Neurologie in beweging
Neurologie in beweging Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Neurologie aan de Universiteit van Amsterdam op donderdag februari door
Ivo van Schaik
Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam ISBN e-ISBN © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Dames en heren, U bent zojuist gebeld door een huisarts die met spoed bij een -jarige vrouw is geroepen. ’s Ochtends om half acht onder de douche had ze plotseling gemerkt dat ze haar rechterarm en -been niet meer goed kon bewegen. Ze wist nog onder de douche uit te komen en haar moeder te bellen. Aan de telefoon spreekt ze onbegrijpelijk, en gealarmeerd rijdt haar moeder meteen naar haar toe. Aangezien zij nog steeds verlamd is en niet goed spreekt, wordt de huisarts gealarmeerd. Deze komt en treft haar aan met een rechtszijdige verlamming en een afasie, de taalstoornis waardoor ze niet kan duidelijk maken wat er aan de hand is. De huisarts denkt terecht aan een beroerte, belt u en bestelt een ambulance. Er is niet meteen een ambulance beschikbaar, waardoor patiënte pas tegen elf uur in het ziekenhuis arriveert. Op de spoedeisende hulp wordt zij opgevangen en u wordt gebeld. U bent net op de afdeling en besluit uw coassistent alvast vooruit te sturen zodat u nog even ongestoord kunt genieten van de zojuist ingeschonken koffie. U arriveert uiteindelijk om half twaalf op de eerste hulp en treft daar patiënte aan. Zij heeft inmiddels een volledige verlamming van de rechterarm en het rechterbeen, een scheve mond en een dwangstand van hoofd en ogen naar links. Zij kijkt u wat angstig aan en spreekt niet meer. De CT-scan van de hersenen laat de contouren van een groot herseninfarct zien in de linkerhemisfeer. Patiënte wordt opgenomen op de afdeling en de geconsulteerd cardioloog concludeert dat het hart niet de bron is van het stolsel dat het infarct heeft veroorzaakt. U start met mg Ascal, een plaatjesaggregratieremmer, in de volksmond ook wel een ‘bloedverdunner’ genoemd. In de uren daarna gaat zij neurologisch achteruit, waarbij haar bewustzijn daalt. Een herhaalde CT-scan laat een groot infarct zien, en daarbij ook zeer forse hersenzwelling met een duidelijke verplaatsing van de hersenen. Om één uur ’s nachts constateert de verpleegkundige een pupilverschil en is patiënte diep comateus. Zij overlijdt in de vroege ochtend door inklemming: een proces waarbij door zwelling en verplaatsing van de hersenen de bloedvaten van de hersenen worden dichtgedrukt. Zo zou dit gegaan zijn in . Ik was derdejaars-assistent en ik kan me verscheidene patiënten herinneren met wie het zo is afgelopen. Maar gelukkig
kwam deze patiënte niet in bij ons terecht, maar ongeveer drie maanden geleden. Hoe liep het nu af? Moeder heeft zojuist haar dochter aangetroffen en belt --. De meldkamer herkent de mogelijke verschijnselen van een beroerte en kent de hoogste prioriteit toe: er rukt meteen een ambulance uit die tien minuten later arriveert. Terwijl de ambulance met gillende sirenes de straat uitdraait, neemt de ambulancebroeder contact op met de spoedeisende hulp van het AMC. Aldaar wordt het Acute Hersenhulp-sein geactiveerd. Bij vijf mensen gaat tegelijkertijd een sein af: de dienstdoende neurologische assistent, de assistent radiologie, een neurologische verpleegkundige, een radiologisch laborant en de verpleegkundige van de spoedeisende hulp. Als patiënte wordt binnengebracht – het is inmiddels een uur na het begin van de klachten –, staat iedereen klaar en wordt zij meteen op de tafel van de CT-scanner getild. De neurologisch assistent vraagt aan moeder wat er is gebeurd en kijkt patiënte na. Aansluitend wordt patiënte gescand. De CT-scan laat nog geen afwijkingen zien – daarvoor is het te vroeg –, maar wel wordt vastgesteld dat de klachten niet worden veroorzaakt door een bloeding. Gezien deze bevindingen wordt overgegaan tot intraveneuze trombolyse, een behandeling waarbij een stolseloplossend medicijn in de aderen wordt gespoten. Als de toestand van patiënte een half uur na deze behandeling niet noemenswaardig is verbeterd, worden na intraveneuze toediening van een contrastmiddel de hersenvaten zichtbaar gemaakt. De arteria cerebri media, een belangrijk en groot toevoerend bloedvat in de hersenen, blijkt aan de linkerzijde aan het begin helemaal te zijn afgesloten; door de toegediende trombolyse is dit vat niet heropend. De neuro-interventionalist staat inmiddels klaar op de interventiekamer, en nadat de anesthesioloog patiënte onder narcose heeft gebracht, brengt deze een dun slangetje in via de lies tot in het afgesloten vat in de hersenen. Via het slangetje wordt een opgevouwen metalen draadje geschoven, door het afsluitende stolsel heen, waarna het deel van het draadje dat door het stolsel heengaat, wordt ontplooit. Dit drukt zichzelf door én in het stolsel, waarna de draad met stolsel en al uit het vat wordt getrokken. Herhaald onderzoek laat mooi doorgankelijke vaten zien: de intra-arteriële trombectomie is geslaagd. Patiënte gaat naar de uitslaapkamer en wordt, nadat zij wakker is geworden, opnieuw beoordeeld door de assistent neurologie. Zij kan weer praten en heeft nog slechts een geringe verlamming van de rechterarm. Na twee dagen verlaat zij het ziekenhuis; een paar weken later wordt zij op de polikliniek gezien waar uitgebreid aanvullend onderzoek wordt verricht om de mogelijke oorzaak voor dit herseninfarct op jonge leeftijd te vinden. Het gaat dan goed met haar: ze wordt niet meer belemmerd in haar dagelijkse activiteiten en kan ook weer zorgen voor haar vijf weken oude baby. Dames en heren, ieder jaar krijgen in Nederland naar schatting ruim . mensen voor de eerste keer een beroerte. Een beroerte is de verzamelnaam
voor herseninfarcten en hersenbloedingen. Het aantal nieuwe patiënten in Nederland bedraagt dus meer dan honderd per dag. Dit aantal neemt toe doordat mensen ouder worden. Aangezien het risico op een beroerte groter is na een hartinfarct en de overlevingskansen na een hartinfarct sterk zijn verbeterd, stijgt ook hierdoor het aantal mensen dat een beroerte krijgt. Het aantal mensen dat overlijdt na een beroerte, is inmiddels groter dan na een acuut hartinfarct. Beroertes zijn de derde doodsoorzaak en de belangrijkste oorzaak van invaliditeit op oudere leeftijd. Geen prettige boodschap, maar gelukkig is er ook goed nieuws zoals u uit het net gepresenteerde voorbeeld hebt kunnen opmaken: het medicijn Ascal heeft gezelschap gekregen van de intraveneuze trombolyse, de intra-arteriële trombolyse, de intra-arteriële trombectomie en de hemicraniectomie. Van deze behandelingen zijn de intraveneuze trombolyse en de hemicraniectomie bewezen effectief. Daarmee bedoel ik dat er meta-analyses van grote gerandomiseerde studies zijn gedaan, waaruit blijkt dat het gunstige effect als een paal boven water staat.- De overige behandelingen bevinden zich nog in een experimenteel stadium. Recentelijk is in Nederland bijvoorbeeld de Mr Clean-studie van start gegaan: een studie waarin de intra-arteriële behandelingen worden onderzocht op hun merites. Verder wordt in de, vanuit het AMC opgezette en door collega Roos gecoördineerde, ARTIS-studie gekeken of toevoegen van een plaatjesremmer aan de intraveneuze trombolyse de uitkomst van deze patiënten verbetert.
