Molekuláris és info-bionikai kutatások a medicinában

Molekuláris és info-bionikai kutatások a medicinában RET – 05 / 2004

Éves Jelentés 2008

Tartalom Küldetésnyilatkozat

2

Vezetıi összefoglaló

3

Kiemelkedı eredmények

4

Szervezeti felépítés

5

Tudományos és Technológiai Tanács tagjai

6

A Project Tanács tagjai

7

A konzorcium tagjai

8

Együttmőködı partnerek

10

A Tudásközpont eddigi mőködésének rövid áttekintése

11

Központi programok

12

Bázislaborok

12

1.

Kutatási program: Központi idegrendszerre ható molekulák kiválasztására irányuló targetek kutatása genomikai és molekuláris patológiai módszerekkel

18

2.

Kutatási program: Predictiv és preventív immungenomikai kutatások

25

3.

Kutatási program: Megváltozott szöveti proliferáció: közös molekuláris targetek a Népbetegségekben

4. 5.

31

Kutatási program: Alap és alkalmazott idegtudományi kutatások új típusú neuroprotektiv hatású vegyületek felhasználására idegrendszeri kórképekben

37

Kutatási program: Info-bionika a medicinában

42

Együttmőködés az ipari partnerekkel

48

Oktatási és képzési program

49

Számszerő eredmények

50

Szabadalmak

51

Tudományos fokozatok

52

Publikációk

54

Kongresszusi részvételek

59

Média megjelenések

63

A konzorciumban dolgozók

64

Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók

67

Rövidítések

69

Elérhetıségek

70

1

Küldetésnyilatkozat A Szentágothai János Regionális Egyetemi Tudásközpont célja az információs technológia és a molekuláris medicina ötvözése a hatékony kutatás-fejlesztés érdekében. A Tudásközpont rövidtávon szemléletváltást kíván elérni az egyetemi szférában, annak érdekében, hogy az értékes alapkutatásbeli tevékenység piacképes termékek létrehozásához vezessen. Versenyképes munkahelyek teremtésével hozzájárul az agyelszívás megfordításához és olyan kritikus innovatív tömeget hoz létre, ami a régióban meghatározó piaci szerephez juthat. Középtavon, a támogatástól független befektetıi kör felkutatásával inkubátorházat hoz létre, amelyben elhelyezi a Tudásközpont bázislaborjait és a fejlesztési eredményeket hasznosító újonnan alakuló vállalkozásokat.

2

Vezetıi összefoglaló A Szentágothai János Tudásközpont a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH) 2004. évben meghirdetett pályázatának támogatásával jött létre. A konzorciumot alkotó 4 nagy partner 4 kis és középvállalkozással egészültek ki, és a konzorcium 4 éves mőködését mintegy 270 tevékenységben rögzítette. A kutatási programok mellett a Tudásközpont kiemelt feladatának tekinti az egyetemi szférában az innovációs szemléletváltás és a hatékony technológiai transzfer serkentését. Ennek érdekében 15 új posztdoktori állást hozott létre versenyképes fizetéssel, és ezeket a helyeket döntıen külföldrıl hazatérı kutatókkal töltötte fel. A központi oktatási programok keretében 3 PhD kurzus indult a szemléletváltást segítve (Iparjogvédelem kutatóknak, Hazai és európai pályázati rendszerek, Science és projekt management). Jelenleg közel 600 regisztrált hallgatónk van. Nagy értékő mőszerekbıl immár 9 bázislabort hoztunk létre. A hatékony és transzparens technológiai transzfer érdekében létrehoztuk a szellemi tulajdon kezelési szabályzatát és a Technológiai Transzfer Irodát, amely már jelentıs önálló költségvetéssel bíró, az Egyetem keretein túlmutató projekteket szervezı tényezı. A tudásközpont elsı 4 éves mőködésének eredményei várakozásainkat felülmúlják. Különösen örvendetes, hogy az innováció leglényegesebb mutatóiban (szabadalom, prototípus, új technológia, spin-off vállalkozás) a kutatócsoportok vállalásaikhoz képest sokkal többet teljesítettek. Érdekes volt tapasztalnunk, hogy a második és a negyedik év volt ebben meghatározó. Ugyanakkor az utolsó szakmai beszámolók jelzik, hogy még számos innovatív ötlet rejlik a kutatókban. Az elsı támogatási periódus utolsó évében független szakértıkkel portofolió felmérést végeztettünk, ami kirajzolja a körvanalait azon projekteknek, amelyek egy reményeink szerinti második periódusban támogatásra érdemesek. A kutatási programok sok támogató partnert vontak be munkájukba, jelentıs külsı anyagi forrásokat tudtak felmutatni. A Szentágothai János Regionális Egyetemi Tudásközpont elsı négy éve szemléletformáló hatással bír a Semmelweis Egyetem történetében. Tulassay Tivadar

