MYELODYSPLASIÁS SYNDROMA. Dr. Csalódi Renáta

MYELODYSPLASIÁS SYNDROMA

Dr. Csalódi Renáta

DEFINÍCÓ, JELLEMZŐK  A myelodysplastikus szindrómát egy vagy több sejtrendszert érintő cytopenia jellemzi, mely a hemopoietikus őssejt klonális eltérése miatt jön létre.  A betegség biológiáját jellemzi exrém túlprodukció proapoptotikus, proinflammatorikus cytokinekből és ezáltal az éretlen hemopoetikus őssejtek halála, másrészről kifejezett proliferáció és epigenetikus reguláció, és stop a diiferenciálódásban  A betegek jelentős részében akut leukaemiás transzformációra lehet számítani  A prognózis kedvezőtlen  A súlyos cytopenia következtében kialakulhatnak fertőzések, vagy a vérzések (akár fatális).  A betegség kialakulásában a genetikai, az epigenetikai és az immunológiai tényezők egyaránt fontosak

JELLEMZŐK  Az MDS patofiziológiája több lépéses folyamat  Beletartoznak a genetikai eltérések (konvencionális cytogenetikával vizsgálható) és egyéb anomáliák (csak szofisztikáltabb diagnosztikával vizsgálhatók: sigle nucleotid polymorfizmus array, szekvenálás)  A szomatikus mutációk vizsgálata napjainkban klinikai gyakorlat a legtöbb beteg esetén  Gének kódolásának jelátviteli molekulái: NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3  Epigén regulátorok: TET2, ASXL1, EZH2, UTX, IDH1, IDH2, DNMT3A, SETBP1  Splicing factorok: SF3B1, SRSF2, ZRSF2, U2AF1  Transzkripció regulátorai: RUNX1, NPM1 and TP53

 A gének hypermetilációja az MDS fontos prognosztikai faktora  A grade 2 vagy nagyobb fibrózis az alacsony rizikójú MDS betegekben magasabb rizikót jelent AML-be transzfrormálódásba és rosszabb a túlélés

JELLEMZŐK  A TP53 gén mutációja MDS esetén is kifejezetten rossz prognózist jelöl  Az izocitrát dehidrogenáz 1 és 2 (IDH1 és IDH2) enzimeket kódoló gének mutációja előfordul 10 -20%ban az MDS betegek körében és rosszabb prognózist vetít előre alacsony rizikójú MDS estében is  Az IDH1/2 mutáció előfordulása növekszik a malignus betegségek számának emelkedésével, az eredmények azt sugallják, hogy az IDH1/2 mutációk fontos driver-ek az MDS és egyéb malignus betegségek progressziójában  Alacsony rizikójú MDS betegeknek, akik megtartják az alacsony rizikót, de ESA rezisztensekké válnak (non –del 5q betegek) vagy rezisztensekké válnak lenalidomidra (LEN) (del 5q betegek), és cytogenetikai abnormalitás vagy életveszélyes cytopenia alakul ki (főként thrombocytopenia) rosszabb a prognózisuk

INCIDENCIA, ETIOLÓGIA  Időskorban jellemző (80% 60 évnél idősebb)  Férfi túlsúly  Családi halmozódás

    

Down sy., Fanconi anaemia Ionizáló sugárzás Szerves oldószer Dohányzás Citosztatikumok  Alkiláló szerek  Topo-II gátlók

 Terápiás irradiáció

DIAGNÓZIS

Vérkép Metabolikus paraméterek Csontvelő biopsia FCM, FISH, cytogenetika

GRANULOCY TÁK  Hypersegmentált magvú neutrophilek (úgy néz ki, mint B 12 vitamin /folsav hiány esetén)  Hyposegmentált neutrophilk (pseudo Pelger-Huet)  hypogranulált neutrophilek vagy pseudo Chediak-Higashi (nagy azurophilic granules)  Auer pálcák - automatikusan RAEB II (blast < 5% a perifériás vérben és < 10% a csontvelő aspirátumban)  dimorf granulumok (basophil és eosinophil granulumok) az eosinophil sejtek közt

NEUTROPHILEK DYSPLASIÁS VONÁSAI

ERITHROIDOK  binucleált erythroid előalakok és karyorrhexis (a sejtmag fragmentációja, a chromatin irregularisan oszlik el a cytoplazmában)  erythroid magok lefűződése (nuclear budding)  erythroid magok elvékonyodnak és internucleáris hidak képződnek (olyan, mint a congenital dyserythropoietikus anemia)  Csökken az e-cadherin (1 típusú transzmembrán protein) a normoblastokban  PAS (gömb alakú festődés a vacuolumokban vagy diffúzan a cytoplazmában) pozitivitás az erythroid precursorok közt az aspirátumban (a paraffinban fixált csontvelőben nem festődik)  ringed sideroblastok (10 vagy több körkörös vas granulomok a mag minimum 1/3-ban) Prussian kék vas festéssel látható (>15% ringed sideroblas esetén RARS)

ERY THROIDOK DYSPLASTICUS VONÁSAI

MEGAKARYOCY TÁK  Hyposegmenált magok a thrombocytákat képző megakaryocytákban (csökkent a lobulusok száma)  hypersegmentált (osteoclastic kinézetű) megakaryocyták  Felfúvódott thrombocyták (interference contrast mikroszkóppal vizsgálva)

MEGAKARYOCY TÁK DYSPLASTICUS VONÁSAI

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ - 2016 Myelodysplastic syndromes (MDS) MDS with single lineage dysplasia MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)

MDS-RS and single lineage dysplasia MDS-RS and multilineage dysplasia MDS with multilineage dysplasia MDS with excess blasts MDS with isolated del(5q) MDS, unclassifiable Provisional entity: Refractory cytopenia of childhood Myeloid neoplasms with germ line predisposition

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ Dysplastic lineages

Cytopenias*

Ring sideroblasts as % of marrow erythroid elements

MDS with single lineage dysplasia (MDS-SLD)

1

1 or 2

<15%/<5%†

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

Any, unless fulfills all criteria for MDS with isolated del(5q)

MDS with multilineage dysplasia (MDS-MLD)

2 or 3

1-3

<15%/<5%†

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

Any, unless fulfills all criteria for MDS with isolated del(5q)

MDS-RS with single lineage dysplasia (MDS-RS-SLD)

1

1 or 2

≥15%/≥5%†

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

Any, unless fulfills all criteria for MDS with isolated del(5q)

MDS-RS with multilineage dysplasia (MDS-RS-MLD)

2 or 3

1-3

≥15%/≥5%†

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

Any, unless fulfills all criteria for MDS with isolated del(5q)

1-3

1-2

None or any

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

del(5q) alone or with 1 additional abnormality except −7 or del(7q)

MDS-EB-1

0-3

1-3

None or any

BM 5%-9% or PB 2%-4%, no Auer rods

Any

MDS-EB-2

0-3

1-3

None or any

BM 10%-19% or PB 5%-19% or Auer Any rods

1-3

1-3

None or any

BM <5%, PB = 1%,‡ no Auer rods

Any

with single lineage dysplasia and pancytopenia

1

3

None or any

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

Any

based on defining cytogenetic abnormality

0

1-3

<15%§

BM <5%, PB <1%, no Auer rods

MDS-defining abnormality

1-3

1-3

None

BM <5%, PB <2%

Any

Name

Cytogenetics by conventional karyotype analysis

BM and PB blasts

MDS with ring sideroblasts (MDSRS)

MDS with isolated del(5q) MDS with excess blasts (MDS-EB)

MDS, unclassifiable (MDS-U) with 1% blood blasts

Refractory cytopenia of childhood

   

↵* Cytopenias defined as: hemoglobin, <10 g/dL; platelet count, <100 × 10 /L; and absolute neutrophil count, <1.8 × 109/L. Rarely, MDS may present with mild anemia or thrombocytopenia above these levels. PB monocytes must be <1 × 10 9/L ↵† If SF3B1 mutation is present. ↵‡ One percent PB blasts must be recorded on at least 2 separate occasions. ↵§ Cases with ≥15% ring sideroblasts by definition have significant erythroid dysplasia, and are classified as MDS-RS-SLD. 9

KARYOTÍPUS ABNORMALITÁSOK  A karyotípus az egyik legfontosabb prognosztikai faktor MDSben is  A számbeli eltérések a leggyakoribbak ( deléciók, amplifikációk): 5 kr. (36%), kr. 7 (21%), kr. 8 (16%), kr. 20 (7%)  5q- (magában vagy komplex citogenetikai eltéréssel ) a leggyakoribb eltérés de novo MDS-ben  Azonosították a proximalis régiót 5q31 .2 -n, mely magas rizkót jelent AML transzformációra és egy distalis régiót az 5q33.1-en, mely összefügg az 5q − syndromával és alacsony rizikót jelent AML transzformációra

HISTON FUNKCIÓT ÉRINTŐ MUTÁCIÓK  A hiszton fehérjék közreműködnek a gén expresszió szabályozásában (aktív, inaktív chromatin)  A folyamat szabályozza a posttranszlációs módosításokat (acetiláció, metiláció stb.)  Relative rossz a túlélés

A LEGGYAKORIBB KROMOSZÓMA ELTÉRÉSEK

REVISED INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM (IPSS-R) IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME Score Prognostic variable 0

0.5

1.0

1.5

2.0

3.0

Cytogenetics*

Very good

Good

Inter medi Poor ate

Bone marrow blast (percent)

≤2

>2 to <5

5 to 10

Hemoglobin (g/dL)

≥10

8 to <10

Platelets (cells/microL)

≥100

50 to 100

Absolute neutrophil count (cells/microL)

≥0.8

<0.8

* Cytogenetic definitions: Very good: -Y, del(11q). Good: Normal, del(5q), del(12p), del(20q), double including del(5q). Intermediate: del(7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independent clones. Poor: -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including -7/del(7q), complex: 3 abnormalities. Very poor: Complex: >3 abnormalities.

<50

<8

>10

4.0

Very poor

REVISED INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM (IPSS-R) IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME

Risk group

IPSS-R score

Median overall survival (years)

Median time to 25 percent AML evolution (years)

Very low

≤1.5

8.8

>14.5

Low

>1.5 to 3.0

5.3

10.8

Intermediate

>3 to 4.5

3.0

3.2

High

>4.5 to 6

1.6

1.4

Very high

>6

0.8

0.7

Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012.

