Natriuretické peptidy diagnostika a léãba

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 177

14 • 2 • 2004

Natriuretické peptidy – diagnostika a léãba Prof. MUDr. Jifií Vítovec, CSc., FESC; doc. MUDr. Lenka ·pinarová, Ph. D., FESC 1. interní kardio-angiologická klinika, FN u sv. Anny, Brno

Souhrn V ãlánku je podán pfiehled natriuretick˘ch peptidÛ, jejich pÛsobení za patologick˘ch stavÛ, v˘znam urãení v jednotliv˘ch patologick˘ch situacích, urãení prognostického v˘znamu. V léãebném uÏití jsou zmínûny inhibitory endopeptidáz, které brání rozpadu natriuretick˘ch peptidÛ – omapatrilat. Na závûr je popsán úãinek a klinické pouÏití nesiritidu lidského rekombinantního hormonu (hBNP), kter˘ je identick˘ s endogennû produkovan˘m natriuretick˘m peptidem typu B (BNP). Klíãová slova: natriuretické peptidy – srdeãní selhání – nesiritid.

Summary

Přehledy-názory-diskuse

Vítovec J, ·pinarová L. Natriuretické peptidy – diagnostika a léãba. Remedia 2004;14:177–181.

Vítovec J, ·pinarová L. Natriuretic peptides in diagnosis and treatment. Remedia 2004;14:177–181. A review of natriuretic peptides, their effects in pathological conditions, determination significance in different pathologies and role in predictive prognosis is presented. Therapeutical potential of omapatrilat, endopeptidase inhibitor preventing natriuretic peptide degradation, is mentioned. In conclusion, effects and clinical use of nesiritide, a recombinant form of human Brain Natriuretic Peptide (hBNP), identical to endogenous B-type natriuretic peptide (BNP), are described. Key words: natriuretic peptides – heart failure – nesiritide.

Historie natriuretick˘ch peptidÛ sahá do roku 1981, kdy byl popsán extrakt ze srdeãních síní, kter˘ zpÛsobuje natriurézu a vazodilataci. V roce 1984 byla popsána chemická struktura síÀového natriuretického peptidu (ANP), v roce 1988 byl z mozku prasete izolován brain natriuretic peptid (BNP) a v roce 1990 central nervous system natriuretic peptid (C-natriuretic peptid, CNP) [4,5,6,8,22].

Atriální natriuretick˘ peptid (ANP) Pfii zv˘‰ení tlaku v pravé síni pfii hypervolémii je secernován ze srdeãních síní natriuretick˘ peptid. ANP je C-reziduální peptid odvozen˘ ze 126. aminokyselinového prekurzoru pro-ANP, kter˘ je skladován v sekreãních granulích. Jako N-terminální fragment ANP (N-ANP) se oznaãuje zbytek pro-ANP po od‰tûpení vlastního ANP. N-ANP je odstraÀován mnohem pomaleji, a tak cirkuluje v obûhu ve vy‰‰í koncentraci neÏ vlastní ANP. N-ANP je zv˘‰en˘ jiÏ u pacientÛ s NYHA I, rovnûÏ i u asymptomatické komorové dysfunkce. Je mnohem citlivûj‰ím ukazatelem této poruchy neÏ samotn˘ ANP [1]. DÛvodem mÛÏe b˘t lep‰í detekce N-ANP, protoÏe má vût‰í molekulární stabilitu a del‰í plazmatick˘ poloãas oproti ANP [2]. ANP a N-ANP byly rovnûÏ zv˘‰ené u pacientÛ s diastolickou dysfunkcí levé komory a odráÏely typ plnûní levé komory [3]. ANP i BNP se váÏí na dva typy receptorÛ: biologicky aktivní NPR-A a NPR-C receptor, kter˘ slouÏí k jejich odstraÀování [4]. Vlastní degradace je uskuteãnûna enzymem neutrální endopeptidázou. Úãinky ANP spoãívají v uvolnûní vazokonstrikce cév, sníÏení plnicího tlaku, ve

zv˘‰eném vyluãování sodíku ledvinami, v inhibici sekrece reninu a aldosteronu a ve sníÏení produkce vazopresinu. ANP podporuje natriurézu a diurézu, dilatuje aferentní arterioly a kontrahuje eferentní arterioly, ãímÏ dochází ke zv˘‰ení glomerulární filtrace bez zv˘‰ení prÛtoku ledvinami.

Mozkov˘ natriuretick˘ peptid (BNP) BNP byl objeven v mozku prasete – odtud jeho jméno, ale u ãlovûka je témûfi v˘hradnû vyluãován ze srdce, pfiedev‰ím z komor [5]. Má podobné úãinky jako ANP, proto tyto dva peptidy fungují jako duální kardiální natriuretick˘ peptidov˘ systém. Zv˘‰ená hladina BNP je pouÏívána jako screenig pro detekci srdeãního selhání [6] a koreluje dobfie se závaÏností postiÏení funkce levé komory [7].

