NEUROBIOLOGIE POSTTRAUMATICKÉ STRESOVÉ PORUCHY

NEUROBIOLOGIE POSTTRAUMATICKÉ STRESOVÉ PORUCHY NEUROBIOLOGY OF POSTTRAUMATIC STRESS DISORDER Sixtus Hynie, Věra Klenerová Farmakologický ústav 1. LF UK v Praze SOUHRN Posttraumatická stresová porucha (PTSP) nebo anglicky disorder (PTSD) je psychiatrická porucha, která se vyvíjí po vystavení událostem ohrožujícím život nebo jiným vážným utrpením (vojenský útok, znásilnění aj.). Je známo, že intenzivní psychologické trauma může vyvolat dlouho trvající změny v neurobiologických odpovědích na stresový podnět. Lidé trpící PTSD často znovu prožívají zažitou zkušenost prostřednictvím nočních můr a zpětných záblesků, mají potíže se spaním a cítí se odcizení a odtržení od společnosti; tyto příznaky jsou dostatečně vážné a dlouho trvající, čímž zhoršují každodenní život postiženého jedince. Současná léčba této poruchy je jen částečně účinná ke zvládnutí daného stavu. Výsledkem toho je neschopnost sociální interakce a zvýšené užívání centrálně tlumivých látek. Dosavadní nálezy ukazují, že při PTSD dochází k dysregulaci glutamátergních regulací, poruchám funkce neurotransmiterů noradrenalinu a serotoninu a neuroendokrinním změnám; důsledkem toho může dojít ke změnám struktury a funkce neuronů v CNS. Poznatky o těchto patologických změnách určují směry pro rozvoj nových terapeutických komplexních postupů pro léčbu PTSD, a to umožní pacientům zlepšit kvalitu života. Článek shrnuje jak základní příčiny i příznaky PTSD, tak i neurobiologické podklady nalezených změn, které jsou základem pro nové terapeutické postupy této relativně často se vyskytující poruchy. Klíčová slova: CRF, GABA, glutamát, paměť, posttraumatická stresová porucha, PTSD, steroidy, stres

SUMMARY Posttraumatic stress disorder (PTSD) is psychiatric disorder, which develops after exposure to events that are threatening life or represent an intense psychological trauma. Such trauma can induce long-lasting changes in neurobiological responses to various stressors. People who suffer from PTSD often relive the experience through nightmares and flashbacks, have difficulty with sleeping and feel detached or stranged. Present treatments for PTSD are only partially effective. Patients have to endure unpleasant symptoms; they often withdraw from social interactions. They frequently use depressants of CNS. Experimental data show that PTSD is caused by dysregulation of glutamatergic regulations, as well as disturbed function of noradrenergic and serotonergic neurotransmission, and finally by disturbances of neuroendocrine regulations. The outcome of these changes are structural and functional

changes in CNS. New findings in changes of pathophysiology provide new directions for the development of new therapies of PTSD. The review summarizes main causes and symptoms of PTSD, shows neurobiological basis of this disorder, which enables to design new therapeutic strategies of PTSD that represents a relatively frequently occurring disorder. Key words: CRD, GABA, glutamate, memory, posttaraumatic stress disorder, PTSD, steroids, stress Hynie S, Klenerová V. Neurobiologie posttraumatické stresové poruchy. Psychiatrie 2004;8 (Suppl.2):32–35.

