Neuroendokrin daganatok, carcinoid syndroma, paraneoplast. szindrómák

Neuroendokrin daganatok, carcinoid syndroma, paraneoplast. szindrómák

Dr. Igaz Péter, egy. docens PhD, MTA doktora Semmelweis Egyetem ÁOK II. Belgyógyászati Klinika

Neuroendokrin daganatok WHO klasszifikációja (2000) • Jól differenciált neuroendokrin daganatok (korábban carcinoid) • Jól differenciált neuroendokrin carcinoma (korábban malignus carcinoid) • Rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma • Kevert endokrin/exokrin carcinoma

NEN (neuroendokrin neoplasia) klasszifikáció 2010 1. Jól differenciált neuroendokrin tumor G1 – NET-G1 2. Jól differenciált neuroendkrin tumor G2 - NETG2 3. Neuroendokrin carcinoma G3 – rosszul differenciált – NEC-G3 – kis- vagy nagysejtes 4. Kevert adenoneuroendokrin carcinoma (MANEC) 5. Hyperplasztikus és praeneoplasiás laesiók Bosman TF, Carniero F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

A neuroendokrin daganatok fejlődéstani osztályozása Érintett szerv Előbél

nyelőcső, gyomor, duodenum, pancreas, tüdő, mediastinum, thymus Középbél vékonybél, appendix, colon ascendens, máj, ovarium Hátsóbél colon transversum és descendens, rectum

A neuroendokrin daganatok tünetei • Hormontermelő daganatok – Paraneoplasztikus endokrin szindrómák • • • • • •

Carcinoid syndroma Insulinoma Gastrinoma Glucagonoma VIPoma Egyéb: pl. ectopiás Cushing (ACTH, CRH), acromegalia (GRF-oma)

• Hormonálisan inaktív daganatok – Méret, lokális következmények, általános tumortünetek

GASTRINOMA

Mikor gondoljunk gastrinomára?  Recidiváló gyomor ill. nyombélfekélyek.  Gyomorműtét után a jejunumcsonkban is megjelenő fekély.  21 21--71% pancreas pancreas,, 66-23% duodenum duodenum..  Az esetek több mint felében a daganat májáttéteket ad.  Fiatal betegben gyakran MEN1 szindróma talaján alakul ki (25%).

A gastrinoma laboratóriumi diagnózisa • 1000 pg/ml feletti gastrinszint gastrinomára diagnosztikus • Gastrin számos egyéb okból is növekedhet: achlorhydria, H. pylori, veseelégtelenség, rövidbél syndroma. • FONTOS: PPI legalább 1 hetes-10 napos kihagyása szükséges gastrin meghatározás előtt • <1000 pg/ml (200-1000 pg/ml) gastrinszint esetén szekretinteszt végzése lenne szükséges (2 U/kg szekretin i.v., vérvétel -15, -1, +2, +5, +10, +15, +20 és +30 perccel) – a gastrinszint szekretin hatására történő 200 (mások szerint 120 pg/ml-es emelkedése gastrinomára utal) • 24 h-s pH mérés (BAO >15 mmol/h) gastrinomára jellemző

INSULINOMA

Az insulinoma klinikuma  Spontán hypoglycaemia tünetei, igazolt hypoglycaemia (se glu<2.2 mmol/l (mások szerint 3 mmol/l), tünetek glükóz adására megszűnnek – Whipple triász  Neuroglycopenia tünetei + adrenerg tünetek.  Elhízás – extrém fokú is lehet  Gastrointestinalis (éhség, hányinger, hasi fájdalom)

Az insulinoma laboratóriumi diagnosztikája 1. • 72 órás éhezési teszt • A betegek 1/3-ánál 12 h-n belül, 80 %-uknál 24 h-n belül, 90 %-uknál 48 h-n belül spontán hypoglycaemia jelenik meg. • Naponta 2-4 glükózkontroll + panaszok esetén. • Egyidejű inzulin és C-peptid meghatározás. /Előfordulhat, hogy a C-peptid emelkedettsége kisebb, mivel az insulinoma sejtjei a C-peptidet szelektyven bontó Cathepsin B-t tartalmazhatnak./ • Sulfonylurea szedése okozta hypoglycaemia komoly differenciáldiagnosztikai probléma.