Oba peptidy potlaãují uvolÀování endotelinu [8]. ANP i BNP jsou v˘znamn˘mi prediktory mortality u pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním [9,10]. Dále bylo dokumentováno zv˘‰ení ANP i BNP u pacientÛ s tûÏk˘m srdeãním selháním a normální systolickou funkcí, coÏ by svûdãilo pro to, Ïe samotná diastolická dysfunkce je dostateãná k aktivaci natriuretick˘ch peptidÛ [11].

Central nervous system natriuretick˘ peptid (CNP) Souãasná doba je ve znamení objevování dal‰ích natriuretick˘ch peptidÛ, které jsou oznaãovány CNP, DNP atd., a je zkoumán nejen jejich prediktivní v˘znam, ale i jejich moÏné terapeutické vyuÏití. CNP byl pÛvodnû izolován z mozku v roce 1990 [12]. Má v‰ak mnohem

Ovlivnûní srdeãní hemodynamiky hBNP

Obr. 1

Natriuretické peptidy – diagnostika a léčba

177

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 178

14 • 2 • 2004

Tab. 1 PÒSOBENÍ NATRIURETICK¯CH PEPTIDÒ


ledviny

178

cévy

srdce

neurohumorální systém

zv˘‰ení GF

arteriodilatace

lusitropní vliv

zv˘‰ení vagového tonu

sníÏení reabsorpce Na

venodilatace

antifibrotick˘ vliv

sníÏení sympatické aktivity

antiproliferace

antiproliferace

sníÏení reninové aktivity sníÏení sekrece aldosteronu

vût‰í distribuci a ãásteãnû se sám a jeho receptory nachází v periferních krevních cévách [13]. Existují dvû koneãné formy tohoto peptidu, které jsou obû odvozeny ze 126. aminokyselinového preprohormonu [14]. Vy‰‰í molekulární hmotnost má CNP-53, kter˘ pfievládá ve tkáních, zatímco CNP-22 se nachází pfiedev‰ím v plazmû a v mozkomí‰ním moku. To vede k hypotéze, Ïe forma CNP-53 slouÏí spí‰e jako zásobní, zatímco CNP-22 cirkuluje v plazmû [15]. Pro vazbu natriuretick˘ch peptidÛ existují tfii formy receptorÛ, které se li‰í v afinitû k jednotliv˘m peptidÛm. Receptor A (NPR-A) má vût‰í afinitu pro ANP a BNP, zatímco NPR-B je více specifick˘ pro CNP. Tfietí receptor NPR-C slouÏí spí‰e pro clearance peptidÛ [16]. Od svého objevu v mozku prasete byl CNP a jeho receptor NPR-B identifikován v nejrÛznûj‰ích lidsk˘ch tkáních, jako je centrální nervov˘ systém, ledvinné tubulární buÀky a cévní endoteliální buÀky. Zajímav˘ je zejména nález CNP v endoteliálních buÀkách, neboÈ v pfiiléhajících hladk˘ch svalov˘ch buÀkách se nachází ve vysoké koncentraci NPR-B. To vede k domnûnce, Ïe CNP mÛÏe pÛsobit lokálnû v cévní stûnû [13]. Sekrece CNP je vyvolána transformujícím rÛstov˘m faktorem, tumor necrosis faktorem, interleukinem-1 a rÛstov˘m faktorem pro fibroblasty [17]. CNP inhibuje angiotenzinem II stimulované uvolÀování endotelinu [18]. Stanovení hladin CNP je limitováno jeho velmi krátk˘m biologick˘m poloãasem eliminace – 2,6 minuty. U srdeãního selhání nevykazuje plazmatická hladina CNP zv˘‰ení [19], byla v‰ak popsána jeho zv˘‰ená produkce ve tkáni myokardu [20]. To by znovu mohlo svûdãit pro to, Ïe pro patologické stavy jsou dÛleÏitûj‰í místní tkáÀové koncentrace CNP. In vitro je úãinek CNP pfiedev‰ím vazodilataãní, a to více na Ïíly neÏ arterie, dále inhibuje proliferaci hladk˘ch svalov˘ch bunûk [21]. Ve studiích se zvífiaty sniÏuje arteriální tlak a srdeãní v˘dej a rovnûÏ sniÏuje tlak v pravé síni a plicním zaklínûní. Nedochází v‰ak ke zvy‰ování tepové frekvence [22]. Podobné úãinky byly pozorovány u ãlovûka po podání vysok˘ch dávek CNP [23]. Je v‰ak tfieba dal-


‰ího v˘zkumu k objasnûní pfiesnûj‰í role CNP u ãlovûka, zejména v oblasti hypertenze a srdeãního selhání. Vliv na místní cévní tonus by mohl b˘t vyuÏit i v léãebném ovlivnûní tohoto peptidu.