KEZELÉS  Biológiai jellemzők szerint:  életkor  komorbiditás  rizikó (R-IPSS alapján)

 Kis kockázatú betegekben: (nincs súlyos neutropenia, thormbocytopenia az anaemia mellett; alacsony blast arány)  cytopenia mérséklése, normális hemopoesis javítása

 Nagy kockázatú betegekben:  intenzív kemoterápia a kóros klón kiírtására

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  transzfúzió: 80 g/L alaltt illetve 90 vagy 100 g/L alatt súlyos komorbiditás esetén, amit az anaemia súlyosbít [pl. coronaria betegség, szívelégtelenség] vagy amikor a beteg rosszul tolerálja az anaemiát  Nincs pontos adat a transzfúzi ó dependens MDS betegkben a kardialis komorbiditásról , de magasabb az arányuk , mint a nem MDS populációban és ennek nem csupán a vastúlterhelés az okia.  Szignifikáns vastúlterhelés kialakulása előtt már szívelégtelenség tünetei jelennek meg, később a májban látható lerakódás  Szív MRI vizsgálat kimutatta, hogy a vastúlterhelés jelei akkor mutatkoznak , ha minimum 70 -80vagy több vörösvér sejt transzfúziót  A kelátképzők alkalmazását a viszonylagosan jobb prognózisú betegek esetén ajánlott elkezdeni ( low vagy intermediate -1–ri sk MDS), akik minimum 50 -60 E vörösvér sejt transzfúzió adásán átetek már vagy a szérum ferritin szintjük >2500 U/L  Akiknél allogén őssejt transzplantáci ót ter vezünk kivételt képeznek . Ebben az esetben enyhe vastúlterhelés estén is alkalmazandó a kelátklépző az SCT előtt  A per oralisan szedhető készítmények ajánlottak (Magyaror szágon elérhet: deferasirox ), de használható a parenteralis deferoxamine is

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  ESA: ajánlott dózisok: heti 40 000 egység az EPO-α-ból, 30 000 egység az EPO-β-ból, 150 to 300 μg a darbepoetinből (DAR)  60%-ban észlelhető válasz  Az első 8 heti terápia után alakul ki a válasz a legtöbb esetben, de előfordul még a 12. hétig is  A bevezető kezelés alatt a Hgb szintet monitorozni kell, ha 120 g/l fölé emelkedik a kezelést le kell  A betegek kb. kb. 70%-ában a relapsus (jó ESA válasz után ismételten felépő anaemia az ESA ellenére) általában az MDS progresszióját is jelenti, de lehet, hogy egyszerűen elveszítik az érzékenységüket az erithroid progenitor sejtek az ESA kezelésre.  Az alacsonyabb rizikójú MDS betegek del 5q státusszal jobban reagálnak az ESA kezelésre, mint az egyéb alacsony rizikójú MDS betegek (39% vs 52%)

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  < 1 . 5 G / l fe h é r vér sejt s z á m c s a k 7 % k ö rül fo rdul e l ő a l a csony ri z i kójú M D S bete g e kbe n; a n e ut ro pe n ia ri t k á n o ko z é l et vesz élyes i n fe kc iót .  G - CSF h a t é kony l e h et , de a h o s szasan a l kalmaz va n e m é s z lelte k a t úl é l ésen e l ő ny t m e llet te  M a g a sabb ri z i kó ba va g y AM L - b e va l ó pro g re s sziót s t i m ulálhat a G - CSF h o s szas a l kalmaz ása, e z é r t c s a k a k t uá l isan s úl yos s e psis e s et én j ava solt a h a s z nálat a  < 5 0 0 0 0 G / l t h ro m bo c yt a s z á m a z a l a c sony ri z i kójú M D S bete g e k ben k b. 3 0 % ba n fo rdul e l ő é s a s úl yos v é r z és ri t ka  M e g pró bálh at ó a n a g y b d ó z i sú a n dro g é n, a m i j av ít hat ja a t h ro m bo peniát , de h a t á sa j e l lemzőe n á t m e n et i  Ro m i plost im n a g y dó z i sba n a l kalmazva ( 5 0 0 -1 50 0 μ g / wee k ) 5 5 % - o s v á l aszt h o z ot t , a m i a t h ro m bo cy t a s z á m ot i l leti ( II fá z i s ú t ri a l i n l owe r- risk M D S w i t h t h ro m bo c y to penia ).  A bete g e k k b. 1 5 % - á b a n á t m e ne t ile g e m e lke d et t a c s o n t ve lői bl a s tok a rá nya , de a g yó g yszer fe l füg gesz t ésést k ö vet ően reve r z ibilisnek bi zo nyult.  Am e llet t , h o g y a ro m i plost im c s ö k ke ntet te a v é r z éses e s emé yne k e l ő fordulását , a z t g ya n ít hat ó , h o g y n ö veli a z AM L - b e va l ó t ra n s z fo rmáció ri z i kóját .  A TP O m i met ikumok a l kalmaz ását n e m j avasolják a k l inikai n a pi g ya ko rlat ba n M D S t h ro m bo c y topenia ke z e lésére

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  LEN: Ha transzfúzi ó dependens anaemia kialakult és LEN kezelés indult 50 73% cytogenetikai válasz jött létre (30 %-45% CR). Napi 10 mg dózis javasolt  alacsony rizikójú del 5q MDS.  A LEN leggyakoribb mellékhatása a cytopenia.  A másik LEN mellékhatás a V TE (DV T, PE). Az incidenciája nagyon alacsony. Anticoauglálás csak azoknak ajánlott, akinek az anamnézisében szerepelt korábbi V TE.  LEN és ESA lehet előnyös ESA rezisztens betegekben  A LEN kezelés javasolt időtar tama egyelőre nem ismer t, mer t a del(5q) a jól válaszoló betegekben is perzisztálhat .  EMA: A LEN potenciális rizikót jelent AML-re alacsony rizikójú MDS del 5q betegekben. Amíg a zajló klinikai vizsgálatok nem zárulnak le csak az ESA után második vonalban javasolják a LEN használatát vagy klinikai vizsgálatban.

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  ATG (cyclosporinnal vagy anélkül): lehet haszna az erithroid vonalban (a válasz összefügg az egyéb cytopeniákra való válasszal, főként a thrombocytopeniával )  A betegek 25% - 40% kezelik ATG-vel  Javasolt:  relatíve fiatal (<65 év)  Alacsony rizikójú MDS beteg, akinek az anamnézisében < 2 éve alakult ki a transzfúziós igénye  normál karyotípus (vagy 8 triszómia)  Nincs emelkedett blsat arány  HLA DR15 genotípus  lehet thrombocytopenia, anemia,  Lehet egy pici PNH klón  csontvelő hypocellularitás

 Az ATG kezelésre alkalmas betegek köre viszonylag kicsi MDSben. A dominálóan thrombocytopeniás betegeknel ajánlott főként.

KEZELÉS ALACSONY RIZIKÓ ESETÉN  HMA: az IPSS szerinti “lower-risk” betegeknél kevés adat van a használatára (főként a magas rizikójú betegeknek ajánlott)  Javasolt HMA második vonalban anaemia és thrombocytopenia együttes fennállása esetén illetve izolált thrombocytopeniában . Alacsony rizikójú MDS betegek túlélési előnye várható.  Az alacsony rizikójú betegeknél is szóba jön az allogén őssejt transzplantáció       

<60 – 65 év HLA identikus donor rendelkezésre áll nincs egyéb kontraindikáció életet veszélyeztető thrombocytopenia áll fenn a karyotípust tekintve kedvezőtlen a prognózis az IPSS-R alapján TP53, EZH2, or ASXL1 mutáció Major válasz hiánya HMA-ra vagy HMA kezelés után relapsus

KEZELÉS 2.    

Nagy kockázatú és kezelésre alkalmas betegek: Hypometiláló szerek Akut myeloid leukemiás protokoll szerint Allogén SCT

KEZELÉS MAGAS RIZIKÓ ESETÉN  A magas rizikójú MDS betegek kezelését lehet hypometiláló ágenssel (HMA) kezdeni — azacitidine vagy decitabine  Ez a DNS metiltransferáz csökkenését eredményezi és teoretikusan megfordítja a kóros metilációt , ami csendesíti ( silencing ) a tumor szupressz or géneket. Ez upregulálja a késői myeloid dif ferenciáció kulcs regulálóját a CEBPE génjét is. Ez szignifikánsan késlelteti az AML-be való transzformáci ót és a halált, de szignifikánsan meghosszabbítja a túlélést az 5 AZA kezeléssel.  Konvenci onáli s terápiával összehasonlítva szignifikánsan jobb az OS 5 AZA alkalmazása esetén  Javasolt minimum 6 cikluson után megítélni a választ  A kezelésből profitálhatnak azok a magas rizikójú MDS betegek , akiknek emelkedett blast arányuk , komplex kar yotípus eltérésük vagy 7 kromoszóma aberrációjuk van  grade 3 vagy 4 cytopenia HMA mellett különösen az első ciklusban előfordul, ami szoros monitorozást és intenzív transzfúziós szupprotáci ót tehet szükségessé, megnőhet a neutropeniás lázas epizódok száma.  Ajánlott protokoll (FDA által) 7 napon át 75 mg/m 2 per nap, 28 napos ciklusokban ( subcutan )

KEZELÉS MAGAS RIZIKÓ ESETÉN  A clofarabine létrehozhat HMA failure esetén kb. 30%-ban választ (ORR)  Továbbá adható low -dose cytarabine  vagy AML indukciós protokoll (emelkedett blast aránnyal bíró betegek)  kb. 50%-ban várható válasz, ami megegyezik a hasonló korú de novo AML betegekkel  AML indukciót követően nincs másodvonalbeli kezelés, ami túlélési előnyt hozna a BSC-vel összehasonlítva  Szóba jön klinikai vizsgálatba bevonás ( pl: rigosertib (polo-like kinase inhibitor); sapacitabine (purine analóg))