Úvod Posttraumatická stresová porucha (PTSP) nebo anglicky Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD, nejčastěji užívaná zkratka) je psychiatrická porucha, která se vyvíjí v důsledku prožití nebo svědectví život ohrožující události, jako je vojenský boj, přírodní nebezpečí, teroristický útok, vážná nehoda nebo osobní násilný útok (znásilnění aj.) (O´Brien a Nutt, 1998). Lidé trpící PTSD často znovu prožívají zažitou zkušenost prostřednictvím nočních můr a zpětných záblesků („flashbacks“), mají potíže se spaním a cítí se odcizení a odtržení od společnosti; tyto příznaky jsou dostatečně vážné a dlouho trvající, čímž zhoršují každodenní život postiženého jedince (Bryant, 2003). PTSD není novou jednotkou; je známa mnoho let z bojů ve 2. světové válce i jiných život ohrožujících situací. Zájem o tuto poruchu v poslední době vzrostl po teroristickém útoku na New York v roce 2001. Ke dnešnímu dni je na internetu přes 25 tisíc záznamů o PTSD. Vyšetřením reprezentativního vzorku americké populace bylo zjištěno, že během života trpí PTSD zhruba 5 % mužů a 10 % žen (Davidson, 2001). PTSD je podmíněna jasnými biologickými změnami i psychologickými příznaky (Nutt, 2000). Tato porucha je dále komplikována současným výskytem jiných poruch, jako jsou deprese, zneužívání návykových látek, problémy s pamětí a dalšími kognitivními funkcemi. Další přidružené problémy vedou k narušení fyzického i psychického zdraví postiženého jedince. PTSD brání normální funkci ve společnosti a rodině, včetně neschopnosti stabilně zastávat své povolání, dále bývá spojena s manželskými problémy i poruchami rodičovských povinností. Jak se PTSD vyvíjí? U většiny lidí, kteří jsou vystaveni traumatické a stresové zkušenosti, se některé příznaky PTSD objevují již během dnů až týdnů po expozici. Dostupná data ukazují, že u okolo 8 % mužů a 20 % žen se vyvíjí PTSD a u zhruba 30 % jedinců se vyvíjí chronická forma poruchy, která perzistuje po celý jejich život (Bryant, 2003). Průběh chronické PTSD obvykle zahrnuje období zvýšení příznaků, které následuje po remisi. U některých pacientů přetrvávají vážné příznaky trvale. Zesílení příznaků bylo pozorováno v kritických obdobích, jako po odchodu do důchodu a po vážných nemocech vlastních i blízkých osob. Jak lze PTSD odhalit?

V poslední době bylo vyvinuto mnoho postupů pro stanovení přítomnosti PTSD. Všeobecně se soudí, že nejvhodnější je kombinace strukturované anamnézy a současný stav fyziologických funkcí. Nesmí se zapomínat na možnost popírání nebo zveličování příznaků nemoci (Keane et al., 1987). Velmi fundovaný návod pro diagnózu PTSD podává přehled z National Center for Post-traumatic Stress Disorder (Friedman, 2004), který zahrnuje DSMIV (1994) kritéria pro PTSD. Mezi časté faktory, které přispívají k vývinu PTSD se uvádějí: vystavení stresu o velké intenzitě, život ohrožující situace, sexuální napadení aj. Predisponujícími faktory jsou genetické vybavení, stresové situace v raném dětství, špatné sociální a ekonomické podmínky (Newport et al., 2004; Yehuda et al., 2002; Bonne et al., 2004). PTSD se také vyskytuje u osob ze sociálního prostředí, které u nich vyvolává stud, vinu, sebenenávidění aj. Jaké jsou důsledky spojené s PTSD? PTSD je spojena s řadou neurobiologických a psychologických změn (Bryant, 2003; A National Center for PTSD Fact Sheet, 2003). Změny mohou být v centrálním a vegetativním nervovém systému. Patří mezi ně změny na EEG, snížený volum hipokampu, abnormální aktivace amygdaly (tj. ve dvou strukturách zodpovědných za zpracovávání a integraci paměti). Amygdala je také zapojena do strachové odpovědi. Psychologická alterace u PTSD zahrnuje nadměrnou aktivitu sympatického nervového systému, zvýšenou senzitivitu k úlekovým reflexům a spánkové abnormality. Při PTSD jsou abnormální hladiny stresových hormonů. Někdy se také vyskytuje zvýšená hladina tyreoidních hormonů. Hladina kortizolu bývá snížena a neurotransmitery noradrenalin a adrenalin bývají zvýšeny. Lidé s PTSD produkují vyšší hladiny endogenních opioidů po proběhlém traumatu. Nalezené změny jsou odlišné od změn vyskytujících se u deprese. U PTSD je pravděpodobnost většího současného výskytu jiných psychiatrických poruch. U mužů se nejvíce vyskytovalo současné používání a závislost na alkoholu (51,9 %), epizody velké deprese (47,9 %), poruchy chování (43,3 %) a látková závislost (34,5 %). U žen se nejvíce vyskytovaly velká deprese, běžné fobie, sociální fobie a užívání a závislost na alkoholu. PTSD má významný vliv na psychosociální fungování, které je nezávislé na spolu se vyskytujících nemocech. Dále se vyskytují problémy v rodině i zaměstnání, někdy je zapojení do kriminálních aktivit. Bolesti hlavy, gastrointestinální poruchy, problémy s imunitou, závratě, bolest na hrudi a jiné potíže jsou často léčené potíže, bez uvědomění si, že jde o součást PTSD. Neurobiologie posttraumatické stresové poruchy Psychologie PTSD je známa, je však třeba poznat více neurobiologie, abychom nalezli správnější a účinnější terapii této poruchy. Jedním z přístupů pochopení neurobiologie PTSD je shrnutí a vyhodnocení současných znalostí normálních mechanizmů v mozku, které jsou zodpovědné za detekci a odpovědi na hrozící poškození, nebezpečí a bolest. Obrázek 1 schematicky shrnuje pochody, které se uplatňují při detekci, registraci a odpovědích na stresové podněty. Smyslové vnímání má rozhodující úlohu jako vstupní signál pro stresové reakce (Morgan III et al., 2003). Pro akutní stresovou reakci, a to jak pro změny

