Natriuretické peptidy v Lisabonu (procardio Symposium - 1. mezinárodní sympozium o NT-proBNP, Lisabon, )

Prof. MUDr. Miroslav Engliš, DrSc., Katedra klinické biochemie IPVZ, Praha Doc. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Natriuretické peptidy v Lisabonu (proCardio Symposium 1. mezinárodní sympozium o NT-proBNP, Lisabon, 16.-17. 5. 2003) Pod mottem „NT-pro BNP: nový pøedìl v kardiovaskulární péèi, klinické zkušenosti a souèasný stav poznání“ organizovala ROCHE Diagnostics mezinárodní symposium za úèasti 204 pozvaných hostù ze všech kontinentù. Pøednášejícími byli vesmìs renomovaní pracovníci v problematice natriuretických peptidù (dále jen NP) z celého svìta. Program byl organizátory koncipován se snahou vytvoøit urèité tematicky orientované celky - od biochemie a fyziologie NP, pøes metodologické problémy jejich stanovení až po jejich klinické využití a výsledky nejnovìjších (èasto ještì nepublikovaných) klinických studií. Vìtšina pøednášejících tuto snahu organizátorù pøíliš nerespektovala, což bylo spíše k prospìchu vìci, protože pøednášky zpravidla pøinášely bezprostøední výsledky nejnovìjšího výzkumu a vlastní zkušenosti. Krátké souhrny jednotlivých sdìlení proto uvádíme ve sledu, jak odeznìla. Podrobnìjší informace jsou v Abstraktech symposia, nìkteré pøednášky vèetnì dokumentace na CD jsou k nahlédnutí u autorù.

Hall Ch. (Oslo, Norsko): Biochemie a fyziologie NT-proBNP Natriuretický peptid typu B je tvoøený øetìzcem 32 aminokyselin. Pùvodnì byl izolován z mozkové tkánì vepøe, proto se oznaèuje B (z angl. brain). Gen pro lidský

Námìstí Rossio se zajímavou dlažbou vyvolávající pøedstavu moøských vln

BNP je lokalizován na chromozomu è. 1. Prohormon BNP je pøi prùchodu membránou kardiomyocytu štìpen na biologicky aktivní BNP a biologicky neaktivní N-terminální zbytek prohormonu NT-proBNP, který má 76 aminokyselin. Cirkulující prohormon, BNP i NT-proBNP mohou být stanoveny radioimunologicky. Hlavním stimulem pro uvolnìní NP do

cirkulace je distenze (stretch) kardiomyocytù. Nejprve rychle stoupne plazmatická koncentrace atriálního NP (ANP), který je skladován v intracelulárních granulech myocytù pøedevším srdeèních síní. S malým zpoždìním stoupá plazmatická koncentrace BNP rychlou vystupòovanou transkripcí genu pro BNP s následným vzestupem mRNA pro BNP pøedevším Labor Aktuell

7

v myokardu srdeèních komor. V dùsledku rozdílných biologických poloèasù je koncentrace NT-proBNP v krvi významnì vyšší (cca 4-6x) než hladina BNP. Volný BNP se váže na efektorové receptory A a B s následným vzestupem koncentrace cGMT v buòce a stimulací natridiurézy a vasodilatace. BNP je z krve eliminován jednak vazbou na receptor typu C (bez biologického efektu), jednak proteolýzou neutrální endopeptidázou (NEP). Renální exkrece jak BNP, tak NT-pro BNP není dosud objasnìna. Existuje však nepochybná pozitivní korelace S-Cr a S-BNP, resp. NT-pro BNP.

Nielsen O.W. (Kodaò. Dánsko): NT-proBNP ve stáøí: pøedpokládané hodnoty S vìkem hodnoty NT-proBNP v krvi stoupají. U osob starších 70 let jsou pøibližnì 1,6-tinásobkem hodnot u osob mladších 70 let. Hodnoty u žen jsou signifikantnì vyšší než u mužù. Tyto rozdíly však nemají v klinické praxi vìtší význam, protože u nemocných s dysfunkcí levé srdeèní komory nebo se srdeèním selháním stoupají plazmatické koncentrace NT-proBNP exponenciálnì a jejich vzestup je témìø vždy 10-100-násobný. Plazmatická koncentrace NT-proBNP je u seniorù nejsilnìjším prediktorem kardiovaskulární mortality. Prognózu lze zhruba odhadnout, použijeme-li jako rozhodovací limit 95 percentil hodnot zdravé populace osob starších 70 let (upper reference value, URV). Hodnoty NT-proBNP < URV nejsou ani u mladších ani u starších osob spojeny se zvýšeným rizikem, hodnoty > 2x URV pøedstavují u obou vìkových kategorií riziko vysoké. Hodnoty NT-proBNP v rozmezí 1 - 2x URV jsou spojeny s vysokým rizikem pouze u osob mladších 70 let.

