Sari Pediatri, 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007: 682007 - 72 Sari Vol. Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari
Kejadian Demam Neutropenia pada Keganasan Ni Putu Sudewi, Alan R Tumbelaka, Endang Windiastuti
Latar belakang. Demam neutropenia merupakan kejadian yang sering dialami oleh pasien keganasan dan dapat disebabkan oleh proses infeksi maupun non infeksi. Antibiotik harus digunakan setepat mungkin untuk mencegah timbulnya resistensi kuman karena sebagian besar kejadian demam neutropenia tidak disebabkan oleh infeksi. Tujuan. Mengetahui kejadian demam neutropenia pada pasien anak dengan keganasan yang dirawat inap selama tahun 2004, di Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSCM Jakarta. Metoda. Penelitian deskriptif retrospektif dilakukan pada 38 pasien berusia kurang dari 18 tahun dengan penyakit keganasan dirawat di Departemen Kesehatan Anak, RSCM Jakarta dalam kurun waktu satu tahun sejak 1 Januari sampai dengan 311 Desember 2004. Diagnosis keganasan ditegakkan dengan biopsi sumsum tulang atau biopsi masa tumor. Ditelusuri kejadian demam neutropenia, kejadian infeksi, serta pemakaian antibiotik pada setiap pasien. Hasil. Leukemia limfoblastik akut merupakan kasus keganasan terbanyak ditemukan. Dalam satu tahun terjadi 27 episode neutropenia yang dialami oleh 21 diantara 38 pasien, 22 episode di antaranya mengalami demam neutropenia. Infeksi terdapat pada 17 episode demam neutropenia namun hanya 4 dari 10 pasien yang menunjukkan kultur darah positif. Sebagian besar antibiotik yang digunakan pada pasien dengan keganasan adalah cefotaxim. Kesimpulan. Kejadian demam neutropenia lebih sering terjadi pada pasien dengan keganasan yang menginfiltrasi sumsum tulang secara primer. Kejadian bakteremia dialami hanya oleh sebagian kecil pasien dengan demam neutropenia. Sefalosporin masih digunakan sebagai antimikroba lini pertama pada pasien keganasan dengan demam neutropenia yang mengalami atau dicurigai mengalami infeksi. Kata kunci: demam, neutropenia, keganasan, infeksi, antibiotik.
N
Alamat korespondensi: Dr Endang Windiastuti, Sp.A(K), Divisi Hematologi. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. Jl. Salemba no. 6, Jakarta 10430. Telepon: 021-3907744, 31901170 Fax.021-3913982. Dr. Ni Putu Sudewi PPDS IKAFKUI
68
eutropenia adalah keadaan menurunnya jumlah neutrofil dalam darah, kurang dari 500/μL atau kurang dari 1000/μL dengan kecenderungan menurun hingga 500/μL.1,2 Neutropenia dapat terjadi akibat gangguan pembentukan neutrofil, pergeseran neutrofil ke jaringan, meningkatnya konsumsi neutrofil, serta meningkatnya destruksi neutrofil di sirkulasi. 1 Gangguan pembentukan neutrofil dapat terjadi akibat infiltrasi sel ganas dan
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
Metoda
efek mielosupresif kemoterapi.1,3 Infiltrasi keganasan dapat terjadi secara primer (leukemia) maupun sekunder (limfoma maligna, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarkoma).4 Kemoterapi juga menurunkan kemampuan fagositosis dan bakterisidal neutrofil melalui gangguan aktivitas Hexose Monophosphat Shunt.5 Demam merupakan gejala yang sering dijumpai pada pasien dengan keganasan dalam kondisi neutropenia. Demam pada neutropenia merupakan kedaruratan onkologi yang membutuhkan penanganan cepat dengan pemberian antibiotik yang tepat. Risiko terjadinya infeksi pada pasien dengan neutropenia meningkat dengan cepat bila hitung neutrofil kurang dari 500 sel/μL dan risiko infeksi yang berat terjadi bila hitung neutrofil kurang dari 100/μL. Kejadian bakteremia terjadi pada 8%-36% pasien dengan neutropenia. Sebanyak 1/3-1/2 kasus di antaranya disebabkan oleh bakteri Gram negatif dengan case fatality rate (CFR) mencapai 80% bila tanpa pemberian antibiotik. Di lain pihak, penggunaan antibiotik yang tidak perlu dan berlebihan akan meningkatkan risiko infeksi nosokomial, timbulnya resistensi dan efek samping antibiotik, serta pengeluaran biaya yang tidak perlu. Oleh sebab itu harus dibedakan apakah demam pada neutropenia disebabkan oleh proses infeksi atau non infeksi (penyakit primer, reaksi transfusi, efek samping kemoterapi/radioterapi). Kemoterapi sebagai salah satu penyebab neutropenia menimbulkan demam pada 25%-40% kasus.3 Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui kejadian demam neutropenia pada pasien anak dengan keganasan selama kurun waktu 1 Januari hingga 31 Desember 2004.
