M.shofyan, YARSI 110-2005-146 HEPATITIS Definisi Hepatitis adalah suatu proses peradangan difus pada jaringan hati yang dapat disebabkan oleh berbagai macam jenis organisme seperti 1. Virus 2. Bakteri 3. Parasit, dimana masing-masing dapat memberikan gejala dan kelainan yang berbeda-beda. Etiologi Penyebabnya adalah: 1. Virus : •
Hepatitis type A s/d E bahkan hingga G
•
CMV
•
Herpes
•
Rubella
2. Bakteri : M. Tuberculosis (TBC) 3. Spirochaeta : T. Pallidum (Sifilis) 4. Parasit : Amuba 5. Obat-obatan : INH, Rifampisin virus type A s/d E, karena type ini selain merupakan kasus –kasus yang paling tinggi angka kejadiannya di negara berkembang seperti di negara kita. Klasifikasi 1. Hepatitis virus akut •
Hepatitis virus type A s/d E
2. Hepatitis virus kronik •
Hepatitis kronik persisten
•
Hepatitis kronik aktif
Patologi Perubahan morfologik pada hati seringkali serupa untuk berbagai virus yang berlainan. Pada kasus yang klasik, ukuran dan warna hati tampak normal, tetapi kadang-kadang sedikit edema, membesar dan berwarna seperti empedu.
1
Akibatnyan susunan hepatoselular menjadi kacau, cedera dan nekrosis sel hati dan peradangan perifer. Perubahan ini reversible sempurna, bila fase akut penyakit mereda. Pada beberapa kasus, nekrosis submasif atau masih dapat mengakibatkan gagal hati yang berat dan kematian. Gejala Klinis Gejala Infeksi virus hepatitis dapat bervariasi mulai dari gagal hati berat sampai hepatitis anikterik subklinik. Yang terakhir ini lebih sering ditemukan pada infeksi HAV. Infeksi HBV < berat HAV, dan insidens nekrosis masih dan payah hati berat lebih sering terjadi. Gejala-gejala prodromal timbul pada semua penderita dan dapat berlangsung selama satu minggu atau lebih sebelum timbul ikterus (walaupun tidak semuanya). Gambaran utama pada masa ini adalah 1. Malaise 2. rasa malas 3. anoreksia 4. sakit kepala 5. demam derajat rendah 6. banyak pasien mengalami artralgia 7. arthritis 8. urtikaria 9. ruam kulit sementara 10. terkadang glomerulonefritis Fase prodromal diikuti oleh fase ikterik, berlangsung hingga 6 minggu. Selama fase ini 1. penderita merasa lebih sehat 2. nafsu makan kembali dan demam mereda, sementara air kemih menjadi lebih gelap 3. feses memucat 4. sebagian penderita terjadi pembesaran hati juga 5. limfadenopati yang nyeri. Pemeriksaan Fisik
2
Kelainan fisik baru terlihat pada saat fase ikterik. Tampak ikterik pada 1. kulit kuning dan terkadang ditemukan urtikaria yang umumnya bersifat sementara 2. selaput lendir − sklera mata − palatum molle − frenulum linguae − pada umumnya penderita dengan hepatitis yang berat misalnya hepatitis fulminan mulut yang berbau (foetor hepatikum) 3. Hati teraba sedikit membesar (sekitar 2-3 cm di bawah arcus costae dan di bawah tulang rawan iga) − Dengan konsistensi lembek − tepi yang tajam − sedikit nyeri tekan (pada arcus costae kanan penderita akan merasakan sakit) terdapat pada ± 70% dari penderita − terkadang teraba limpa yang lembek ± 20%, atau terisinya ruang traube ± 30% dari penderita. − Tidak ditemukan asites Pemeriksaan Penunjang Terdapat dua pemeriksaan penting untuk mendiagnosis hepatitis, yaitu tes fungsi hati yang paling dini adalah 1. peningkatan kadar AST (SGOT) 2. ALT (SGPT) yang mendahului ikterus 1-2 minggu sebelumnya (biasanya nilainya antara 5-2000 IU/ml) 3. bilirubin total serum (berkisar antara 5-20 mg/dl) saat berkemih pada saat ikterik akan mengungkapkan adanya bilirubin dan kelebihan urobilinogen. Bilirubinuria menetap selama penyakit berlangsung, namun urobilinogen kemih akan menghilang sementara bila terjadi fase obstruktif 4. Gamma GT mungkin meningkat pada hepatitis dengan kolestasis fase ikterik dikaitkan dengan hiperbilirubinemia 5. Kadar fosfatase alkali serum biasanya normal atau meningkat sedikit (pada masa anak-anak kurang bermakna)
3
6. Leukositosis ringan dapat ditemukan pada hepatitis virus 7. pemanjangan dari waktu protrombin. Jenis virus penyebab hepatitis dapat didiagnosis dengan petanda virus yaitu: 1. Ig M anti HAV 2. IgM anti HBc 3. HbsAg sebagai pelengkap yang utama. Bila terdapat riwayat transfusi darah, pemakaian obat-obatan narkoba atau ada resiko infeksi vertical dapat dilakukan pemeriksaan 4. anti HCV (pada riwayat transfusi, narkoba) 5. IgM anti HDV (pada Hepatitis yang kronik) 6. IgM anti HEV (Pada anak yang dicurigai hepatitis E dapat diperiksakan Komplikasi Dapat terjadi komplikasi yang berbeda-beda dari tiap type dari yang Ringan seperti: 1. kolestasis yang berkepanjangan 2. relapsing hepatitis 3. hepatitis kronis persisten dengan gejala asimptomatik dan AST (SGOT) fluktuatif. Berat dapat terjadi: 1. hepatitis kronik aktif 2. sirosis hepatic 3. hepatitis fulminan atau karsinoma hepatoselular dapat pula terjadi anemia aplastik, glomerulonefritis necrotizing vasculitis. Pengobatan A. Tidak ada terapi spesifik untuk hepatitis virus a. Tirah baring selama fase akut b. diet yang cukup bergizi c. Pemberian makanan intravena dapat diberikan selama fase akut bila penderita terus menerus muntah d. Aktivitas fisik perlu dibatasi hingga gejala-gejala mereda dan tes fungsi hati kembali normal. Pencegahan
4
Pengobatan terhadap hepatitis terbatas, maka penekanan lebih diarahkan pada pencegahan melalui imunisasi aktif-pasif (HAV dan HBV) Langkah-langkah dalam masyarakat terutama pada anak-anak 1. harus selalu hygiene 2. makanan dan air bersih dan aman 3. mencuci tangan 4. pembuangan kemih dan feses yang baik dan aman 5. serta sistem pembuangan sampah yang efektif.