3

Kiemelkedı eredmények, 2008. 7 db szabadalom 5 db prototípus 3 új technológia 3 új biológiailag hatásos gyógyszerjelölt molekula 2 új vállalkozás 51 publikáció 7 PhD tézis 4 kongresszus szervezése 65 millió forint árbevétel

4

Szervezeti felépítés

5

A Tudásközpont egyetlen döntéshozó testülete a Tudományos és Technológiai Tanács, melynek tagjai

Dr. Ádám Veronika Az MTA rendes tagja Az 1. sz. kutatási program vezetıje Bogsch Erik A Richter Gedeon Rt. vezérigazgatója Dr. Falus András Az MTA rendes tagja A 2. sz. kutatási program vezetıje Dr. Freund Tamás Az MTA rendes tagja Az MTA KOKI igazgatója Dr. Kopper László Az MTA doktora A 3. sz. kutatási program vezetıje Bártfai Gusztáv A kisvállalkozások képviselıje Roska Tamás Az MTA rendes tagja A Pázmány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Karának dékánja Az 5. sz. kutatási program vezetıje Sperlágh Beáta Az MTA doktora A 4. sz. kutatási program vezetıje Tulassay Tivadar Az MTA rendes tagja A Semmelweis Egyetem rektora

6

A Project Tanács Tagjai

Héjj Tibor (elnök) stratégiai feladatok Molnár Béla a KKV-k képviselıje Oberfrank Ferenc a KOKI képviselıje Pörzse Gábor pályázati szakértı Tóth Miklós tematikus témák Dr. Török Ferenc szabadalmi ügyek Vácziné dr. Takács Zita Projectmanagemet Vajda Katalin a Richter Gedeon Rt. Képviselıje Vetı István a PPKE ITK képviselıje A Project Tanács állandó szakértıi: Dr. Matuz János jogi tanácsadó Schwarczné Dóra gazdasági tanácsadó Hegedős Eszter PR tanácsadó

7

A Konzorcium tagjai

Semmelweis Egyetem Az ország legnagyobb orvosi egyeteme, ahol mintegy 1400 kutató dolgozik. Az egyetem 5 karán magyar, angol és német nyelven folyik graduális és postgraduális képzés.

Pázmány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Kar Az ország elsı olyan intézménye, ahol a biomedicinális és információs technológiai képzés egyszerre valósul meg.

Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Az idegtudományokban világviszonylatban is vezetı intézmény, amely elnyerte a nemzetközi „Centre of excellence” címet

Richter Gedeon Rt. A hazai gyógyszergyártás vezetı intézménye, amely mintegy 80 országba exportálja termékeit.

8

KPS Biotechnológiai és Egészségügyi Szolgáltató Kft. (KPS) A fiatal egyetemi kutatókból alakult cég fejlesztı tevékenységét ez egyetemtıl bérelt laborokban folytatja.

3DHistech Kft. A cég által kifejlesztett 3 dimenziós szövettani képeket generáló eljárás 2004ben Innovációs Nagydíjban részesült.

Analogic Kft. A kisvállalkozás egyedi hardware és software fejlesztéssel foglalkozik.

MorphoLogic Kft A cég orvosi diagnosztikai célú szövegelemzı eljárásokat fejleszt.

9

Együttmőködı partnerek IBM Magyarország Kft. Cím:1117 Bp., Infopark Neumann J. u. 1. Philips Magyarország Kft. Igazgató: Dr. Erıss György Cím: 1119 Bp., Fehérvári út 84/a. PMC 2002. Kft. Igazgató: Héjj Tibor Cím: 2040 Budaörs, Zombori u. 29. Szinergia Tanácsadó Kft. Igazgató: Havrancsik István Cím: 1025 Bp., Törökvész út 33-37. Experimetria Kft. Igazgató: Grósz Tamás Cím: 1062 Bp., Podmaniczky u. 87. Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet Cím:1145 Bp., Amerikai út 57. Magyar Tudományos Akadémia Pszichológiai Kutatóintézete Igazgató: Dr. Czigler István Cím: 1132 Bp., Victor H. u. 18-22. Lascor GmbH Kiss Kft. Igazgató: Kiss István Cím: 5462 Cibakháza, Madaras part 1. Gödölle, Kékes, Mészáros & Szabó Szabadalmi és Védjegy Iroda Igazgató: Dr. Gödölle István Cím: 1024 Budapest, Keleti Károly u. 13/B. Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Igazgató: Lantos Mihály Cím: 1051 Budapest, Bajcsy-Zsilinszky út 16. Seroscience Kft. Igazgató: Dr. Szebeni János Cím: 1124 Budapest, Lejtı út 1.