Therapie in beweging Een belangrijk onderdeel van ons vak is dus sterk in beweging. Het perspectief voor mensen die een beroerte krijgen, is in de afgelopen vijftien jaar aanmerkelijk beter geworden. Het beschikbaar komen van de bovengenoemde acute behandelingen hebben ons denken over de opvang van deze patiënten drastisch veranderd. Het principe van ‘Time is Brain’ is leidend geworden. Jeffrey Saver, hoogleraar neurologie en directeur van het UCLA Stroke Center in Los Angeles, heeft niet zo lang geleden berekend dat tijdens een acuut herseninfarct per minuut een kleine miljoen neuronen, biljoen synapsen en kilometer gemyeliniseerde vezels verloren gaan. De slogan ‘iedere minuut telt’ is hier dus zeker van toepassing. Dit alles heeft vergaande consequenties voor de organisatie van de neurologische zorg. Chronisch, langdurig verplegen van patiënten met neurologische uitval, heeft plaatsgemaakt voor de acute opvang van zieke patiënten, vaak met multipele problemen. Voor wie het nog niet wist: procent van alle opnames op de afdeling neurologie loopt via de spoedeisende hulp en betreft niet-geplande zorg. De snelle doorplaatsing in een nazorgtraject heeft geleid tot een
sterke afname van het aantal verpleegdagen. Deze hoge turnover heeft de aard van de verpleegafdeling neurologie en de werkzaamheden van verpleegkundigen en neurologen ingrijpend veranderd.
Uitdagingen Grote uitdagingen liggen echter nog voor ons. Hoe krijgen we mensen met een beroerte zo snel mogelijk in het ziekenhuis? Hoe zorgen we dat een groter deel van de patiënten in aanmerking komt voor een van de nu beschikbare behandelingen? Wat doen we met de patiënten die nu nog niet in aanmerking komen voor de beschikbare therapieën? Als de bloedtoevoer wordt hersteld, hoe beschermen we de hersenen dan tegen de zogenoemde ‘reperfusieschade’? Het concept van neuroprotectie, bedoeld om deze schade te beperken of te voorkomen, heeft tot op de dag van vandaag zijn belofte niet waargemaakt. Deze problemen zullen moeten worden aangepakt, enerzijds door het perfectioneren van de zorgketen, anderzijds door gedegen wetenschappelijk onderzoek. De tijd die tegenwoordig gemiddeld verstrijkt tussen het moment dat de patiënt in het ziekenhuis aankomt en het moment dat wordt begonnen met de intraveneuze trombolyse ligt in het AMC ruim onder de minuten. Verdere winst zal vooral gezocht moeten worden in het traject vóór aankomst in het ziekenhuis. Voor de huisarts is mijns inziens in deze keten geen plaats; patiënten met de verschijnselen van een beroerte moeten zo snel mogelijk per ambulance naar een ziekenhuis vervoerd worden, waar zij adequaat kunnen worden opgevangen. Misschien wel in een ambulance die is uitgerust met een kleine, op het hoofd toegesneden, CT-scanner die de scanplaatjes direct kan doorsturen naar de Acute Hersenhulp; zo kan de trombolyse al in de ambulance starten. Technisch gezien is dit niet erg ingewikkeld. Door het beter selecteren van patiënten voor de beschikbare behandelingen zal zeker ook in het ziekenhuis nog winst te behalen zijn. Alvorens dit kan gebeuren, moet er echter meer onderzoek worden gedaan. Zo zal bijvoorbeeld gedegen onderzoek van het stolsel dat tijdens een intra-arteriële trombectomie wordt verwijderd belangrijke kennis opleveren. Is het stolsel vers of al georganiseerd? In het laatste geval is mechanische verwijdering waarschijnlijk veel effectiever dan het toedienen van stolseloplossende medicijnen. Wanneer we vervolgens in staat zijn om van tevoren de samenstelling van het stolsel te voorspellen, kan een patiënt meteen door naar de voor haar of hem meest effectieve therapie: ‘Time is Brain’. De oprichting van het Neurovasculair Interventie Centrum Amsterdam (NICA) is een belangrijke stap in deze ontwikkeling. In dit samenwerkingsverband, dat nog in statu nascendi verkeert, hebben de afdelingen radiologie en
neurochirurgie van het AMC en VUmc, en de afdeling neurologie van het AMC de handen ineengeslagen. Bij deze nodig ik alle neurologen in de regio uit om zich bij dit samenwerkingsverband aan te sluiten. De bundeling van kennis en kunde zal leiden tot een continue verbetering van de infrastructuur en creëert de mogelijkheid multidisciplinair wetenschappelijk onderzoek te verrichten, met als doel het verder verbeteren van de behandeling van deze patiënten. U begrijpt dat cerebrovasculaire aandoeningen een van de speerpunten van de patiëntenzorg en het onderzoek van de afdeling neurologie in het AMC is en zal blijven.