Az insulinoma laboratóriumi diagnosztikája 2. – insulinomára diagnosztikus eredmények • Se glu < 2.2 mmol/l (mások szerint 3 mmol/l) • Egyidejű, mérhetú inzulinszintek (>6 μU/l – 36 pmol/l) • Az éhezés igazolására a teszt végén levett β-hidroxibutirát alkalmazható. • Esetleg sulfanylurea mérés.

A ritka hormontermelő GEPGEPtumorok: somatostatinoma, glucagonoma, VIP:oma  Somatostatinoma: jellegtelen klinikum, diabetes mellitus, recidiv cholelithiasis alakulhat ki – incidencia: 1/40 millió/év  Glucagonoma: diabetes mellitus, erythema necrolyticum migrans, fogyás, hasi fájdalmak, thromboemboliás események, döntően malignus – incidencia: 1/20 millió/év  VIP-oma (Werner-Morrison, WDHA, pancreaticus cholera): nagyfokú vizes hasmenés, hypokalaemia – incidencia: 1/10 millió/év

Carcinoid syndroma  Elsősorban szerotonin túltermelés következtében kialakuló paraneoplasztikus syndroma.  Fő tünetei:    

Flushing – jellegzetesen izzadás nélkül Hasmenés Bronchoconstrictio, fulladás Jobb szívfél eltérések (cardiomyopathia)

 Hormonális eltérések:  Emelkedett szérum chromogranin A és vizelet 5-HIAA ürítés.

A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei A leggyakoribb klinikai tünetek

Gyakoriság (%)

kipirulás (flush (flush))

80

hasmenés

76

hasi fájdalom

70

endocardialis fibrosis fibrosis,, vitium

50

bronchoconstrictio

10--20 10

pellagra

7

pepticus fekély

ritka

A carcinoid szívbetegség Csak carcinoid szindrómás betegeken Klinikai gyanújelek: precordialis zörej cardiothoracicus arány >0.5 Echocardiographia: tricuspidalis billentyűn insufficientia pulmonalis szájadékban stenosis Kezelés: Szívbillentyű--csere vagy valvuloplastica Szívbillentyű

5-HIAA • Szerotonin metabolit. • Carcinoid syndroma esetén szenzivitása 70 %, specificitása 90 %. • Prognosztikus faktornak nem alkalmas. • Veseelégtelenség, hemodialízis hamis negatív eredményt adhat. • Malabsoptio esetén hamis pozitív eredmény alakulhat ki (fokozott vizelet triptofán ürítés) • Körülményes gyűjtés (sötét üvegben, savas pH mellett). • Étrendi hamis pozitivitás: szilva, ananász, banán, padlizsán, paradicson, avokádó, mogyoró – 3 nappal a gyűjtés előtt ne fogyasszák • Számos gyógyszer befolyásolja ürítését

A chromograninok - általános tumormarker

Chromogranin A alkalmazhatósága • Stabil szérumprotein. • A CgA a legjobban alkalmazható általános tumormarker NET-ek esetén. • A CgA szenzitivitása a daganat típusától és a daganattömegtől függ. • A CgA emelkedése metasztatikus középbél carcinoidok esetében érzékenyebb, mint az 5HIAA. • A CgA értéke a daganattömeggel összefüggést mutat. • Hamis pozitív CgA okai: rossz veseműködés, Parkinson-kór, kezeletlen hypertonia, terhesség, szteroidkezelés, chr. atrophiás gastritis, savgátló (PPI)-kezelés

A CgA álpozitivitás gyakori (PPI, szteroidok, essentialis hypertonia, veseelégtelenség)