Natriuretické peptidy jako srdeãní biomarkery Pro diagnostiku v klinické praxi se ukázalo jako nejv˘hodnûj‰í urãovat BNP a NT-proBNP, které odhadují tíÏi onemocnûní a prognózu nemocn˘ch lépe neÏ ANP. Stanovení NT-proBNP je diagnosticky v˘hodnûj‰í pro del‰í biologick˘ poloãas eliminace neÏ samotn˘ BNP [6,9,24,25,27,28,32,36,40]. Stanovení ANP se nejeví jako v˘hodné, protoÏe ANP se rychle vyplavuje z cytoplazmy, má mal˘ vzestup syntézy de novo a velmi krátk˘ biologick˘ poloãas 30–300 vtefiin. BNP má naopak kontinuální vyplavování, znaãn˘ vzestup syntézy de novo, del‰í biologick˘ poloãas, lep‰í stabilitu v obûhu neÏ ANP a je produkován vût‰í masou kardiomyocytÛ. Pfii srovnání vlastností BNP a NTproBNP má BNP men‰í relativní molekulární hmotnost, krat‰í biologick˘ poloãas, hor‰í stabilitu v obûhu, vût‰í preanalytické poÏadavky a automatizované stanovení jednotliv˘ch vzorkÛ v reálném ãase zatím není k dispozici, ale v budoucnosti snad bude. Existuje

vysoká korelace mezi hladinami BNP a NT-proBNP, r <0,93 [57]. Pro stanovení BNP a NT-proBNP jsou dostupné sety od firmy Shionoga Shionoria na principu IRMA, Biomedica Austria na principu ELISA ãi Biosite Triage BNP. Existuje jiÏ automatizované stanovení BNP a NT-proBNP. Pro stanovení BNP jsou to firmy Abbott a Bayer, pro N-proBNP Roche. Referenãní rozsahy jsou pro Shionorii 18–100 ng/l, pro Triage 70–110 ng/l, pro dal‰í v˘robce je rozsah stratifikován podle vûku a pohlaví pacientÛ. Stanovení BNP se na základû prokázan˘ch dat stalo souãástí algoritmu pouÏívaného pro diagnostiku srdeãního selhání a bylo zafiazeno do guidelines Evropské kardiologické spoleãnosti [60].

Srdeãní selhání Diagnostika poru‰ené funkce levé komory, hlavnû v ãasn˘ch stadiích a u málo symptomatick˘ch nemocn˘ch, je svízelná zvlá‰tû v ambulantním provozu, kdy není vÏdy moÏné provést okamÏité echokardiografické vy‰etfiení. V pilotních studiích zv˘‰ená plazmatická koncentrace BNP odli‰ila jiné pfiíãiny du‰nosti pfiesnûji neÏ ejekãní frakce levé komory, ANP nebo NT-proANP. Senzitivita BNP je vy‰‰í neÏ 90 % a specificita 80–90 % [24,25]. V nedávno uvefiejnûné multicentrické studii, kde bylo vy‰etfieno 1 586 nemocn˘ch na urgentím pfiíjmu pro du‰nost, byly nejvy‰‰í plazmatické koncetrace BNP u nemocn˘ch s du‰ností na podkladû srdeãního selhání, stfiednû zv˘‰ené u du‰nosti nekardiálního pÛvodu u nemocn˘ch s anamnézou dysfunkce levé komory a nejniÏ‰í u pacientÛ bez známek srdeãního selhání ãi poruchy funkce LK. Obdobnû v této studii bylo zv˘‰ení koncentrací BNP v˘znamnûj‰í u funkãních tfiíd NYHA III a IV ve srovnání s NYHA I a II [1,3,6,9,24,26, 29,32,35,41].

Enzymatické ‰tûpení pro-BNP

Obr. 2 Pro-BNP je štěpen na aktivní BNP a inaktivní N-zakončení (NT-proBNP).