Consequenties Het NICA is het resultaat van een andere belangrijke beweging, die niet alleen zichtbaar is in de neurologie, maar in de gehele geneeskunde: we zijn voor diagnostiek en therapie in toenemende mate afhankelijk van andere specialismen want veel neurologische patiënten bevinden zich op het grensvlak van de neurologie en een ander specialisme. Het centraal stellen van de patiënt en het organiseren van zorg om haar of hem heen, betekent dat we de middelpuntvliedende beweging die heeft geleid tot het ‘orgaandenken’ het hoofd moeten bieden. Deze middelpuntvliedende kracht is ook gaande binnen de neurologie en zal moeten worden afgeremd. Dit kan door ervoor te zorgen dat de staf bestaat uit generalisten met een aandachtsgebied of uit superspecialisten die ook als generalist kunnen en willen werken. De muren tussen de verschillende specialismen en superspecialismen zullen moeten worden geslecht en de patiënt moet weer de som van zijn organen worden. Dit heeft gevolgen voor de koninkrijkjes waaruit ziekenhuizen heden ten dage bestaan. Niet alleen organisatorisch, maar ook bouwkundig zal de inrichting van de zorg op de schop moeten. Multidisciplinaire zorg en samenwerken, dat is waar patiënten echt beter van worden. Een ander gevolg van de beweging van een meer beschouwende neurologie naar een steeds meer op therapie en behandelen gerichte neurologie is dat we moeten leren omgaan met ernstige complicaties die direct gerelateerd zijn aan het eigen handelen. In , tijdens een van mijn laatste diensten als assistent neurologie in opleiding, heb ik de eerste trombolyse mogen uitvoeren in het AMC. De patiënt in kwestie was een man van middelbare leeftijd met een groot infarct in de linkerhersenhelft. Van het ‘Time is Brain’-concept had ik nog nooit gehoord; wel moest een en ander binnen drie uur gebeuren, omdat anders de voordelen niet meer tegen de potentiële nadelen zouden opwegen. Zo gezegd, zo gedaan. Patiënt kreeg zijn trombolyse, verbeterde niet maar ging zelfs na enkele uren achteruit. Hij werd opnieuw gescand en bleek een grote
bloeding te hebben in het geïnfarceerde hersengebied. Ik kan u vertellen dat het aanvankelijke gevoel een heroïsche daad te hebben verricht razendsnel verdampte. Gelukkig hadden we de patiënt en zijn familie van tevoren op de hoogte gebracht van de mogelijkheid van deze complicatie. De familie had hiervoor begrip en was dankbaar dat we tenminste alles hadden geprobeerd. Naarmate de therapieën sneller en agressiever worden, zullen er meer spaanders in het rond vliegen. Complicatiebesprekingen en het verfijnen van de procedures en protocollen om vermijdbare fouten uit te bannen, hebben dan ook ingang gevonden bij de neurologie en worden momenteel geïntegreerd in een overkoepelend veiligheidsmanagementsysteem.
Kwaliteit en aantallen De toename van het aantal behandelmogelijkheden zal een discussie op gang moeten brengen die tot op heden in de neurologie nog niet wordt gevoerd. ‘Als hij meer opereert, wordt een medisch specialist beter’ luidde de kop boven een artikel in NRC Handelsblad van december . De Inspectie voor de Gezondheidzorg (IGZ) heeft een nieuwe eis gesteld: medisch specialisten in ziekenhuizen moeten minimaal twintig keer per jaar een bepaalde ingreep doen. Halen ze dat aantal niet, dan mogen ze de ingreep niet meer uitvoeren. Het voordeel daarvan voor de patiënten is evident: meer ervaren handen maken minder complicaties en verbeteren daardoor de uitkomst voor de patiënten. Klaar als een klontje, geen speld tussen te krijgen. Toch valt er wel wat af te dingen op deze norm. Waar komt dat precieze getal twintig vandaan? Weten we zeker dat het niet of moet zijn? En wordt er nu niet slechts één schakel in de ketting genoemd? Als die ene specialist gaat rondreizen en op vier plekken vijf keer opereert, dan moet ik nog zien of de totale kwaliteit van de keten zoveel verbetert. Immers, voor- en nazorg zijn minstens zo belangrijk voor de uitkomst. Het zal u duidelijk zijn dat de hierboven beschreven neuro-interventie moet worden uitgevoerd door een specialist die daar grote ervaring in heeft en die deze ervaring ook onderhoudt door een zeker aantal, misschien wel twintig, van dit soort interventies per jaar te verrichten. Maar succes wordt alleen behaald als de hele procedure goed verloopt, vanaf het moment dat het Acute Hersenhulp-sein wordt geactiveerd tot het moment waarop de patiënt wakker wordt op de uitslaapkamer. Daarbij zijn veel dokters, verpleegkundigen en andere professionals betrokken. Ik zou willen stellen dat het minimale aantal van de IGZ voor de hele keten moet gelden, hoe groot dat aantal ook moge zijn. Nu denk ik dat dit niet alleen zou moeten gelden voor dit specifieke onderdeel van de neurologie. De neurologie kent een grote verzameling tamelijk
zeldzame aandoeningen. Als voorbeeld zou ik u de chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie willen noemen, een ziekte waarnaar ikzelf onderzoek doe. Voor het gemak kort ik de naam van deze ziekte even af tot CIDP. CIDP is een aandoening van de perifere zenuw die gepaard gaat met spierzwakte en gevoelsstoornissen. Patiënten kunnen zich daardoor minder goed bewegen, lopen met een hulpmiddel, komen in een rolstoel of worden soms zelfs bedlegerig. De ziekte ontstaat door een ontsteking in de perifere zenuw en kan, mits tijdig en juist gediagnosticeerd, bij een groot deel van de patiënten uitstekend worden behandeld met afweermodulerende of -onderdrukkende therapie. Deze patiënten hebben vaak langdurig therapie nodig, die zal moeten worden toegesneden op de individuele patiënt. Sommige beschikbare medicijnen zijn goedkoop, maar kunnen bij langdurig gebruik veel bijwerkingen veroorzaken. Andere middelen zijn erg duur, worden weliswaar goed verdragen maar moeten intraveneus worden toegediend. Ook hier lijkt het raadzaam de kwaliteit van de behandeling te toetsen aan de aantallen. Ik durf te stellen dat de kwaliteit van de zorg sterk verbetert en de kosten van behandeling omlaaggaan als deze patiënten worden behandeld door specialisten die minimaal twintig van deze patiënten per jaar zien. Het nadeel voor de patiënt is dat zij meer moeten reizen, maar ik heb nog nooit meegemaakt dat dit tot bezwaren leidt. Eén gegeven heb ik u nog onthouden, en dat is dat er in Nederland per jaar ongeveer veertig nieuwe patiënten met CIDP bijkomen. De rekensom is niet moeilijk, maar het zal voor veel neurologen niet makkelijk zijn te accepteren dat wat voor chirurgische ingrepen geldt, ook geldt voor behandelingen van zeldzame aandoeningen. We kunnen wachten tot IGZ of de verzekeraar ingrijpt, maar het lijkt mij beter het initiatief zelf te nemen.