Apple F.S. a spol. (Minnesota, USA): Prediktivní význam kardiomarkerù u nemocných ve finální fázi renálního selhání (ESRD). Autoøi sledovali po dobu 2 let soubor 399 nemocných s ESRD a analyzovali pøedpovìdní hodnotu rùzných biomarkerù (BNP, NT-proBNP, troponiny a hsCRP) pro kardiovaskulární mortalitu. Jako „cut-off“ hod8

Labor Aktuell

noty použili 95 percentil pro NT-proBNP (450 pg/ml), 99 percentil pro cTnT Roche (0,01 µg/l), 99 percentil pro cTnI Dade (0,07 µg/l) a nejnižší tercil pro hsCRP (1 mg/l). Maximální pøedpovìdní hodnotu mìl cTnT a hsCRP, resp. jejich kombinace. Pøi analýze pøežívání podle tercilù hodnot NT-proBNP byla prokázána významnì horší prognóza nemocných v obou vyšších tercilech, ale pøi multivariaèní analýze nebyla hodnota NT-proBNP nezávislým prediktorem mortality. Zdá se, že u nemocných s ESRD koreluje vzestup NT-proBNP s hypertrofií levé srdeèní komory, nikoliv s tíží renálního selhání.

Alfama - nejstarší a historicky nejzajímavìjší èást Lisabonu

Collinson P.O. (Londýn, UK): Analytické parametry soupravy NT-proBNP Elecsys Precizní faktologická pøednáška. Pøi multicentrické studii (16 pøístrojù na 8 pracovištích) s použitím sérových standardù s hodnotami NT-proBNP 350 pg/ml, 8700 pg/ml a 13000 pg/ml našli CV v sérii v rozsahu 1,0-2,5 %, mezilaboratorní nepøesnost 3,8-4,0 %; funkèní senzitivita stanovení byla < 50 pg/ml a rozsah stanovení do 35000 pg/ml. Vynikající byly hodnoty korelací mezi Elecsys 2010 a 1010 (r = 1,0), resp. Elecsys 2010 a E 170 (r = 1,0). Hemolýza, ikterické zbarvení séra a lipémie neovlivòovaly stanovení. Sérum a heparinizovaná plazma poskytovaly prakticky identické výsledky, v EDTA plazmì byly hodnoty nižší. Odbìr krve do nádobek se separaèním gelem výsledek neovlivòoval. Koncentrace NT-proBNP byla velmi stabilní pøi uchování séra jak pøi 40C tak i pøi pokojové teplotì, pìtinásobné zmrazení a rozmrazení séra bylo provázeno jen mírným snížením hodnot. Hodnoty NT-proBNP stoupají s vìkem a v každé vìkové skupinì jsou u žen pøibližnì dvakrát vyšší než u mužù. Medián

NT-proBNP u zdravé populace byl 47,5 pg/ml, doporuèené „cut-off“ hodnoty jsou 93 pg/ml u mužù a 144 pg/ml u žen.

McDonagh Th.A. (Glasgow, UK): Klinické hodnocení NT-pro BNP v multicentrické studii Celá øada menších studií prokázala, že jak BNP tak NT-proBNP jsou užiteènými diagnostickými testy pro prùkaz chronického srdeèního selhání a systolické dysfunkce levé srdeèní komory. Nedávné výsledky velké multicentrické studie (Breathing Not Properly Study - BNP, Mc Culaugh et. al., Circulation 2002) ukázala, že BNP má pøijatelnou spolehlivost pro prùkaz srdeèního selhání i na oddìleních akutního pøíjmu nemocnic. Autoøi v dosud nepublikované multicentrické mezinárodní studii použili stanovení NT-proBNP (Elecsys proBNP) pro prùkaz systolické dysfunkce levé srdeèní komory a srdeèního selhání u 2648 osob (zdravých, diabetikù, hypertonikù, nemocných s renální insuficiencí, anginou pektoris, po prodìlaném srdeèním infarktu, s chronickým plicním onemocnìním a také 545 osob se systolickým srdeèním selháním a 176 osob s asymptomatickou dysfunkcí levé komory). Medián hodnot NT-proBNP byl u zdravých osob 47,5 pg/ ml, pøi asymptomatické dysfunkci levé srdeèní komory 301 pg/ml a u manifestního srdeèního selhání 1187 pg/ml. Byly dosaženy vynikající negativní pøedpovìdní hodnoty - 98,1% pro muže a 100% pro ženy - nezávislé na vìku. Studie potvrdila vysokou negativní pøedpovìdní hodnotu NT-proBNP pøi diagnostice asymptomatické srdeèní dysfunkce a srdeèního selhání.