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif retrospektif terhadap kejadian demam neutropenia pada pasien anak dengan keganasan di ruang rawat inap kelas II dan III Ilmu Kesehatan Anak FKUI/ RSCM Jakarta selama 1 tahun (1 Januari - 31 Desember 2004). Data didapat dari catatan medik. Kriteria inklusi penelitian ini adalah pasien berusia 0-18 tahun dengan penyakit keganasan, pernah menjalani rawat inap selama periode 1 Januari – 31 Desember 2004, telah ditegakkan diagnosis keganasan, telah mendapat kemoterapi, serta diperoleh data rekam medik yang lengkap. Diagnosis leukemia ditegakkan berdasarkan pemeriksaan aspirasi sumsum tulang, sedangkan diagnosis tumor padat ditegakkan berdasarkan biopsi dan pemeriksaan patologi anatomi masa tumor padat tersebut. Demam didefinisikan sebagai suhu tubuh 38,5oC atau lebih melalui pengukuran suhu aksila. Pasien dikatakan mengalami infeksi apabila (1) secara klinis terdapat tanda-tanda infeksi meskipun tidak ditemukan kuman patogen (termasuk bakteremia) pada pemeriksaan mikrobiologi atau (2) adanya kuman patogen pada pemeriksaan mikrobiologi dengan atau tanpa adanya tanda-tanda infeksi secara klinis. Fever of unknown origin (FUO) adalah demam tanpa adanya tanda-tanda infeksi secara klinis maupun mikrobiologis. Keadaan bakteremia didasarkan pada hasil kultur spesimen tubuh (darah, urin, tinja, pus) yang positif. Neutropenia dinyatakan sebagai absolute neutrofil count (ANC) kurang dari 1000 sel/μL. Penghitungan ANC diperoleh dengan
Tabel 1. Karakteristik pasien dan jumlah episode neutropenia Diagnosis
Rentang usia (tahun)
LLA* LMA** Rabdomiosarkoma Retinoblastoma LNH*** Ca nasofaring Tumor Wilms LH Total
2–9 8-9 5 1½-4 2 - 10 1 -11 2½-5 10
Kelamin
Jumlah episode
Laki-laki
Perempuan
neutropenia
11 2 1 7 3 2 1 -
4 4 1 1 1
19 3 2 1 1 1 -
27
11
27
* LLA= Leukemia Limfoblastik Akut **LMA= Leukemia Mieloblastik *** LNH= Limfoma Non Hodgkin .. LH= Limfoma Hodgkin
69
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
menjumlahkan sel neutrofil batang dan segmen, dibagi 100, kemudian dikalikan dengan jumlah total leukosit.