paměti faktů, pro změny emocí i pro vlastní stresovou odpověď organizmu, je rozhodující aktivace několika regulačních okruhů v CNS (Bremner et al., 1999). Pro vlastní stresovou odpověď je nutná aktivace hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy. Pro vlastní paměť jsou důležité aktivace sympatického nervového systému i uvolňování 5-HT. Velice významnou úlohu hraje glutamát jako excitační aminokyselina a GABA jako inhibiční neurotransmiter. Neurotransmitery a hormony uvedené na obrázku 1 hrají také zásadní úlohu v PTSD (Shalev, 2002; Bremner et al., 1999). Tyto biologické změny se projeví jako strukturní a funkční abnormality, které se manifestují jako klasické příznaky PTSD (např. nadměrná vzrušivost a zpětné záblesky). Mechanizmus kódování paměti Obrázek 2 schematicky zachycuje pochody, které umožňují dlouhodobou paměť a senzitizaci k předchozím stimulům. Glutamát a GABA jsou neurotransmitery, které se účastní jak na zpracování paměti za fyziologických podmínek, tak paměti ovlivněné PTSD. Glutamát stimuluje AMPA a NMDA receptory a současně dochází je stimulaci GABA receptorů; to brání excesivní stimulaci excitační neurotransmise. Důsledky extrémního stresu jsou pravděpodobně zprostředkovány „downregulací“ GABA systému, což umožňuje nadměrnou aktivaci glutamátergního systému, a tím může dojít k fixaci nepříjemných zážitků do paměti a procesům označovaným jako senzitizace.

Aby fungoval NMDA receptor, kanál pro Mg2+ musí být deaktivován; lze toho dosáhnout aktivací AMPA receptoru nebo inhibicí GABA receptorů. Odstraněním Mg2+ blokády se zahájí vstup Ca2+ do postsynaptické membrány. Aktivuje se fosforylace důležitých kináz a

dojde ke změnám paměti a k senzitizaci. Noradrenergní systém v hipokampu může také aktivovat NMDA receptory. To může vysvětlit spojení emočních odpovědí s pamětí faktů.

Některé klinické nálezy poskytly zajímavé informace. Např. kóma, které vzniká v důsledku poruchy glutamátové regulace, ochraňuje před rozvojem PTSD. Podobně působí např. ketamin – blokuje NMDA receptor. GABA stimulující látky vyvolávají některé ze svých efektů potlačením glutamáterní cesty. Tyto látky, např. benzodiazepiny, jsou užívány k zabránění znovuobjevení se předchozích paměťových vzpomínek a zabránění kódování nových pamětí.