KEZELÉS MAGAS RIZIKÓ ESETÉN  Őssejt transzplantáció  A döntést illetően nincs egyértelmű ajánlás. Függ a túlélési eredményektől, a várható életminőségtől  A döntés individuális ami függ a pácienstől és a donor lehetőségektől is  pre-HCT kezelés 5- AZA-val szerény előnyt hozhat az indukciós kezeléssel szemben, legfőképp az alacsonyabb toxikus hatásai miatt ajánlott pre-HCT azacitidine vagy decitabine terápia azoknak a betegeknek , ahol őssejt transzplantációt tervezünk  A HSCT előtt CR elérése a cél  A fiatal, nagyon magas blast aránnyal rendelkező MDS betegeknek (>15%), kedvező vagy intermedier risk karyotípus betegségben és jó performance status esetén vagy akik progrediálnak a hypometiláló terápia mellett javasolt az AML-es protokollok alkalmazása HCT előtt

KEZELÉS MAGAS RIZIKÓ ESETÉN  A kedvező cytogenetikai eltérésekkel rendelkező betegeknél HCT nem ajánlott.  Idős, kedvezőtlen karyotípus abnormalitásokkal rendelkező beteg esetén, a pre-HCT indukciós kemoterápia elkeserítő eredményeket mutat. Amíg a HCT-re várakozik cytoreduktív kezelés ajánlott, ahol a blast arány >10% - 15% közt van. Ahol alacsonyabb a blast arány, ott szorosan monitorozzuk a beteg blast arányát és kemoterápiát ne adjunk  Lenalidomide: del (5q) MDS betegeknél az indukciós terápiában alkalmazva HCT előtt hatékony, de fokozza a GVHD-t  Donor: idősebb match releated donor vagy fiatalabb unreleated donor? Egyértelmű előny a match releated donor esetén. Optimális a sibling donor, de itt 60 éves életkor a limit.

IRODALOM  1 . Borbényi Z, A myelodysplastikus szindróma diagnózisa és kezelése.  2. Bowen D, Culligan D, Jowitt S, Kelesey S, Muf ti G, Oscier D, Parker J. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 1 20: 1 87 –200  3 . S w e r d l o w S H , C a m p o E , H a r r i s N L e t a l . W H O C l a s s i f i c a t i o n o f Tu m o u r s o f H a e m a t o p o i e t i c a n d Ly m p h o i d T i s s u e s . Ly o n : I A R C P r e s s , 2 0 0 8 .  4 . M i t e l m a n F, J o h a n s s o n B , M e r t e n s F. T h e M i t e l m a n D a t a b a s e o f C h r o m o s o m e A b e r r a t i o n s i n C a n c e r. A v a i l a b l e a t : h t t p : / / c g a p n c i n i h g o v / C h r o m o s o m e s / M i t e l m a n a c c e s s e d 1 N o v e m b e r, 2001 .  5 . G r e e n b e r g P, C o x C , L e B e a u M M , F e n a u x P, M o r e l P, S a n z G , S a n z M , Va l l e s p i T, H a m b l i n T, O s c i e r D , O h y a s h i k i K , To y a m a K , A u l C , M u f t i G , B e n n e t t J . I n t e r n a t i o n a l s c o r i n g s y s t e m f o r e v a l u a t i n g p r o g n o s i s i n m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s . B l o o d 1 9 97 ; 8 9 : 2 0 7 9 – 8 8 .  6. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A , Della Por ta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Gagounidis A , H i l d e b r a n d t B , B e r n a s c o n i P, K n i p p S , S t r u p p C , L a z z a r i n o M , A u l C , C a z z o l a M . T i m e dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s . J C l i n O n c o l 2 0 07 ; 2 5 : 3 5 0 3 – 1 0 .  7. J a d e r s t e n M , H e l l s t r ö m - L i n d b e r g E . m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s : b i o l o g y a n d t r e a t m e n t . J o f Int Med; 2008; 265: 307 -328.  8 . N C C N C l i n i c a l P r a c t i c e G u i d e l i n e s i n O n c o l o g y : M y e l o d y s p l a s t i c S y n d r o m e s V. 2 . 2 0 1 0 www.nccn.org.  9 . T i m o t h y G r a u b e r t , M a t t e w J . Wa l t e r G e n e t i c s o f M y e l o d y s p l a s t i c S y n d r o m e e s : N e w I n s i g h t s

ACUT MYELOID LEUKEMIA

Dr. Csalódi Renáta

AZ AML KLINIKAI FELOSZTÁSA De novo  Főleg fiatalok  Derült égből  Kormoszóma transzlokációk  Kemokurabilis lehet

Secunder  Idősek  Anamnesis (MDS, MNP, gyógyszer)  Numerikus és komplex aberrációk  Legtöbbször fatalis

A myeloid blastsejtek clonalis, heveny lefolyású proliferációja a csontvelőben, vérben, vagy más szövetben  a csontvelői és/vagy a perifériás keneten található sejtek legalább 20%-os blasztarányával jár*,  igazoltan (Auer-pálcák, citokémiai, vagy immunhisztokémiai festések) myeloid eredetű. *: kivéve visszatérő genetikai abnormalitásal járó leukemiák: t(8;21), inv(16), t(15;17), illetve erythroleukemia bizonyos esetei

EPIDEMOLÓGIA  Incidencia Magyarországon: 2,5 új eset/százezer fő/év  Átlagos életkor: 60 év  Férfi-nő arány - 1:1

 A felnőttkori akut leukemiák 70 -80%-a  A gyermekkori akut leukemiák 15% -a  Összesített hosszú távú túlélés: 20 -40%  Őssejttranszplantációval fiatal betegekben akár 40 -50%  A jó prognózisú esetek akár 80 -90%-ában indukálható remisszió, míg kedvezőtlen prognózisú eltéréseknél ez csak 50%

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ - 2016 AML with recurrent genetic abnormalities AML with t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11 APL with PML-RARA AML with t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A

AML with t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214 AML with inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1 Provisional entity: AML with BCR-ABL1 AML with mutated NPM1 AML with biallelic mutations of CEBPA Provisional entity: AML with mutated RUNX1

 APL: t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

Akut promyelocytás leukemia (APL). külön entitásként kezeljük, mivel mind prognózisát (időben felfedezett betegség esetén kiváló), mind kezelését tekintve erősen eltér a többi AML-től.

M3 fagottsejtekkel

Hypergranuláris M3

Hypogranuláris M3

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ II.  AML myelodysplasiához kapcsolódó eltérésekkel:  MDS/myeloproliferativ megbetegedést követően kialakult AML, 20% feletti blasztaránnyal,  MDS-re jellemző citogenetikai abnormalitás jelenléte: -komplex karyotípus -nem kiegyensúlyoztott krsz. eltérések: -7, vagy del(7q); -5, vagy del(5q); i(17q), vagy t(17p); -13, vagy del(13q); del(11q); del(12p), vagy t(12p); idic(X)(q13) -kiegyensúlyozott krsz. eltérések: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3; q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); (5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34), vagy

 Kettő, vagy több myeloid sejtvonalban a sejtek több mint fele dysplasiás vonásokat mutat  NPM1 vagy CEPBA mutáció

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ III.

Terápia kapcsán kialakult AML:  Külön entitás  Főleg alkiláló szerekkel és topoizomeráz II-gátlókkal (anthracyclin/ mitoxantron/ podofillotoxinok) történő kemoterápia után  Régen eszerint két csoportra osztották, de mostanában nem szokták, a kétféle szert ugyanis gyakran együtt alkalmazzák

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ IV.  AML-Not Otherwise Specified (AML-NOS)  Az ide tartozó kórképeket a régebbi, morfológiai kritériumokon alapuló FAB (French- American-British) klasszifikáció szerint osztályozhatjuk:       

M0: M1: M2: M3: M4: M5: M6:

AML minimális differenciációval AML érés nélkül AML kiéréssel APL – ma már citogenetikai dg. és kategória akut myelomonocytaer leukemia akut monoblastos/monocytás leukemia akut erythroleukemia

 tiszta erythroleukemia  Erythroleukemia erythroid/myeloid eredettel

 M7: akut megakaryoblastos leukemia: ált. citogenetikai eltérés szerint osztják be (t(1;22))  M8: akut basophil leukemia  M9: akut panmyelosis myelofibrosissal

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ V. -EGYÉB  M yeloid sarcoma (primeren extramedulláris myeloid tumor, granulocytás sarcoma, chloroma )  Down -syndromához kapcsolódó myeloid proliferációk :  Tranziens abnormális myelopoiesis (TAM)  Down-szindrómához asszociálódó AML  GATA1 mutations and mutations of the JAK -STAT pathway  Blasz tos plaz mocytoid dendritikus sejtes neoplasia  Acute leukemias of ambiguous lineage  Acute undifferentiated leukemia  Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with t(9;22)(q34.1;q11.2); BCRABL1  MPAL with t(v;11q23.3); KMT2A rearranged  MPAL, B/myeloid, NOS  MPAL, T/myeloid, NOS  Kikerült az er ythroid leukemia (A myeloblastokat mindig az összes csontvel ő sejtek százalékos arányaként kell megadni. Ha <20% akkor MDS)

ETIOLÓGIA-SZEKUNDER AML

Terápia következményeként: leggyakrabban a kezelés után 5-10 évvel jelentkezik.  Kemoterápia:  Topoizomeráz II gátlók (anthracyclin ,MTX, podofillotoxinok)  Alkiláló szerek

 Radioterápia

MDS, vagy myeloproliferativ megbetegedés a beteg kórtörténetében

ETIOLÓGIA – DE NOVO AML de novo AML: nincs ismert oka, de számos tényező fennállása esetén gyakrabban fordul elő  Kemikáliáknak való gyakori expozíció:  Benzol  Benzin, gázolaj, egyéb kőolajszármazékok  Rovarirtók, gyomirtók  Ragasztók, festékek, tinták

 Nehézfém expozíció, főleg kohóban, vagy fémmegmunkáló üzemben

ETIOLÓGIA – DE NOVO AML  Ionizáló sugárzásnak való fokozott expozíció: pl. atombombák után Japán: az érintett populációban a gyakoriság 5-7 évig erősen emelkedett