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 179

14 • 2 • 2004

Asymptomatická porucha systolické funkce levé komory

Diastolická dysfunkce U nemocn˘ch s diastolick˘m selháním nebo srdeãním selháním se zachovalou systolickou funkcí u star‰ích nemocn˘ch, hypertonikÛ, nemocn˘ch s aortální stenózou, hypertrofickou nebo restriktivní kardiomyopatií stoupá plazmatická koncentrace BNP. Koncentrace BNP jsou v‰ak vy‰‰í u pacientÛ se systolickou dysfunkcí neÏ u izolované diastolické dysfunkce a nejvy‰‰í jsou u kombinované systolické i diastolické dysfunkce. U pacientÛ se zachovalou systolickou funkcí koreluje hladina BNP s tíÏí diastolické dysfunkce. Postupnû narÛstá u poru‰ené relaxace a nejvy‰‰í je u pacientÛ s restrikãním plnûním levé komory [27,33,35,40,62]. Pravostranné srdeãní selhání Vzestup BNP u onemocnûní pravé komory ãi stavÛ, které vedou k postiÏení pravé komory, není tak jednoznaãn˘ jako u levostranného selhávání, ale mÛÏe nastat napfiíklad u plicní embolie [26,56]. U pacientÛ, ktefií mají souãasnou dysfunkci levé i pravé komory srdeãní, byly nalezeny vy‰‰í hladiny BNP neÏ u pacientÛ s pouhou levokomorovou dysfunkcí [58]. BNP jako prognostick˘ ukazatel Pacienti se srdeãním selháním (SS) a vysok˘mi plazmatick˘m koncentracemi BNP mají vysokou kardiovaskulární i celkovou mortalitu bez závislosti na vûku, funkãní klasifikaci NYHA, pfiedchozích infarktech myokardu, ejekãní frakci ãi maximální spotfiebû kyslíku pfii zátûÏi. Zv˘‰ení BNP je prediktivním faktorem náhlé smrti, se zv˘‰ením ãetností hospitalizací ãi s nutností srdeãní transplantace [10,28]. BNP poskytuje stejnou prognostickou informaci i pro diastolické srdeãní selhání. Pacienti, u kter˘ch navzdory intenzivní léãbû srdeãního selhání pfietrvává zv˘‰ená hladina BNP, mají riziko nepfiíznivého v˘voje. BNP je také nezávisl˘m prognostick˘m ukazatelem mortality pacientÛ s asymptomatickou dysfunkcí levé komory a je

Plazmatické koncentrace BNP u normální funkce levé komory a diastolické poruchy


Tato porucha funkce, která nevyvolává zatím pfiíznaky srdeãní nedostateãnosti, je stejnû ãastá jako symptomatické srdeãní selhání a snaha o jednoduchou diagnostickou metodu je zfiejmá. Jsou to nemocní s diabetes mellitus, po srdeãním infarktu, s terminálním renálním selháním nebo onkologiãtí nemocní léãení antracykliny. Zde v‰ak urãení plazmatick˘ch koncentrací je ménû pfiesné, protoÏe se hladiny u nemocn˘ch NYHA I a II pfiekr˘vají [1,6,10, 26,27,32].

nadfiazen˘ hladinû noradrenalinu nebo objemÛm levé komory. U pacientÛ s akutním srdeãním selháním je BNP nezávisl˘m prediktorem kardiovaskulární mortality a je také pfiedpovûdním ukazatelem dal‰ího klinického v˘voje u pacientÛ hospitalizovan˘ch s dekompenzovan˘m srdeãním selháním. Pomocí mûfiení hladiny BNP pfied propu‰tûním lze identifikovat pacienty, ktefií mají nízké riziko rehospitalizace v prÛbûhu následujícího mûsíce [59]. BNP má prognostickou v˘povûdní hodnotu také u jin˘ch onemocnûní ãi syndromÛ, neÏ je srdeãní selhání. Zv˘‰ené hodnoty BNP po akutním srdeãním infarktu odhalují pacienty s hor‰í prognózou, pozdûj‰ím rozvojem srdeãního selhání, remodelací LK a úmrtím, bez ohledu na jejich vûk. Dokonce pacienti s nestabilní anginou pectoris bez známek nekrózy mají pfii zv˘‰ené hladinû BNP vy‰‰í riziko úmrtí. RovnûÏ ve velk˘ch farmakologick˘ch studiích u pacientÛ se srdeãním selháním – ANZ Heart Failure Study (NYHA II.–III) a COPERNICUS (NYHA IV) byl medián NT-proBNP prediktorem mortality pacientÛ. Dosud nejvût‰í neurohumorální databázi ze studií u srdeãního selhání má studie Val-HeFT. BNP a noradrenalin byl stanoven u 4 300 pacientÛ z 5 010. BNP byl statisticky v˘znamn˘m prediktorem mortality [62]. BNP ãi NT-proBNP mají v˘znamnou roli pfii urãení prognózy pacienta, dále se vyuÏívají k monitoraci léãby pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním. První slibné v˘sledky léãby chronického srdeãního selhání vedené podle hladin BNP ãi NT-proBNP budou vyÏadovat ovûfiení na vût‰ích klinick˘ch souborech. V souãasné dobû probíhají 3 velké multicentrické studie, BATTLE-SCARRED, RABBIT a STARS, jejichÏ cílem je porovnat léãbu srdeãního selhání vedenou podle hladiny BNP s klasicky vedenou léãbou podle symptomatologie ãi echokardiografie. Jejich úkolem je rovnûÏ stanovit optimální cílovou hladinu BNP [61]. BNP mÛÏe sehrávat také roli v indikaci pacientÛ k transplantaci srdce. Nedá se fiíci, Ïe BNP/NT-proBNP bude oním zlat˘m grálem nebo kfii‰Èálovou koulí, které nám jednoznaãnû urãí diagnózu nebo prognózu nemocného se srdeãním selháním, ale zcela jistû bude patfiit mezi jedny z velmi uÏiteãn˘ch ukazatelÛ, které pfii dynamickém sledování mohou pfiedpovûdût nepfiízniv˘ prÛbûh onemocnûní a urãit úãinek léãby srdeãního selhání. Jedním z problémÛ je, Ïe nemáme stanoveny pfiesné diskriminaãní hodnoty. V literatufie jsou nejãastûji uvádûny hodnoty 80–100 pg/ml, ale ty mohou b˘t vy‰‰í napfiíklad u star‰ích zdrav˘ch Ïen. Dnes mÛÏeme konstatovat, Ïe normální hodnota plazmatické koncetrace BNP vyluãuje