Wu A.H.B. (Hartford, USA): Biologická variace natriuretických peptidù Øada publikovaných prací ukazuje význam sériového sledování koncentrací NP pøi léèbì srdeèního selhání. To ovšem pøedpokládá znalost biologické variace stanovení, resp. z ní odvozeného statisticky významného rozdílu koncentrací pøi postupných vyšetøeních. Autoøi sledovali u zdravých osob po dobu 8 týdnù intraindividuální variaci hodnot BNP (Shionoria, Triage, Bayer-

Centaur), resp. NT-proBNP (Roche). Variace hodnot BNP (Bayer) byla podstatnì vyšší než NT-proBNP (ROCHE), zøejmì vzhledem k významnì kratšímu biologickému poloèasu BNP (22 minut) než NTproBNP (60-120 minut). Stanovení NTproBNP je proto vhodnìjší k sériovému sledování NP pøi kontrole léèby srdeèního selhání.

Seino Y. et al. (Tokyo, Japonsko): Stanovení NT-pro BNP a BNP v Japonsku Pro prùkaz poškození myokardu se využívají jednak biochemické strukturní markery (z cytosolu a myofibril) - CK, CKMB, troponiny -, jednak biochemické markery funkèní - NP. V Japonsku se roènì provádí asi 1,5 miliónù stanovení NP. V pilotní studii u 107 nemocných s rùznými kardiovaskulárními chorobami a 67 zdravých lidí byla porovnána diagnostická cena stanovení BNP a NTproBNP. Oba peptidy mìly dobrou vzájemnou korelaci plazmatických koncentrací (r = 0,773; p < 0,001). U všech chorobných stavù (akutní srdeèní infarkt, chronické srdeèní selhání, asymptomatická dysfunkce levé komory) však byly prùmìrné koncentrace NT-proBNP vyšší než BNP a korelace s ejekèní frakcí byla u NT-pro BNP daleko strmìjší.

Swedberg K.J. (Göteborg, Švédsko) Pøedseda „Task Force on the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure“, kterou jmenoval výbor Pracovní skupiny „Srdeèní selhání“ Evropské kardiologické spoleènosti pøedstavil stanovisko této pracovní skupiny k významu NP v diagnostice asymptomatické dysfunkce levé srdeèní komory a srdeèního selhání. Nìkolik klinických a epidemiologických studií ukázalo vztah mezi snižující se srdeèní funkcí, obvykle levé komory a zvyšujícími se plazmatickými koncentracemi NP. Objevila se tak možnost diagnostického „krevního testu“ na srdeèní selhání. Vzhledem ke konzistentním a velmi vysokým negativním pøedpovìdním hodnotám mohou být NP klinicky nejužiteènìjší jako vyluèovací test. Nemocní, u kterých vznikne podezøení na srdeèní selhání, zejména u lékaøe prvního

kontaktu mohou být selektováni k dalšímu vyšetøení srdeèní funkce (napø. echokardiografickému) na základì zvýšené plazmatické koncentrace NP. U tìch, u kterých jsou koncentrace NP normální, by mìlo být pátráno po jiných, nekardiálních pøíèinách dušnosti a dalších symptomù. NP si zachovávají vysokou negativní pøedpovìdní hodnotu i pøi prùkazu asymptomatické dysfunkce levé komory. Vysoké koncentrace NP identifikují osoby s nejvyšším rizikem budoucích závažných kardiovaskulárních pøíhod, vèetnì úmrtí. V nedávné dobì se objevily také doklady o tom, že léèba srdeèního selhání øízená tak, aby došlo ke snížení plazmatických koncentrací NP, zlepšuje prognózu.

Cleland J.G.F. (Kingstonupon-Hull, UK) Evropská kardiologické spoleènost zorganizovala v roce 2001 v øadì evropských zemí prùzkum „Euro-Heart Failure Survey“. Bylo v nìm skrínováno celkem 46788 nemocných, kteøí byli propouštìni z hospitalizace. U 11327 z nich (24%) byla pøi propuštìní stanovena diagnóza srdeèního selhání. Znamená to, že na interních, kardiologických a geriatrických oddìleních evropských nemocnic je celá jedna ètvrtina nemocných hospitalizována pro a/nebo s chronickým srdeèním selháním. V Euro-Heart Failure Survey byl z odebraných vzorkù krve u všech nemocných stanoven NT-proBNP. Výsledky, které na tomto sympoziu prezentoval J. Cleland vùbec poprvé, však byly dosti rozporuplné a rozhodnì nekonkluzivní.