Dysregulace u PTSD a neuroendokrinní aspekty PTSD U PTSD byla zjištěna nadměrná aktivace NMDA systému. Nadměrný vstup Ca2+ může být zodpovědný za „hluboce zakořeněnou paměť“ – snad důvod pro zpětné záblesky. Nadměrné množství Ca2+ je toxické a může poškodit u PTSD mozkové buňky. Také abnormality v inhibici GABA mohou vést ke zvýšené odpovědi na stres. Ukázalo se, že antagonista GABA flumazenil může mít užitek při zvládání PTSD (Coupland et al., 1997). Obrázek 3 schematicky znázorňuje mechanizmus stresové odpovědi, která je především zprostředkována aktivací HPA osy a stimulací tvorby stresových hormonů CRF, ACTH a kortizolu. Tyto hormony mají schopnost zpětnovazebné regulace nadřazených míst. Stresové podněty zároveň nadměrně stimulují glutamátergní systém. U PTSD nastává dysregulace uvedeného systému. Nastává hypersekrece CRF, ale jsou nižší bazální hladiny kortizolu (Boscarino, 1996); dochází ke zvýšené negativní zpětné vazbě. Zvýšená senzitivita glukokortikoidních receptorů by mohla být primární příčinou u PTSD (Yehuda et al., 1995). Současně dochází k aktivaci sympatického nervového systému a nadměrné odpovědi HPA osy na neuroendokrinní podněty. Obrázek 3 ukazuje na excitotoxicitu, která vede ke snížení volumu hipokampu (Stein-Behrens et al., 1994; Sapolsky, 1994). Zvýšené zpětnovazebné působení steroidních hormonů rovněž přispívá k toxickým účinkům na hipokampus. Snížený objem hipokampu se vyskytuje nejen u PTSD, ale i u lidí zneužívajících návykové látky. Bylo prokázáno, že existuje krátkodobý deficit verbální paměti u stavů s redukcí hipokampálního objemu. Také ostatní části mozku se mohou zmenšovat v důsledku PTSD. Změny mozkových nervových okruhů v důsledku PTSD Obrázek 4 zachycuje mozkové neuronální okruhy, které zpracovávají stresové odpovědi; na obrázku jsou uvedeny mozkové struktury, které mohou být farmakologicky ovlivněny při léčbě PTSD. Je obecně známo, že stresory působí na úrovni senzorických vstupů, které vedou

ke změnám paměti faktů i změnám emocí. K endokrinním změnám dochází v důsledku působení stresorů na hypotalamus a následně na HPA osu. U PTSD dochází k dysregulaci uvedených mechanizmů. Bylo např. prokázáno, že PTSD je spojena se supersenzitivitou HPA systému (Yehuda, 1997). Spekuluje se také o disociaci talamické transmise u PTSD. V současnosti je mnoho pokusů o vypracování zvířecích modelů PTSD, které by napomohly nalezení mechanizmů zodpovědných za tuto poruchu (Cohen et al., 2003; King et al., 2001; Pynoos et al., 1996; Yehuda a Antelman, 1993). Farmakologické intervence u PTSD Existuje mnoho publikací, které se zabývají léčbou PTSD (Nutt et al., 2000; Morgan III et al., 2003 aj.). Prospěch z časného zásahu po působení traumatu zdůraznil potřebu vyvinout prostředky pro identifikaci lidí, u nichž je větší pravděpodobnost vzniku PTSD (Bryant, 2003). V deseti studiích se to zatím nepodařilo. Dosud není zcela rozhodnuto, který typ PTSD se má léčit. Většinou se uvádí, že pro terapii jsou vhodné dlouhodobé poruchy, zatímco u krátkodobé poruchy může dojít ke spontánní adaptaci. Terapie by byla úspěšná, pokud by byla zavedena před pevným zakořeněním poruchy. Při některých terapeutických postupech se pacient vystavuje možnosti prožívat znovu tíživou situaci, ale za kontrolovaných podmínek. Uvádí se, že kognitivně-behaviorální terapie je účinnější než farmakoterapie.

Hledání nových terapeutických postupů (Bonne et al., 2004) by mělo umožnit zmírnění doprovázejících příznaků PTSD, jako jsou deprese, strach a narušený spánek. Obrázek 5 ukazuje některé farmakologické skupiny, které se ukázaly vhodné při léčbě PTSD; jsou uvedeny pravděpodobné mozkové struktury, kde tyto látky působí. Jsou to např. benzodiazepiny, antikonvulziva, selektivní serotoninové inhibitory (SSRI), a2sympatomimetika (klonidin) nebo celá skupina antidepresiv. Jako perspektivní látky se jeví látky, které mají antagonistické účinky na CRF-R1 receptorech. Ukázalo se, že např.

inhibitory a1 sympatických receptorů redukují závažnost nočních můr; prazosin nabízí tedy nový přístup léčby těchto stavů. Možná nejužitečnější bude podávat koktail proti všem zúčastněným transmiterům, které se podílejí na vzniku PTSD.