HEPATITIS VIRUS AKUT A. Hepatitis A Etiologi Virus
hepatitis
A
virus
RNA
yang
termasuk
dalam
golongan
picornaviridae, tetapi dengan penentuan nukleotida serta susunan asam aminonya, maka virus tersebut dimasukan ke dalam genus baru yaitu heparna virus (Hep-A-RNA virus), virus ini bersifat sitopatik, bereplikasi dalam sitoplasma sel hati, terdiri 30% RNA dan 70% protein. Epidemiologi Hepatitis virus A dapat terjadi di seluruh dunia dengan masa inkubasi sekitar 3-5 minggu atau rata-rata 15-50 hari. Hepatitis virus A tersebar secara fecal oral, rute terbanyak dari orang ke orang. Penyakt ini sering terjadi akibat adanya kontaminasi air dan makanan. Infeksi hepatitis A sebagian besar asimptomatik. Menjadi + 5% yang dapat dikenali secara klinis. Patologi − VHA masuk ke dalam hati dan menyebabkan nekrosis. − Terjadi reaksi inflamasi pada sel mononuclear yang difus akibat expansi virus pada saluran portal. − Proliferasi dari saluran empedu juga sering terjadi, tapi tidak terjadi kerusakan saluran empedu. − Sel-sel Kupfer mengalami hiperplasia yang difus sepanjang sinusoid dengan infiltrasi lekosit polimorphonuklear dan eosinofil. 5
− Tiga bulan setelah onset hepatitis A akut, kondisi hati dapat normal kembali. − Organ lain yang dapat dipengaruhi infeksi VHA ialah pembuluh limfe regional dimana terjadi pembesaran. − Hipoplastik sumsum tulang yang sedang. − Kejadian anemia aplastik juga pernah dilaporkan. − Perubahan struktur dari vili-vili usus halus. − Pada saluran gastrointestinal juga bisa terjadi ulcus terutama pada kasus yang parah. − Pancreatitis akut dan myocarditis walaupun jarang terjadi tapi pernah dilaporkan. − Kelainan pada ginjal, sendi dan kulit dapat terjadi sebagai reaksi dari kompleks imun. Patogenesis Virus Hepatitis A (tahan asam) dapat melalui lambung lalu sampai di usus halus, bereplikasi, dan sesampai dihati bereplikasi kembali dalam sitoplasma. Selanjutnya protein virus memasuki vesikel hati, dan melalui kanalikuli biliaris dikeluarkan ke usus bersama empedu. Virus hepatitis A ini bersifat sitopatik, sehingga berperan dalam proses terjadinya penyakit. Pada percobaan invitro, virus bersifat non sitolitik pada kultur sel dan replikasi virus pada manusia telah terjadi sebelum kerusakan sel hati, sehingga limfosit T sitolitik diduga penting pula peranannya dalam penghancuran sel hati yang sakit. Gejala Klinis Gambaran klinis infeksi akut HVA dapat sangat beragam berupa bentuk yang: -
asimptomatik / simptomatik yang mungkin anikterik dengan ikterik dan biasanya pada anak lebih ringan serta singkat dibanding dewasa.
-
Bentuk yang anikterik biasanya gejalanya lebih ringan dan tidak berlangsung lama bila dibandingkan dengan yang ikterik. o Manifestasi kliniknya mungkin hanya demam ringan yang tidak dapat diterangkan penyebabnya o gejala saluran pernafasan
6
o saluran cerna − bentuk yang ikterik dapat menjadi fulminan yang dapat berakibat fatal dalam beberapa hari. Perjalanan Penyakit Hepatitis A Simptomatik Dibagi menjadi 4 stadium yaitu masa inkubasi, pra ikterik, ikterik, dan masa penyembuhan 1. Masa Inkubasi Terdapat peningkatan nilai aminotransferase berlangsung 18-50 hari dengan rata-rata 28 hari 2. Masa pra ikterik Berlangsung lebih dari satu minggu dengan gejala-gejala lesu, lelah, anoreksia, nausea, muntah, rasa tidak nyaman sebelah kanan atas abdomen, demam (>39
0
C), merasa dingin, sakit kepala. Gejala seperti flu, sakit
tenggorok dan batuk juga bisa terjadi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan hepatomegali ringan dan nyeri tekan, splenomegali ditemukan pada 5-20% penderita. 3. Masa ikterik Dimulai dengan warna urin menjadi lebih gelap seperti teh tua dan setelah itu timbul Ikterus, warna tinja mungkin terlihat lebih pucat. Hal inilah yang membuat pasien datang ke dokter. 4. Masa Penyembuhan Ikterus akan menghilang secara bertahap dalam 2 minggu. asimptomatik dapat dibagi menjadi sub klinik atau tidak nyata (inapparent) ditandai dengan adanya: − kelainan fungsi hati yaitu
peningkatan aminotransferase serum, sementara infeksi tak nyata hanya dapat diketahui dari pemeriksaan serologik.