- byla u 24% nemocných potvrzena diagnóza srdeèního selhání jako pøíèina dušnosti. U 20% tìchto nemocných praktický lékaø srdeèní selhání nediagnostikoval. Naopak u 54% všech nemocných odeslaných k vyšetøení praktiètí lékaøi urèili srdeèní selhání jako pøíèinu dušnosti. U nemocných s definitivní diagnózou srdeèního selhání byla prùmìrná hodnota (medián) NT-proBNP 1598 pg/ml, u nemocných s jinou pøíèinou dušnosti 144 pg/ml! Standardní ROC analýzou byly urèeny limitní hodnoty NT-proBNP pro vylouèení srdeèního selhání pro muže 93 pg/ml a pro ženy 144 pg/ml. Tyto hodnoty také dávaly nejlepší prognostickou informaci (mortalita za 32 mìsícù). Negativní prediktivní hodnota stanovení NT-proBNP byla 97%, senzitivita u mužù 96% a u žen 94%, specificita 70% u obou pohlaví. Pro vylouèení kardiovaskulární etiologie dušnosti s pøihlédnutím ke zjištìným rozhodovacím limitùm NT-proBNP by bylo možno upustit u vyšetøovaného souboru od asi 50% echokardiografických vyšetøení.

Pfister R. et al. (Köln, SRN): Stanovení NT-pro BNP a BNP v rutinní praxi Autoøi srovnávali význam stanovení NTproBNP (Elecsys, Roche) a BNP (Shionoga) u 389 nemocných referovaných ke koronarografii. Korelace obou NP navzájem byla dobrá (r = 0,67). Senzitivita pro odhalení systolické dysfunkce levé komo-

Nielsen L.S. et al (Skejby, Dánsko): NT-proBNP u ambulantních nemocných s dušností Za dobu 18 mìsícù bylo vyšetøeno celkem 345 pacientù, kteøí vyhledali ordinaci praktického lékaøe pro nejménì 2 týdny trvající dušnost. Všichni byli následnì vyšetøeni na specializovaném pracovišti (anamnéza, fyzikální vyšetøení, EKG, skiagram hrudníku, zátìžové EKG, scintigrafie myokardu a plic, CT, standardní biochemické vyšetøení, echokardiografie, plicní funkce) a na základì vyšetøení - bez znalosti výsledku stanovení NT-proBNP

Elevador de Santa Justa - železný výtah dle návrhu Raula Mésniera du Posarda (následovníka Gustava Eiffela)

Labor Aktuell

9

ry (EF 40%) byla u obou NP 100%, NTproBNP však mìl vyšší specificitu (64%) než BNP (45%). Negativní pøedpovìdní hodnota stanovení NT-proBNP pro vylouèení asymptomatické systolické dysfunkce je velmi spolehlivá, ménì spolehlivá je pøi diastolické dysfunkci. Hodnoty obou NP korelovaly jen volnì s hodnotou EF (r = 0,30 pro NT-proBNP a r = 0,40 pro BNP) a pøekvapivì vùbec nekorelovaly s diastolickým objemem a s plnícím tlakem levé komory.

McQueen M.J. (Hamilton, Kanada): Prediktivní hodnota stanovení NT-proBNP pro vznik kardiovaskulárních komplikací ve studii HOPE Do multicentrické randomizované klinické studie HOPE, testující úèinek inhibitoru ACE ramiprilu proti placebu na výskyt kardiovaskulárních pøíhod bylo zaøazeno celkem 9541 nemocných s anamnézou ICHS, mozkové cévní pøíhody, obliterace konèetinových tepen nebo diabetes mellitus - tedy s vysokým rizikem budoucích kardiovaskulárních pøíhod. U 3142 nemocných rekrutovaných v kanadských centrech byly stanoveny hodnoty NTproBNP a po dobu 4,5 let sledován výskyt akutního infarktu myokardu, cévní mozkové pøíhody, náhlé srdeèní smrti a vznik srdeèního selhání. Hodnoty NTproBNP zjištìné na zaèátku studie byly významným prediktorem rizika vzniku budoucích kardiovaskulárních pøíhod s vyjímkou mozkových cévních pøíhod.