 Elektromágneses mező, pl. távvezetékek – változó eredmények, nem egyértelmű korreláció  Kolóniastimuláló faktorok: egyes források szerint a korábbi (főleg gyermekkori) daganatellenes kezelésben történő használatuk a kemoterápián felül fokozza az AML és MDS rizikót

ETIOLÓGIA – DE NOVO AML  Örökletes tényezők:  Egyes források szerint a szülők (különösen az édesanya) alkoholfogyasztása fokozza a gyermekkorban előforduló AML rizikóját  Down-szindróma  Rendkívül ritka örökletes szindrómák következményes fokozott AML rizikóval:         

8-as triszómia (komplett, vagy mozaik) - Warkany-szindróma Bloom-szindróma Fanconi anaemia Neurofibromatosis Li-Fraumeni-szindróma Wiskott-Aldrich-szindróma Kostmann-szindróma Diamond-Blackfan-szindróma Thrombocytopenia, absent radius(TAR)-szindróma

ELVÉGZENDŐ VIZSGÁLATOK  Teljes kvalitativ vérkép  Csontvelő aspirátum. A crista ilei biopszia opcionális, de bizonytalanság, vagy punctio sicca esetén el kell végezni.  Részletes anamnézis és státusz  Rutin vér és vizelet laborvizsgálatok  Véralvadási paraméterek vizsgálata

    

Hepatitis A/B/C szerológiai vizsg. Mellkas rtg., 12 elvezetéses EKG Indikáció esetén echocardiographia KIR érintettség gyanúja estén lumbal punctio Terhességi teszt (reproduktív korú nőbetegnél)

MORFOLÓGIAI VIZSGÁLAT  A csontvelő és a perifériás vér alakos elemeinek kvalitativ vizsgálata:  Dg. kritérium: legalább 20% a blasztok aránya a csontvelőben és/vagy a perifériás vérben (kivéve CBF -AML, APL)  A periférián legalább 200 fvs., csontvelőkeneten legalább 500 magvas sejt vizsgálata alapján mondható ki a diagnózis  Gyanújelek a kvalitativ vérképben, különösen, ha egyszerre több is jelen van:  Anaemia  Thrombocytopenia  Leukopenia, vagy leukocytosis

MORFOLÓGIAI VIZSGÁLAT  Citokémiai vizsgálatok:  Myeloperoxidáz (MPO)-festés: több, mint 3% festődés a blasztokban myeloid sejtvonal eredetre utal, de a festődés hiánya ezt nem zárja ki (korai myeloblastok és monoblastok nem mindig tartalmaznak MPO-t)  Sudan black B (SBB): MPO-hoz hasonló, kevésbé specifikus, mint az MPO festés  Nemspecifikus észteráz (NSE): monoblasztokban diffúz cytoplazmatikus festődés (>80% pozitív), monocyták (>20% poz.) kimutatására is alkalmas  Perjódsav-Schiff festés (PAS): nagyobb sejtfelszíni globulusok erythroid leukemiában

IMMUNFENOTÍPUS MEGHATÁROZÁSA Az eszköz: legalább 3-4 színnel dolgozó áramási citométer Hasznosítás:  A leukemiás sejtvonal eredetének meghatározása  Bizonyos altípusok diagnózisa csak így lehetséges  Aberráns immunfenotípusok esetén lehetséges a leukemiás sejtek mennyiségének követése a morfológiai vizsgálatoknál érzékenységének határain jóval túl (MRD kimutatása)

IMMUNFENOTÍPUS MEGHATÁROZÁSA Leggyakoribb markerek (pozitív>20%):  Hemopoieticus prekurzor markerek: CD34, CD38, CD117, HLA-DR  Granulocyta markerek: CD13, CD15, CD33, CD65, citoplazmatikus MPO  Monocyta markerek: NSE, CD11c, CD14, CD36, CD64, lyzozim  Megakarycyta markerek: CD41, CD42, CD61  Erythroid marker: glycophorinA (CD235a)

CITOGENETIKAI VIZSGÁLAT Több mint 55%-ban mutatható ki felnőttkori AML-ben cytogenetikai eltérés A hét visszatérő citogenetikai eltéréssel járó WHO kategória diagnózisához elengedhetetlen Legalább 20 metafázisos sejtmag vizsgálata kötelező normális karyotípus, és ajánlott kromoszómaaberráció jelenétének kimondásához

MOLEKULÁRIS CITOGENETIKA (FISH) Amennyiben a citogenetikai analízis sikertelen, megkísérelhető a leggyakoribb visszatérő abnormalitások vizsgálata FISH segítségével Az MLL gén fúziós partnerének meghatározásához különösen gyakran szükséges FISH 5q és 7q kromoszóma régiók elvesztése is igazolható

MOLEKULÁRIS VIZSGÁLAT (PCR)  RT-PCR segítségével kimutathatók visszatérő genetikai eltérések olyan esetekben, ahol a morfológiai vizsgálat ezt valószínűsíti, de a citogenetika negatív, vagy nem értékelhető (pl. CBFB-MYH11).  Szomatikus mutációk igazolása, pl. a NPM1, FLT3, CEBPA gének érintettsége. Az alábbi hármat ajánlott elvégezni negatív karyotípusú AML-ben  További génlókuszok vizsgálata kutatási céllal: pl. MLL, W T1 , KIT, RUNX -1 , TET2, IDH1  Amennyiben a fenti eljárásokkal a neoplasiás sejtvonalra specifikus molekuláris targetet nyertünk, használható ennek követése a betegség dinamikájának, illetve MRD-nek a követésére.

KEZELÉSRE ADOTT LEHETSÉGES VÁLASZOK  Komplett remisszió (CR): csontvelői blasztarány <5%, nincsenek Auer-pálcák, abszolút neutrofil szám>1 G/l, thrombocytaszám >100 G/l, nem igényel vvt. Transzfúziót  CR inkomplett regenerációval (CRi): a fenti morf. Kritériumok, de a thrombocyta, vagy neutrofil szám alacsonyabb  Citogenetikai CR (CRc): citogenetikai eltérés után visszatérés normál karytípushoz a CR során  Molekuláris CR: a molekuláris célpont határérték alá csökkenése + CR, nincs standard definíció  Partiális remisszió (PR): CR-hez hasonló kritériumok, a blasztarány csak 5-25%, és legalább a 50%-al csökkent a kezelés alatt  Rezisztens betegség: CR nem érhető el (csak az első kezelést követő 7 napon túl értelmezendő, perzisztáló leukemia esetén)  Relapszus: újból 5% feletti csontvelői blasztok , perifériás vérben felbukkanó blasztok , vagy extrameduláris betegség kialakulása.  Halál: apláziában, leukemia szövődményként, vagy nem meghatározható okból.

A BETEGRE JELLEMZŐ PROGNOSZTIKUS FAKTOROK  Életkor: önálló rizikótényező – idősebb betegek azonos genetikai eltérések, komorbiditás, stb. esetén is rosszabb prognózissal bírnak. Ráadásul a kedvezőtlenebb genetikai eltérések, és a szekunder leukemiák aránya is nő a korral.  A beteg neme  Komorbiditás: megítélhető score-rendszerek alapján, pl. Hemopoietic Stem Cell Transplant-Comorbidity Index (HCT-CI)  Általános állapot, megítélhető performance -skálák segítségével

A BETEGSÉGRE JELLEMZŐ PROGNOSZTIKUS FAKTOROK  Fehérvérsejt szám diagnóziskor  A szekunder AML rossz prognózist jelent (kemotherápia, vagy MDS az anamnézisben)  Az első kezelésre adott válasz: CR jó, PR rosszabb, míg a válasz hiánya igen rossz prognózist tükröz  Citogenetikai eltérések: kedvező, intermedier és kedvezőtlen rizikócsoportok  Molekuláris eltérések

KEDVEZŐBB PROGNÓZIST JELENTŐ ELTÉRÉSEK  CBF (core binding factor)- AML-ek:  előnyös prognózist jelentenek  Diagnózisukhoz (hasonlóan a t(15;17) -hez) nem szükséges a 20% -ot meghaladó blasztarány, amennyiben a kromoszóma -transzlokáció bizonyított  t(8;21)(q22;q22)  inv(16)(p13.1;q22)

 Bizonyos szomatikus mutációk kar yotípus eltérés nélkül: II. osztályba tar tozó mutációk , melyek a dif ferenciáció gátlását okozzák .  Különlegességük , hogy nem citogenetikai abnormalitások , hanem a fenti gének egyszerű mutációi okozzák .  Kimutatás: RT-PCR  Ha semmilyen egyéb kar yotípus eltérés, vagy mutáció nem tár sul hozzájuk , előnyös prognózi s .  Mutáns NPM1 (nucleophosmin1) normális karyotípussal  Mutáns CEBPA (CCAAT Enchancer Binding Protein Alpha)

KEDVEZŐTLEN PROGNÓZIST JELENTŐ ELTÉRÉSEK  Inv(3)(q21;q26.2)  t(6;9)(p23;q34)  A 11q23 régióban található MLL gén transzlokációját jelentő eltérések, kivéve a t(9;11)(p22;q23) transzlokációt, mely közepes prognózisú betegséget jelez  5., és 7. kromoszómák hiánya, 5q-, illetve a 17. krsz. abnormalitásai  Komplex karytípus: három, vagy több kromoszómaeltérés, kivéve t(8;21), inv(16), t(15;17)  Monoszomális karyotípus: bármely kromoszóma monoszómiája (kivéve X/Y), mely egy másik monoszómiával, vagy strukturális kromoszómaeltéréssel társul.