Infeksi HVA pada anak yang berusia 1-2 tahun 85% asimptomatik, anak usia 3-4 tahun 50% simptomatik sedangkan anak > 5 tahun 20% asimptomatik
7
dewasa 3-25 tahun asimptomatik. Sebagian besar yang simptomatik adalah bentuk yang ikterik 40-70%. Gambar Skema Perjalanan Penyakit dan Serologi HVA INKUBASI
SIMTOMATIK
PENYEMBUHAN
viremia VHA tinja anoreksi malaise demam, sakit kepala ? ikterik
ALT
Anti HAV (IgG)
Anti HAV (IgM)
2
4 6 8 10 12 (minggu) Gambar Skema perjalanan penyakit dan serologic HVA. IgM HAV
Faecal virus IgG
ALT Units/ml)
Bilirubin (mg/dl)
Gejala
800 ––
–– 40 ALT
400 ––-
––- 20 Bilirubin
10
30
50 hari
70
Gambar Perjalanan penyakit hepatitis virus akut A
90
8
Virus dalam darah Virus dalam tinja
transamsaminase
Ikterus
Konsentrasi relatif antibodi
Imunoglobulin M
Imunoglolxilin G Batas yang ditemukan 0
2
4
6
8
10
12
Minggu setelah kontak
Peristiwa Imunologik dan biologik yang berhubungan dengan hepatitis virus tipe A (Dari Hollinger FB, Dienstagnual of Clinical Mierobiology, 3rd ed, American Soelety for Microbiology, 1980)
Variasi Bentuk Klinik Virus HEPATITIS A 1. Hepatitis Fulminan Hepatitis fulminan terjadi apabila ada gejala ensefalopati hepatik dan memanjangnya masa protombin yang terjadi dalam masa 8 minggu perjalanan penyakit. Pada keadaan ini − jaringan hati memperlihatkan nekrosis yang masif dan reaksi inflamasi yang difus. − Dapat terjadi odema serebral yanga dapat berakibat fatal. − Gejala klinik lain adalah o perdarahan
gastrointestinal
akibat
koagulopati,
sepsis
dan
hipoglikemi berat. 9
2. Hepatitis Kolestatik/Prolonged cholestasis Jarang terjadi pada anak, lebih sering terjadi pada dewasa. Masa ikterik yang berkepanjangan dengan kadar bilirubin > 10 mg/dl, disertai: − Gejala pruritus hebat − Demam − Diare − penurunan berat badan − Masa kolestasis ini dapat berlangsung sampai 12-18 minggu, tapi dapat sembuh sempurna. 3. Hepatitis Relaps Keadaan ini biasanya terjadi pada penderita yang cukup berat serta memerlukan perawatan di rumah sakit. − Dapat terjadi beberapa kali relaps dan dapat berlangsung sampai beberpa bulan. − Angka kejadian hepatitis relaps ini antara 3,8-20 %. − Gejala hepatitis yang timbul kembali disertai o peningkatan nilai aminotransferase serum, dengan nilai yang biasanya lebih rendah dari nilai puncak pertama, dan timbul sesudah 2-8 minggu setelah perbaikan secara klinis o Nilai transaminase serum sebelumnya tidak pernah menjadi normal o Kadar bilirubin dapat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai puncak semula o IgM timbul kembali sesudah menghilang sebelumnya. o Poliartritis migrans yang disertai vaskulitis o krioglobulinemia dapat menyertai hepatitis relaps ini Walaupun hepatitis relaps ini dapat berlangsung sampai beberapa bulan tetapi semua sembuh sempurna
10
4. Hepatitis autoimun kronik aktif tipe -1 Hepatitis virus A sebagai trigger pada individu dengan genetik tertentu. Keadaan ini berhubungan dengan defek pada T-cell supressor inducer.
––––––– Alkaline phosphatase (IU/I)
-----• AST (U/I)
x––––––x Bilirubin (mµ/I)
Gambar Perjalanan Klinis dan Kelainan Biokimia HVA Relaps
1 st Phase rem.
300
Purpura Relapse
Asymptomatic
700
General symptoms
600
2500
Steroid treatment
Diagnosis
500
2000
200
Dilakukan pemeriksaan
400
1500
− IgM anti HVA 100
300
1000
− IgM anti HAV pada serum saat waktu timbul gejala dan dapat diukur 200
500 dengan 20
cara enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) atau 100
radioimuno assay (RIA) 100 01
5
10
15
20
25
30
35
40
Selama 3-12 bulan titernya tinggi dan positif pada penderita hepatitis virus akut. Perjalanan klinis dan kelainan biokimia HVA relaps.
Pada penderita yang pernah mengalami infeksi dan sekarang sudah kebal maka ditemukan IgG anti HAV tanpa IgM anti HAV. Laboratorium Pemeriksaan daerah yang digunakan secara luas untuk mengkonfirmasi diagnosis HVA dapat dibagi menjadi 2 jenis :
11
-
Tes awal untuk mengkonfirmasi bahwa gejala klinis yang terjadi adalah akibat inflamasi sel hati yaitu dengan pemeriksaan fungsi hati.
-
Tes berikutnya untuk mencari penyebab inflamasi yaitu mendeteksi komponen atau partikel virus hepatitis A atau antibodi spesifik. Pada pemeriksaan -
bilirubin direk
-
bilirubin total
-
alanin aminotransferase (ALT/SGPT) 50-2000 iu/ml dan pada beberapa kasus dapat > 20000 iu/ml
-
aspartat aminotransferase (AST/SGOT)
-
alkali fosfatase
-
gamma glutamil transpeptidase menunjukan peningkatan
-
Alkali fosfatase agak meningkat
-
Nilainya akan sangat meningkat pada tipe kolestasis atau penyebab ikterus lain.