Hasil Karakterisik pasien dan kejadian neutropenia Dalam kurun waktu 1 tahun terdapat 43 pasien dari 63 pasien dengan data rekam medik yang lengkap. Lima pasien dikeluarkan dari penelitian, yaitu 3 pasien dengan diagnosis keganasan yang belum ditegakkan dan 2 pasien dengan diagnosis yang telah ditegakkan namun belum mendapat kemoterapi. Sehingga subyek yang memenuhi kriteria penelitian 38 pasien, terdiri dari 27 lakilaki dan 11 perempuan. Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan kasus terbanyak yaitu 15, retinoblastoma 11, limfoma non-hodgkin (LNH) dan karsinoma nasofaring (KNF) masing-masing 3, tumor Wilms dan leukemia mieloblastik akut (LMA) masing-masing 2, limfoma hodgkin (LH) dan rabdomiosarkoma masing-masing 1 pasien (Tabel 1). Dari Tabel 1 tampak pula bahwa selama kurun waktu 1 tahun terjadi 27 episode neutropenia yang dialami oleh 21 dari 38 pasien yang dilaporkan dalam penelitian ini; 16 mengalami 1 episode neutropenia, 4 pasien mengalami 2 episode, dan 1 pasien mengalami hingga 3 episode neutropenia. Tujuh belas pasien sisanya tidak pernah mengalami episode neutropenia. Seluruh pasien leukemia akut (LLA dan LMA) pernah mengalami neutropenia, minimal satu episode. Sebaliknya, pasien tumor padat jarang mengalami episode neutropenia; dari 11 pasien retinoblastoma hanya 1 pasien yang mengalami episode neutropenia. Episode neutropenia berdasarkan (absolute neutrofil count) Dari 27 episode neutropenia, 11 di antaranya mempunyai jumlah neutrofil absolut (ANC) kurang dari 100 sel/µl, 8 episode pada ANC 100-499 sel/µl, serta 8 episode pada ANC 500-999 sel/µl. Hanya 5 episode neutropenia yang tidak disertai demam, sehingga sebanyak 22 episode neutropenia merupakan kejadian demam neutropenia. 70
Kejadian infeksi secara klinis pada pasien dengan keganasan Tanda dan gejala infeksi terjadi pada 17 episode demam neutropenia, yaitu 1 pasien LMA dengan gangren radix, 3 pasien LLA dan 1 rabdomiosarkoma mengalami ISK, 3 pasien LLA menderita stomatitis tersangka infeksi jamur, serta satu pasien LLA, LNH, masing-masing tenderita ISPA dan pneumonia; Pasien LLA juga mengalami otitis media akut, infeksi kulit, diare, dan sepsis. Kejadian bakteremia pada keganasan Biakan darah dilakukan pada 10 pasien, namun hanya 4 spesimen menunjukkan hasil positif yang berasal dari 2 pasien dengan demam neutropenia (1 pasien LLA dan 1 pasien retinoblastoma masing-masing ditemukan A.calcoaceticus) dan 2 pasien dengan demam tanpa neutropenia (1 LLA dengan E.aerogenes dan 1 retinoblastoma dengan S.epidermidis). Dari biakan urin yang dilakukan pada 7 pasien didapatkan hasil yang positif pada 4 pasien dengan neutropenia dan 1 pasien tanpa neutropenia, sedangkan spesimen lainnya steril. Mikroorganisme yang terdapat pada 4 pasien dengan neutropenia tersebut adalah E. coli, S. anhaemolyticus, serta pseudomonas.
Tabel 2. Jenis antibiotik yang digunakan pada pasien dengan keganasan Neutropenia
Antibiotik Ada
Tidak
Amoksilin Cefotaxim Cefotaxim, gentamisin Cefotaxim, imipenem,metronidazole Metronidazole Cefotaxim, amikacin Cefotaxim, amikasin, ceftazidim Ketokonazol Cefotaxim, ceftazidim Ceftriaxone Klindamisin Cefotaxim, metronidazole, nistatin Tidak diberikan
1 12 1 2 1 1 6 1 1 1
4 1 1 12
Total
27
17
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
Penggunaan antibiotik pada pasien dengan keganasan Sebagian besar antibiotik yang digunakan pada pasien dengan keganasan adalah cefotaxim. Cefotaxim sebagai antibiotik tunggal diberikan pada 11 pasien, sedangkan pasien lain mendapat tambahan antibiotik lain, yaitu: gentamisin, amikasin, ceftazidim, imipenem, meropenem, dan metronidazole (Tabel 2).