INTERMEDIER PROGNÓZIST JELENTŐ ELTÉRÉSEK I. Citogenetikai eltérések:  t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL  Egyéb, eddig nem felsorolt kromoszóma eltérések prognózist befolyásoló hatása nem bizonyított

Sem kedvezőnek, sem kedvezőtlennek nem besorolt citogenetikai eltérések

INTERMEDIER PROGNÓZIST JELENTŐ ELTÉRÉSEK II.  Szomatikus génmutációk közül az FLT3 -ITD (Internal Tandem Duplication)  Az ITD jelentése: egy génen belüli szakasz megduplázódik (ld. lenti ábra)  Az FLT3 egy tirozin kinázt kódoló gén mutációja ún. I. típusú mutáció, mely proliferációs, vagy túlélési előnyt biztosít a leukémiás sejtek számára  A mutáció jelenléte esetén a betegség közepes prognózisú  FLT3-ITD mellett már a NPM1 szomatikus mutáció sem jelent előnyös prognosztikai faktort

Normális FLT3 gén

Az FLT3 gén egy szakasza tandem módon megduplázódott

KURATÍV CÉLÚ KEMOTERÁPIÁS KEZELÉS Indukciós kezelés: „7+3” kezelési séma 1. nap

2. nap

3. nap

1. nap

2. nap

3. nap

4. nap

5. nap

6. nap

Cytarabin 7. nap 100-200 mg/m2/d folyamatos iv. inf.

Anthracyclin: daunorubicin minimum. 60mg/m2/d vagy idarubicin 10-12mg/m2/d, vagy mitoxantron 10-12mg/m2/d

•Intenzifikált indukciós módszerek: •Dupla indukció: a 20-22. napokon egy második, hasonló, kicsit rövidebb indukciós kezelés •Időzített, szekvenciális induckió: az előbbihez hasonlóan a 8-10. napokon

KURATÍV CÉLÚ KEMOTERÁPIÁS KEZELÉS Konszolidációs kezelés: 4 ciklus nagy dózisú cytarabin terápia (HiDAC) 1. nap

3. nap

5. nap

3 g/m2/d Cytarabin 12 óra alatt bejutattva

A HiDAC kezelés hatékonyabbnak bizonyult a korábban használt közepes, illetve kis dózisú Cytarabin kezelésekhez képest. Ezt a hatékonyságot más citosztatikumokal kombinálva sem sikerüt felülmúlni konszolidációs kezelésben.

HEMATOPOIETICUS ŐSSEJTTRANSZPLANTÁCIÓ

Allogén őssejttranszplantáció:  Rokon, vagy MUD (matched unrelated donor)  Perifériás, vagy csontvelőből történő őssejt nyerés  Különböző kondícionálási módok:  Myeloablatív kondícionálás – általában egésztest-besugárzás (TBI), kombinálva cytosztatikummal és/vagy monoklonális antitesttel (antiCD45, antiCD66): magasabb mortalitás, kevesebb relapszus  Reduced intensity conditioning (RIC) – alacsonyabb transzplantációs mortalitás, de gyakoribb relapszus

HEMATOPOIETICUS ŐSSEJTTRANSZPLANTÁCIÓ

Allogén őssejttranszplantáció:  A hatékonyság kulcsa:  Aggresszív myeloablatív kezelés lehetséges  Graft versus leukemia (GVL) effektus

 Hátrány: nagy transzplantációhoz kapcsolódó mortalitás  Főleg intermedier és kedvezőtlen prognózisú betegeknél éri meg a kockázatot  Mindig egyéni mérlegelés: prognosztikai csoport, komorbitditási score (HCT-CI), CMV szerostátusz, egyéb, nem HLA génpolimorfizmusok

HEMATOPOIETICUS ŐSSEJTTRANSZPLANTÁCIÓ

Autológ őssejttranszplantáció: Hasonló túlélés, mint kemoterápiánál kedvező és intermedier prognózisú betegeknél Nagy rizikójú betegekben nem ajánlott

PALLIATIV KEZELÉS  Legtöbbször szupportív kezelés mellett, idős, leromlott állapotú betegeknél jön szóba, akik kísérőbetegségeik, és általános állapotuk miatt valószínűleg nem tudnák elviselni a kuratív célú kezelés mellékhatásait.  Például:  „5+3” séma: a „7+3”-hoz hasonló, rövidebb ideig adott Cytarabinnal. A kuratív és a palliativ kezelés közötti átmenet.  Etoposid + Cytarabin  Hydroxyurea (Litalir) – per os adható

SZUPPORTÍV KEZELÉS  Antimikrobiális kezelés: nagy rizikó esetén akár profilaktikusan

 Antimikotikus kezelés – azolok  Antimikrobiális kezelés: profilaxisra fluorokinolonok, egyébként célzott, vagy empirikus terápia  Transzfúziók:

 Vörösvértest-koncentrátum  Thrombocyta-koncentrátum  Amennyiben őssejttranszplantáció szóba jöhet, vagy történik, csak szűrt és irradiált készítmények adhatók (CMV fertőzés, alloimmunizáció, GVHD veszélye)  Növekedési faktorok (CSF): nem javítanak a betegek túlélésén, ezért nem részei az általános terápiás irányelveknek .

MOLEKULÁRISAN CÉLZOTT TERÁPIA  FLT3-kináz gátlók: jelenleg kutatás alatt, FLT3 -ITD pozitív AML kombinációs terápiájára. Pl. sorafenib, midostaurin, lestaurtinib, sunitinib

 Demetilálószerek – azacitidin: MDS-ben, illetve idősek 20 30% blaszttal járó AML -jében eredmények  Gemtuzumab ozogamicin (GO): humanizált anti-CD33 antitest, citosztatikumhoz kötve. USA -ban és Japánban idősebb páciensekben használják relapszus esetén, ha más kemotherápia nem jön szóba

KEZELÉSI STRATÉGIÁK PROGNOSZTIKAI CSOPORTONKÉNT

PERFORMANCE STÁTUSZ

KEDVEZŐ PROGNÓZISÚ GENETIKAI ELTÉRÉSEKKEL - KURATÍV A legjobb eredményeket „7+3” indukciós sémát követő, 3, vagy több ciklus HiDAC kezeléssel érték el  Az őssejt transzplantáció itt általánosságban nem jár jobb eredménnyel, mint a hagyományos kemoterápia, viszont jóval több szövődménye van  Legfeljebb rosszul reagáló, vagy molekulárisan perzisztáló betegségnél jöhet szóba, jó állapotú, alacsony transzplant rizikójú betegeknél

INTERMEDIER PROGNÓZISÚ GENETIKAI ELTÉRÉSEKKEL - KURATÍV • Itt is elterjedten alkalmazzák „7+3” indukciót követő HiDAC konszolidációt, de kevésbé eredményesen, mint az előbbi csoportban • Emiatt itt fontosabb szerepet kap az allogén hematopoieticus őssejt transzplantáció, mint konszolidációs kezelés  Egyéni mérlegelés szükséges: inkább magasabb relapszus kockázatú, közepes,vagy alacsony transzplantációs rizikójú betegeknél érdemes transzplantálni

KEDVEZŐTLEN PROGNÓZISÚ GENETIKAI ELTÉRÉSEKKEL - KURATÍV  A hagyományos konszolidációs kezelés általában nem vezet kielégítő eredményre  A választandó kezelés: allogén HSCT az első komplett remisszió időszakában  Egyes források (CIBMTR) szerint több, mint 30%-os hosszú távú túlélés érhető el kedvezőtlen citogenetika mellett is allo-HSCTvel, szemben a hagyományos konszolidációval elért 15% körüli túléléssel

PALLIATÍV KEZELÉS  Idősebb ill. rosszabb általános állapotú betegek, szignifikáns komorbiditás  Jellemzően gyakoribbak a rossz prognosztikai faktorok , de az életkor ettől függetlenül is kedvezőtlenül befolyásolja a prognózist  Jó általános állapot, és relative kedvező prognózis esetén itt is alkalmazható kuratív célú kezelés:  Hagyományos „7+3” indukciós kezelés, majd közepes (400mg/m2/d) dózisú cytarabin konszolidációs kezelés  A dózis csökkentése gyakran szóba jön, ez betegre szabottan mérlegelendő (pl. „5+3”)

 HSCT-nél: kevésbé intenzív kondícionálási protokollok is lehetségesek (RIC - reduced intensity conditioning)

BEST SUPPORTIVE CARE 75 év feletti, vagy rossz állapotú, társbetegségekben szenvedő betegek Jelenleg nem ismert kuratív hatású, mortalitású kezelés Palliativ, és szupportív kezelések Az alacsony dózisú cytarabint (LDAC) tartalmazó kezelés vagy hydroxyurea alapú kezelés

RELAPSZUS  Általában véve igen rossz prognosztikai jel  A prognózist a korábbi tényezőkön kívül a CR időtartama is befolyásolja (korai relapszusnak hívjuk, ha az első (CR1) kevesebb, mint 6 hónapig tart)  Kezelés:  Indukciós kezelésként cytarabin anthracyclinnel kombinálva, vagy anélkül  Konszolidációként főleg allo-HSCT alkalmazandó, nagy transzplant rizikójú betegeknél akár RIC kondícionálással  Amennyiben erre nincs mód, alternatív, vagy experimentális kezelési sémák  HSCT-t követő egy éven túli relapszus esetén újabb transzplantáció ajánlható fel a betegnek

SPECIÁLIS HELYZETEK KEZELÉSE  Hyperleukocytosis (WBC>100G/l): tumorlysis-szindróma, hemorrhagia, infectio veszélye. Ajánlott Hydroxyurea kezeléssel a sejtszámot 10 -20 G/l alá csökkenteni, de leukapheresis is lehetséges.  KIR érintettség: kb. 5%-ban; amennyiben kialakul, 40 -50 mg cytarabin intrathecalisan 2-3x hetente, a blasztok eltűnéséig, és utána még három alkalommal.  Myeloid sarcoma: AML-ként kezelendő, nincs bizonyított prognosztikai különbség.  Terhesség: a betegség lefolyása nem különbözik a nem terhesekhez képest. A cytotoxikus kezelés spontán abortushoz, magzati malformatiókhoz vezethet az 1 . trimeszterben, a 2., 3. trimeszterben koraszülést, alacsony magzati születési súlyt okozhat. A lipofil idarubicin helyett a kevésbé teratogén daunorubicin alkalmazandó.

