NAŠE ZKUŠENOSTI S KOMBINACl MINI ICE (IFOSFAMID, ETOPOSID, KARBOPLATINA) PO SELHANl ANTRACYKL1NÙ A TAXANù U PACIENTEK S METASTAZUnclM KARCINOMEM PRSU MINI ICE (IFOSFAMIDE, ETOPOSID, CARBOPLATINUM) AFTER THE FAILURE OF ANTHRACYCLlNES AND TAXANES IN METASTATlC BREAST CANCER PATIENTS: SINGLE INSTlTUTlON EXPERlENCE JANKÙ F., PETRUZELKA
L., NOVOTNÝ J., SAF ANDA M., JUDAS L.
ONKOLOGICKA KLINIKA 1.LF UK A VFN, PRAHA Souhrn: Na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN bylo od února 1996 do dubna 2001 léèeno 27 pacientu (26 žen a 1 muž) s metastazujícímkarcinomem prsu po selháníatracyklínu (4) nebo antracyklínu a taxánu (23) kombinací minilCE (den 1 a 2: ifosfarnid 19/m2, karboplatina 200mg/m2, etoposid 300mg/m2), která byla podávánajednou za 28 dní do progreseonemocnìní neboprojevu nepøijatelnétoxicity. Všichni pacienti mìli histologicky prokázanýkarcinom prsu, stavvýkonnosti dle ECOG Oaž 2. V dobì léèby bylo pacientUm33 až 71 let (medián: 47 let). Dvanáct pacientUdostalo více než 2 øadychemoterapiepøed tímto režimem. V tomto souboru jsme hodnotili poèet léèebných odpovìdí, dobu do progrese, pøežití a nežádoucí úèinky. Výsledky: Doposud bylo hodnoceno27 pacientUna toxicitu a úèinnost.Nebylo pozorovánožádnéúmrtí v souvislosti s léèbou. Toxicita byla hodnocenadle CTC NCI. Hlavní a dávku limitující byla hematotoxicita. Bìhem celkovì podaných 106 cyklu léèby se objevilo 15 epizod febrilní neutropenie,50 epizod hematologickétoxicity stupnì 3 a 4. Skupinì pacientu mladších 50 let (15) bylo podáno celkem 66 cyklu léèby. Ve skupinì pacientUstarších50 let (12) to bylo 40 cyklu léèby. Rustové faktory byly použity u 12 pacientu pøi léèbì protrahovanéneutropenie.U 2 cyklu se objevily pnljmy stupnì 3. Alopecie byla pozorována u všech pacientU.Jiná nehematologickátoxicita stupnì 3 a 4 nebyla zaznamenána.Léèebnáodpovìï byla pozorována u 41% pacientu. V 9 pøípadech(33%) sejednalo o parciá1niodpovìï (PR) a ve 2 pøípadech(8%) o kompletni odpovìï (CR). Medián doby do progresebyl 22 týdnu (4-117) s 5 pacienty (19%) bez známekprogresedéle než 12 mìsícu. Medián celkového pøežitíbyl 47 týdnu (4-256) s 12 pacienty (44%) žijícími déle než 1 rok a 3 pacienty (11%) žijícími déle než 2 roky od zahájeni léèby. Závìr: Režim minilCE je efektivni u metastazujícíhokarcinomu prsu po selhání antracyk1ínua taxánu, ale vykazuje výraznou hematotoxicitu. Tato kombinaceje vhodná pøedevšímpro mladší pacienty v dobrém stavu výkonnosti. Klíèová slova: metastazujícíkarcinom prsu, chemoterapie,pøežití,odpovìï, toxicita. Summary: Since February 1996 till April200l, 27 patients with advancedbreast cancer (26 women and 1 man) either after the anthracyclines (4) or anthracyclines and taxanes failure ~23) were treated with combination mini ICE (day 1 and 2: ifosfarnide 19/m2I-hoUf i. v. infusion, carboplatinum 200mg/m I-hoUf i. v. infusion, etoposid300mg/m222-hour i. v. infusion) administered every 4 weeks until unacceptabletoxicity or diseaseprogression.All patients had histologically proven breast cancer,ECOG performance statusO- 2, age 33-7 1(median 47). 12 patients received more than 2lines of chemotherapyprior this regimen. We assessedthe responserate (RR), the time to progression (TTP), the survival (OS), the safety and toxicity. Results: Now 27 patients are evaluable for the toxicity and response.No treatrnent related death occurred. Toxicity was assessedaccording to CTC NCI. The major dose limiting toxicity was hematologic. There were 15 episodes of febrile neutropenia observed,50 grade 3 or 4 hematologic toxicity in 106 administeredcycles. There were administered66 cycles in the subsetof 15 