10

A Tudásközpont eddigi mőködésének rövid áttekintése A Szentágothai János Tudásközpont mőködésének elsı 4 évében 8 konzorciumi tag, 14 kutatócsoport, 12 támogató partner és közel 20 külföldi együttmőködı vett részt. A Tudásközpontban dolgozó kutatók mintegy 250 kutatói évet valósítottak meg. A 4 év során az 1.6 milliárdos támogatási összeghez közel 800 millió külsı forrást tudtunk rendelni, pályázatok útján, szolgáltatásaink, termékeink árbevételébıl, és együttmőködı partnereink hozzájárulásából. A tudásközpont jelenleg 16 szabadalmat jegyez. A kutatócsoportok 10 új technológiát dolgoztak ki, 9 prototípust hoztak létre, amelyek egy része már az újonnan létesített 8 db spin-off vállalkozásban hasznosult. A tudományos eredmények 150 publikációban kerültek bemutatásra és részben a Tudásközpont által szervezett 16 kongresszuson is megjelentek. Munkatársaink közül 19-en szereztek PhD fokozatot, 2-en pedig MTA doktora fokozatot. Nagyértékő mőszerek beszerzésével 9 bázislabort hoztunk létre, amelyek mőködése túlmutat a konzorcium keretein és immár regionális jelentıségő. A kutatási támogatások pályázása, a pályázatok menedzselése, és az iparjogvédelem területén 3 PhD kurzust indítottunk, amelyeket összesen 33 alkalommal rendeztünk meg. Ezeken a képzéseken összesen 513 hallgató vett részt. A Tudásközpont aktív szerepet vállalt az egyetemi innovációmenedzsment elindításában, ezt a területet immár az önálló Technológiai Transzfer Iroda végzi, nagy sikerrel. Úgy gondoljuk, hogy az elsı 4 év eredményei jelentısen meghaladják vállalásainkat és a munkacsoportokban folyó kutatások innovatív tartalma indokolja a program folytatását. Ennek érdekében az utolsó évben független szakértık végeztek portfóliófelmérést és javaslatot tettek arra, hogy egy következı pályázati periódusban mely programok képezzék a Tudásközpont tartópilléreit. Összességében elmondható, hogy a Tudásközpont 4 éves mőködése a Semmelweis Egyetemen az innovatív szemléletváltás egyik jelentıs tényezıje. Ugyanakkor a közös munka jelentısen közelítette egymáshoz a gesztor egyetem és a többi partner, különösen az ipari partnerek szemléletét és számos közös új projectet eredményezett.

11

KÖZPONTI PROGRAMOK BÁZISLABOROK Semmelweis Egyetem Microarray Core Facility A Semmelweis Egyetem Genetika, Sejt- és Immunbiológiai Intézetében (1089 Budapest, Nagyvárad tér 4. VI. em.) kialakított Microarray Core Facility a Semmelweis Egyetem kutatócsoportjai, illetve külsı non-profit és profitorientált kutatóhelyek részére kívánja biztosítani a microarray mérési szolgáltatást, csúcstechnológiai berendezései és szakképzett munkatársai segítségével. A laboratórium kialakítása, felszerelése saját erıforrások, GVOP pályázati támogatás és a Kromat Kft. beruházásának keretén belül valósult meg. Jelenleg az egy- illetve kétszínő expressziós microarray, valamint a miRNS mérésekben vállalunk teljes körő szolgáltatást (full service), mely magában foglalja az RNS minıségi vizsgálatától kezdve az adatnormalizálásig valamennyi lépést. A microarray adatok bioinformatikai elemzése nem része a teljes körő szolgáltatásnak. Az eredmények kiértékelését egyedi megállapodás alapján, a laboratórium szabad kapacitásának terhére tudjuk vállalni. A laboratórium a következı szolgáltatásokat biztosítja: 1. Elıkészítı mőveletek: kísérlettervezési konzultáció (minták, kontrollok, dual vs. single color, stb.)-nukleinsav izolálási tanácsadás, néhány próbaminta minıségének ellenırzése, segítség a nukleinsav-izolálás beállításában 2. Expressziós Core Facility mőveletek: 2.1. RNS integritás és tisztaság minıségellenırzése 2.2 Expressziós microarray vizsgálat: lineáris amplifikáció + jelölés + hibridizáció + leolvasás 2.3. Képpontelemzés (Feature Extraction Software): a mérési adatok normalizálása 3. miRNS microarray: teljes körő szolgáltatás, a minták minıségellenırzésétıl az adatok elınormalizálásáig 4. A mérési eredmények bioinformatikai elemzése a felhasználó feladata. A core facility bioinformatikai szolgáltatása GeneSpring szoftverrel egyedi megállapodás alapján, a core facility szabad kapacitása terhére lehetséges. A Semmelweis Microarray Core Facility rendszerén beállított alkalmazások: -Dual Color Expression Array -Mono Color Expression Array -miRNA Array