UTÁNKÖVETÉS  Az indukcióra történő válasz megítélése protokolltól függően, általában a 20-28. napok között történik indukciótól számítva  A legtöbb relapszus 1-3 évvel a terápia befejezése után  A követés során csontvelői mintavétel csak a normálistól eltérő vérkép esetén szükséges  A vérkép kontrollja az első két évben 1 -3 havonta, majd az 5. év végéig 3-6 havonta szükséges

 MRD monitorozás előre meghatározott időpontokban

ACUT PROMYELOCY TÁS LEUKEMIA (APL)  A perifériás kenetben gyakran leukopenia és promyelocyták láthatóak , bőséges, gyakran szabélytalan külsejű primer azurofil granulomokkal. A leukemiás promyelocytákban számos Auer pálca található.  Ez az egyetlen AML szubtípus, amelynél a kezelést azonnal el kell kezdeni, ha a betegség gyanúja felmerül  A folyamatosan fellépő vérzéses események a leggyakoribb halálokot jelentik a korai időszakban (a korai halál kb. 10%)  Low risk : fvs < 10,000/µL és a tct > 40,000/µL;  Intermediate risk: fvs < 10,000/µL és a tct < 40,000/µL;  High risk: fvs > 10,000/µL  A metafázis kar yotipizálás előnye, hogy magas a specificitása és vizsgálhatóak a különböző variáns transzlokációk  A reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) alkalmas a PML-RAR-α fúziós transzkriptum vizsgálatához  Florescence in situ hybridization (FISH) is végezhető, de emellett szükséges a kar yotipizálás és az RT-PCR.

APL – BEVEZETŐ KEZELÉS  Az a l a c sony é s i n te rmedier ri z i k ójú bete g e k nél, h a c o a g ulopat hia i s fe n n áll 1 - 3 n a pi g ATRA ( 4 5 m g / m2) ke z e lés j avasolt a ke m oterá pia m e g kez dése e l ő t t .  M a g a s ri z i k ó e s et én a z ATRA c s ö k kent het i ug ya n a l e ukoc y tosist , a m i a c o a g ulopa t iát s úl yosbít ja, de ATRA s z i ndró ma a l a kulhat k i m e llet te . E m iat t a m a g as ri z i kójú bete g e k s z á m ára ke z det be n i s ATRA pl us ke m ote rápia ko m biná ciója j ava solt m é g c y to g e net ikai va g y m o l ekuláris v i zsgála to k e l k észülte e l ő t t .  A s t a n da rd dó z i s ATRA ke z e lést a CR k i a lakulásáig ke l l fo l y t a t ni ( j ól to l e rálható )  ATRA s z i ndróma:  kardiorespiratorikus distress szindróma, pleuralis, pericardilais folyadékgyülemmel, pneumoniával (dif f. dg: dif fútz alveolaris vérzés)  kezelése napi 2x10 mg dexamethasone  ha a fvs ≥ 30 000-50 000/μL profilaktikus corticosteroid adása megfontolandó (dexamethasone) ha nincs kifejezett kontraindikáció (immunszuppresszív hatású!)  Sweet syndroma (akut lázas neutrofil dermatosis): a subcutan szövetben a neutrophil sejtek i n f i l t r á c i ó j a . AT R A k e z e l é s m e l l e t t n e m r i t k a ( s t e r o i d r a j ó l r e a g á l )  AT R A e g y é b m e l l é k h a t á s a i : c s o n t v e l ő n e c r o s i s , p a n c r e a t i t i s , h y p e r c a l c e m i a ; g y e r m e k e k b e n relatíve gyakori a pseudotumor cerebri előfordulása  Mellékhatások jelentkezése esetén is betegek azzal járnak a legjobban, ha végig kapják az AT R A - t

APL - COAGULOPATHIA    

    

Teljes vérkép napi 2 -3x szükséges a coagulopathia megszűntéig Fibrinogén, INR és aPTI legalább naponta 2x legyen Thrombocyta transzfúzió adandó, amíg 30 000 50 000 G/L eléri És FFP adandó,a míg a fibrinogén szintje 1 .5 g/l fölé nem emelkedik Akár naponta többször is szükséges lehet a transzfúziók adása az első héten vagy a coagulopathia megszűntéig Ez a nagyon aggresszív szupportáció csökkentheti a fatalis vérzések számát A rutinszerűen alkalmazott heparin előnyös hatása nem egyértelmű, kivéve ha nagy véna trombózis esetén vagy antifibrinolytikus kezelés mellett A lumbál punkció rutinszerűen elvégzendő a high risk betegeknél (!de a coagulopathia megszűntéig kontraindikált) centrál véna katéter behelyezését kerülni kell

APL - HYPERLEUKOSIS  APL esetében a leukapheresis nem ajánlott a halálos szövődményei miatt  Ennek oka, hogy az apheresis a leukémiás sejtek lysisét eredményezi és rontja a meglévő coagulopatiát  Így hyperleukosis esetén ajánlott ATRA plus kemoterápia együttes alkalmazása  A magas rizikójú betegek (vagy ha >10 000 G/L fvs szám alakul ki az ATRA kezelés alatt) KIR profilaxis javasolt 4 alkalommal (sze. több) hetente a CR eléréséig ( intrathecalis methotrexate alternálva Ara-C-vel)  A high-risk betegeknél megfontolandó: corticosteroidok , LMWH, FLT3 inhibitor (magas az FLT3 internal tandem duplikáció incidenciája) és az autológ HCT az első CR-ban (CR1) (miután az egyértelmű, hogy hatékony a második molekuláris CR (CR2) elérésére és a TRM kifejezetten alacsony)

APL - KEZELÉS  Alacsony és intermediate rizikójú betegeknél javasolt ATRA plus idarubicin adása Ara-C nélkül  G-CSF rutinszerű alkalmazása nem javasolt az indukció során  Új stratégia az arzén trioxid (ATO) beépítése a korai kezelésbe, amivel bizonyos szövődmények elkerülhetők  ATO az egyik legaktívabb szer APL-ben. Direkt módon elpusztítja a PMLRAR-α fúziós transzkriptumot (RNS) ami eredményezi a RAR-α gén transzkripcióját (RNS szintézis), ez dif ferenciálódásho z valamint növekedéshez vezet, ami megállítja a leukemiás sejtek osztódását apoptózis útján vagy csökkenti az önmegújító képességüket  ATO kiszabadítja a cytochrome C enzimet a mitochondriumból , ami caspase aktivációhoz vezet, ami önmagában is apoptózist okoz és szinergista az ATRA -val  A betegek hatékonyan kezelhetők és potenciálisan meggyógyíthatók ATRA plus ATO kombinációjával ( dream team)  Akik nem tolerálják az antracyclin terápiát (szívbetegség, korábbi antracyclin kezelés, (idős kor, rossz per formace státusz) az ATRA plus ATO adható csökkentett dózisú anthracyclinnel (1-4 ciklus). Az idarubicin ajánlott és csak akkor ha a fvs >10 000 G/L (kezdetben vagy kezelés hatására). Addig szükséges, amíg kontrollálni kell a magas fvs számot.

APL - RELAPSUS  Magas rizikójú betegségben ATO ajánlott legalább 2 ciklus 25 napos terápia. Ha létrejön a CR2 további 4 ciklus ATO szükséges  Az ATRA adása rutinszerűen nem javasolt ATO mellé relabált APL-ben  4 ciklus hetente alkalmazott intrathecalis methotrexate vagy methotrexate és Ara-C alternálva  Molekularis relapsus esetén a kezelés ugyanez. Ennek diagnózishoz 2 pozitív minta vizsgálata szükséges 2 - 4 héten belül RT-PCR-ral  Konszolidáció relapsusban :  A molekularis CR2-ben a legjobb eredmények nagy dózisú kemoterápiával és autológ HCT-vel érhetők el. Perifériás őssejt mobilizáláshoz ajánlott high-dose Ara-C (hatékonyan mobilizál és bejut a KIR-be)  A salvage kezelés célja elérni a molekuláris CR2 -t majd autológ HCT-vel folytatni  Ha HCT nem jön szóba, akkor további 4 ciklus ATO adható az indukció után (6 teljes ciklus)

APL - KEZELÉS  Konszolidáció  A stratégia a rizikótól függ. 2 vagy 3 ciklus anthracyclin bázisú kemoterápia adandó az alacsony - és intermediate-risk betegeknek az CR1-ban  Az anthracycline daunorubicin vagy idarubicin lehet, emellé 1 - 2 hét ATRA terápia is szükséges, amíg kialakul a molekuláris CR  Magas rizikó esetén közepes - vagy nagy dózisú Ara-C adható (életkortól függően) vagy 2 ciklus ATO 25 napig. A két opció közül nincs egyértelműen preferált

APL - KEZELÉS  A fenntartó kezelés  A túlélési előny egyértelmű, így kötelező része a kezelésnek  1 - 2 év, intermittálva ATRA és kis dózisú kemoterápia (6 mercaptopurine és methotrexate)  A molekularis remisszió a konszolidációs kezelés után egy fontos prognosztikai faktor.  Ha az indukciós kezelés végén a cytogenetika normál karyotípust mutat és molekularis vizsgálat is negatív, a továbbiakban perifériás vérből RT-PCR-ral a PML-RAR-α fúziós transcriptum monitorozása elegendő a beteg követésére csontvelő vizsgálat ismétlése nélkül  A fenntartó kezelést követően az alacsony rizikójú betegeknél nem igényelnek monitorozást a molekuláris CR1 -ben  Az intermedier ill. magas rizikójú csoportban a fenntartó kezelés után 3 havonta RT-PCR (vsz. kisebb frekvenciával is megfelelő)

ACUT LYMPHOID LEUKEMIA

Dr. Csalódi Renáta

ACUT LYMPHOID LEUKEMIA  A csontvelő malignus betegsége, mely a pluripotens haemopoeticus ősssejtekből indul ki  Kontrollálatlan, clonalis sejtproliferáció, mely infiltrálja a csontvelőt és kiszorítja a normális hemopoesist ill. az extramedullaris infiltráció okozta szervi tünetek jellemzik  20% feletti blast arány a csontvelőben vagy a perifériás vérben

EPIDEMIOLÓGIA      

Incidencia gyermekkorban 2 és 6 év között 60%-uk 20 évnél fiatalabb A gyermekkori malignomák 30%-a A felnőtt acute leukemiák 20%-a Férfi túlsúly Medián életkor felnőtteknél 35 év