Poděkování: Tato publikace vznikla za podpory výzkumného záměru MSM 1111 0000 1, FRVŠ č. 980 a GAČR 305/03/H148. prof. MUDr. Sixtus Hynie DrSc. UK 1. LF, Farmakologický ústav Albertov 4 128 00 Praha 2 e-mail: [email protected]

LITERATURA A National Center for PTSD Fact Sheet. www.ncptsd.org/facts/general /fs_what_is_ptsd.html 2003. Boscarino JA. Posttraumatic stress disorder, exposure to combat, and lower plasma cortisol among Vietnam vetarans: findings and clinical implications. J Clin Cons Psych 1996;64:191– 201. Bonne O, Grillon C, Vythilingam M, Neumeister A, Charney DS. Adaptive and maladaptive psychobiological responses to severe psychological stress: implications for the discovery of novel pharmacotherapy. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2004;28:65–94. Bremner JD, Southwick SM, Charley DS. The neurobiology of posttraumatic stress disorder: An integration of animal amd human research. In: Saigh PA, Bremner JD, eds. Posttraumatic Stress Disorder: A Comprehensive Text. New York: Allyn and Bacon, 1999; 103–143.

Bryant RA. Early predictors of postraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2003;53:789– 795. Cohen H, Zohar J, Matar M. The relevance of differential response to trauma in an animal model of postraumatic disorder. Biol Psychiatry 2003;53:463–473. Coupland NJ, Lillywhite A, Bell CE et al. Pilot controlled study of the effects of flumazenil in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1997;41:988–990. Davidson JRT. Recognition and treatment of posttraumatic stress disorder. JAMA 2001;286:584–588. DMS-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition. Washington, D.C., 1994. Friedman MJ. Posttraumatic stress disorder: An overview. National Center for Posttraumatic stress disorder. Viz www.ncptsd.org/facts/general/fs_overview.html. 2004. Keane TM, Wolfe J, Taylor KI. Posttraumatic stress disorder: Evidence for diagnistic validity and methods of psychological assessment. J Clin Psychology 1987;43:32–43. King JA, Abend S, Edwards E. Genetic predisposition and development of posttraumatic stress disorder in an animal model. Biol Psychiatry 2001;50:231–237. Morgan III CA, Krystal JH, Southwick SM. Toward early pharmacological posttraumatic stress intervention. Biol Psychiatry 2003;53:834–843. Newport DJ, Heim C, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Pituitary-adrenal responses to standard and low-dose dexamethasone supression tests in adult survivors of child abuse. Biol. Psychiatry 2004;55:10–20. Nutt DJ. The psychobiology of postraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2000;61:24–29. Nutt D, Davidsson JRT, Zohar J, eds. Posttraumatic Stress Disorder: Diagnosis, Management and Treatment. London: Martin Dunitz Ltd., 2000. O´Brien M, Nutt D. Loss of conciousness and post-traumatic stress disorder: a clue to aetiology and treatment. Br J Psychiatry 1998;173:102–104. Pynoos RS, Ritzmann RF, Steinberg AM, Goenjian A, Prisecaru I. A behavioral animal model of posttraumatic stress disorder featuring repeated exposure to situational reminders. Biol Psychiatry 1996; 39:129–134. Sapolsky RM. The physiological relevanceof glucocorticoid endangerment of the hippocampus. Ann N Y Acad Sci 1994;743:294–304. Shalev AY. Acute stress reactions in adults. Biol Psychiatry 2002;51: 532–543. Stein-Behrens B, Mattson MP, Chang I et al. Stress exacerbates neuron loss and cytoskeletal pathology in the hippocampus. J Neurosci 1994;14: 5373–5380. Yehuda R. Sensitization of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in posttraunmatic stress disorder. Ann N Y Acad Sci 1997;821:57–75. Yehuda R, Antelman SM. Criteria for rationally eveluating animal models of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1993;33:479–846. Yehuda R, Giller EL, Levengood RA et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal alterations in PTSD: expanding the stress-response spectrum. In: Friedman MJ, Charney DS, Deutch AY,

eds. Neurobiological and Clinical Consequences of Stress: From Normal Adaptation to PTSD. New York, NY: Raven Press, 1995; 351–365. Yehuda R, Halligan SL, Golier JA, Grossmann R, Bierer LM. Effects of trauma exposure on the cortisol response to dexamethasone administration in PTSD and major depressive disorder. Psychoneuroendocrinology 2004;29:389–404.