Pada pemeriksaan waktu protombin umumnya tetap normal tetapi pada hepatitis fulminan nilainya memanjang. Pada pemeriksaan albumin dan globulin serum biasanya normal pada permulaan penyakit. Selama perjalanan penyakit albumin serum bisa turun sedikit dan globulin serum bisa naik sedikit terutama bila penyakitnya menjadi berat dan lama. Glukose serum penderita hepatitis tanpa komplikasi biasanya normal. Pada hepatis fulminan glukosa serum akan turun. Nilai alfa fetoprotein pada penderita hepatitis virus akut akan naik sedikit sekali. Komplikasi Pada umumnya hampir semua anak yang terkena virus hepatitis A sembuh sempurna.Hepatitis Fulminan terjadi jika terdapat peningkatan bilirubin serum yang progresif (> 400 mmol/L) yang diikuti oleh nilai aminotransferase yang normal atau rendah. Fungsi hepar menurun, terjadi masa protrombin time yang memanjang. Serum albumin
menurun, amonia meningkat terjadi
penurunan kesadaran dari stupor sampai koma. Progresivitas terjadi dalam 1 minggu. 12
Penatalaksanaan Pada dasarnya penatalaksanaan infeksi virus hepatitis A sama dengan hepatitis lainnya yaitu bersifat suportif, tidak ada yang spesifik. 1. Tirah Baring Terutama pada fase awal dari penyakitnya 2. Diet Makanan tinggi protein dan karbohidrat, rendah lemak untuk pasien yang dengan anorexia dan nause. 3. Simptomatik - pemberian obat-obatan terutama untuk mengurangi keluhan - misalnya tablet antipiretik parasetamol untk demam, sakit kepala, nyeri otot, nyeri sendi - Food suplement 4. Perawatan di rumah sakit Terutama pada pasien dengan sakit berat, muntah yang terus menerus sehingga memerlukan pemberian cairan parenteral. Terdapat beberapa kunci pokok permasalahan dan solusi Virology Epidemiologi Pola transmisi
Populasi target * Populasi risiko tinggi *
Populasi rentan
Klinis
5
PERMASALAHAN Virus RNA yang tahan panas Endemis tinggi-banyak pada anak usia < 5 tahun 8% asimtomatik reservoir * Fekal-oral (fecal shedding 1-3 minggu sejak gejala timbul) * Penularan antar individu-kontak erat * Higiene-sanitasi, sosial-ekonomi * Anak, tenaga medis, staf pekerja tempat penitipan anak, pekerja jasa boga, homoseksual, pengguna obat intravena, penderita penyakit hati kronik, penderita koagulopati. * Kelompok sosial ekonomi tinggi
PEMECAHAN MASALAH PREVENTIF UMUM * Perbaikan hygiene-sanitasi : pembuangan tinja, sumber air minum, memasak air-makanan, cuci tangan, hati-hati pokok/celana terkontaminasi tinja * Isolasi penderita
* *
KEBIJAKAN KURATIF Upaya spesifik (-), Suportif * Profilaksis pasca paparan
Self limiting-tetapi bias berkomplikasi Komplikasi Prolong hepatitis Relapsing hepatitis
PREVENTIF KHUSUS PRA & PASCA PAPARAN * Imunisasi aktif & pasif
13
Fulminant hepatitis0 Dampak medicopsiko-sosial
Angka absensi sekolah meningkat Produktivitas kerja menurun Penyebaran ke anak bsear/orang dewasa- risiko morbiditas mortalitas-Biaya rawat inap & rawat jalan
Kebijakan preventif umum dan khusus yang komprehensif dan tepat guna.
Prognosis Sembilan puluh lima persen anak yang menderita virus hepatitis A sembuh tanpa sequele, sedangkan pada hepatitis yang fulminant pasien meninggal dalam 5 hari atau mungkin dapat bertahan dalam 1-2 bulan. Prognosis yang buruk juga terjadi pada koma hepatik dengan ikterik yang berat dan asites. B. HEPATITIS B Etiologi Virus hepatitis B termasuk kelompok hepadnavirus, bersifat hepatotropik dari grup DNA virus. Berukuran diameter 42 nm berbentuk seperti bola. Virus hepatitis B terdiri dari partikel genom (DNA) berlapis ganda dengan selubung bagian luar dan nukleokapsid di bagian dalam. Nukleokapsid berukuran 27 nm dan mengandung genom (DNA) VHB yang secara kuantitatif sangat bermanfaat untuk memperkirakan respon penyakit terhadap terapi.
HBsAG HBeAg
DNA
HBcAG
Komponen-komponen vrus hepatitis B. diagram menunjukkan bahwa HBV memiliki cincin DNA sirkular yang tak lengkap dalam pertikel pusat (HBcAG) yang dikelilingi oleh suatu lapisan protein permukaan (HBsAG). Virus ini juga mengandung antigen “e” (HbeAg).
14
Ikterik Gejala
Anti-HBs Virus shedding
HBsAg Window
HBsAg
Anti-HBc HBcAg Anti-Hbe Liver enzymes
1
2
3
4
5
6
12
24
Bulan setelah terpapar
Epidemiologi Angka kejadian hepatitis B di Indonesia masih tinggi. Hal ini berkaitan dengan tingginya angka transmisi vertikal dari ibu hamil yang mengidap infeksi virus hepatitis B (VHB), dan transmisi horisontal karena kontak erat sejak usia dini. Pada bayi dan anak masalah hepatitis B cukup serius karena resiko untuk terjadinya infeksi hepatitis B kronis berbanding terbalik dengan usia saat terjadinya infeksi. Dari data yang ada, bayi yang terinfeksi virus hepatitis B sebelum usia 1 tahun mempunyai resiko kronisitas sampai 90%, jika terjadi pada usia 2-5 tahun resikonya 50% dan jika terjadi pada usia lebih dari 5 tahun resikonya 5-10%. Transmisi Virus Hepatitis B Transmisi utama VHB terjadi melalui jalur parenteral. Terjadi melalui 2 Transmisi yaitu transmisi vertikal dan transmisi horizontal. Transmisi vertikal berasal dari Ibu ke bayi yang dapat terjadi pada saat intra uterin (pranatal), saat lahir (intranatal) dan setelah lahir (pasca natal). Transmisi horizontal dapat terjadi melalui kontak erat antara anggota keluarga khususnya transmisi dari anak ke anak.