A CgA a PPI elhagyása után 5 napon belül normalizálódott 800

PPI terápia felfüggesztése

CgA (ng/ml)

700 600

30 mg lansoprazole

500 400 300 200

Felső normális határ 98.1

100 0

0

1

Igaz et al., Clin Endocrinol, 2007

5

7

8

+1 Napok

A képalkotó diagnózis lehetőségei NET esetében        

Hasi UH (szenz. 50-60%) Endoscopos UH (82-94%) CT (30-60%) MRI (45-95%) PET-CT Somatostatin scintigraphia MIBG – GI NET-ekre nem elég érzékeny GLP-1 scintigraphia – új lehetőség

 Endoscopia: gastroscopia, colonoscopia, capsulás endoscopia, enteroscopia

A képalkotó diagnózis aranystandard módszere: somatostatin scintigraphia

Egyéb diagnosztikus lehetőségek  PET  A 18F-deoxiglükóz PET a GEP tumorok kimutatására nem elég érzékeny.  Specifikus prekurzorok: 11C-5-hidroxi-Ltriptofán, L-DOPA.

 Szelektív vérvétel: insulinoma diagnózisához szelektív intraarteriális Ca-stimulációt követően a v. hepaticából. SASI-teszt gastrinomában: szekretin injekció a pancreast ellátó artériákban, majd gastrinmérés a v. hepaticában.

A neuroendokrin daganatok szóbajövő kezelési lehetőségei • • • • •

Műtét Somatostatin analógok Interferon Endoradioterápia (somatostatin, MIBG) Intervenciós radiológia (alkohol inj., cryoabláció, rádiofrekvenciás abláció) • Szisztémás chemotherapia • Új lehetőségek: mTOR (everolimus), tirozin-kináz inhibitor (sunitinib, sorafenib), növekedési faktor gátlók

A metasztatikus NET kezelési lehetőségei Jól differenciált Jól differenciált Rosszul differenciált neuroendokrin neuroendokrin neuroendokrin daganat carcinoma carcinoma (Ki-67<2%) (Ki-67 3-20%) (Ki-67 >20%) Műtét, intervenciós radiológiai módszerek Szomatosztatin- doxorubicin + cisplatin + etopozid analóg streptozotocin temozolamid + interferon temozolamid + capecitabin sunitinib capecitabin bevacizumab everolimus bevacizumab tünetekre + ezek kombinációi tünetekre szomatosztatinanalóg szomatosztatinanalóg Endoradioterápia: szomatosztatin peptid radionuklid kezelés Öberg, 2011 nyomán (90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE); 131IMIBG

A somatostatin analógok • Hatékonyságuk egyértelmű a hormonális tünetek gátlásában (carcinoid szindróma, VIPoma, glucagonoma stb.), megszüntetésében. • Somatostatin kezelés mellett a CgA értéke csökken vagy normalizálódhat. • Számos klinikai tapasztalat szólt eddig is a mellett, hogy a daganatok progresszióját gátolhatják, a betegség stabilizációjára képesek. • In vitro a daganatsejt proliferációt gátló hatásuk bizonyított, újabb vizsgálatokban ezt klinikai szinten is igazolták.

A somatostatin analógok hatásmechanizmusa Közvetlen hatás a somatostatin receptorokon

Közvetett hatások Endokrin Parakrin Autokrin

Sejtciklus gátlása Apoptosis fokozása Növekedési faktor szekréció gátlása Angiogenezis gátlása Immunmoduláns hatások

A carcinoid crisis kezelése Életveszélyes állapot, ami a keringési rendszer

összeomlásával fenyeget. Kezelés:

octreotid, 100-500 μg iv. utána: octreotid infúzió vagy napi 4-6 x sc.