Bettencourt P. (Oporto, Portugalsko): Vztah systolické dysfunkce k NYHA klasifikaci a hodnotì LVEF V této pøehledové práci byly shrnuty doklady z klinických studií dokumentující, že zmìny plazmatické koncentrace NTproBNP dobøe korelují se zmìnami ejekèní frakce a klasifikací podle NYHA. Korelují také dobøe s prognózou nemocných (napø. v klinické studii ValHeFT). Léky používané k léèbì srdeèního selhání (inhibitory ACE, blokátory receptorù pro angiotenzin II a antagonisté aldosteronu) významnì snižují plazmatické koncentrace NT-proBNP. Beta-blokátory mohou vést ke krátkodobému vzestupu tìchto 10

Labor Aktuell

koncentrací, ale dlouhodobì vedou také k významnému poklesu.

Mosteiro dos Jerónimos - klášter postavený na poèest objevù Vasco da Gama, který je zde také pohøben.

Dahlström U. (Linkoping, Švédsko): Lze stanovení NTproBNP použít také k diagnostice diastolické dysfunkce? V posledním desítiletí na nashromáždily dùkazy, že až u 20-30 % nemocných s chronickým srdeèním selháním je jeho pøíèinou diastolická dysfunkce levé komory pøi normální systolické funkci. Nìkdy diastolická dysfunkce pøedchází systolickou, je významnì èastìjší ve vyšším vìku (až v 70% u nemocných nad 80 let). Stanovení NT-pro BNP v klinických studiích u nemocných se srdeèním selháním na podkladì diastolické dysfunkce (napø. studie SWEDIC, COROKIND) nepøineslo jednoznaèné závìry. Plazmatické koncentrace NP stoupají s prohlubující se diastolickou dysfunkcí. U nemocných s pouze poruchou relaxace levé komory jsou normální nebo jen lehce zvýšené, diagnosticky nemají prakticky žádnou cenu. Pøi t잚í poruše - poruše plnìní nebo retriktivním plnìní levé komory - jsou již zvýšené jednoznaènì. Interpretaci výsledkù však komplikuje skuteènost, že koncentrace NP stoupají pøi hypertenzi (jedné z nejèastìjších pøíèin diastolické dysfunkce) a zejména pøi hypertrofii levé komory, která je u nemocných s diastolickým srdeèním selháním pomìrnì èastá. Proto pøi podezøení na diastolickou dysfunkci normální hodnoty NT-proBNP nemohou vylouèit její pøítomnost!

Richards M.A. (Christchurch, Nový Zéland): NT-proBNP u srdeèního selhání: volba terapie a sledování prùbìhu O významu stanovení NP pro terapeutické rozhodování a monitorování léèby je za-

tím k dispozici jen málo údajù. V nìkolika studiích však bylo prokázáno, že zmìny plazmatických koncentrací NP dobøe korelují jak se zmìnami funkèního stavu nemocných (klasifikace NYHA), tak s prognózou, vèetnì krátkodobé i dlouhodobé mortality (napø. ve studiích ValHeFT, Australia-New Zealand Carvedilol Study aj.). V Christchurch Heart Failure Registry byl u 2734 nemocných pøijatých k hospitalizaci pro zhoršení chronického srdeèního selhání monitorován podrobnì jejich neurohumorální stav. U tìch nemocných, kteøí mìli plazmatickou koncentraci BNP nebo NT-proBNP vyšší než medián, bylo riziko úmrtí dvojnásobné proti tìm, kteøí mìli koncentrace NP nižší než medián. V Australia-New Zealand Carvedilol Study hodnoty BNP dobøe stratifikovaly nemocné podle rizika hospitalizací. Efekt léèby carvedilolem byl tím lepší, èím vyšší byla vstupní hodnota NT-proBNP. Naopak vyšší vstupní hodnoty NT-proBNP byly èasto spojeny se špatnou tolerancí léèby beta-blokátory. Úèinek farmakoterapie byl také vìtší u nemocných, u kterých byl docílen pokles hodnot NP.

Hartmann F.S. (Lübeck, SRN): Více pouèení ze studie COPERNICUS? V klinické studii COPERNICUS byl také prospektivnì studován význam NT-proBNP pro pøedpovìï hospitalizací a úmrtí u nemocných s tìžkým chronickým srdeèním selháním. Vstupní hodnota NT-proBNP byla významným prediktorem celkové mortality i souètu hospitalizací a úmrtí. Bazální koncentrace NT-proBNP byly u nemocných, kteøí v prùbìhu studie zemøeli v prùmìru 585 pg/ml, zatímco o nemocných, kteøí zùstali naživu jen 309 pg/ml (p < 0,001). Vztah bazálních koncentrací NT-proBNP k jednoroèní mortalitì je uveden v následující tabulce.