15
Transmisi vertikal terjadi melalui kontak dengan cairan tubuh ibu yang terkontaminasi virus hepatitis B pada saat kelahiran ibu hamil yang menderita hepatitis B akut pada trimester pertama dan kedua umumnya membaik dan tidak mentranmisikannya pada bayi yang dilahirkannya, tetapi bila hepatitis akut tersebut terjadi pada trimester ketiga dengan titer virus hepatitis B yang tinggi dapat terjadi transmisi virus hepatitis B pada bayinya. Transmisi perinatal virus hepatitis B tergantung dari status serologis ibu hamil. Anak dari ibu hamil dengan HBsAg dan HBcAg positif mempunyai kemungkinan transmisi virus hepatitis B sebesar 70-90%. Jika HBsAg saja yang positif, maka transmisinya terkisar 2267%. Ibu dengan anti-Hbe mempunyai kemungkinan transmisi virus terendah pada bayinya, namun bila terjadi infeksi cenderung akan menjadi fulminan Perjalanan alamiah infeksi hepatitis B Virus hepatitis B tidak bersifat sitopatik langsung pada sel hepatosit yang terinveksi. Kerusakan hepatosit terjadi akibat respon imun yang bekerja menghancurkan sel hepatosit yang mengandung VHB di dalamnya. Diketahui bahwa HBsAg dan HBcAg dapat berfungsi sebagai target antigen untul sel T intrahepatik. Selama infeksi VHB akut berbagai mekanisme sistem imun diaktivasi untuk mencapai pembersihan virus dari tubuh. bersama dengan itu terjadi peningkatan serum transaminase, dan terbentuk antibodi spesifik terhadap protein VHB, yang terpenting adalah anti-HBs. Untuk dapat membersihkan VHB dari tubuh seseorang dibutuhkan respons imun non-spesifik dan respons imun spesifik yang bekerja dengan baik. Segera setelah infeksi virus terjadi mekanisme efektor sistem imun non-spesifik diaktifkan, antara lain interferon. Interferon ini meningkatkan ekspresi HLA kelas I pada permukaan sel hepatosit yang terinfeksi VHB, sehingga nantinya memudahkan sel T sitotoksis mengenal sel hepatosit yang terinfeksi dan melisiskannya. Selanjutnya antigen presenting cell (APC) seperti sel makrofag atau sel Kupffer akan memfagositosis dan mengolah VHB. Sel APC ini kemudian akan mempresentasikan antigen VHB dengan bantuan HLA kelas II pada sel
16
CD4+ (sel T helper/TH) sehingga terjadi ikatan dan membantu suatu kompleks. Kompleks ini kemudian akan mengeluarkan produk sitokin. Sel CD4 + ini mulanya adalah berupa Th0, dan akan berdiferensiasi menjadi Th1 atau Th2. diferensiasi ini tergantung pada adanya sitokin yang mempengaruhinya. Bila banyak terdapat IL-12 dan IFN γ, maka Th0 akan berdiferensiasi menjadi Th1. Pada tipe diferensiasi Th0 menjadi Th1 akan diproduksi sitokin IL-2 dan IFN γ, sitokin ini akan mengaktifkan sel T sitotoksis untuk mengenali sel hepatosis yang terinfeksi VHB dan melisiskan sel tersebut yang berarti juga melisiskan virus. Pada hepatitis B kronis sayangnya hal ini tidak terjadi. Diferensiasi ternyata lebih dominan ke arah Th2, sehingga respons imun yang dihasilkan tidak efektif untuk eliminasi virus intrasel. Selain itu, IL-12 yang dihasilkan kompleks Th dan sel APC akan mengaktifkan sel NK (natural killer). Sel ini merupakan sel primitif yang secara non-spesifik akan melisiskan sel yang terinfeksi. Pada hepatitis B kronis diketahui terdapat gangguan fungsi sel NK ini. Perjalanan klinis VHB umumnya dibagi menjadi 4 stadium (lihat Tebel dibawah ini) Stadium pertama bersifat imun toleran. Pada neonatus, stadium ini dapat berlangsung beberapa decade. Pada orang dewasa periode ini dapat berlangsung hanya 2-4 minggu saja. Pada periode ini ,replikasi virus dapat terus berlangsung walaupun serum ALT hanya sedikit atau bahkan tidak meningkat sama sekali serta tidak menimbulkan gejala klinis. Pada stadium 2 mulai muncul respons imun dan berkembang. Hal ini akan mengakibatkan stimulasi sitokin dan menyebabkan sitolisis hepatosit secara langsung dan terjadi proses inflamasi. Pada stadium ini HBeAg tetap diproduksi, tetapi serum DNA-VHB menurun jumlahnya karena sel yang terinfeksi juga menurun. Pada hepatitis B akut, stadium ini merupakan periode.
17
Stadium Infeksi hepatitis B Petanda Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV HBsAg Positif Positif Positif Negatif Anti-HBs Negatif Negatif Negatif Positif DNA-VHB Positif kuat Positif Negatif Negatif Anti HBc Positif Positif Positif Positif HBeAg Positif Positif Negatif Negatif Anti-HBe Negatif Negatif Positif Positif AST & ALT Normal Meningkat Normal Normal DNA virus negatif diperiksa dengan teknik hibridisasi, masih mungkin positif bila diperiksa dengan metode PCR. Simtomatik dan umumnya berlangsung selama 3-4 minggu. Pada pasien dengan hepatitis kronis stadium ini dapat berlangsung selam 10 tahun atau lebih, yang kemudian akan melanjut menjadi sirosis dan komplikasinya. Stadium 3 dimulai ketika pejamu mampu mempertahankan respons imunnya dan mampu mengeliminasi sel hepatosit yang terinfeksi sehingga sel yang terinfeksi menurun jumlahnya dan replikasi virus aktif berakhir. Pada stadium ini tidak terdapat lagi HBeAg dan kemudian muncul antibodi terhadap HBeAg. Penurunan jumlah DNA virus yang bermakna ditemukan walaupun DNAVHB pasien tetap positif. Selanjutnya pada stadium 4 HBsAg menghilang dan timbul antibodi terhadap HBsAg (anti-HBs). Faktor yang dapat berperan dalam evolusi ke-4 stadium di atas adalah predisposisi genetik (ras Asia), adanya virus lain (virus hepatitis D, virus hepatitis C), pengobatan menggunakan imunosupresif, jenis kelamin (lelaki lebih buruk dibanding perempuan), dan timbulnya VHB mutan. Seorang bayi dengan infeksi perinatal oleh VHB mempunyai predisposisi untuk mengalami infeksi HVB kronis. Hal ini terjadi pada neonatus sistem imunnya belum sempurna. Di samping itu diduga HBeAg ibu akan melewati barier plasenta dan HBeAg ini akan menyebabkan sel T helper tidak responsive terhadap HBcAg dan HBeAg pada neonatus yang lahir dari ibu pengidap dengan HBeAg positif. Gejala Klinis Biasanya asimptomatik atau dengan gejala ringan pada perjalanan penyakit yang akut gejalanya menyerupai infeksi virus hepatitis A dan C atau 18
bisa lebih berat dan melibatkan kelainan kulit dan persendian. Bukti klinik pertama infeksi virus hepatitis B adalah peningkatan ALT yang mulai meningkat, sebelum timbul gejala anoreksia, malaise, letargi sekitar minggu ke 6- 7 setelah terpapar. Pada beberapa anak terdapat gejala-gejala prodromal seperti atralgia atau lesi pada kulit yaitu utrikaria, purpura, makular atau makula papular rash. Papular acrodermatitis dan sindrom giannti-crosti juga bisa terjadi.