Diagnostiek in beweging Tot zover de veranderingen en de consequenties van de toegenomen therapeutische mogelijkheden. De volgende beweging waarover ik het wil hebben, is de diagnostiek. De neurologie heeft als geen ander vak geprofiteerd van de sterk verbeterde diagnostische technieken. De eerste CT-scan van de hersenen werd gemaakt in Engeland op oktober en het kostte negen uur rekenen om beelden te construeren met een pixelgrootte die nu tot hoongelach zou leiden. Tot die tijd was een rechtstreekse afbeelding van de structuur van de hersenen niet mogelijk. Sindsdien is het beeldvormend diagnostisch wagenpark alleen maar verder uitgebreid. Naast de gewone CT- en MRI-scan kunnen we kiezen uit D-CT-scans, een toenemend aantal MRI-sequenties, duplex doppler echoonderzoek, positron emissie tomografie (PET), single foton emissie gecomputeriseerde tomografie (SPECT) en functionele MRI. De CT- en MRI-scan heb
ben veel duidelijk gemaakt over de structuur van de hersenen en wat daarin kan misgaan bij ziekten, en hebben de kennis over hersenziekten sterk vooruitgeholpen. Bij de nieuwste technieken worden structuur en functie met elkaar verbonden. Als voorbeeld wil ik even stilstaan bij de functionele MRI. Tijdens een specifieke taak, bijvoorbeeld het bewegen van een hand, zal de motorische hersenschors actief zijn. Dit gaat gepaard met een toegenomen doorbloeding. Tevens zal door verhoogde hersenactiviteit meer zuurstof aan het bloed worden onttrokken. De magnetische eigenschap van hemoglobine, de dragers van zuurstof in het bloed, verandert door de afgifte van zuurstof. Deze verandering wordt vastgelegd door de functionele MRI. Deze scans laten zien welke hersengebieden actief zijn tijdens de specifieke taak. Het leggen van een verband tussen de hersenstructuur en -functie heeft een hoge vlucht genomen, vooral in de basale neurowetenschappen. Er is veel kennis vergaard over de hersengebieden die betrokken zijn bij specifieke taken en daarmee over het functioneren van de hersenen. Klinisch, ik bedoel voor patiënten met hersenziekten, heeft de functionele MRI zijn nut vooral bewezen bij de hersentumor- en epilepsiechirurgie. De chirurg is met behulp daarvan bijvoorbeeld veel beter in staat om belangrijke delen van de hersenen, nodig om te kunnen spreken of bewegen, te sparen bij het verwijderen van een tumor.
Consequenties voor de opleiding Het toegenomen aantal mogelijkheden voor aanvullend onderzoek levert nieuwe dokters op. Het precies lokaliseren van de plaats in het zenuwstelsel die de uitval van een patiënt verklaart met behulp van anamnese en neurologisch onderzoek is tijdrovend en lijkt onnodig te zijn geworden. De drempel voor het maken van een CT- of MRI-scan is extreem laag waardoor tijdens het ochtendrapport CT-scans van de hersenen eerder regel dan uitzondering zijn. Het lokaliseren van de laesie lijkt te zijn teruggebracht tot het zetten van een kruisje op de juiste plaats op het röntgenformulier. Als we niet oppassen, zal de kennis van het lokaliseren en de vaardigheid van het eenvoudig diagnostisch handwerk verloren gaan. Is deze zorg nieuw? Nee, in de jaren vlak na de oorlog werden de nieuwste diagnostische procedures, zoals pneumo-encefalografie en ventriculografie – waarbij lucht in het hoofd werd gebracht – gezien als een bedreiging voor het neurologisch onderzoek. Professor Biemond, hoogleraar neurologie en hoofd van de afdeling neurologie in het Wilhelmina Gasthuis van tot , waarschuwde er in al als volgt voor in het voorwoord van zijn boek Diagnostiek van Hersenziekte:
‘In een tijd, waarin de overigens vaak onmisbare ‘mechanische’ diagnostiek der hersenziekten – door luchtvulling van het ventrikelsysteem, door arteriographie – dreigt de beteekenis van het klinische neurologische onderzoek te ondermijnen, beoogt dit boek aan te toonen, aan de hand van een omvangrijk, anatomisch geverifieerd materiaal, dat ook de zorgvuldig uitgewerkte anamnese en het eenvoudig diagnostisch handwerk in vele gevallen tot een betrouwbaar resultaat voeren.’ Door de technologische ontwikkeling is de keuze van aanvullend onderzoek moeilijker geworden. Ook de interpretatie van de uitslagen levert vaak interessante problemen op, zeker als de vraag vooraf onduidelijk was of de lokalisatie toch niet precies genoeg was. Aanvullende diagnostiek moet een nut dienen, diagnostisch dan wel therapeutisch, en niet worden uitgevoerd om onzekerheid van de dokter te camoufleren. Ik zou een lans willen breken voor het hoog in het vaandel houden van de kunst van het lokaliseren. Hoe gerichter de vraag vooraf, hoe hoger de opbrengst van welk aanvullend onderzoek dan ook. Dit betekent dat het diagnostisch handwerk een belangrijke plaats in de opleiding moet houden. Voordoen aan assistenten en observeren van hun vaardigheden kosten tijd, maar zijn essentieel voor een adequate opleiding.