Diskusi Neutropenia merupakan keadaan yang sering terjadi pada pasien keganasan, yang dapat diakibatkan oleh infiltrasi sel keganasan pada sumsum tulang atau dampak mielosupresif kemoterapi. Kondisi neutropenia tersebut seringkali disertai demam yang dapat disebabkan oleh adanya infeksi maupun proses noninfeksi, misalnya defisiensi imun akibat perjalanan penyakit keganasan, efek samping kemoterapi ataupun reaksi transfusi. Pemberian antibiotik yang tepat sangat diperlukan pada pasien keganasan dan neutropenia yang mengalami demam akibat infeksi terutama pasien yang mengalami bakteremia. Kasus keganasan terbanyak yang dirawat inap di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM dalam 1 tahun kurun waktu penelitian adalah LLA. Hal ini sesuai dengan laporan epidemiologi bahwa jenis keganasan terbanyak pada anak adalah leukemia akut, terutama LLA. Pada penelitian ini tampak bahwa episode neutropenia terutama dialami oleh pasien leukemia akut (LLA maupun LMA), sedangkan pasien tumor padat jarang mengalami episode neutropenia. Neutropenia pada pasien leukemia akut dapat terjadi akibat infiltrasi sel keganasan secara primer pada sumsum tulang (misalnya pada pasien yang belum mengalami remisi dan pasien yang mengalami relaps) maupun akibat dampak mielosupresif kemoterapi (misalnya pasien yang telah mengalami remisi atau belum mengalami remisi namun sudah berada pada minggu-minggu terakhir fase induksi kemoterapi. Pasien tumor padat umumnya baru mengalami neutropenia setelah terjadi metastasis sel keganasan ke sumsum tulang. Neutropenia yang terjadi pada pasien tumor padat dalam penelitian ini umumnya bersifat sementara akibat efek mieloupresif kemoterapi. Hampir seluruh episode neutropenia disertai demam. Neutrofil yang berfungsi sebagai sel fagosit sangat berperan penting dalam sistem imunologis.
Keadaan neutropenia akan menurunkan daya tahan tubuh sehingga pasien menjadi mudah terinfeksi. Kejadian infeksi ditemukan pada 17 dari 22 episode demam neutropenia, yaitu 2 episode dengan sepsis (biakan darah positif ), 4 dengan infeksi saluran kemih (biakan urin positif ), dan 11 pasien dengan gejala infeksi tanpa ditemukan kuman patogen. Dengan demikian terdapat 5 episode demam neutropenia tanpa gejala/fokus infeksi yang jelas (fever of unknown source). Dari penelitian ini tampak bahwa hanya sebagian kecil episode demam neutropenia disertai kejadian bakteremia. Namun hal ini masih dapat mengandung bias karena sebagian besar pasien tidak dilakukan pemeriksaan biakan darah. Mahmud S dkk 3 dalam penelitiannya pada 50 pasien anak usia di bawah 12 tahun dengan berbagai penyakit keganasan menemukan 62 episode demam neutropenia; LLA merupakan kasus terbanyak (44%). Dari 62 episode demam neutropenia tersebut ditemukan 29 pasien biakan positif yaitu 16 dari biakan darah (9 organisme Gram-positif dan 7 Gramnegatif ) dan 13 dari cairan tubuh lain. Uji sensitivitas menunjukkan 86,6% sensitif terhadap cefotaxim, 90,9% sensitif terhadap amikacin, 93,3% sensitif terhadap ceftazidim, ofloxacin, dan ciprofloxacin, serta 100% sensitif terhadap vancomycin. Burney dkk6 merekomendasikan kombinasi sefalosporin generasi 3 dengan aminoglikosid pada kasus demam neutropenia; kombinasi tersebut memiliki potensi sinergis terhadap organisme Gram-negatif sebagai penyebab utama septikemia dan syok septik, dengan kemungkinan resistensi yang minimal. Penggunaan anti-pseudomonas sebagai pengganti sefalosporin generasi 3 tidak menunjukkan perbedaan bermakna.7 Amman mengelompokkan pasien keganasan dengan demam neutropenia menjadi kelompok risiko rendah dan risiko tinggi. Termasuk risiko rendah adalah pasien dengan tumor padat atau limfoma stadium I & II, suhu badan kurang dari 39,1°C, jumlah monosit lebih dari 100/mm3 dapat di obati pada rawat jalan dengan pemberian antibiotik ciprofloxacine oral. Pasien dengan leukemia dan limfoma stadium III dan IV dikelompokkan sebagai risiko tinggi yang memerlukan rawat inap.7 Sebagian besar antibiotik yang digunakan pada pasien dengan penyakit keganasan adalah cefotaxim, yang termasuk golongan sefalosporin berspektrum luas; beberapa pasien mendapat tambahan antibiotik lain (misalnya aminoglikosida) atau penggantian antibiotik 71