Keadaan
ekstrahepatik yang mungkin terjadi yang dihubungkan dengan virus hepatitis B ialah polyarteritis, glomerulonephritis, dan anemia aplastik. Pada pemeriksaan fisik, kulit dan membran mukosa menjadi ikterik khususnya selera dan mukosa dibawah lidah. Hati biasanya membesar dan terdapat nyeri tekan pada palpasi, splenomegali dan limphadenopati juga bisa terjadi. Masa in kubasi Anti-HBc Tes-tes diagnostik yang penting
1
2
Masa prodromal penyakit akut HBsAg (anti-HBc
3
4
Dini Anti-HBc
5
6
Konvalesen Lanjut Anti-HBs (anti-HBc
7
8
Polimerase ADN Anti-HBs
Partikel HBV Konsentrasi rointif ronktan
HBsAg
Anti-HBs HBeAg Batas ditemukan Bulan setelah kontak SGPT (ALT) Gejala
Anti-HBe 1
2
3
4
5
6
7
8
Peristiwa-peristiwa klinik danGambar serologic yang 11terjadi pada penderita dengan hepatitis tipe B. tes diagnostik biara dan intepretasinya terdapat pada Tabel 32-2. (Dari Hollinger FB, Dienstage Jl. Manual of Clinical Microbiology, 3rd ed. Amarican Society for Microbiology, 1980)
19
Diagnosis Diagnosis serologik untuk HBV lebih kompleks daripada HAV dan tergantung dari perjalanan penyakitnya akut, subakut, kronis.
HbsAg Merupakan tanda virus hepatitis B pertama yang biasanya ditemukan dalam darah pada masa inkubasi dan pada fase akut penyakit, puncaknya ditemukan pada saat atau pasca peningkatan enzim aminotransferase, sedangkan pada saat penurunan enzim ini, terjadi penurunan HBsAg, bahkan hilang sama sekali atau kadang-kadang menetap. Adanya antigenemia VHB lebih dari 6 bulan maka pasien dikatakan sebagai pengidap kronis. Ant Hbs Anti Hbs dapat timbul baik oleh karena vaksinasi atau mengikuti fase penyembuhan infeksi VHB. Anti Hbs merupakan petanda yang paling baik untuk menunjukkan adanya kekebalan terhadap VHB. Anti HBs biasanya sudah ada beberapa saat setelah HBsAg menghilang, namun ada juga yang baru terbentuk dalam waktu beberapa bulan, Bila HBsAg telah hilang dan anti HBs belum terdeteksi dsb window period. Sekali anti HBs dibentuk, umumnya akan menetap bertahun-tahun. HbcAg HBcAg terdapat di bagian dalam VHB yang hanya dapat dideteksi dalam jaringan
hati
dengan
menggunakan
mikroskop
elektron.
Juga
dengan
pemeriksaan radioimunoassay (RIA) yang dapat dideteksi secara serologik adalah IgM anti HBc atau IgG anti Hbc. Anti HBc Anti HBc muncul setelah timbul gejala penyakit. IgM anti HBc muncul lebih dahulu daripada IgG anti HBc IgM anti HBc tertinggi (> 600) merupakan penyakit
20
hepatitis B akut, sedangkan terrendah dapat ditemukan pada infeksi kronis. IgG anti HBc timbul pada akhir penyakit atau selama perbaikan dan menetap setelah penyembuhan. Pada saat window period pertanda yang penting adalah anti HBc. HBeAg dan Anti HBe HBeAg merupakan petanda virus yang berhubungan dengan tingkat replikasi virus dan tingginya resiko transmisi. Timbul setelah HBsAg (+) kemudian menghilang dan akan terbentuk anti HBe. BIla anti HBe muncul pada puncak aktifitas penyakit (konversi serologik) menunjukkan penyakit mulai mereda. Apabila pada VHB akut tidak terjadi konversi serologik, menunjukkan bahwa penyakit mengarah ke kronik. Pada keadaan HBeAg negatif karena adanya mutan virus, untuk mengetahui tingkat replikasi virus digunakan pemeriksaan DNA-VHB. Komplikasi dan Prognosis Prognosisnya adalah baik. Pada 10% pasien dapat menjadi : Hepatitis Fulminant,
Hepatitis Kronik,
Cirrhosis hepatis,
Karsinoma hepatoseluler.
HBsAg yang didapat pada neonatus dan menetap ditemukan pada 70-90% kasus dan menjadi carier. Prognosisnya adalah buruk. Hepatitis B kronik dapat berkembang menjadi carsinoma hapatoseluler setelah 8-10 tahun terpapar. Penatalaksanaan Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVB pada anak.
MASALAH
PEMECAHAN MASALAH
21
TANDA HEPATITIS AKUT Darah : bilirubin direk ↑ SGOT > SGPT Urin : Bilirubin (+) Urobilirubin (-)
RAWAT JALAN Terapi : kurangi aktivitas - makanan bebas, sesuai daya terima mual : enzim pencernaan - gatal : CTM
Bila :
Terapi :
RAWAT INAP KU jelak , kesadaran menurun, kejang muntah hebat, komplikasi berat Bilirubin direk >> 10 gr/dl SGPT >> 10 x normal - tirah baring - jaga keseimbangan asam basah bila perlu infus glukosa 10% - perdarahan saluran cerna : neomisin intra gastrik + vitaminK - hipokalenia : K per infus - kejang diazepam (1/2 dosis) - edema serebri : deksametason - gagal ginjal diafisis
PERIKSA Bilirubin direk – indirek, SGPT/SGOT tiap minggu Pertanda HIV HBsAg, anti HBc, IgM anti IVA IgM USG terutama pada kolestasis dan HBV
VIRUS HEPATITIS B HBsAg – anti BC IgM+
Periksa 1 bulan HBsAg, anti HBs Bila ada : kompleks HBsAg IM
KEBAL Anti HBs+
KRONIS HBsAg + atau kompleks HBs Ag IgM +
PERIKSA HBe, anti HBe Bila mungkin VHB DNA NON REPLIKATIF Anti HBe + VHB DNA-
REPLIKATIF Anti HBe + VHB DNA+
22
Pengelolaan hepatitis virus B pada anak dan bayi Bulan I
: Vaksinasi I
Bulan II
: Vaksinasi II
8
Bulan VI : Periksa anti HBs
(+) kebal
(-) belum kebal/ penghidap Vakinasi III
Bulan XII ; Periksa HBsAg dan anti HBs HBs Ag (-) Anti HBs (+) kebal
HBs Ag (+) Periksa lebih seksama
Anti HBs (-) Vaksinai ulangi dengan dosis 2X lipat
Bagan pemberian vaksin hepatitis B.8
Penatalaksanaan
23
Pengobatan suportif seperti istirahat
dan makan-makan yang bergizi.