Structuur en functie Terug naar de beeldvormende technieken. De verwachting is dat de koppeling tussen structuur en functie voor de neurologie vooral nuttig zal blijken te zijn bij die ziekten waarbij de hersenen op de gewone CT- of MRI-scan weinig of geen afwijkingen laten zien. Dit geldt bijvoorbeeld voor een aanzienlijk deel van de patiënten met bewegingsstoornissen. Bewegingsstoornissen bestaan uit onvrijwillige bewegingsarmoede of juist uit overbeweeglijkheid. Voorbeelden zijn de ziekte van Parkinson, tremor, dystonie, tics en myoclonus. Door elektro-encefalografische en elektromyografische technieken te combineren met functionele MRI, ontstaat een geheel nieuwe dimensie in het onderzoek naar overtollige en onwillekeurige bewegingen of vreemde houdingen. Het beter begrijpen en vroeger diagnosticeren van vaak moeilijke en bizar aandoende bewegingsstoornissen kan veel leed voorkomen. Kort geleden heeft de bewegingsstoornissengroep van het AMC enkele grote subsidies verworven om de koppeling tussen structuur en functie bij dit type problemen beter te doorgronden en zo aanknopingspunten te vinden voor betere therapieën. Dit onderzoek zal zich, in samenwerking met het Spinoza Centrum voor neuro-imaging, verder moeten ontwikkelen, zonder dat daarbij de relevantie voor de patiënt uit het oog wordt verloren.
De vraag naar academische zorg, en dan voornamelijk topreferente zorg voor deze specifieke groep ziekten waarvoor ervaring en expertise nodig zijn, is momenteel vele malen groter dan de neurologen die op dit deelgebied werkzaam zijn, kunnen bieden. De expertise van de bewegingsstoornisgroepen in de twee universitair medische centra in Amsterdam is grotendeels complementair, waardoor regelmatig onderlinge verwijzingen noodzakelijk zijn. Hier ligt een kans. Samenwerking tussen de beiden afdelingen neurologie ligt voor de hand. Binnen een dergelijk academisch expertisecentrum zal multidisciplinaire zorg voor patiënten met een bewegingsstoornis, topklinisch onderzoek en onderwijs & opleiding samenvallen. Het concentreren van academische zorg in dergelijke centra heeft de toekomst. Hiernaast is het verbeteren van de behandeling van de ziekte van Parkinson, medicamenteus en chirurgisch, een belangrijke focus in het AMC. Onlangs is er een grote ZonMW-subsidie verworven, waarmee onderzoek naar vroegtijdige behandeling met levodopa van Parkinson-patiënten zal worden bekostigd. De hypothese is dat zo’n vroege behandeling op de langere termijn extra verbetering ten aanzien van symptomen en beperkingen geeft en leidt tot een grotere, blijvende deelname aan het arbeidsproces en een minder grote afhankelijkheid van zorg. Ook wordt al jaren intensief samengewerkt met de afdeling neurochirurgie rondom diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Parkinson. Sinds enige tijd wordt hersenstimulatie ook toegepast bij psychiatrische patiënten. Nauwe samenwerking tussen neurochirurgen, psychiaters, neurologen en klinisch neurofysiologen, en het bundelen van kracht en kennis liggen hier voor de hand, en hiermee heb ik – na de cerebrovasculaire aandoeningen – het tweede speerpunt in het onderzoek en de patiëntenzorg van de afdeling neurologie in het AMC genoemd.
Kennis in beweging Als laatste beweging wil ik de toename in kennis bespreken. De eerste tien jaar van de ste eeuw zitten erop en we zijn tien jaar na de ‘decade of the brain’. Het menselijk genoom is al weer zo’n tien jaar geleden ontrafeld, maar gen- en stamceltherapie liggen nog steeds op een vooruitschuivende horizon, net buiten handbereik, als een fata morgana: levensecht, veelbelovend, maar de dorst wordt er niet mee gelest. Begrijp me niet verkeerd: op het gebied van de basale neurowetenschappen zijn grote stappen voorwaarts gezet in het begrijpen van het functioneren van het normale zenuwstelsel. Maar is deze kennis van belang voor de neuroloog die zich vooral interesseert in wat er misgaat in dat zenuwstelsel tijdens ziekte en de gevolgen die dat heeft voor de patiënt? De grote vooruitgang die de laatste jaren in de neurologie is geboekt, danken we mijns
inziens meer aan de sterk toegenomen kennis op het gebied van bijvoorbeeld de immunologie, genetica, epidemiologie, microbiologie en het vasculaire onderzoek. Deze redenering wringt wellicht. Had een nauwe samenwerking met de basale neurowetenschappen de neurologie niet nog verder kunnen brengen? Gerandomiseerd onderzoek om deze vraag te kunnen beantwoorden, ontbreekt. Hoe nu verder? Mijn voorganger professor Vermeulen propageerde het schoenmaker-blijf-bij-je-leestprincipe. In zijn inaugurele rede, uitgesproken op oktober , verwoordde hij het als volgt: ‘Goed klinisch werk en basaal onderzoek gaan moeilijk samen. De oplossing lijkt mij dat de clinicus zich beperkt tot dat onderzoek waartoe hij het beste in staat is en dat is onderzoek op zijn eigen terrein, in de kliniek bij zijn patiënten. Bij dit onderzoek zal hij op vragen stuiten die het best in het laboratorium kunnen worden beantwoord en daartoe kan hij contact zoeken met een laboratorium zoals hij dat ook doet met de klinische epidemiologie.’ Ik deel zijn mening niet helemaal. Om de dialoog tussen clinicus en basaal onderzoeker vruchtbaar te laten verlopen, zal de clinicus kennis moeten hebben van wat er in het basale onderzoek zoal gebeurt. Begin jaren negentig heb ik anderhalf jaar doorgebracht op de afdeling immunohematologie van het AZL. Daar is de basis gelegd voor mijn proefschrift en mijn interesse gewekt voor immunologie en genetica. In heb ik als postdoc een jaar mogen werken in het MRC Centre for Brain Repair te Cambridge en heb ik kennisgemaakt met dierproeven en celkweken. Uit eigen ervaring kan ik zeggen dat het hanteren van een pipet, het gieten van een gel of het bekijken van PA-coupes door een microscoop niet alleen vormend is, maar ook zorgt voor een beter begrip. Het zal u niet verbazen dat de afdeling neurologie in het AMC onder Rien Vermeulens leiding een sterke traditie heeft opgebouwd in klinisch, patiëntgebonden onderzoek waarbij brandende klinische vragen leidend zijn. Dit moet vooral zo blijven. Het onderzoek heeft aansluiting gevonden bij de immunologie, genetica, microbiologie en het vasculaire onderzoek, maar is de verbinding met de basale neurowetenschappen grotendeels kwijtgeraakt. Ik zou zeggen dat de neuroloog wel degelijk kennis van de structuur en functie van het normale zenuwstelsel moet hebben om op dat fundament de ziekteleer te kunnen implementeren. Neurologen dienen dus kennis te nemen van de nieuwste inzichten, verkregen bij basaal hersenonderzoek. Het herstellen van die verbinding zal leiden tot uitwisseling van kennis en tevens verdiepend en versterkend werken voor alle partijen. Problemen blijken soms makkelijk oplosbaar als er vanuit een ander referentiekader met frisse kennis tegenaan wordt gekeken.