younger patients (under the age of 50) and 40 cycles in the subsetof 12 older patients respectively. Growth factors were used in 12 patients, Grade 3 diarrhea occurred in 2 cycles. All patients had alopecia. Other grade 3 or 4 nonhematologictoxicity hasnot beenobserved.The overall responserate is 41% including 9 PR (33%) and 2 CR (8%). Median TTP is 22 weeks [4-117] with 5 patients (19 %) remaining progressionfree more than 12 month. Median survival is 47 weeks [4-256] with 12 patients (44%) living more then 1 year and 3 (11%) living more then 2 years since the treatrnent had been started. Conclusion: This regimen has shown good activity bul significant hematologic toxicity in advancedbreast cancer patients pretreatedwith anthracyclinesand taxanes.This combination is suitable for younger patients with good performance status. Key Words: metastaticbreastcancer,chemotherapy,survival, response,toxicity
.,
Úvod Bìhem 90. letech došlo k dalšímu pokroku v léèbì metastazujícího karcinomu prsu. Po antracyklínech,které sestaly souèástí léèebných schémat v 80. letech, se objevilo nìkolik
nìkterá nová cytostatikajako vinorelbin (25- 27), gemcitabin (23, 24) èi kapecitabin (20-22). Pro nemocné se zvýšenou expresí HER2/neu onkogenuje možné zvažovat kombinace cytostatik s antiHER protilátkou (trastuzumab)(17-19). Dalnovýchúèinnýchcytostatik,z nichžpøedevším taxányzíska- šímz možnýchrežimùje kombinaceminiICE(28-30). ly nezastupitelnémísto v léèbì tohoto onemocnìní (1,6-9,11). Na základì výsledkù kontrolovanýchkliníckých studií sekom-Pacienti a metody binace antracyklínù a taxánù staly režimy používanými v 1. Na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN byl podávánrežim linii léèby (2-5,10, 13, 14). Po selhání tìchto cytostatik není miniICE od února 1996do dubna 200127 pacientùm (26 žen jednoznaènì urèenéagensèi režim, který by byl prokazatelnì a 1 muž) s metastazujícímkarcinomem prsu po selhání atradostateènì úèinný a tedy jasnì indikován. Je možné použít cyklínù (4 pacienti) nebo antracyklínù a taxánù (23 pacientù).
202
KLINICKA ONKOLOGIE
14 6/2001
Všichni hodnocenípacienti mìli histologicky potvrzený karcinom prsu, stav výkonnosti dle ECOG Oaž 2. Léèebnáodpovìï byla hodnocenapodle WHO kritérií. Chemoterapiebyla podánav následujícím dávkovacím sché-
Tabulka10Charakteristikasouborupacientù P . . aclenti Poèet %
Charakteristika souboru
matu:ifosfamid (Holoxan@,ASTA Medica) 19/m2v hodinoinfúzi, karboplatina (Cycloplatin@, Lachema) 200mg/m2 vvéhodinové infúzi, etoposid (Vepesid@,Bristol-Myers Squibb)
Celkem Pohl í ø::~ži
27 1
37
300mg/m2v kontinuální infúzi trvající 22 hodin; vše podávané v den 1 a 2 každých 28 dní. Léèbabyla podánabìhem krátkodobé 48 hodinové hospitalizace. K prevenci nevolnosti a zvracení byly podány 5-hydroxytryptamine-3 antagonisté (Kytril@,SmithKlineBeechamneboNavoban@Novartisnebo Zofran@,Glaxo Wellcome) v den 1 a 2 pøedzahájenímchemoterapie. Rekombinantní hemopoetické rùstové faktory (Neu;ogen@,Amgen neboLeucomax@NovartisneboGranocyte , Aventis) byly použity pøi léèbì febrilních neutropenií aprofylakticky u pacientú,kde byla zaznamenánafebrilní neutropenienebo neutropeniestupnì 4 a nebyla redukovánadáv-
ženy Vìk Medián Rozpìtí < 50let > 50let ECOGpeïormance status ? 2 R t ec:K~ry
26
96:3
15 12
56 44
19 8
~j 30
Krevní obrazs diferenciálním rozpoètembyl kontrolován pøed každýmcyklem a týden po podáníchemoterapie.Toxicita byla hodnocenapodle Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (CTC NCI). Pro posouzení léèebné odpovìdi byla použitaWHO kritéria. Léèba byla podávánado známekprogreseonemocnìní nebo nepøijatelnýchprojevú toxicity.