Megelőzés: 2 napig 3-4x 200-250 μg octreotide sc. 200-250 μg octreotide 2 órával az intervenció

előtt

ENDORADIOTERÁPIA TORPEDÓ

Somatostatin peptid-radionuklid kezelés • Somatostatin analóg – radioizotóp konjugátum • A jelenleg elérhető készítmények elsősorban a somatostatin 2-es és 5-ös receptorához kapcsolódnak. • A 111In diagnosztikára alkalmas, de terápiára nem. • Terápiában β-sugárzó 90Yttrium, β+γ sugárzó 177Lutécium• 90Y-DOTATOC nagyobb, 177Lu-DOTATATE kisebb tumorméret esetén javasolt • Elsősorban a jól differenciált daganatok esetében hatékony

A neuroendokrin daganatok klinikai ellátása és gondozása multidiszciplináris feladat • Patológia – szövettani diagnózis (Ki-67, grading) • Belgyógyászat (endokrinológia, gastroenterologia) • Onkológia • Pulmonologia • Radiológia – staging, intervenciós radiológia (lokális kezelések) • Nukleáris medicina – peptid radionuklid kezelés • Sebészet (felismerés- incidentalis, KEZELÉS)

PARANEOPLASZTIKUS ENDOKRIN SZINDRÓMÁK

A paraneoplasztikus endokrin szindrómák főbb jellemzői  A hormon elválasztása ritkán gátolható.  Általában előrehaladott daganatos betegségre jellemzőek.  A hormonok tumormarkerekként nem alkalmazhatók hatékonyan.  A paraneoplasztikus endokrin szindróma hátterében sokszor nem a klasszikus hormon, hanem ahhoz hasonló hatású más mediátor mutatható ki.

A paraneoplasztikus endokrin szindróma diagnózisának felállításához szükséges kritériumok  Klinikai kritériumok  1. a hormontúltermelés daganattal kapcsolatba hozható  2. a hormon szérum vagy vizelet szintjei szokatlanul magasak  3. a hormontermelés nem gátolható  4. más ok kizárható  5. a daganat eltávolításával a betegség gyógyítható

 Kutatási kritériumok  1. A hormon vagy peptidhormon esetében mRNS-e a daganatszövetben kimutatható.  2. A hormont a daganatból izolált sejtkultúra is elválasztja.  3. A daganat artériás és vénás oldala között a hormon koncentrációgrádiense mérhető.

A daganatok által szekretált főbb hormonok  Hypercalcaemiát okozó mediátorok  Parathormonszerű peptid (PTHrP)  D-vitamin  PTH  Vazopresszin  ACTH  IGF-II  Egyebek: GHRH, kalcitonin, hCG, GH, CRH, eritropoetin, ANP, endothelin, renin, GI hormonok (GIP, somatostatin, PP, VIP stb.)

A főbb paraneoplasztikus endokrin szindrómák  1. daganathoz társuló hypercalcaemia  2. antidiuretikus hormon túltermelés szindróma (SIADH: syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone hormone))  3. ectopiás ACTH szindróma  4. daganathoz társuló hypoglycaemia

A daganathoz társuló hypercalcaemia  A leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma.  A daganatok 5 %-hoz társul.  Általában gyors kezdetű, súlyos hypercalcaemiához vezet: confusio, stupor, coma, hányás, dehidráció fordul elő.  A prognózis nagyon rossz: észlelését követően az átlagos túlélés 4-8 hét.  Okai:  Parathormonszerű peptid (PTHrP)  D-vitamin  Daganat közvetlen osteolytikus hatása (prostata, emlő)

A daganathoz társuló hypercalcaemiát okozó leggyakoribb daganatok       

Tüdő (főként kissejtes) cc. Mamma cc. Myeloma multiplex Fej--nyak rákok Fej Húgyúti daganatok Nyelőcsőcc. Lymphoma – D-vitamin

