolimus, ridaforolimus Második generációs: katalítikus aktivitás gátlás (ATP kompetíció): • Torin1, PP242, PP30
mTOR
mammalian target of rapamycin, mTOR
mTOR serine/threonine protein kináz sejtnövekedés, sejtproliferáció, sejtmotilitás, túlélés, fehérjeszintézis, transzkripció Az mTOR a phosphatidylinositol 3-kinase-related kináz fehérje család tagja.
mTOR szignálút
Endometrium adenocarcinoma hisztológiai típusai I. Típus Endometrioid
II. Típus Nonendometrioid
Oestrogen függő
igen
nem
Hormon receptor
ER/PR+
ER/PR -
Endometrium
hyperplasia
atrófia
Tumor grade
low grade
High grade
Myometrium invázió
felszínes
mély
Klinikai viselkedés indolens
agresszív
Átlagéletkor dg időpontjában
62-63 év
65-70 év
Klinikai stádium
FIGO I/II 86%-ban
FIGO III/IV 40%-ban
Prognózis
kedvezőbb
rosszabb
Endometrium adenocarcinoma, jellemző mutációk I.típus
II.típus
Microsatellita instabilitás
20-45%
0-14%
PTEN mutáció
57-38%
0-10%
mTOR gátlók
PIK3CA mutáció
50%
30%
mTOR gátlók
PIK3R1 mutáció
20-40%
5-12%
mTOR gátlók
KRAS mutáció
22-43%
2-5%
EGFR gátlók
CTNNB1 mutáció
15-40%
0%
E-Cadherin vesztés
6-57%
41-87%
PIK3CA amplificatio
2-14%
45%
3%
17-50%
2-20%
9-54% (90%serosus)
38-46%
35-56%
16%
2%
Her2 amplifikáció
P53 mutáció EGFR expresszió FGFR2 mutáció
Célzott terápia
Her2 gátlók
EGFR gátlók
Endometrium adenocarcinoma, szignálutak
mTOR gátlók
Endometrium carcinoma célzott terápia mTOR gátlók hatásossága összefügg a PI3KCA mutációs státuszával, de nem szignifikánsak az eredmények KRAS mutáció valószínűleg mTOR gátlókkal szembeni rezisztenciát okoz Her2 gátló, Trastuzumab, önmagában nem hatékony Her2 státusz, overexpresszió vagy amplifikáció, nem jelent előnyt
Erlotinib, EGFR gátló 12,5% válaszadás arány Nem függ a hatás az EGFR mutációs vagy amplifikációs státusztól Legjobb válaszadás angiogenesis gátlókkal J Clin Oncol 2011
Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás
Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás I. Típus
II. Típus
Genetikai stabilitás, izolált mutációk
Genetikai instabilitás
KRAS (mucinosus)
P53 mutáció 96%
BRAF (serosus)
RB1 mutáció 67%
PTEN (endometrioid)
BRCA1/BRCA2 mutáció 22%
CTNNB1 (endometrioid)
BRCA hypermetiláció 11%
PIK3CA (világos sejtes)
HMGA2 onkogén overexpresszió
HER-2 10% MAPK, mTOR szignálút HMGA2 onkogén/ Let-7 miRNA tumor szupresszor Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012
Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets
Inhibitors
Studies
VEGF
Bevacizumab Sunitinib Vatalanib Sorafenib
VEGF TKI Vandetanib Cediranib
VEGF TRAP
Pazopanib Vargatef AMG 706 Aflibercept
PI3K-PTEN-Akt-mTOR pathway
Temsirolimus
Everolimus Ridaforolimus
Phase III Phase II Phase I (+doce) Phase II Phase II (+topo) Phase II (+bev) Phase II (+carb/pacli) Phase I/II (+bortezomib) Phase I/II(+olaparib) Phase II (+temsirolimus) Phase I/II (+cyclophosphamide) Phase I (+everolimus) Pending Phase II Phase II Phase II (+doce) Phase I (+lip Doxo) Phase II Phase II (carb/pacli) Phase II (+bev) Phase II (+/− bev) Phase I (+carb/pacli)
Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012
Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets
Inhibitors
Studies
EGFR
Cetuximab Erlotinib Lapatinib
Phase II (carb/pacli) Phase I/II (+carb/pacli) Phase I/II (+carb/pacli) Phase II
HER2
Trastuzumab Pertuzumab Lapatinib
Phase II Phase II (+gemcitabine) Phase II
PARP
ABT 888
Phase II (+cyclophosphamide) Phase I/II (+topo) Phase I (+carb/pacli/bev) Phase II Phase II
Olaparib Iniparib MAPK/RAF/MEK pathway
Cabozantinib
Phase I
HMGA2
Let-7 microRNA
Preclinical
Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012
Összefoglalás Nőgyógyászati daganatokban még keresik a helyét a legtöbb célzott terápiának Az eddigi klinikai vizsgálatokban önmagában a célzott terápiák nem elég hatásosak Endometrium adenocarcinomák és petefészek epiteliális tumorok kifejezett genetikai heterogenitása pontos genetikai tipizáláson alapuló előkészítést igényel a klinikai vizsgálatokhoz
Erőteljesebb prediktív markerekre van szükség a várható terápiás válasz megítéléséhez