Translationeel onderzoek Een voorbeeld: menigitis of hersenvliesontsteking is een ontsteking van de vliezen die de hersenen en het ruggenmerg omhullen. De belangrijkste bacteriele verwekkers zijn de Streptococcus pneumoniae, ook wel ‘pneumokok’ genoemd, en de Neisseria meningitidis of ‘meningokok’. Interessant is dat de meningokok bij naar schatting op van u gewoon als permanente kostganger in de keelholte voorkomt, zonder dat u daar ziek van wordt, terwijl de pneumokok meer van korte logeerpartijen houdt en bij vrijwel iedereen vóór het tweede levensjaar al een logeerpartijtje achter de rug heeft. Fysiologische barrières, zoals huid en slijmvliezen en het aangeboren afweersysteem, zorgen ervoor dat deze potentieel ziekmakende bacteriën niet verder komen dan de bovenste luchtwegen. De meeste besmettingen vinden dan ook plaats door gezonde dragers van deze bacteriën en niet door al zieke patiënten. Een grote vanuit het AMC gestarte en gecoördineerde klinische studie heeft laten zien dat patiënten met een hersenvliesontsteking op basis van een bacteriële infectie beter af zijn als zij, naast de gebruikelijke antibiotica, worden behandeld met dexamethason, een krachtige ontstekingsremmer. Dit werd gepubliceerd in , en zelden is het effect op de praktijk van een publicatie zo groot geweest. In een vrijwel heel Nederland omvattende cohortstudie, onlangs gepubliceerd vanuit het AMC, bleek de adherentie aan dit nieuwe behandelprotocol hoog te zijn. Verder onderzoek had intussen duidelijk gemaakt dat de winst specifiek te halen zou zijn bij hersenvliesontsteking die veroorzaakt is door de pneumokok. De sterfte daalt van naar procent en het aantal patiënten met vervelende restverschijnselen van naar procent. Een belangrijke vraag die opkwam, was waarom er wel een effect bij de pneumokok werd gevonden en niet bij de meningokok? Uitgebreid basaal immunologisch, epidemiologisch, genetisch en klinisch onderzoek hebben nu diverse risicofactoren opgeleverd. Zowel ziekmakende eigenschappen van de verwekker als eigenschappen van de persoon die de bacterie onder de leden heeft – eufemistisch ook wel ‘de gastheer’ genoemd –, lijken bepalend te zijn voor het verloop en de uitkomst van een hersenvliesontsteking.- Kort geleden heeft de meningitisgroep laten zien dat slechts een klein verschil in het DNA van individuen het verschil kan uitmaken. Eiwitten, betrokken bij het complementsysteem, spelen hierbij een belangrijke rol. Dit opent mogelijkheden voor therapie in de vorm van remming van bepaalde complementfactoren – translationeel onderzoek avant la lettre dat alleen maar mogelijk is door een sterke samenwerking met de afdelingen medische microbiologie en interne geneeskunde van het AMC, en het Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis. Prachtig onderzoek, dat goed is ingebed in de patiëntenzorg.
Maar…, denkt u wellicht, ik zat te wachten op die verbinding met de basale neurowetenschappen. Welnu, veel patiënten met een infectie in, maar ook buiten het zenuwstelsel ontwikkelen een delier, een toestand waarin men in de war is, gedesoriënteerd in tijd en plaats. Er treden aandachtsstoornissen op en er is een wisselend bewustzijn. Ook is vaak sprake van hallucinaties, angst en onrust, en soms van wanen. Patiënten met een delirium liggen langer in een ziekenhuis, hebben meer kans op het ontwikkelen van cognitieve stoornissen en zelfs dementie, en hebben een grotere kans op overlijden. Activering van microgliacellen speelt een belangrijke rol in het ontstaan van zo’n delier. De microgliacellen zijn de steuncellen in de hersenen met allerlei bijkomende functies, zoals is komen vast te staan door basaal hersenonderzoek. Microglia speelt bijvoorbeeld een rol bij de lokale afweerreactie in de hersenen. Onlangs hebben collega Van Gool, Van de Beek en Eikelenboom in The Lancet gepostuleerd dat een slechtere uitkomst op onder andere cognitief gebied verband houdt met het aanhouden van zo’n afweerreactie. Het beter begrijpen van deze ontregelde microglia kan dus essentieel zijn voor het beter begrijpen en behandelen van de gevolgen van een delier. Het bestuderen van resultaten van basaal microglia-onderzoek en deze kennis verbinden met gegevens van patiënten, levert nieuwe inzichten op. Het is verheugend dat ZonMw een grote TOP-subsidie heeft toegekend om dit verder uit te zoeken. U begrijpt, infectie en inflammatie is het derde en laatste speerpunt in het onderzoek en de patiëntenzorg van de afdeling neurologie in het AMC.