Obr. 3 podle [ ] – Zile a kol., 2001

srdeãní selhání, a naopak vysoké hodnoty tuto diagnózu potvrzují [29,32, 35,61].

Léãebné moÏnosti pouÏití natriuretick˘ch peptidÛ a inhibitorÛ endopeptidáz Podávání lze rozdûlit na: – podání natriuretick˘ch peptidÛ: humánní BNP – nesiritid, – zabránûní odbourávání natriuretick˘ch peptidÛ podáním inhibitorÛ neutrálních endopeptidáz – candoxatrilu, nebo duálních inhibitorÛ vazopeptidáz a angiotenzin konvertujícího enzymu – omapatrilatu. Podání natriuretick˘ch peptidÛ V léãbû srdeãního selhání se prakticky podávání ANP nevyuÏívá, zatím existují data pro podávání BNP, a to nesiritidu, lidského rekombinantního hormonu (hBNP), kter˘ je identick˘ s endogennû produkovan˘m natriuretick˘m peptidem typu B (BNP) (obr. 2). Ve studii NATRECOR byl nesiritid podáván pacientÛm zejména s tûÏ‰ím srdeãním selháním – pfievládaly stupnû III a IV dle klasifikace NYHA s ejekãní frakcí pod 35 %. Po léãbû do‰lo k hemodynamickému zlep‰ení – sníÏení tlaku v zaklínûní, centrálního Ïilního tlaku, systémové vaskulární rezistence a ke zv˘‰ení indexu srdeãního v˘deje [46]. Ve studii NESIRITIDE Study Group byl podáván hBNP ve dvou dávkách, nebo placebo ke standardní terapii 127 pacientÛm se symptomatick˘m srdeãním selháním, tlakem v zaklínûní více neÏ 18 mm Hg a srdeãním indexem niÏ‰ím neÏ 2,7 l/m2. Po obou dávkách BNP do‰lo ke sníÏení tlaku v zaklínûní a ke zlep‰ení klinického stavu: zmen‰ení du‰nosti a slabosti [49]. Ve srovnávacích studiích testujících nesiritid vÛãi dobutaminu u pacientÛ s akutnû dekompenzovan˘m srdeãním


179

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 180

14 • 2 • 2004

Plazmatické koncentrace BNP u rÛzn˘ch forem diastolické poruchy

dostávali omapatrilat, nebo enalapril. Pfii sníÏení krevního tlaku byl omapatrilat úãinûj‰í neÏ enalapril, ale ve 2,2 % byl zaznamenán v˘skyt angioedému ve srovnání s 0,7 % po enalaprilu [32].