Neznánlé HER2/neu Pozitivní Negativn} Neznánly Poèetacharakter postižených systémù
9 12 6
33 45 22
5 9 13
19 33 48
8 12 7
29 44 27
i ~:~
:
~g
3 øady 4 avíce Pøedléèen! antracykl~ny Pøedléèem antracyklmy ataxány
3 8 23
10 30 15 85
~ 4
~~ 15
kav následujících cyklech.
St t k a lsti a o
O
Pøežitíbylo poèítáno ode dne zahájení chemoterapiedo dne úmrtí. Doba do progresebyla definovánajako èasod zahájení léèby do progreseonemocnìní . Výsledky Od února 1996do dubna2001 bylo touto kombinací léèeno27 pacientú.Podrobnácharakteristikasouboruje popsánav tabulce 1.Jednaloseo 26 žena 1muže s mediánemvìku 47 let (rozpìtí 33 - 71 let). Velká vìtšina pacientú byla v dobrém stavu výkonnostidle ECOG (PS0- 10pacientú,PS 1- 9 pacientú,PS 2
- 8 pacientú).
Histologicky
se jednalo o duktální infitrující
karcinom v 17 pøípadech,lobulární infiltrující karcinom ve 3, atypický medulární ve 2 a trabekulární ve 2 pøípadech.Inflamatorní,medulárnía anaplastickýkarcinom sevyskytl po jednompøípadu.Tøetinapacientúmìla pozitivní hormonálníreceptory, 6 negativní. U 12 pacientú nebyly hormonální receptory vyšetøeny.Zvýšená expreseHER2/neu onkogenubyla vyšetfenave 14 pøípadech,z nichž 5 bylo pozitivních. Témìø polovina (12) pacientúmìla postiženydva orgánovésystémynádoTem,postiženípouzejednoho systémujsme zjistili u 8 pacientú atøecha více systémúu 7 pacientú.Nejèastìji, ve 23 pøípadech, sejednalo o postiženímìkkých tkáníjako jsou lymfatické uzliny, kúže,podkožínebodruhostrannýprs.Postiženískeletubylo u 14, plic u 13 a jater u 4 pacientú. Všichni pacienti v tomto souborubyli hodnì pøedléèeni.Po selháníantracyklínúa taxánújich bylo 23. Ètyøipacientkynebyly pøedléèeny taxány.Jednalo se o nemocnéléèenétouto kombinací v dobì, kdy ještì nebylopoužití taxánúv této indikaci u nástak rozšíøené.Devìt pacientekbylo navíc pøedléèenovinorelbinem v monoterapii nebokombinacích.Hormonální léèbapro generalizovanéonemocnìní byla podánacelkem 17pacientúm.Ètyøi z nich dostali tøiøady,8 dvì øadya 5 jednu øaduhormonálníchlékú (tamoxifen, inhibitory aromatázya progestiny). !' Na léèebnouodpovìï bylo v dubnu 2001 hodnotitelných 27 pacientú. Dvì (8%) pacientky dosáhly kompletní odpovìdi (CR),9 (33%) pacientek parciální odpovìdi (PR) s celkovým procentem1éèebnýchodpovìdí (RR) 41%. Stabilizace (SD), kterábyla definovánajako regresemenšínežo 50% neboprogrese menší než o 25% výchozího stavu bìhem alespoò 12 týdnú, byla zaznamenánau 10 pacientek. Progresepøi dané léèbì byla pozorována u 6 pacientú. U pacientek, kde bylo docíleno CR sejednalo v jednom pøípadì o izolované postižení mìkkých tkání a v druhém pøípadì o izolované postiže-
47 33-71 :' \j i
"1
ER-
1 2 3 a více
játra plíce skelet mìkkétkánì
4 13 14 23
15 48 52 85
Pøedchozí chemoterapie
Pøedchozí hormonoterapie
i ~a~a 3 ø:d~
,4
,