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
(misalnya karbapenem), umumnya akibat respons yang kurang adekuat terhadap sefalosposrin. Institut Jules Bordet, 8 Belgia, melaporkan bahwa monoterapi dengan sefalosprin spektrum luas dan karbapenem berhasil memperpendek masa infeksi pada pasien dengan demam neutropenia. Kebudi dkk9 menyatakan bahwa cefepime sama efektifnya dengan ceftazidim sebagai monoterapi pada pasien dengan tumor padat yang mengalami demam neutropenia. Namun untuk pasien infeksi berat dengan neutropenia yang berat (ANC < 100/µL), neutropenia yang lama (ANC < 500/ µL lebih dari 10 hari), atau dengan ancaman syok septik, Hung dkk10 membuktikan bahwa meropenem sebagai monoterapi lebih efektif dibanding kombinasi ceftazidim dan amikacin. Penggunaan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) pada pasien yang mendapat kemoterapi hanya mengurangi kemungkinan terjadinya demam neutropenia sebesar 20%, namun tidak berpengaruh terhadap kejadian infeksi.11 Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan, yaitu jumlah subyek penelitian yang kurang memadai serta tidak semua pasien diperiksa biakan.
Kesimpulan Keadaan demam neutropenia pada penyakit keganasan terutama terjadi pada pasien dengan penyakit keganasan yang menginfiltrasi sumsum tulang secara primer. Kejadian bakteremia dialami hanya oleh sebagian kecil pasien dengan demam neutropenia. Cefotaxim yang merupakan sefalosporin spektrum luas masih digunakan sebagai antimikroba lini pertama pada pasien keganasan yang disertai demam neutropenia yang mengalami infeksi atau dicurigai mengalami infeksi.
Daftar Pustaka 1.
72
Nathan DG, Oski AF. Phagocyte system. Dalam: Nathan DG, Oski FA, penyunting. Hematology of Infancy and
Childhood. Edisi ke-15. Philadelphia: Lippincott Williams & Walkins; 2001.h. 1239-45. 2. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T. 2002 Guidelines for the use of antimikrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51. 3. Mahmud S, Ghafoor T. Badsha S, Gul MS. Bacterial infections in paediatric patients with chemotherapy induced neutropenia. J Pak Med Assoc 2004; 54: 237. 4. Lanzwosky P. Hematologic supportive care and hematopoetic cytokines. Dalam: Manual of Pediatric Hematology Oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone; 1995.h.63-76. 5. Turgeon ML. Leucocytes: The granulocytic and monocytic series. Dalam: Clinical hematology theory and procedures. Edisi ke-1. Boston: Little, Brown and Co;l 1998. h.67-82. 6. Burney IA, Farooqui BJ, Siddiqui T. The spectrum of bacterical infections in febrile neutropenic patients; effect on antibiotic therapy. J Pak Med Assoc 1998;48:364-7 7. Ammann RA, Hirt A, Luthy AR, Aebi C. Predicting bacteremia in children with fever and chemotherapy-induced neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 61-7. 8. Institute Jules Bordet, Rue Heger-Bordet, 1000 Brussels, Belgium. Febrile neutropenia in children. International Journal of Antimicrob Agents 2000;16: 173-6. 9. Kebudi R, Gorgijn O, Ayan I, Gurler N, Akici F. Randomized Comparison of Cefepime Versus Ceftazidim Monotherapy for Fever and Neutropenia in Children with Solid Tumors. Med and Ped Onco 2001;36:434-41. 10. Hung KC, Chiu HH, Tseng YC, Lin HC, Tsai FJ, Peng CT. Monotherapy with neropenem versus combination therapy with ceftazidim plus amikacin as empirical therapy for neutropenic fever in children with malignancy. J Microbiol Immunol Infect 2003;36:254-9. 11. Sung L, Nathan P, Lange B, Beyene J, Buchanan G. Prophilactic granulocyte colony-stimulating factor dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor decrease febrile neutropenia after chemotherapy in children with cancer : a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22:3350-6.