Pemberian obat-obatan non spesifik telah dikenal lama bersifat membantu memperlancar pulihnya kelainan baik klinik atau laboratorium (“supportive”). Walaupun mungkin obat ini tidak bersifat khusus membunuh virus atau memperpendek perjalanan penyakit, namun dapat memberikan perasaan yang enak (“sense of well being”) serta diikuti penurunan angka test faal hati ke arah normal. Diantara obat-obat tersebut di atas yang saat ini beredar di Indonesia antara lain : Methicol, Methioson, Lesichol, Lipofood, Cursil, curcuma, Urdafalk, dan lain-lain. Untuk pasien dengan perjalanan penyakit yang progresif (hepatitis kronik aktif) pengobatan dengan interferon alfa (5-6 Juta u/m2 lpb 3 kali setiap minggu dalam 4-6 bln). Pengobatan ini dapat menghambat replikasi virus + 40 % namun kekambuhan dapat tetap terjadi setelah pengobatan selesai, dan menimbulkan efek samping. Pencegahan Pencegahan dengan imunisasi aktif dan pasif. Imunisasi aktif yang saat ini banyak digunakan adalah vaksin rekombinan yang dibuat dari rekayasa genetika. Imunisasi pasif VHB adalah dengan pemberian hepatitis B immune globulin (HBIg). Indikasi pemberian ini yaitu pada keadaan paparan akut VHB dan harus diberikan segera setelah seseorang terpajan VHB. Paparan akut ini meliputi kontak dengan darah yang mengandung HBsAg baik melalui mekanisme inokulan, tertelan atau terciprat ke mukosa atau mata, juga pada bayi baru lahir dari ibu pengidap VHB. Diberikan dosis 100 IU (0,5 ml) i.m dalam waktu 12 jam setelah lahir.
C. HEPATITIS C Etiologi
24
VHC termasuk famili flaviviridae yang terdiri dari untalan RNA tunggal dengan diameter 30-60 mm, mempunyai evelop.
Cara Penularan Virus hepatitis C (VHC) dapat ditularkan melalui beberapa cara, antara lain melalui parenteral, kontak personal (intrafamilial), transmisi seksual dan transmisi perinatal (vertical). Penularan secara parenteral, kecuali melalui transfusi, dapat terjadi melalui jarum suntik pada pengguna obat-obatan dan petugas kesehatan. penularan secara parenteral merupakan penularan yang utama, 80% pasien dengan hepatitis kronis pasca transfusi penyebabnya adalah hepatitis C. Hampir setiap anak yang mendapat transfusi darah atau produk darah dari donor yang mengadung anti VHC, akan terinfeksi VHC. Risiko makin tinggi bila mendapat transfusi berulang dari donor yang multiple (leukemia, talasemia) atau mendapat produk darah yang diperoleh dari beberapa donor sekaligus (hemofilia). Meskipun infeksi VHC adalah penyebab utama hepatitis akibat transfusi, cukup banyak penderita hepatitis C yang ternyata tidak pernah memperoleh transfusi darah. Penularan infeksi VHC dapat juga terjadi pada penderita yang mendapat hemodialisis atau transplantasi organ. Penularan melalui hubungan seksual atau cairan tubuh sangat jarang dilaporkan beberapa peneliti. Transmisi intrafamilial adalah penularan yang terjadi dalam keluarga yang salah satu anggota keluarganya menderita hepatitis C. Transmisi perinatal dari ibu ke anak yang dilahirkan dilaporkan sangat jarang dan dianggap tidak setinggi transmisi perinatal pada hepatitis virus B, pada bayi yang lahir dari ibu dengan RNA VHC positif. Risiko penularan meningkat bila disertai adanya HIV (human immunodeficiency virus). Transmisi
25
vertical tidak terjadi bila titer RNA VHC kurang dari 10 copieslml. Sebaliknya transmisi terjadi pada 36% bayi bila kadar RNA-VHC > 10 copies/ml. Penularan VHC melalui air susu ibu sangat jarana, karena pada ASI dari ibu pengidap VHC yang dalam kolostrumnya mengandung RNA-VHC positif, tidak satupun bayinya terinfeksi dengan VHC sampai bayi berumur 1 tahun.