Bewegen en veranderen Ik heb u enkele bewegingen in de neurologie geschetst alsmede de veranderingen die ze tot gevolg hebben. Het werk van neuroloog en neurologische verpleegkundige is aan het veranderen. We zullen meer en meer niet alleen denkers, maar ook doeners én teamspelers moeten opleiden die in staat zijn om wetenschap te bedrijven, maar bovenal om die wetenschap kritisch te beoordelen. Mijn carrière als neuroloog heeft zich zowel academisch als perifeer afgespeeld. Zes jaar ervaring in de fantastische vakgroep neurologie van het OLVG heeft me veel geleerd. Een afdeling neurologie hoort haar primaire bestaansrecht te ontlenen aan de patiëntenzorg, en dit is voor een academische afdeling niet anders. Verder verschillen de manieren waarop de neurologie wordt beoefend in essentie niet van elkaar. Het patiëntenaanbod verschilt wel, en ik ben ervan overtuigd dat de taakverdeling tussen academische en algemene ziekenhuizen aan een herijking toe is. De brandende vraag is of de patiëntenzorg in een academisch ziekenhuis zich dient uit te strekken over de volle
breedte van de neurologie of zich meer moeten concentreren op een aantal speerpunten om de academische functie te versterken. In dat laatste geval zal de patiëntenzorg voor de basiszorgregio moeten worden omgeleid naar een algemeen ziekenhuis. Omdat het benoemen van speerpunten in de patiëntenzorg leidt tot verschraling van het aanbod in de algemene neurologie, zal voor de noodzakelijke breedte van de opleiding enerzijds samenwerking moeten worden gezocht met het OLVG, als ‘Teaching Hospital’, en de geaffilieerde deelopleiding in het Medisch Centrum Alkmaar, maar anderzijds ook met het VUmc. Het is in deze context van belang dat u zich realiseert dat het VUmc vrijwel complementair en niet overlappend is waar het de speerpunten in patiëntenzorg en onderzoek op neurologisch gebied betreft, en dat ik grote kansen en mogelijkheden zie als we elkaar weten te vinden. Een stevig samenwerkingsmodel met deze ziekenhuizen biedt mijns inziens de oplossing. Binnen zo’n model moeten stafleden op meer dan één plek kunnen werken en wordt ook op meer dan één plek opgeleid. Patiënten zullen dáár worden gezien waar de beste en meest efficiënte zorg voor hun probleem kan worden gegeven. Om dit te kunnen verwezenlijken, zal de huidige financiering door middel van DBC’s op de schop moeten en zal daarnaast de professional in de zorg in beweging moeten komen. Dames en heren, de neurologie is sterk in beweging. Nu is beweging goed voor de hersenen. Regelmatig bewegen helpt hersencellen nieuwe verbindingen te maken. Er is onderzoek dat suggereert dat dagelijks een flinke wandeling de aandacht en het geheugen scherp houdt en mogelijk zelfs de kans op geestelijke achteruitgang of dementie vermindert. Een half uurtje per dag is al genoeg. Een dagelijkse portie beweging zorgt er verder voor dat we geestelijk gezond blijven: mens sana in corpore sano. Neurologie in beweging! Ik ben buitengewoon trots en verheugd dat het mij gegund is de afdeling neurologie door al deze bewegingen heen in goede banen te mogen leiden.
Dankwoord Aan het eind van deze openbare les wil ik graag een aantal personen en instanties bedanken. Het college van bestuur van de Universiteit van Amsterdam wil ik graag bedanken voor mijn benoeming en het in mij gestelde vertrouwen. De Raad van Bestuur van het AMC, en daar betrek ik ook de onlangs afgetreden voorzitter van de Raad van Bestuur, thans voorzitter van de gezondheidsraad, bij, wil ik eveneens hartelijk danken voor het vertrouwen. De stra
tegische visie die momenteel wordt ontwikkeld, belooft veel goeds; wat beweging kan geen kwaad. Het divisiebestuur wil ik danken voor de samenwerking; het is niet makkelijk om alles helder te krijgen, maar we zijn dankzij gezamenlijke inspanningen het afgelopen jaar veel verder gekomen dan ik had verwacht. Er zijn allerlei mensen betrokken geweest bij mijn, wellicht voor de buitenwacht wat grillig aandoende, loopbaan. Als eerste wil ik Hans van Crevel noemen, hoogleraar neurologie en afdelingshoofd van tot . Hij is het geweest die mijn interesse in de neurologie heeft gewekt en mijn brutaliteit heeft getolereerd toen ik onverdroten zijn kamer instapte om te vragen wat ik moest doen om neuroloog te worden. Hij heeft me als student vertrouwd gemaakt met de beginselen van de evidence based medicine. Ik kan hem daar niet meer persoonlijk voor bedanken, maar wil hem postuum eren voor wat hij voor mij gedaan en betekend heeft. Hooggeleerde Vermeulen, beste Rien, de laatste tijd vragen mensen me of ik geen last van je heb; je staat kennelijk als nogal lastig te boek. Ik moet dan antwoorden dat dit, verbazingwekkend misschien, volstrekt niet het geval is. Ik beschouw dat als een groot blijk van vertrouwen die ik hoop niet te beschamen. Ik wil je danken voor al je wijze lessen. Hooggeleerde Brand, beste Anneke, je hebt me geïntroduceerd in de wereld van de immunologie. Het was een fantastische tijd met zeer intensieve discussies tijdens de werkbesprekingen. Dank dat je me geleerd hebt me altijd te blijven verwonderen. Hooggeleerde Stam, beste Jan, dank voor je onvoorwaardelijke steun; je bent als opleider moeilijk te evenaren; de muren op je kamer zijn bedekt met onderwijsprijzen. Alleen de bureaucratie van MSRC en VWS moet je nog leren te doorgronden. Hooggeleerde Portegies, beste Peter, in vroeg jij me mee te gaan naar het OLVG. Ik