Hodnoty NT-proBNP u nemocných s ischemickou etiologií srdeèního selhání byly vyšší než u nemocných s neischemic-

kou etiologií. U nemocných s bazálními hodnotami NT-proBNP menšími než medián (323 pg/ml) nemìla léèba carvedilolem významný vliv na mortalitu, zatímco u nemocných s hodnotami NT-proBNP vìtšími než medián byl vliv carvedilolu na mortalitu vysoce významný (snížení relativního rizika o 49% !). Zdá se proto, že úèinek léèby carvedilolem je tím vìtší, èím vyšší je plazmatická koncentrace NTproBNP.

Bayes-Genis A. et al. (Barcelona, Španìlsko): Stanovení NT-proBNP pøi urgentní diagnostice ventrikulární dysfunkce Podle øady epidemiologických studií (Framingham, Boston, Kuopio) diagnostikují praktièní lékaøi u 40-50% nemocných srdeèní selhání chybnì. Také na oddìleních akutního pøíjmu nemocnic je 25-50% nemocných pøicházejících s dekompenzovaným srdeèním selháním diagnostikováno chybnì. Autoøi prezentovali výsledky vlastní prospektivní studie DAPIC, provedené v jednom centru. Do studie bylo zaøazeno 100 konsekutivních nemocných, kteøí byli posláni na oddìlení akutního pøíjmu nemocnice pro akutnì vzniklou dušnost. U všech byl stanoven NT-proBNP. Definitivní diagnóza byla stanovena po peèlivém klinickém vyšetøení, vèetnì echokardiografie, Dopplera a plicních funkèních testù. Nemocní se srdeèním selháním mìli významnì vyšší hodnoty NT-proBNP než nemocní s extrakardiálními pøíèinami dušnosti (426 vs 8 pg/ml, p < 0,001). Na základì vlastních výsledkù navrhují autoøi následující algoritmus: U nemocných, kteøí mají hodnotu NT-proBNP < 30 pg/ ml lze srdeèní selhání vylouèit (negativní prediktivní hodnota = 100%); nemocní, kteøí mají hodnotu NT-proBNP >115 pg/ml, mají takøka jistì srdeèní selhání (pozitivní prediktivní hodnota 93,5%). Mezi tìmito dvìma hodnotami je „šedá zóna“ a nemocné je potøeba podrobnì vyšetøit.

NT-proBNP pro krátkodobou (7 dní) i dlouhodobou (40 mìsícù, 12 mìsícù, 24 mìsícù) mortalitu nemocných s akutními koronárními syndromy bez elevací úsekù ST na EKG. Souèasné stanovení NT-proBNP a IL6 má význam pro stratifikaci nemocných podle rizika a rozhodování mezi invazivní a neinvazivní léèbou. Pøi zvýšených hodnotách jak NT-proBNP tak i IL-6 (> 6 mg/l) byla èasná invazivní léèba spojena se zøetelným poklesem mortality v prùbìhu 24 mìsícù (- 7,3 %). U nemocných s normálními hladinami IL-6 nebyl rozdíl mezi konservativní a invazivní léèbou významný. Sami autoøi stanovují NT-proBNP rutinnì pøi pøijetí všech nemocných s akutními koronárními syndromy.

Galvani M. (Forli, Itálie): Studie EMAI

EMAI je národní multicentrická studie provedená ve spolupráci s Italskou asociací nemocnièních kardiologù (AMCO). Jejím cílem bylo zjistit prognostickou cenu stanovení NT-proBNP u nemocných pøijímaných na koronární jednotku pro akutní koronární syndrom. Na 31 participujících italských koronárních jednotkách bylo do studie zaøazeno 1756 nemocných. Z nich asi 1/3 mìla AIM s elevacemi úsekù ST, 1/3 AIM bez elevací úsekù ST a 1/3 nestabilní anginu pektoris. Hodnota mediánu NT-proBNP pøi odbìru 3 hodiny

Jernberg Th. (Uppsala, Švédsko): NT-proBNP: poznatky ze studií FAST, GUSTO a FRISC II Ve všech tøech studiích byla potvrzena významná pøedpovìdní hodnota stanovení

Torre de Belém - tato šestiúhlá vìž, která se pozdìji stala symbolem Lisabonu a století objevù, byla pùvodnì postavena jako pevnost sloužící k obranì pøístavu

po pøijetí byla 353 pg/ml (107-1357 pg/ ml). Ve srovnání s prùmìrnou hodnotou nejnižšího kvartilu hodnot NT-proBNP (0,5%) bylo riziko 30-tidenní mortality ve vyšších kvartilech 3,5%, 6,6%, resp. 13,8%. Závìr této studie je tedy jasný: jednoduché stanovení NT-proBNP pøi pøijetí významnì zvyšuje stratifikaci nemocných s akutními koronárními syndromy podle rizika.