Gejala Klinis Masa inkubasi HVC sekitar 7 minggu (3-20 minggu). Manifestasiyang tidak spesifik menyebabkan diagnostik hepatitis C akut sulit ditegakkan tanpa pemeriksaan serologis. Seperti pada hepatitis akut yang lain, hanya 4-12% hepatitis C akut memberikan gejala klinis berupa malaise, nausea, nyeri perut kuadran kanan atas yang diikuti dengan urin berwarna tua dan ikterus. Pemeriksaan RNA VHC dapat terdeteksi dalam 1-2 minggu setelah terpapar dengan titer 10 6-106 copies/ml. Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin aminotransferase (ALT) meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari 10 kali normal, terapi hanya 1/3 nya yang terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Lamanya sakit berlangsung 2-12 minggu, bila sembuh maka RNA VHC tidak ditemukan lagi dalam beberapa minggu dan nilai ALT akan kembali normal. Gambaran histopatologi yang ditemukan pada hepatitis C akut sama seperti gambaran pada hepatitis akut yang lain, yaitu adanya pembengkakan 1000
-
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
-
-
atau nekrosis sel hati, infiltrasi sel mononuclear atau terjadinya kolestasis. 800 Anti VHC
600
Gambar Hepatitis C akut menurut waktu timbulnya gejala klinis, RNA VHC, nilai ALT dan anti VHC. 400 Gejala 200 0
0
2 4 6 minggu
8 10 12
24 1
2
waktu setelah terpapar
3 4 5 tahun
6
26
Gambaran Penyakit A
HCV RNA SGPT
0
4
8
12
Anti-HCV (C-100)
16
20
24
52
Minggu setelah paparan
Diagnosis Manifestasi klinis hepatitis C yang tidak spesifik dan seringkali asimtomatik, menyebabkan sulit untuk menegakan diagnosis hepatitis C oleh karena itu dilakukan uji diagnosis yang terdiri : 1. Uji serologi, untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap VHC 2. Uji molekuler, untuk mendeteksi adanya genom RNA VHC
27
Uji serologi dilakukan dengan cara enzyme immuno-assay (EIA) dan sebagai tes konfirmasi dipakai cara recombinant immunoblot assay (RIBA) uji molekuler di pakai cara polymerase chain reaction (PCR). Pemeriksaan yang sensitif adalah cara RIBA. Laboratorium Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin transferase (ALT) meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari 10x normal, tetapi hanya 1/3 yang terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Hepatitis C yang kronik didapatkan kadar ALT tetap tinggi atau berfluktuasi dan RNA VHC masih ditemukan sedangkan anti VHC yang positif dapat terjadi baik pada infeksi akut maupun kronis. Komplikasi Hepatitis kronik akibat infeksi HIV umumnya bersifat progresif, karena pada pemeriksaan biopsi hati ditemukan gambaran histologi berupa hepatitis kronik aktif maupun sirosis. Mekanisme terjadinya karsinoma sel hati diduga berkaitan dengan kerusakan sel hati kronis dan nekrosis yang diikuti dengan regenerasi sel-sel hati secara terus menerus. Penatalaksanaan Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVC. virologi Epidemiologi Transmisi
Kelompok risiko tinggi
PERMASALAHAN Virus RNA (keluarga Flaviviridae), Laju mutasi – tinggi, onkogenik lemah Endemis sendang-tinggil; Risiko kronisitas ↑ sumber penularan * Parenteral : transfusi darah * Non perkutaneus : Maternal-neonatal (+) – peran ? Kontak erat, kontak seksual – peran ? * Tranfusi berulang; transfusi fk koagulasi; * Hemodialisis * Anak – ibu HVC (+), kontak erat pengidap * Resipien transplantasi organ * Pengguna obat intravena homoseksual * Kontak seksual, seks multi partners
PEMECAHAN MASALAH Upaya preventif umum * Skrining donor darah * Skrining kel * Perhatian : kontak erat, alat dialsis sterilisasi instrumen, sarung tangan, pembuangan alat disposable tajam Upaya preventif khusus * Ibu hamil – Bedah kaesar (?!) * Anti HVC : Bayi dari ibu pengidap, Pasien hepatitis kronis, sirosis, KHS, SGOT-PT-(kausa ?) Imunisasi (-)
28
Permasalahan Klinis
Asimtomatik, kronisitas ↑, Kualitas hidup ↓ Komplikasi sirosis dan KHS – decade 4-5 KHS pada anak (-) Mutan pembuatna vaksin pelik Upaya terapeutik sulit Terapi antivirus – tidak memuaskan Transplantasi hati – belum memungkinkan Di Indonesia
Upaya kuratif umum * Pemantauan anti – HVC, fungsi hati SGOT-SGPT, USG hati (1x/6 bln) * Pemeriksaan HCVRNA : tak rutin pra & respons terapi anti virus * Pemeriksaan autoantibodi Upaya kuratif khusus Terapi antivirus (interferon, ribavirin)
Pengobatan suportif yaitu istirahat dan diet yang baik. Untuk penderita kronik hepatitis C dapat diberikan interferon alfa (3 juta u/m2 3 kali dalam 1 minggu selama 6 bulan) namun kekambuhan masih sering terjadi. Pengobatan dapat juga dilengkapi sampai bulan 12-15. Respon pengobatan ini masih sangat rendah hanya sekitar 10-25%. RNH VHC akan kembali muncul setelah terapi dihentikan. Pencegahan Vaksin untuk mencegah infeksi hepatitis C maupun immunoglobulin spesifik untuk imunisasi pasif belum tersedia. Oleh karena itu pencegahan terhadap transmisi HCV dilakukan dengan mencegah paparan terhadap virus tersebut, baik secara tidak langsung dengan melakukan pemeriksaan penyaring terhadap darah dan donor organ atau secara langsung dengan pencegahan kontak fisik paparan terhadap HCV.
29
DAFTAR PUSTAKA 1. Behrman R.E, at all, Textbook Pediatric of Nelson, Viral Hepatitis ed. 16. Page. 768-776. 2. Braunwald E. Harrisons manual of Medicine : Acute Hepatitis. Hal. 711719. 3. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak, Hepatitis Virus, Penerbit FKUI, Jilid 2, Jakarta 523-527. Hal. 523-527. 4. http://www.pubmed.com 5. http://www.pediatrik.com 6. Journal of Perinatology : Neonatal Hepatitis B Infection. Januari/Februari Vol. 14. 1994. Hal. 1-8 7. Mansjoer A. Kapita Selekta kedokteran, Hepatologi Anak. Edisi 3 Jilid 2. 2000. Hal. 525-537. 8. Markum. A.H. dkk. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak, Kelainan Hati Akibat Infeksi, FKUI. Jilid 1. Jakarta, 1991. 9. Widjaja Suwandi : The latest update on Hepatitis G : Majalah Kedokteran Indonesia vol 48 (November 1998), page 440-444. 30
10. Price S.A. Fisiologi Proses Penyakit, Hepatitis Virus edisi 4. Buku 1. EGC. Jakarta. Hal. 439-444. 11. Jawetz E., Mirobiologi, Virus-Virus Hepatitis. Edisi 16. EGC. Hal. 516531. 12. Rahardja H. Ilmu Penyakit Dalam : Hepatitis Viral Akut. Jilid I. FKUI. Ed. 3. 1996. Hal. 251-270.
31