ní plic. Pøihodnocení odpovìdi dle poètu postižených orgánových systémúbylo u 8 hodnotitelných pacientek s postižením jednoho systémudosaženo4 (50%) léèebnýchodpovìdí vèetnì 2 CR. U 12pacientú s postižením 2 systémúbylo dosaženo 4 (33%) léèebných odpovìdí a u 7 pacientú se 3 a více postiženými systémy 2 (29%) odpovìdi. Mezi 9 pacienty s pozitivními hormonálními receptory byly zjištìny 3 (33%) léèebnéodpovìdi vèetnì jedné CR. U 12 pacientek s negativitou hormonálních receptorù bylo zaznamenáno5 (42%) odpovìdí vèetnì jedné CR. Tøi (50%) léèebnéodpovìdi byly zjištìny u 6 pacientek s neznámými hormonálními receptory. Ctrnáct hodnotitelných pacientek, které byly léèeny pøedevším v posledních2 letech,bylo vyšetøenona zvýšenouexpresi HER2/neuonkogenu.Pìt (36%) z nich bylo HER2/neupozitivních (DAKO). Mezi tìmito pacientkami byly popsány 2 (40%) léèebnéodpovìdi. U 9 HER2/neu negativních pacientú jsme zjistili 4 (44%) léèebnéodpovìdi vèetnì jedné CR. V poslední analýze týkající se úèinnosti podávanékombinace byla hodnocenaefektivita ve dvou skupinách stratiflkovaných podle vìku. U 15 pacientú mladších 50 let jsme zaznamenali 7 (47%) léèebných odpovìdí vèetnì dvou CR. U 12 pacientú starších 50 let byly pozorovány 4 (33%) léèebné odpovìdi. Medián èasudo progresebyl 22 týdnú (rozpìtí 4117 týdnú) se 5 (19%) pacienty bez známek ptogrese po 12 mìsících od zahájeníléèby. Medián celkového pøežitíbyl 47 týdnú (4-256) s 12 pacienty (44%) žijícími déle než 1 roka3 pacienty (11%) žijícími déle než 2 roky od zahájení léèby. Medián doby do progreseu pacientú s prokázanou léèebnou
KLlNlcKA ONKOLOGIE 14 6/2001 203
1,0
Graf 1: Køivka podle
pøežití
9 '
Kaplan-Meiera (32)
,8 ,7 ,6
~ ;~
~ ~
,5
,4 ,3 ,2 ,I
0,0
.
O
.
100
200
.
300
pøežití (v týmech)
odpovìdí byl 34 týdnù (rozpìtí 18 -117 týdnù) a u pacientù bez odpovìdi 16 týdnù (rozpìtí 4 -62 týdnù). Medián celkového pøežitíu pacientù s prokázanou léèebnouodpovìdí byl 60 týdnù (rozpìtí 21 - 256 týdnù) a u pacientù bez odpovìdi 42 týdnù (4 - 166 týdnù). Toxicita léèbyje shrnutav tabulce2. Celkem bylo podáno 106 cyklù. V souvislosti s léèbounebylo zaznamenánožádnéúrnrtí. Medián poètu podaných cyklù jednomu pacientovi byl 3 (rozpìtí 1- II cyklù). Deseti pacientùmbyla redukovánadávka. Jediná dávku lirnítující toxicita byla hematotoxicita. Ve sledovanémsouborujsme bìhem 106 cyklù zaznamenali 15 (14%) epizodfebrilní neutropenie,z níchžbylo 9 (14%) bìhem 66 cyklù u pacientù mladších 50 let a 6 (15%) epizod bìhem 40 cyklù podaných pacientùm starším50 let. Všichni pacienti byli úspìšnì léèeni širokospektrýrní antibiotiky. Neutropenie stupnì 4 byla pozorována ve 29 (27%) cyklech, stupnì 3 v 10 (10%) cyklech. Pokud stratifikujeme všechny epizody neutropeniestupnì 3 a 4 podle vìku, pak u pacientù do 50 let jsme zaznamenali25 (38%) v 66 cyklech a u pacientùstarších 50 let 14 (35%) v 40 cyklech. Anérníe stupnì 4 byla zjištìna v 8 (8%) cyklech a stupnì 3 v 17 (16%) cyklech. Ve skupinì mladší 50 let bylo 18 (27%) epizod anérníestupnì 3 a 4, ve skupinì starší 50 let 7 (17%) takových epizod. TrombocytoTabulka2'. TOXlCl . 'talé"b C Y
Toxicita
204
KLINICKA ONKOLOGIE
Diskuse Možnosti chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se neustálerozšiøují.Od 70. let, kdy byla používána pøedevším kombinaceCMF (cyclofosfarnid, metotrexát,5-tluorouracil), pøes80. léta, kdy byly do léèených schématzaøazenyantracyklíny a vyskodávkovaná chemoterapie, pøinesloposlední desetiletídalší nová cytostatika s vysokou úèinnostíjako jsou taxány, gemcitabin, kapecitabin nebo vinorelbin. Na sklonku století se objevily i jiné modality léèby, jako je bioterapie pomocí monoklonálních protilátek (trastuzumab). Za nejúèinnìjší cytostatika, na základì výsledkù klinických studií fáze