Hamm C.W. (Bad Neuheim, Nìmecko): NT-proBNP pøedpovídá prognózu u nemocných s nestabilní anginou pektoris NP jsou užiteènými ukazateli dysfunkce levé komory u nemocných s akutním èi chronickým srdeèním selháním a poskytují také prognostickou informaci. Nedávno se také prokázalo, že mají prognostickou cenu také u nemocných s akutními koronárními syndromy bez elevací úsekù ST na EKG. Akumulovaná data z klinických studií OPUS - TIMI 16, TACTICS TIMI 18 a PRISM ukazují, že hodnota NT-proBNP poskytuje dodateènou støednìdobou prognostickou informaci navíc k hodnotám troponinù a CRP.

Kucher N. (Boston, USA): Plicní embolie U 73 konsekutivních nemocných pøijatých pro akutní plicní embolii byl zjištìn významný rozdíl v hodnotì NT-proBNP stanoveného do 4 hodin po pøijetí mezi skupinou pøežívajících (medián 120 pg/ml) a zemøelých (medián 4250 pg/ml). Hodnoty NT-proBNP nižší než 500 pg/ml jsou velmi pøesné v pøedpovìdi nekomplikovaného prùbìhu plicní embolie (negativní pøedpovìdní hodnota = 97%). Èasná mortalita je pøi nich asi 1% a v praxi to znamená, že u takovýchto nemocných je možné zkrátit hospitalizaci. Na vlastním pracovišti používá autor následující algoritmus: Ihned po pøijetí se stanovuje šokový index, pøi hodnotách 1 se provádí jen echokardigrafické vyšetøení a ihned se pøistupuje buï k trombolýze nebo embolektomii. Pøi nižších hodnotách šokového indexu se vyšetøuje koncentrace NT-proBNP a cTn. Nemocní s nezvýšenými hodnotami NT-proBNP mají dobrou prognosu. Labor Aktuell

11

Hildebrandt P.R. (Frederiksberg, Dánsko): Hypertenze Je známo, že hodnoty NT-proBNP se u hypertonikù bez hypertrofie LK a/nebo srdeèní dysfunkce neliší od srovnatelné normotenzní populace.V této pøednášce byla prezentována data z podstudie LIFE (n = 183). Korelace hodnot NT-proBNP s indexem hmotnosti svaloviny levé srdeèní komory byla relativnì slabá (r = 0,49, p 0,001), navíc byl velký rozptyl namìøených hodnot. Nebyla nalezena užší korelace ani s jinými parametry, jako napø. velikost levé sínì, dopplerovský pomìr transmitrálních rychlostí E/A atd. Hodnoty NT-proBNP však pøedstavovaly silný prognostický ukazatel, dokonce i pøi antihypertenzní léèbì. Riziko úmrtí z kardiovaskulárních pøíèin nebo nefatální cévní mozkové pøíhody nebo akutního infarktu bylo pøi šestiletém sledování více než 2x vyšší u hypertonikù, u kterých hodnota NT-proBNP pøekroèila zjištìný medián souboru (185 pg/ml), než u hypertonikù s hodnotami nižšími. Èím vyšší je u nemocných s hypertenzí bez klinických pøíznakù kardiovaskulárního onemocnìní koncentrace NT-proBNP, tím vìtší je riziko jeho vývoje a tím naléhavìjší má být snaha o úèinnìjší antihypertenzní léèbu.

Weber M.W. et al. (Bad Nauheim, SRN): NT-proBNP pøi hodnocení závažnosti aortální stenózy Ve studii u 68 nemocných s aortální stenózou a 17 nemocných po náhradì aortální chlopnì autoøi prokázali velmi významný vztah mezi hemodynamickou závažností stenózy a plazmatickými koncentracemi NT-proBNP. U nemocných po náhradì chlopnì došlo k významnému snížení transaortálního tlakového gradientu a paralelnímu poklesu hodnot NT-proBNP. Stanovení koncentrace NT-proBNP mùže významnì pøispìt pøi rozhodování o naléhavosti chirurgické náhrady chlopnì.