Esetek 60 %-a

A daganathoz társuló hypercalcaemia diagnózisa

 Szérum kalcium emelkedett, foszfát alacsony.  Súlyos esetben se Ca > 3.5 mmol/l  Fontos!!!: a se össz Ca koncentráció függ a szérum albumin ill. összfehérje koncentrációtól. Amennyiben a szérumfehérje koncentráció 1 g/dl-l csökken, a se Ca mért értékéhez 0.2 mmol/l-t hozzá kell adni!!!  Szérum parathormon koncentráció alacsony <20 pg/ml (<2 pmol/l)

A daganathoz társuló hypercalcaemia kezelése

Rehidráció, bő folyadékbevitel Rehidráció, Kacs diuretikumok Tiazid diuretikumok diuretikumok,, lítium kerülése Bisphosphonátok (pl. pamidronát 60 60--90 mg, zoledronát 4-8 mg i.v i.v.) .)  Kalcitonin – súlyos hypercalcaemia gyors csökkentése  Mithramycin  Gallium nitrát    

Az antidiuretikus hormon túltermelés szindróma (SIADH)  Valószínűleg a második leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma.  Az ADH (vazopresszin) túltermelése okozza.  Következmények:  Súlyos hyponatraemia (se Na gyakran <120 mmol/l).  Szérum hipoozmoláris (<275 mOsm/kg), vizelet ehhez képest aránytalanul koncentrált (>100 mOsm/kg) és NaNa-koncentrációja is magas.  Súlyos esetben aluszékonyság, coma, görcsök.

A SIADHSIADH-hoz vezető leggyakoribb daganatok  Kissejtes tüdőrák – a kissejtes tüdőrákban szenvedők 55-15 %%-ban előfordul.  Ritkábban más tüdőrák.  Carcinoidok, prostatacc., cervixcc. ritkábban, de emellett számos más daganatban is leírták már.

A SIADH diagnózisa  Hipoozmoláris szérum, ehhez képest fokozott ozmolaritású vizelet.  Hyponatraemia, ehhez képest aránytalanul magas vizelet NaNakoncentráció.  Ödémák hiánya.  Egyéb ok kizárása: hypothyreosis, Addison--kór, hypophysisAddison hypophysis-elégtelenség, gyógyszerek (psychiatriai szerek, diuretikumok), központi idegrendszeri betegségek.

A SIADH kezelése  Súlyos eset (se Na < 120 mmol/l)    

Hypertoniás sóoldat infusio Kacs diuretikummal vagy anélkül Cél a 125 mmol/l Az emelés sebessége nem haladhatja meg a 0.5 mmol/l/h-t a centrális pontin myelinolízis veszélye miatt.

 Enyhébb eset (se Na > 120 mmol/l)  Folyadék megszorítás (napi bevitel < 8001000 ml) – urea/karbamid adása  Krónikus esetben az ADH renális hatásait gátló demeclocyclin alkalmazása jöhet szóba.  Tolvaptan – vazopressin V2 receptor gátló

A daganathoz társuló hypoglycaemia  A hypoglycaemia nem szigetsejtszigetsejt-daganat (insulinoma) ill. a kiterjedt metastasisok vagy primer tumor okozta fokozott glükózglükózfelhasználás következménye.  Hátterében az inzulinszerű növekedési faktor 2 (IGF--2) elválasztása áll. (IGF  Okai: mesenchymális daganatok – 50% (fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, mesothelioma), hepatocelluláris daganatok – 25%  A daganatok 1/31/3-a retroperitonealis, 1/31/3-a intraabdominalis, maradék mellkasi lokalizációjú.

A nem szigetsejtszigetsejt-daganathoz társuló hypoglycaemia diagnózisa és kezelése

 Diagnózis  Hypoglycaemia (glu<2.2 mmol/l) mellett alacsony inzulin és C-peptid szint.  IGF-2 konc. emelkedett lehet, de ezt ritkán mérjük

 Kezelés  A daganat eltávolítása  Kísérleti gyógymódok: GH, glukagon, glukokortikoid, somatostatin analógok változó sikerrel.