Závûr

Obr. 4 podle [62] – Zile a kol., 2001

selháním byl u nesiritidu niÏ‰í poãet rehospitalizací a krat‰í doba léãby a po men‰í dávce nesiritidu niÏ‰í ‰estimûsíãní mortalita neÏ u dobutaminu [45,51, 52,53]. Dal‰í studie – PRECEDENT – srovnávající dobutamin a nesiritid – se zab˘vala rizikem vzniku arytmií. RovnûÏ v této práci bylo ménû arytmií pozorováno po podání nesiritidu [30]. Studie VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) u 489 nemocn˘ch s dekompenzovan˘m srdeãním selháním srovnávala nesiritid, nitroÏilní nitroglycerin, nebo placebo. Pfii podání nesiritidu do‰lo k v˘raznûj‰ímu poklesu stfiedního tlaku v zaklínûní ve srovnání s nitroglycerinem ve 3. a 24. hodinû. Zmírnûní du‰nosti bylo obdobné po nesiritidu i nitroglycerinu, ale nebylo pozorováno po placebu. Vzhledem k tomu, Ïe ve studii VMAC byla uÏita niÏ‰í dávka nesiritidu, byla symptomatická hypotenze pouze v 5 % pfiípadÛ, obdobnû jako po nitroglycerinu [43]. Na základû tûchto pozitivních v˘sledkÛ byl nesiritid schválen FDA v ãervenci 2001 jako úãinná terapie pro pacienty s akutnû dekompenzovan˘m srdeãním selháním, ale jeho úloha musí b˘t je‰tû prokázána dal‰ími studiemi [32]. Nyní probíhá studie PROACTION, která hodnotí úãinek nesiritidu na rehospitalizace a prognózu pacientÛ se srdeãním selháním, a studie FUSION zamûfiená na úãinek nesiritidu jako intermitentní ambulantní léãby. Doporuãené dávkování nesiritidu je: bolus 2 µg/kg, a dále pokraãovat v infuzi 0,01 µg/kg/min, kaÏdé 3 hodiny je moÏné pfiidat bolus 1 µg/kg, pfiípadnû následnû zv˘‰it dávku v infuzi o 0,005 µg/kg/min. Maximální dávka je 0,03 µg/kg/min a prÛmûrná délka podávání obvykle nepfiesáhla 48 hodin.

180


NeÏádoucími úãinky jsou hypotenze závislá na dávce, vût‰inou asymptomatická nebo mírná, bolest hlavy, bradykardie. Zábrana degradaci natriuretick˘ch peptidÛ Ve vût‰ím mûfiítku byl zkou‰en duální inhibitor endopeptidáz (angiotenzin konvertujicího enzymu a neutrálních endopeptidáz) – omapatrilat, kter˘ brání pfiemûnû angiotenzinu I na angiotenzin II, a dále brání rozpadu natriuretick˘ch peptidÛ. Experimentální farmakologické pokusy a pilotní studie vedly k optimistick˘m pfiedpokladÛm, Ïe omapatrilat bude úãinûj‰í neÏ inhibitory ACE samotné v léãbû hypertenze a srdeãního selhání [34]. Studie IMPRESS sledovala pacienty se symptomatick˘m srdeãním selháním a jejich klinick˘ v˘voj pfii podání 20 mg lisinoprilu, nebo 40 mg omapatrilatu. Omapatrilat vedl ke zlep‰ení klinického stavu pacientÛ, ménû jich bylo po léãbû ve tfiídû NYHA III a IV, a dokonce statisticky v˘znamnû ovlivnil kombinovan˘ ukazatel mortality a morbidity [38]. Na základû tûchto povzbudiv˘ch v˘sledkÛ byla naplánována studie OVERTURE, která dlouhodobû sledovala u 5 770 nemocn˘ch se srdeãním selháním NYHA II–IV podávání 40 mg omapatrilatu 1x dennû oproti 10 mg enalaprilu 2x dennû u pacientÛ se symptomatick˘m srdeãním selháním a ejekãní frakcí levé komory 30 % a ménû. Sledovan˘ primární cíl úmrtí nebo hospitalizace pro zhor‰ené srdeãní selhání vyÏadující nitroÏilní léãbu byl v obou léãebn˘ch skupinách stejn˘. Z hlediska farmaceutického prÛmyslu byl neutrální v˘sledek zklamáním jak v primárním cíli – úmrtí nebo hospitalizace pro srdeãní selhání, tak v sekundárním cíli – mortalita ze v‰ech pfiíãin [37]. A koneãnû ve studii OCTAVE bylo zafiazeno pfies 25 000 hypertonikÛ a opût

V souãasnosti je z natriuretick˘ch peptidÛ vyuÏíván nejvíce BNP. Má velk˘ negativní prediktivní v˘znam a stanovení jeho hladiny mÛÏe zejména ambulantnímu lékafii napomoci v rozhodování, kter˘ pacient má b˘t dále vy‰etfiován a sledován. Kardiologové mohou vyuÏívat hladiny BNP k vedení úãinné léãby pacientÛ se srdeãním selháním a ke stratifikaci rizika. V léãbû se díky svému vazodilataãnímu a natriuretickému úãinku dostává rekombinantní BNP do terapie akutnû dekompenzovaného srdeãního selhání. Není v‰ak je‰tû jasné jeho místo ve vztahu k ostatním léãivÛm, jako jsou diuretika, nitráty, dobutamin ãi vápníkové senzitizéry. Vzhledem k morbiditû a dlouhodobé mortalitû je tfieba více informací, které by mûly pfiinést probíhající studie.