heb nooit spijt gekregen van de keuze die ik toen heb gemaakt. Ik wil je danken voor de kans die je me zo geboden hebt. Ik wil mijn collega’s uit het OLVG bedanken voor de prachtige, intensieve samenwerking. Het is een voorrecht om in het OLVG gewerkt te mogen hebben en ik heb met pijn in mijn hart afscheid genomen. In het bijzonder wil ik Jaap Imanse, Joke Courlander en Lenny Kranstauber bedanken voor hun geduld met mijn regel- en organiseerdrift. Er zijn heel veel mensen met wie ik de afgelopen jaren heb samengewerkt. Het liefst zou ik ze allemaal apart noemen, maar de tijd dringt. Ik wil hen allen hartelijk danken. Collega stafleden: de staf bestaat uit ambitieuze en sterke individuen, met een kritische houding en grote kwaliteiten. Wanneer jullie deze eigenschappen weten in te zetten voor de groep zal ons dat veel moois brengen. Ik wil jullie
danken voor de bereidheid te veranderen en te vernieuwen alsook voor jullie warme onthaal en collegialiteit. Pieta, zonder jou geen afdeling neurologie. Ik bewonder je werkkracht en organisatietalent en hoop nog een lange tijd op je te mogen leunen. De verpleegkundigen van de afdeling neurologie mogen hier niet onbenoemd blijven. Zij verrichten dag in dag uit groots werk en zonder hen zou onze afdeling onmogelijk kunnen bestaan. Ik verheug me op een intensieve en vruchtbare samenwerking. Beste assistenten, jullie zijn een veelkleurige en enthousiaste groep. Ik hoop dat het ons gezamenlijk zal lukken de opleiding niet te laten verworden tot een opeenstapeling van stages die moet worden afgevinkt in het portfolio. Coassistenten en studenten, jullie opleiden houdt ons scherp en in beweging. Verder hoop ik dat jullie massaal voor de neurowetenschappen, en in het bijzonder de neurologie zullen kiezen; er valt nog veel te doen en te ontdekken. Ik wil al mijn dierbare vrienden danken voor hun gevraagde en ongevraagde adviezen. Een wil ik bij naam noemen. Krekel, we delen een lange historie, hebben samen veel meegemaakt en ik heb veel van je geleerd. Ik wil je danken voor die hechte en onvoorwaardelijke vriendschap. Ook wil ik mijn ouders bedanken voor hun materiële maar vooral ook immateriële bijdrage aan wie ik nu ben. Zonder hun constante aandacht zou ik het nooit zo ver hebben geschopt. Opgroeien in een groot gezin met drie zussen en twee broers is een permanente training in weerbaarheid. Dat komt goed van pas, en daarvoor wil ik jullie danken. Marjo, je bent zus, vriend en klankbord. Wisselende perspectieven leiden tot inzicht; het is altijd weer leuk en leerzaam die met jou te mogen delen. Ik bewonder je veerkracht. Tot slot Janneke: we houden beide van beweging; stilzitten is niet aan ons besteed. Je vindt het belachelijk bedankt te worden. Toch wil ik je hier en nu danken voor je steun, liefde en het delen van die passie voor bewegen. Laten we daar maar mee doorgaan. Ik dank u voor uw aandacht. Ik heb gezegd.
Noten . .
. . . . . . . . . . . . .
http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/ hartvaatstelsel/beroerte/ Hofmeijer, J., Kappelle, L.J., Algra, A. et al., ‘Surgical decompression for spaceoccupying cerebral infarction (the Hemicraniectomy After Middle Cerebral Artery infarction with Life-threatening Edema Trial [HAMLET]): a multicentre, open, randomised trial.’ Lancet Neurology ; (): - Huttner, H.B., Schwab, S., ‘Malignant middle cerebral artery infarction: clinical characteristics, treatment strategies, and future perspectives.’ Lancet Neurology ; (): - Wardlaw, J.M., Murray, V., Berge, E., del Zoppo, G.J., ‘Thrombolysis for acute ischaemic stroke.’ Cochrane Database of Systematic Reviews ; (Issue ): Art. No.: CD. DOI: ./.CD.pub Saver, J.L., ‘Time is brain-quantified.’ Stroke ; (): - Tymianski, M., ‘Can molecular and cellular neuroprotection be translated into therapies for patients?: yes, but not the way we tried it before.’ Stroke ; ( Suppl): S- Biemond, A., Diagnostiek van Hersenziekten. e druk ed. Haarlem: De Erven F. Bohn NV; Gans, J. de, Beek, D. van de, ‘European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators; Dexamethasone in adults with bacterial meningitis.’ New England Journal of Medicine ; (): - Brouwer, M.C., Heckenberg, S.G., Gans, J. de, Spanjaard, L., Reitsma, J.B., Beek, D. van de, ‘Nationwide implementation of adjunctive dexamethasone therapy for pneumococcal meningitis.’ Neurology ; (): - Weisfelt, M., van de Beek, D., Spanjaard, L., Reitsma, J.B., de Gans, J., ‘Clinical features, complications, and outcome in adults with pneumococcal meningitis: a prospective case series.’ Lancet Neurology ; (): - Brouwer, M.C., Read, R.C., Beek, D. van de, ‘Host genetics and outcome in meningococcal disease: a systematic review and meta-analysis.’ Lancet Infectious Diseases ; (): - Heckenberg, S.G., Gans, J. de, Brouwer, M.C. et al., ‘Clinical features, outcome, and meningococcal genotype in adults with meningococcal meningitis: a prospective cohort study.’ Medicine (Baltimore) ; (): - Colton, C.A., ‘Heterogeneity of microglial activation in the innate immune response in the brain.’ Journal of Neuroimmune Pharmacology ; (): - Gool, W.A. van, Beek, D. van de, Eikelenboom, P., ‘Systemic infection and delirium: when cytokines and acetylcholine collide.’ Lancet ; (): - Jedrziewski, M.K., Ewbank, D.C., Wang, H., Trojanowski, J.Q., ‘Exercise and cognition: results from the National Long Term Care Survey.’ Alzheimer’s & dementia ; (): -