ETIOLÓGIA       

A legtöbbször ismeretlen Genetikai predispositio Radioaktív sugárzás (terápiás vagy baleset) Toxinok (aromás szénhidrogének) Dohányzás: kis rizikó emelkedés >60 év Secunder ALL: kemoterápia (topo-II gátlók) Vírusok  HTLV-1 – felnőtt T-sejtes ALL  EBV – endémiás Burkitt lymphoma/leukemia

PREDISPONALÓ FAKTOROK

öröklött

szerzett

Down sy., Klienfelter sy., Turner sy.

ionizáló sugárzás

Fanconi anaemia, Blackfan-Diamond sy.

gyógyszer, vegyszer:

I. típusú neurofibromatosis

alkiláló szerek

ataxia teleangiectasia

mustránitrogén

súlyos kombinált immundeficiencia

epipodophyllotoxin

parox. nocturnalis hgb-uria

benzol expositio

Li-Fraumeni sy.

magas anyai életkor

Blooms sy.

apa dohányzása

TÚLÉLÉS komplett remisszió

5 éves túlélés

felnőtt

80-90%

35%

gyermek (2-10 év)

97%

80%

Az ALL prognózisa drámaian jobb gyermekekben, ennek oka nem világos Keresendő a leukemiás sejtekben lévő különbségben, ami oka lehet az intenzív kezelése adott jó válasznak Az idősebb betegek rosszabbul tolerálják a high dose kezeléseket, ezért sok felnőtt protokoll kevésbé intenzív, mint amit a gyermekeknek adnak A fiatal felnőttek, (>39 y - AYA), képesek tolerálni a gyermekeknél alkalmazott dózisokat Az 5-éves túlélés: 30% - 40% a 60 év alattiakban <15% a 60 év felettiekben <5% a 70 év felettiekben

FA B ( F R E N C H - A M E R I C A N - B R I T I S H ) K L A S S Z I F I K Á C I Ó MORFOLÓGIÁN ALAPULÓ BEOSZTÁS KEVÉS PROGNOSZTIKAI ÉS TERÁPIÁS SEGÍTSÉGET NYÚJT A KEZELÉS TERVEZÉSÉBEN

cytologiai jellemzők

L1 (75%)

L2 (20%)

L3 (5%)

Sejtméret

Kis, homogén sejtek

Nagy, heterogén méretű sejtek

Nagy, homogén sejtek

Cytoplasma

Kicsi, elégtelen

Változatos, gyakran bőséges

Mérsékelten bő

Sejtmag

kicsi

Egy vagy több, gyakran nagy

Egy vagy több erőteljes

Sejtmag alakja

homogén

Változatos, heterogén

Homogén

Sejtmag alakja

Regularis

Irreguláris, hasadt

reguláris

Cyt. Basophilia

Változó

Változó

Intenzíven basophil

Cyt. vacuolisatio

változó

változó

erőteljesen

IMMUNPHENOT YPUS Típus

FAB

Tdt

Precursor – L1, B L2

+

Precursor-T

L1, L2

+

L3

-

B-sejt

T-sejt Ag B-sejt Ag -

+

c Ig

s Ig

-/+

-

_

-

-

+

-

+

10, 19, 20, 22, 24

+ 2, 3, 4, 5, 7, 8

-

WHO KLASSZIFIKÁCIÓ (WORLD HEALTH ORG ANIZATION) 2016 A B E O S Z T Á S B I O L Ó G I A I É S PAT H O G E N E T I K A I J E L L E M Ő K A L A PJ Á N B-lymphoblastic leukemia/lymphoma B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS

B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23.3);KMT2A rearranged B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1

Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, BCR-ABL1–like Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iAMP21 T-lymphoblastic leukemia/lymphoma Provisional entity: Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia Provisional entity: Natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma

PROGNÓZIS 1. Cytogenetikai abnormalitás

gén

felnőtt

gyermek

típus

prognózis

t (9;22)

BCR/ABL

30%

3%

common/pre B ALL (CD10+)

nagyon rossz

t (4;11) vagy (V;11)

MLL

5%

3%

pro B (CD10-)

rossz (korai th failure)

t (8;14)

MYC/IGH

5%

2%

Burkitt (L3)

t (1;14)

TAL1/TCR

3%

t (1;19)

PBX/E2A

3%

6% (25% pre B)

normal agresszív th-val!

t (12;21)

TEL/AML1 (ETV6/RUNX)

2%

16-28% (T-sejtes)

jó

hyperdiploid > 50

7%

25%

jó

hypodiploid < 44

2%

5%

rossz

T-sejtes

PROGNÓZIS 2. faktor

jó prognózis

rossz prognózis

fvs szám

<10 000 G/l

>200 000 G/l

életkor

2-10 év

<1 év, >10 év

nem

nő

férfi

etnikum

fehér

fekete

nyirokcs., máj, lép

mérsékelt

masszív

here érintettség

nincs

van

KIR-i infiltráció

nincs

blast v. pleiocytosis a liquorban

FAB típus

L1

L2

cytogenetika

t(12;21) trisomia 4, 10, 17

t(9;22) t(4;11)

ploiditás

hyperdiploiditás

Hypodyploiditás (TP53 poitivitás gyakori)

remisszióig eltelt idő

<14 nap

>28 nap

TÜNETEK

tünet

%

gyengeség

92

csont-, izületi fájdalom

79

láz

71

fogyás

66

növekvő terime

62

bőrvérzés

51

egyéb vérzés

27

infekciók

17

FIZIKÁLIS ELTÉRÉSEK

eltérés

%

splenomegalia

86

lyphadenomegalia

76

hepatomegalia

74

sternalis érzékenység

69

purpura

50

fundus eltérés

14

DIAGNÓZIS  Laboratóriumi vizsgálatok  Metabolikus panel, LDH, húgysav  Alvadási paraméterek  Hemokultúra (egyéb mikrobiológiai vizsgálat)

       

Perifériás vér kenet Csontvelő biopsia, aspiráció FCM, FISH, cytogenetika RT-PCR Mellkas rtg vagy CT EKG, echocardiográfia Lumbalpunctio CMV serológia, HLA tipizálás (allogén TX)

KEZELÉS  Cél: elérni és megtartani a komplett remissziót (CR)  Aki komplett remisszióba kerül szignifikánsan jobb a túlélése  Komplett remisszió kritériumai:  Bizonyíték a normál csontvelői működés visszatérése  Min. 25%-os cellularitású csontvelő  Tct szám > 100 G/l  ANC > 1 G/l

és  Bizonyíték a leukémiás sejtek eliminálására  < 5% blast a csontvelőben

KEZELÉS  közel 2 év  része az intratecalis kemoterápia és KIR-i irradiáció  kemoterápia  prefázis (dexamethasone, cyclophosphamid  indukció (vincristin, doxorubicin, dexamethasone, Lasparagináz, cyclophosphamid, cytarabin, 6-mercaptopurin)  (korai intenzifikáció)  konszolidáció (methotrexat)  (reindukció)  fenntartó (MTX, 6-MP)

KEZELÉS  Gyermekkori protokollok: GRAALL-2003, COG AALL, CCG, CALGB, DFCI (15-39 y)  15 - 39 éves populáció  Ezen betegek számára gyermekkori ALL kezelésére használatos protokollokat ajánlanak  COG ALL vizsgálat eredményei: TRM 3%, 2 -éves EFS és OS 66% és 78% volt  Ezen populációt gyermek protokollokkal kezelve kifejezett emelkedés érhető el az EFS-ben 39%-ről 70%-ra

KEZELÉS  Remisszió kontroll: csontvelő aspiráció ill. biopsia, amikor a tct > 100000 G/l és ANC: > 1G/l ( core biopsia a cellularitás megítélésére)  Minimalis rezidualis betegség követése, ha kezdetben cytogenetikai eltérés  Cél MRD negativitás elérése (szignifikánsan jobb túlélés)

KEZELÉS  B C R - A B L 1 – l i k e ( v a g y P h - l i ke ) p o z i t i v i t á s r o s s z p r o g n ó z i s t j e l e n t .  F I S H é s / v a g y ko m p a r a t í v g é n h i b r i d i z á c i ó : t a r t a l m a z z a A B L 1 , A B L 2 , P D G F R B , JA K 1 , JA K 2 , a n d C R L F 2 g é n e ket  H a r e z i d u a l i s b e te g s é g e t é s z l e l ü n k a z 2 8 . n a p o n a z i n d u k c i ó s ke z e l é s s o r á n , fe l t é t e l e z n ü n k ke l l , h o g y B C R - A B L 1 – l i k e p o z i t i v i t á s v a n , é s m e g ke l l v i z s g á l n i ko m p a r a t í v g é n h i b r i d i z á c i ó s a r r ay - v e l é s a ke z e l é s h e z n a p i 10 0 m g d a s a t i n i b e t ke l l h o z z á a d n i a s t a n d a r d ko n s z o l i d á c i ó s ke z e l é s h e z tov á b b á a l l o g é n H C T s z ü s k é g e s a z C R 1 ban  B C R - A B L 1 f ú z i ó s g é n e l ő fo r d u l á s a n ő a z é l e t ko r r a l 2 5 % - 3 0 % p o z i t i v i t á s a z i d ő s e b b p o p u l á c i ó b a n , d e e g y r e g ya ko r i b b a fi a t a l fe l n ő t t e k n é l  A t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i to r o k ( T K I s ) h o z z á a d á s a a s t a n d a r d te r á p i á h o z d r á m a i a n j av í to t t a a k i m e n e t e l t m i n d e n é l e t ko r b a n  Jellemzően a dasatinibet használjuk, mert bejut a KIR-be  C é l e l é r n i a m o l e ku l á r i s r e m i s s z i ó t fo n to s fo l y t a t n i a fe n n t a r t ó T K I ke z e l é s t a H C T u t á n is  M i n i m a l r e z i d u á l i s b e te g s é g ( M R D )  F C M v a g y q u a n t i t a t i v e ( q ) P C R - r e l v i z s g á l h a t ó . A z e g y i k l e g fo n t o s a b b p r o g n o s z t i k a i f a k to r m i n d a g ye r m e k m i n d a fe l n ő t t A L L e s e t é n .  A z ú j , M R D - b á z i s ú p r o g n o s z t i k a i a d a to k a t b e é p í t v e r i z i k ó a d a p t á l t ke z e l é s b e a z t i g a z o l t á k , h o g y n e m s z á r m a z i k e l ő ny a z a l l o g é n H C T- b ő l C R 1 - b e n ö s s z e h a s o n l í t v a a ko n s z o l i d á c i ó s ke m ote r á p i á v a l  J av a s o l t m o n i to r o z n i a z M R D s t á t u s z t s t a n d a r d i z á l t é s p r o s r e k t í v m ó d o n v a l i d á l t m ó d s z e r r e l é s a k ko r ke l l a z a l l o g é n H C T- t e l v é g e z n i , h a a z M R D p e r z i s z t á l a ko r a i ko n s z o l i d á c i ó s f á z i s i g  A r e l a p s u s a r á nya a z M R D + b e te g e k b e n a r á ny l a g m a g a s 4 0 % - t ő l a k á r t ö b b , m i n t 8 0 % - i g