stupnìtoxicitydlecrc NCI
III, j SOU dnespovažoványantracyklíny (doxorubicin), taxány
2
(paklitaxel, docetaxel) nebo jejich kombinace. U ostatních nových výše zmínìných cytostatik se jedná o zkušenosti zís-
3
Poèet % cykld Celkem 106cykld Neutropenie Leukopenie Anémie. Trombocytopeme Febrilnineutropenie 14 Infekce 21 Mucositida Nevolnost Zvraceni Pnijem,.. Renálmmsuficlence
penie stupnì 4 byla pozorovánave 14 (13%) cyklech a stupnì 3 v 19 (18%) cyklech. Ve skupinì mladší 50 let jsme pozorovali 18 (27%) epizod trombocytopeniestupnì 3 a4, ve skupinì starší50 let 15 (37%) tìchto epizod. Rekombinantníhematopoetické rùstové faktory byly podány 12 (44%) pacientùm, a to buï pøi léèbì febrilní èi protrahovanéneutropeníe,nebo profylakticky po epizodách febrilní nebo protrahované neutropenie, pokud byla zachovánadávková intenzita. Nehematologická toxicita se vyskytla pouze ojedinìle. Mezi závažné lze øaditpøedevším2 (2%) epizody prùjmu stupnì 2. Dále se vyskytla mukozitida ve 3 (3%) cyklech, nevolnost ve 4 (4%), zvracení ve 3 (3%) a renální insuficience v 1 (I %) cyklu. Ve všech pøípadechsejednalo o stupeò2. Reversibilní alopecie se objevila u všechpacientù.
4 8 25 4
4 8 24 4
3 4 3 2 1
3 4 3 2 1
14 6/2001
4
Poèet% Poèet% cykld cykld 10 9 18 17 17 16 19 19
2
2
29 27 23 22 8 8 14 13
kané pøevážnìna bázi studií fáze II. Pøedevšímdocetaxel byl široce testován v kontrolovaných randornízovanýchstudiích v monoterapii i kombinacích. Ve studii TAX 303 (9) byl porovnáván docetaxel s doxorubicinem v I. linii léèby metastazujícíhoonemocnìní. V rameni s docetaxelembylo dosaženosignifikantnì vyššího procenta odpovìdi, delší doby do progresepøi pøibližnì srovnatelném pøežití.Podobnévýsledky pøineslystudieporovnávající docetaxelldoxorubicin s kombinací doxorubicin/cyclofosfamid (10) nebo kombinaci TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclofosfarnid) s režimem FAC (5-tluorouracil, doxorubicin, cyclofosfarnid) (34). Klinické studie s paklitaxelemjiž tak pøesvìdèivé výsledky nepøinesly. Kromì polské studie srovnávajícíA Tax (doxorubicin/pak1itaxel)s FAC (33), neby-
la prokázána výhodnost podání paklitaxelu s antracyklíny oproti kombinacím AC nebo EC (doxorubicin nebo epirubicin s cyclofosfarnidem) (35,36). Na základì tìchto údajù by tedy v I. linii mìli být indikovány kombinace s antracyklíny a/nebotaxány, s výjimkou kontrolovaných klinických studií. Po selhání tìchto režimù již není situace tak jednoznaèná. V tìchto indikacích bylo testovánonìkolik cytostatik èijejich kombinací. Vinorelbin byl u pøedléèenýchpacientù zkoumán v nìkolika studiích fáze II, kde bylo dosaženocelkového procentaodpovìdí mezi 15-25% (37-39). U HER2/neu pozitivních pacientù v kombinaci s Herceptinembyl dosaženoprocentaodpovìdí okolo 70%! Gemcitabin v monoterapii u pacientù pøedléèenýchantracyklíny dosahoval objektivní odpovìdi v 