Literatura [1] Lerman A, Gibbons RJ, Rodeheffer RJ, et al. Circulating N-terminal atrial natriuretic peptide as a marker for symptomless left-ventricular dysfunction. Lancet 1993;341:1105–9. [2] Wei CM., Heublein DM., Perella MA, et al. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circ 1993;88:1004–10. [3] Wijnbenga AAM, Balk AHM, Jonkman FAM, et al. Relation of atrial natriuretic peptides to left ventricular systolic and diastolic function in heart failure. Eur J Heart Failure 1999;1:51–8. [4] Almeida FA, Suszuki M, Scarborough RM, et al. Clearance function of type C receptors of atrial natriuretic factor in rats. Am J Physiol 1989;256:469–75. [5] Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78–81. [6] Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997;350:1349–53. [7] Struthers AD. Plasma concentration of brain natriuretic peptide. Will this new test reduce the need for cardiac investigations? Br Heart J 1993;70:397–402. [8] Kjohno M, Yasunari K, Yokoawa K, et al. Inhibition by atrial and brain natriuretic peptides of endothelin-1 secretion after stimulation with angiotensin II and thrombin of cultured human endothelial cells. J Clin Invest 1991;87:1999–2004. [9] Hall C, Rouleau JL, Moye L, et al. N-terminal proatrial natriuretic factor. An independent predictor of long term prognosis after myocardial infarction. Circ 1994;89:1934–42. [10] Tsutamoto T, Maeda Y, Wada, A, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration as a prognostic predictor in patients with chronic congestive heart failure. Circ 1993;88 (suppl.4.2):321–2. [11] Clarkson PB, Wheeldon NM, McFayden RJ, et al. Effects of brain natriuretic peptide on exercise hemodynamics and neurohormones in

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 181

14 • 2 • 2004 isolated diastolic heart failure. Circ 1996;93: 2037–42. [12] Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, et al. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family indetified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1990;168:863–70.

[29] Hradec J. Mohou se stát natriuretické peptidy kfii‰Èálovou koulí kardiologa? JACC-CZ 2003;5:255–7.

[14] Tawaragi Y, Fuchimura K, Tanaka S, et al. Gene and precursor structures of human C-type natriuretic peptide. Biochem Biophys Res Commun 1991;175:645–51.

[31] Colucci WS, Elkayam UE, Horton DP, et al. Intravenou s nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000;343:246–53.

[15] Stingo AL, Clavell AL, Heublein DM, et al. Presence of C-type natriuretic peptide in cultured human endothelial cells and human plasma. Am J Physiol 1992;263:1318–21.

[32] de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:1–7.

[16] Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992;130:229–39. [17] Suga S, Nakao K, Itoh H, et al. Endothelial production of C-type natriuretic peptide and its marked augmentation by transforming growth factor beta. J Clin Invest 1992;90:1145–9. [18] Kohno M, Horio T, Yokokawa K, et al. C-type natriuretic peptide inhibits thrombin and angiotensin II stimulated endothelin release via cyclic guanosine 3,5 monophosphate. Hypertension 1992;19:320–5. [19] Mattingly MT, Brandt RR, Heublein DM, et al. Presence of C-type natriuretic peptide in human kidney and urine. Kidney Int 1994;46:744–7. [20] Wei CM, Aarhus LL, Miller VM, et al. The actions of natriuretic peptides on isolated human saphenous veins and internal mammary arteries. J Am Coll Cardiol 1994;23:177A. [21] Kalra PR, Anker SD, Struthers AD, et al. The role of C-type natriuretic peptide in cardiovascular medicine. Eur Heart J 2001;22:997–1007. [22] Stingo AJ, Clavell AL, Aarhus LL, et al. Cardiovascular and renal actions of C-type natriuretic peptide. Am J Physiol 1992; 262:308–12. [23] Barr CS, Davidson NC, Lang CC, et al. Cardiovascular and neuroendocrine effects of CNP in healthy man. J Hum Hypertens 1994;8:655–6. [24] Davis M, Espiner E, Richards AM, et al. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea. Lancet 1994;343:440–4. [25] Maisel AS, Krishnaswamy P, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis heart failure. N Eng J Med 2002;347:161–7. [26] Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-type natriuretic peptide as a rapide, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Amer Heart J 2001; 141:367–74. [27] Morrison LK. Harisson A, Krishnaswamy P, et al. Utility of a rapid B-type natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002;39:202–9. [28] Stanek B, Freay B, Hulsmann M, et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during ß-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:436–42.