KIR-I TERÁPIA  < 10% van KIR érintettség a diagnóziskor, mégis  KIR-i profilaxis nélkül 60%! KIR-i relapsus  Rizikó KIR-i érintettségre felnőttekben:  Éretlen B-sejtes ALL  Magas LDH diagnóziskor (> 600 U/l)  Magas proliferációs index

 Ha a diagnóziskor liquor pozitív: IT kemoterápia és KIR irradiáció  KIR profilaxis liquor negatív esetekben:  IT MTX és szisztémás high dose MTX (néhány protokollban IT triplet: MTX, Ara-C, steroid)  +/- KIR irradiáció

FENNTARTÓ TERÁPIA      

 



Heti MTX + napi 6-MP 1 év Minden betegnél (kivéve Ph+ ALL – TKI) Elmaradása rontja a prognózist 6-MP dózis változó (thiopurin-methyltransferase veleszületett hiánya vagy csökkent szintje esetén hosszú és súlyos myelosuppreszió - felfüggeszteni) Genetikai polymorphisms észlelhető thiopurine methyltransferase (TPMT) enzimben Ajánlott a dózis eszkaláció 6-mercaptopurine (6-MP) és methotrexat esetében A folyamatos adagolás jobb, mint a gyakori felfüggesztés és újraindítás a terápiában és fontos meghatározója a DFS-nek Májtoxikus mindkettő

SZUPPORTÍV TERÁPIA  Metabolikus eltérések kezelése  hyperuricaemia - infúzió, allopurinol, rasburicase  hyperphosphataemia - foszfát kötők  hypocalcaemia – Ca pótlás

 Hyperleukosis – leukaferesis  Neutropenia – profilaktikus AB, antiviralis és antifungalis szerek  Inkeciók – széles spektrumú AB, antifungalis th, antiviralis th.  Hemosubstitutio (minősített készítmények)  GCSF

ALLOGÉN TRANSZPLANTÁCIÓ HLA identikus rokon vagy idegen donor Relabált betegség esetén Magas rizikó esetén az 1 . remisszióban UKALL XII/E2993) vizsgálat: szignifikánsan nő az OS allogén HCT-vel az első komplett remisszióban (CR1) összehasonlítva a standard felnőtt ALL protokollokkal (63% vs 52%). Szignifikáns előny (hazard ratio 3.1; P < .0001) látható mind a DFS és az OS tekintetében azon betegeknél, akik intenzív gyermek protokoll szerinti kezelést kaptak összehasonlítva azokkal, akik átestek allogén HCT-n az CR1-ban.  A TRM miatt nem ajánlják rutinszerűen az allogén HCT-t az CR1ban a 15-39 éves populációban.  Rutinszerűen megvizsgáljuk a beteg HLA típusát a diagnóziskor    

 Autológ transzplantáció nem jobb a kemoterápiánál

SPECIÁLIS ENTITÁS  Burkitt: nagyon gyors proliferáció, 8-as kromoszóma transzlokáció, magas CD20 expresszió, rövid intenzív kemoterápia, intenzív KIR profilaxis, fenntartó nem szükséges, jó gyógyhajlam

L-ASPARAGINASE  Csak ALL-ben használjuk  Baktérium enzimből származik (E. coli)  Csökkenti a serum L-asparagin szintjét (a normál sejt képes termelni asparagin synthetase enzimmel, az ALL-es sejt a serumból jut hozzá; fehérje szintézis ↓ → DNS, RNS szintézis ↓ → leukemiás sejt apoptózisa)  Hatása függ a serum L- Asp szint csökkenésétől  Nem myelosuppressiv  Nincs késői hatása  Mellékhatás: hypersensitivitás , májtoxicitás, alvadási zavar (↑ V TE készség), pancreatitis, DM, KIR-i tünetek  Javasolt a pegylált forma alkalmazása. Ha széleskörben elérhetővé válik, a serum szinthez igazított dózis igazítás biztonságossá teszi az alkalmazását.  Allergia esetén: Erwinase

ÚJ SZEREK  Monoclonalis antitestek  rituximab (antiCD20), alemtuzumab (antiCD52), epratuzumab (antiCD22), gemtuzumab (antiCD33)

 Antimetabolitok  clofarabin, nelarabin (T-sejtes), forodesin  trimetrexate

 Tyrosin kinase inhibitorok  imatinib, nilotinib, dasatinib

 mTOR gátlók, FLT-3 inhibitorok, farnesil-tranferase gátló, NOTCH1 gátló  pegylált L- Asp  Liposomás citostaticumok  Blinatumomab a bispecific T-cell engager (BiTE) antibody (two binding sites: a CD3 site for T cells and a CD19 site for the target B cells)  chimeric antigen receptor (CAR) ; CAR T-cells targeting CD19

A KEZELÉS KÉSŐI HATÁSAI  KIR irradiáció – kognitív funkciók, intellektus csökkenése, KIR-i neoplasia, mentalis zavarok  Kemoterápia – secunder malignomák (AML)  Endocrin funkciók – hypothyreosis, növekedés zavara, obesitás  Antracyclin – cardiopathia  Steroid – osteoporosis, avascularis csontnecrosis

RELAPSUS KEZELÉSE  Fogalma: ismételten megjelenő blastok bármely szervrendszerben kezelés közben, ill. miután már remisszió kialakult vagy a kezelés befejeztével remisszió után  Csontvelői relapsus – rossz progózis  hyperCVAD  allogén csontvelő transzplantáció

 KIR-i relapsus  IT triplet másnaponta a negatív liquorig, majd hetente 2x (6 alkalom), majd hetente (6 alkalom)  KIR irradiáció

 Testicularis relapsus  kemoterápia  here irradiáció

RELAPSUS KEZELÉSE  Relabált/refrakter betegek  inotuzumab ozogamicin: egy CD22 MoAb, ami calicheamicinnal konjugált. Úgy tűnik biztonságos és hatékony relabált/refrakter ALL-ben. ORR 58%-ról 82%-ra nőtt klinikai vizsgálatban.  Blinatumomab: a bispecific T-sejt ellenes antitest. A beteg T sejtjei felismerik a malignus B sejteket. Két kötődési pontja van a szernek: CD3-on keresztül a T-sejtekhez és a CD19-en keresztül a B-sejtekhez. A CD3 a T-sejt receptor része. A szer azáltal, hogy a kétféle sejthez kötődik egyszerre, aktiválja a T sejteket, ami cytotoxikus hatást gyakorol a CD19 -et expresszáló target sejtekre (malignus B sejt).  43% ORR érhető el a Ph-negatív relabált/refrakter precursor B-sejtes ALL-ben. A blinatumomab frontline kezelésben való alkalmazása még vizsgálat alatt áll (felnőtt ALL, 30 - 70 év)

IRODALOM          

   

1 . H a r r i s o n ’ s P r i n c ip l e s o f I n te r n a l M e d i c in e 17 t h e d i t i o n 2 . W i l l i am ’ s H e m a to l o g y 8 t h e d i t i o n 3 . W i n t ro b e ’ s C l i ni c a l H e m a to l o g y 4 . N e l s o n Tex t b o o k o f P a e d i a t r ic s 5 . a s h . h e m a to l o g yl i b r a r y.c o m / i m a g e b a n k 6 . C e n te r o f I n te r n a t i o n a l B l o o d a n d M a r r ow Tr a n s p l a n t Re s e a r c h 7. H o e l z e r D , et a l . B l o o d . 1 9 9 8 ;71 :1 2 3 - 1 31 8 . L a r s o n R , et a l . B l o o d . 1 9 9 5 ; 8 5 : 2 0 2 5 - 2 0 37 9 . K a n t a r j ia n H , et a l . C a n c e r. 2 0 0 4 ;101 : 27 8 8 - 2 8 01 1 0 . M ö r i c ke A , Re i te r A , Z i m m e r ma n n M , et a l . : R i s k - a d j us te d t h e r a py o f a c u te l y m p h o b la s t i c l e u ke m i a c a n d e c r e a s e t r e a t m e n t b u r d e n a n d i m p rov e s u r v i va l : t r e a t m e n t r e s u l t s o f 216 9 u n s e l e c te d p e d i a t r i c a n d a d o l e s c e n t p a t i e n t s e n r o l l e d i n t h e t r i a l A L L - B F M 9 5 . B l o o d 1 1 1 ( 9 ) : 4 477 - 8 9 , 2 0 0 8 1 1 . A m s t ro n S A , et a l . J C l i n O n c o l . 2 0 0 5 ; 2 6 : 6 3 0 6 - 6 31 5 1 2 . G r a u x C , et a l . L e u ke m i a 2 0 0 6 ;2 0 :1 4 9 6 - 1 510 1 3 . B a s s a n R , et a l C r i t R e v O n c o l H e m a to l . 2 0 0 4 ;5 0 :2 2 3 - 2 61 1 4 . S w e r d l ow S H , C a m p o E , H a r r i s N L et a l . W H O C l a s s i fi ca t i o n o f Tu m o ur s o f H a e m a to p o iet i c a n d Ly m p h o i d T i s s ue s . Lyo n : I A RC P r e s s , 2 0 0 8 .

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!