29-46% (23, 24). Nejnovìjšímu cytostatiku, perorálnímu kapecitabinu, byla udìlena registrace FDA (Food and Drug Administration, USA) na základì nìkolika studií fáze II, kde bylo u pacientekpo selháníantracyklínù nebo taxánù a antracyklínù dosaženoobjektivní odpovìdi u 36% a 20% pacientù (20, 22). První zkušenosti s kombinací ifosfamidu, karboplatiny a etoposidu (ICE) byly publikovány v roce 1994.Tehdy bylo ICE zkoušeno u rùzných malignit (karcinom prsu, NHL, melanom, maligní lymfogranulom atd.). U 93 pacientek s refrakterním metastazujícím karcinomem prsu bylo dosaženo20% celkových odpovìdí. Hlavní dávku limitující toxicita byla myelosuprese(30). ICE bylo dále zkoumáno v rùzných dávkových intenzitách i jako souèást submyeloablaèníchrežimù. Ve studii, která byla publikována v roce 1995,bylazkoumána závislost úèinnosti na dávkové intenzitì u karcinomu prsu refrakterního na antracyklíny. U pacientùléèenýchvysokodávkovaným ICE s následnoupodporouhematopoetických
21 hodnotitelných, kde u 9 byla zjištìna progrese,u 2 stabilizace a u 10 (50%) parciální odpovìï. Medián trvání odpovìdi byl 4,5 mìsíce s mediánem pøežiti okolo 10 mìsícù. Pomìrnì závažným problémem byla hematologická toxicita, která dosáhla stupnì 4 u 47% pacientek. Oproti našim výsledkùm byla pomìrnì bìžná i gastrointestinální toxicita (17%). Výsledky této studie byly aktualizovány v roce 1999 (28). Nedávno byla též prezentovánaitalská studie, ve které bylo ICE zkoušeno ve své vysokodávkované formì v adjuvantním podání (40). Zde sevycházelo z pøedpokladu,že ICE není zkøíženì rezistentní s antracyklíny a bylo indikováno u pacientek, kde nebylo dosaženo patologické kompletní odpovìdi na neoadjuvantní léèbu. Výsledky je zatím vzhledem ke krátké dobì sledování pøedèasnéhodnotit, ale na stejném pracovišti je již plánována studie fáze III, která porovná vyskodávkované ICE s konvenèní adjuvantní chemoterapií. Závìr Výsledky studie prokazují, že režim minilCE je efektivní u pacientù s metastazujícímkarcinomem prsu po selháníantracyklínù a/nebotaxánù. Úèinnost podávanékombinace klesala s vìtším rozsahem onemocnìní. Více odpovìdí bylo zaznamenánou pacientek s negativitou HER2/neu onkogenu a negativitouhormonálníchreceptorù,ale výsledky nebyly statisticky signifikantní. Lepší efektivita byla pozorovánave skupinì pacientek mladších 50 let, kterým se též podaøilopodat více cyklù chemoterapie. Z toxicity byla nejzávažnìjší myelosuprese,která byla zvládnutelná za pomocí rekombinantních hemopoetických rùstových faktorù a jiné podpùrné léèby. Nepozorovali jsme žádnétoxické úmrtí.
kmenových bunìk nebyla zjištìna tendence k lepším výsledkùm léèby oproti skupinì léèené "nízkodávkovaným" ICE (miniICE) (31). V roce 1997 byla na výroèním zasedání
Tato kombinace je pøi vysoké úèinnosti, ale vyšší toxicitì, volbou pøedevším pro mladší pacientky v dobrém stavu výkonnosti.
ASCO zveøejnìna studie fáze II, kde byla použita kombinace minilCE u pøedléèených pacientek s karcinomem prsu s pomìrnì rozsáhlým postižením (29). Z 23 pacientek bylo
Podìkování: Podpoøeno Výzkumným zámìrem Ministerstva školství Èeské republiky, CEZJ13/98111100004.