[33] Maisel A, McCord J, Nowak RM, et al. Bedside B-type Natriuretic peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure With Reduced or Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2003;41:2010–7. [34] Hork˘ K. Duální inhibitory endopeptidáz – nov˘ smûr ve v˘voji antihypertenziv. Vnitfiní Lék 2000;46:148–51. [35] Málek F. Natriuretické peptidy. Remedia 2002;12:146–9. [36] Oral I. Natriuretické peptidy – souãasn˘ stav klinického vyuÏití jejich stanovení. Vnitfiní Lék 2003;49:521–3. [37] Packer M., Calliff RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;106:920–6. [38] Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000; 356:615–20. [39] Silver MA, Horton DP, Ghali JK, et al. Effect of nesiritide versus dobutamine on shortterm outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure. J Am Coll Card 2002;39:798–803. [40] Stanûk V. Kardiologie a biochemie. Znamenají natriuretické peptidy novou éru v diagnostice a kontrole léãby srdeãního selhání. Cor Vasa 2002;44:504–5. [41] Stejskal D, LaãÀák B, Oral I, et al. Mozkov˘ natriuretick˘ peptid (BNP). Prakt Lék 2003; 83:76–8. [42] ·pinarová L, Toman J. Humorální zmûny u chronického srdeãního selhání. Cor Vasa 2001;43:513–9. [43] The VMAC Investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure. JAMA 2002;1531–40. [44] Tsutamoto T, Maeda Y, Wada A, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration as a prognostic predictor in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 1993;88:321–2. [45] Silver MA, Horton DP, Ghali JK, Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine on shortterm outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:798–803. [46] Mills RM, LeJemtel TH, Horton DP, et al. Sustained hemodynamic effects of nesiritide (human B-type natriuretic peptide) in heart failure: a randomized, double blind, placebo

[47] Bettencourt P. Brain natriuretic peptide (nesiritide) in the treatment of heart failure. Cardiovasc Drug Rev 2002;20:27–36. [48] Nesiritide: a new drug for the treatment of decompensated heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2002;7:181–94. [49] Colluci WS, Elkayem U, Horton DP, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. NESIRITIDE Study Group.N Engl J Med 2000;343:246–53. [50] Burger MR, Burger AJ. Nesiritide: A promising new drug for the treatment of decompensated heart failure. Heart Drug 2002;2:39–6. [51] Elkayam U, Silver MA, Burger AJ, Horton DP. The effect of short term therapy with nesiritide (B-type natriuretic peptide) or dobutamine on long term survival. J Card Fail 2000;6:45.


[13] Komatsu Y, Nakao K, Itoh H, et al. Vascular natriuretic peptide. Lancet 1992;34:622.

[30] Burger AJ, Horton DP, Lejemtel T, et al. Effect of nesiritide and dobutamine on ventricular arrhytmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure: The PRECEDENT study. Am Heart J 2002;144:1102–8.

controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol. 1999;34:155–62.

[52] Burger A, Johnson A, Horton D. Effect of nesiritide versus dobutamine for treatment of acutely decompensated heart failure on cardiovascular adverse events. J Card Fail 1998; 4:40. [53] Silver MA, Ghali JK, Horton DP, Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine on shortterm outcomes in the treatment of acutely decompensated heart failure. J Card Fail 1998;4:40. [54] Mills RM, LeJemtel TH, Horton DP, et al. Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human B-type natriuretic peptide) in heart failure. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. NATRECOR Study Group. J Am Coll Cardiol 1999;34: 155–162. [55] Aronson D, Horton DP, Burger AJ. Effect of nesiritide, B-type natriuretic peptide, on endothelin-1 in patients with decompensated congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:148A. [56] Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:865–70. [57] Engli‰ M, Jabor A. Natriuretické peptidy v diagnostice, stanovení prognózy a optimalizaci léãby srdeãní dysfunkce a srdeãního selhání. Lab Aktuell CS 2001;4:4–8. [58] Mariano-Goulart D, Eberle MC, Boudousq V, et al. Major increase in brain natriuretic peptide indicates right ventricular systolic dysfunction in patients with heart failure. Eur J Heart Failure 2003:5;481–8. [59] Cowie MR, Jourdain P, Maisel A, et al. Clinical apllications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing. Eur Heart J 2003:24;710–8. [60] The Task Force on the Heart failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527–60. [61] Anand IS, Fischer LD, Chiang YT, et al. Changes in BNP and Norepinephrine Over Time and Mortality nad Morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1278–83. [62] Zile MR, Gaash WH, Carrol JD, et al. Heart failure with a normal ejection fraction. Circulation 2001;104:779–82.


181

Natriuretické peptidy diagnostika a léãba

Recommend Documents