Vanderheyden M. (Aalst, Belgie): Transkardiální produkce BNP - dùsledky pro resynchronizaèní léèbu U 36 nemocných s pokroèilým srdeèním selháním, kteøí byli referováni k resyn12

Labor Aktuell

chronizaèní léèbì, byla vypoètena kardiální produkce NT-proBNP jako rozdíl mezi hodnotou namìøenou v krvi odebrané z koronárního sinusu a hodnotu namìøenou v krvi odebrané z aortálního koøene. Tento rozdíl v prùmìru èinil u vyšetøených nemocných 1600 pg/ml. Èím je tento rozdíl vyšší, tím je potøeba resynchronizaèní léèby vìtší. Závìreèné panelové diskuse, kterou velmi dobøe øídil K. Swedberg, se úèastnili: A. Bayes Genis, P. Bettencourt, P.O. Collinson, CH. Hall, Ch.W.Hamm, P.R. Hildebrandt, T. Jernberg, M.J. McQueen, A.M.Richards a A.H.B. Wu. Diskuse byla velmi otevøená, v øadì aspektù nedošlo ke shodì a zaznìly i velmi protichùdné názory. V nìkterých oblastech se úèastníci shodli, že je tøeba dalších studií. Z diskuse vyjímáme: - V doporuèeních pro diagnostiku a léèbu srdeèního selhání Evropské kardiologické spoleènosti z r. 2001 se pro diagnózu srdeèního selhání doporuèuje jako první krok vyšetøení EKG, skiagramu hrudníku a stanovení NP. Je však nutné konkretizovat rozhodovací limity pro NP. - Jako „cut-off“ hodnotu NT-proBNP (Elecsys, Roche) lze zatím používat 93 pg/ml u mužù a 144 pg/ml u žen (firemní údaje Roche Diagnostics). - Nedošlo ke shodì, v jakých jednotkách mají být hodnoty NT-proBNP (resp. BNP) vyjadøovány. Tradiènì se používá údaj v pg/ml, správnìjší by bylo v pmol/ml, podle soustavy SI v ng, resp. nmol/l. To ale hlavnì ameriètí úèastníci odmítali. - Diferenciace referenèních hodnot podle vìku a pohlaví má zøejmì v klinické praxi nevelký význam, protože vzestup NP u srdeèního selhání je obvykle 10-100násobkem normálních hodnot. - Užiteèná je „cut-off“ hodnota pro prùkaz srdeèní dysfunkce v urgentních klinických situacích. Pro vylouèení srdeèní dysfunkce byla doporuèena hodnota NTproBNP do 250 pg/ml. - Jako „cut-off“ hodnota pro prùkaz srdeèního selhání v akutních podmínkách bylo doporuèeno 973 pg/ml. - Cena NP pro stratifikaci nemocných podle rizika nepøíznivého vývoje srdeèního onemocnìní je shodnì hodnocena pøíznivì. Chybí však více údajù pro další rozhodovací procesy (hospitalizace, zpùsob léèby aj.).

- Monitorování léèby srdeèního selhání a její øízení podle hodnot NP (guided therapy), zvláštì pøi podávání více lékù, byly pøijímány všemi úèastníky s velkými nadìjemi. Jako interval sledování zmìn plazmatických koncentrací NP bylo doporuèeno 10-14 dnù! Není zatím jasné, jaké hodnoty NP by mìly být pro léèbu cílové. - Stratifikace rizika nepøíznivého vývoje u akutních koronárních syndromù: maximum neurohumorální aktivace, vèetnì NP, je obvykle kolem 3. dne, kdy je již pozdì na rozhodování o pøípadné invazivní léèbì. Zatím je úèinnìjším parametrem stanovení cTn. - Pro skríning rizikových nemocných pomocí stanovení NP zatím chybí vìdecké dùkazy. - Otázka významu stanovení NP u tìžké renální insuficience (ESRD) je dosud zcela otevøená bez dopadu pro praxi. Sympozium probíhalo dva dny v hotelu, ve kterém byli všichni úèastníci také ubytováni, ve zcela neformálním, vyslovenì pracovním prostøedí. Vše bylo velmi peèlivì pøipraveno, s maximálním využitím relativnì krátkého èasu. Na prohlídku Lisabonu, který je nepochybnì krásným mìstem, nezbyl èas. Závìr sympozia byl dosti jednoznaèný: jestliže srdeèní troponiny umožnily specifický prùkaz strukturního poškození myokardu a jeho rozsahu, natriuretické peptidy slibují velmi lákavou objektivní možnost hodnocení zmìn jeho funkce.

Torre Vasco da Gama - vyhlídková vìž na místì bývalého Expo´98 dnes pøejmenovaného na Parque das Nações Fotografiemi doprovodil: Jan Rada