Literatura 1. Bishop JF, Dewar J, Toner G, et al. Initial paclitaxel improves outcome comparedwith CMFP combination chemotherapyasfront-line therapy in untreatedmetastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2355-2364. 2. Stockler M, Wilcken NR, Ghersi D, Simes RJ. Systematic reviews of chemotherapy and endocrine therapy in metastatic breast cancer. Cancer TreatRev.2000;26:151-168. 3. Sledge GW Jr. Role of paclitaxel in the treatment of breast cancer: the American Cooperative Group Experience. Semin Oncol. 1996;23(Suppl 1):10-12. 4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in
12. Trudeau ME, EisenhauerBA, Higgins PB, et al. Docetaxel in patientswith metastaticbreastcancer: A phasen study ofthe National Cancerlnstitute of CanadaClinical Trials Group. J Clin Oncol. 1996;14:422-482. 13. SledgeGW, Neuberg D, IngleJ, et al. Phasern trial ofdoxorubicin (A) vs paclitaxel (T) vs doxorubicin + paclitaxel (A + T) as first-line therapy for metastatic breast cancer (MBC): An Intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 1997;16:1a. 14. Paridaens R, Bruning P, Klijn JCM, et al. Paclitaxel (T) versus doxorubicin(D)asfirst-linechemotherapy(CT)inadvancedbreastcancer (ABC): an EORTC randomized study with crossover. Eur J Cancer. 1997;33:145.
combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breastcancer:highantitumorefficacyandcardiaceffectsinadose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol. 1995;13:2688-2699.
5. Sparano JA. Compilation of phase I and n trial data of docetaxel and doxorubicin in the treatment of advanced breast cancer and other malignancies. Semin Oncol. 1998;25(Suppl13):10-15. 6. Amadori D, Frassineti GL, Zoli W, et al. A phaseI/II study ofsequential doxorubicin and paclitaxel in the treatment of advanced breast cancer. Semin Oncol. 1996;23(Supplll):16-22. 7. Luck HJ, Thomssen C, du Bois A, et al. Phasen study ofpaclitaxel and epirubicin as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer. Semin Oncol. 1997;24(Suppl17):S17-35-S17-39. 8. Crown J. Docetaxel monotherapy. Program and abstracts of the 2nd Intemational Breast Cancer Intemational Research Group (BCIRG) Conference.June 26-28, 2000; Toronto, Ontario, Canada. 9. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999;17:2341-2354. 10. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. A phase rn trial comparing doxorubicin (A) and docetaxel (T) (AT) to doxorubicin and cyclophospharnide (AC) as first-line chemotherapyfor MBC. Proc Amer Soc Clin Oncol. 1999;18:485. 11. Holmes FA, Walters R, Thierault RL, et al. Phasen trial ofpaclitaxel, an activeagentinthetreatmentofmetastaticbreastcancer.JNatlCancerlnst. 1991;83:1797-1805.
15. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al. Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer
randomized study with cross-over.J Clin Oncol. 2000;18:724-733. 16. Seidman AD. Single-agent paclitaxel in the treatment of breast cancer: phaseI and n development. Semin Oncol. 1999;26(Supp18):14-20. 17. ShakS. Overviewofthe trastuzumab(Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer.Herceptin Multinational Investigator Study Group. Semin Oncol. 1999;26(Suppl12):71-77. 18. Slamon D. Leyland-JonesB, Shak S. Addition ofHerceptin@(humanized anti-HER antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational, controlled phasern trial. Proc Am Soc Clin Oncol1998; 17:98A. 19. CobleighMA, VogelCL, TripathyD.Multinationalstudyoftheefficacy and safety ofhumanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed afterchemotherapyformetastaticdisease.JClinOncol1999; 17:2639-48. 20. BlumJL,JonesSE,BuzdarAU.Multicentrephasenstudyofcapecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(2):485-493. 21. O'Shau~hnessyJ, Moiseyenko V, Bell D. Arandomized phasen study of Xeloda (capecitabine) vs CMF as first line chemotherapy of breast cancerin women.aged55 years.Proc Am Soc Clin Oncol. 1998; 17:398.
KLINICKAONKOLOGIE 14 6/2001 205
22. O'Reill~SM,MOiseyenkoV, Ta!botDC.ARandornizedphaselIstudyof Xeloda vs pllclitaxel in breast cancer patients failing previous anthracyc1inetherapy. Proc Am Soc Clin Onco1.1998;17:627.
32. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estirnation from incomplete observations.1 Am Stal Assoc 1958; 53: 457-81. 33. PluzanskaA, Pienkowski T, le1ic Sl. PhaseIII mu1ticentertria! comparing
23. Blackstein M. A phase II study of gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996; #135. 24. Spielmann M. Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracycline-containing regimens. Ann Onco1
Taxol@ Doxorubicin (AT vs. 5-fluorouracil/doxorubicin and cyclophospharnide (FAC) as a first line treatment for patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 22nd Annua! San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio,
1996; Vol. 7, Supp1.5; abstract99P. 25. Terenziani M, Dernicheli R, Brambilla C. Vinore1bine: an active, non cross-resistant drog in advanced breast cancer. Resu1tsfrom a phase II study. Breast Cancer Res Treat 1996; 39(3): 285-91.
Texas. Abstract 21 34. Nabholtz 1M. Docetaxe1polychemotherapy.Program and abstractsof the 2nd Intemationa! Breast Cancer Intemationa! ResearchGroup (BCIRG) Conference.lune 26-28, 2000; Toronto, Ontario, Canada.
26. Gasparini G, Caffo O, Bami S. Vinore1bine is an active antiproliferative agentinpretreatedadvancedbreastcancerpatients: aphase II study. lClin Oncol1994 Oct; 12(10):2094-101. 27. Nistico C, Garufi C, Mi1ella M. Weekly schedu1e of vinorelbine in pretreated breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2000 Feb; 59(3):223-9.
35. LuckHJ, ThomssenC, UntchM. Multicentric Phase III Study in FirstLine Treatment of Advanced Metastatic Breast Cancer. Epirubicin/Paclitaxel Vs Epirubicin/Cyclophospharnide. Proc Am S~ Clin OncoI2000; #280. 36. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P. DoxorubicinfTaxol Versus Doxorubicin/Cyclophospharnide as First Line Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer: A Phase III Study. Proc Am Soc Clin Oncol
28. Chang A Y, Hui L, Asbury R. Ifosfarnide, carbop1atinand etoposid (ICE) in metastatic and refractory breast cancer. Cancer Chemother Pharmaco1 1999; 44 Supp1:S 26-8
2000; #280. 37. lones S, WinerE, Voge1 C. Randornized comparison of vinorelbine and me1pha!anin anthracycline-refractory advanced breast cancer. 1 Clin
29. Hui LF, Asbury RF, Boros L. PhaseII tria! ofifosfarnide, carbop1atinand etoposid (ICE) in metastatic and refractory breast cancer. Proc Am Soc Clin OncoI1997; #607. 30. Fie1ds KK, Zorsky PE, Hiemenz JW. Ifosfarnide, carbop1atin and etoposid: a new regimen with broad spectrum of activity. 1 Clin Oncol 1994, Mar; 12(3):544-52. 31. Perkins lB, Fields KK, Elfenbein Gl. Ifosfarnide/carboplatin/etoposide chemotherapy for metastatic breast cancer with or without autologous hematopoietic stem cell transplantation: eva!uation of dose-response relationships. Semin Onco/1995 lun;22(3 SuppI7):5-8
Oncol1995 Oct; 13(10):2567-74. 38. Degardin M, Bonneterre, Hecquet B. Vinorelbine (navelbine) as sa!vage treatment for advancedbreast cancer. Ann Oncol1994 May; 5(5): 423-6. 39. Livingston RB, Ellis GK, Grnlow JR. Dose-intensive vinorelbine with concurrent granulocyte co1ony-stimulating factor support in paclitaxelrefractory metastaticbreastcancer.1Clin Oncol1997 Apr; 15(4):1395-400. 40. Cocorocchio E, Cinieri S, Ferrucci PF. Non-Cross Resistant Regimen Using High-Dose (HD) Ifosfarnide, Carboplatin and Etoposide (ICE) in Adjuvant Setting for Anthracyclin Resistant Patients with High-Risk Breast Cancer.Proc Am Soc Clin Oncol1999; #498.