12

Genomiális SNP Core Facility Labor 2008-as tevékenysége 2008-ban 3 projektben végeztünk méréseket. Az asztma genomikai hátterében 3 jelölt génben 12 SNPt mértünk egy plate-n (egy plate-n 384 minta van). Az asztma parciális genomszőrésében a 11q13 és a 14q22-es genomterületeken 156 SNP-t genotipizáltunk, összesen 5 db 48-as plate-n. Az akut limfoid leukémia farmakogenomikai témában a II-es Gyermekklinikával együttmőködve a Vincristine anyagcseréjében szerepet játszó 10 génben összesen 48 SNP-t mértünk le 1 plate-n. Az OBEKON projectben a Richter Gedeon Gyógyszergyárral együttmőködve az obezitás genetikai hátterét vizsgáljuk. Itt jelölt génekben 120 SNP-re terveztünk primereket és lemértünk 2 db 48-as és 2 db 12-es plate-t. 2008-ban a Genomiális SNP Core Facility Labor összesen 161.280 genotipizálást végzett. Ezekkel a mérésekkel óriási adatmennyiség keletkezik, amelyeket hagyományos módszerekkel nem, vagy csak felületesen lehet kiértékelni. A BME informatikus munkatársaival olyan módszereket fejlesztünk ki, amelyek képesek az ilyen típusú eredmények rendszerszintő kiértékelését. Bioinformatikusokkal együttmőködve egy döntéstámogató program fejlesztésében is részt vettünk, mely a Beckman SNPstream készülékhez a különbözı adatbázisokból lehetıség van az adott célnak megfelelı legoptimálisabb SNP-k automatizált kiválogatására. Az asztma genomikai hátterének Bayes hálós elemzése

13

MR Kutató Központ Kutatási eredmények Az MR Központban folyó kutatások eredményei hazai és nemzetközi konferencián kerültek bemutatásra és számos elıkészületben lévı és közlésre benyújtott folyóirat közlemény alapját szolgálták. Alapkutatások • Az emóciók neurális feldolgozása. Kimutattuk, hogy az arcokon kódolt emocionális információ rövid távú memóriában történı eltárolása rendkívül hatékony, a tárolás nem eredményez információvesztést. Továbbá fMRI módszer segítségével azonosítottuk az emocionális információ feldolgozásáért és tárolásáért felelıs neurális hálózatot. Eredményeink alapját képezhetik olyan tesztrendszerek kidolgozásának, melyekkel hatékonyan lehet vizsgálni az emocionális információ feldolgozásának zavarait különbözı betegségekben (pl skizophrenia, depresszió) • fMRI biomarker a fájdalomérzet mérésére. Kimutattuk, hogy a kapszaicin kezelés által kiváltott másodlagos hyperalgesia – mely a krónikus fájdalom egyik legelterjedtebb modellje – esetén a szubjektív fájdalom intenzitás valamint az agyi fájdalom matrixban kapott fMRI válaszok erıteljesen modulálódnak a figyelem által. A figyelmi moduláció mértéke nagyon hasonló másodlagos hyperalgesia és kontroll, kapszaicin kezelés nélküli állapotban. Eredményeink hozzájárulnak a másodlagos hyperalgesia modell hatékonyságának és megbízhatóságának fokozásához. • Neurális plaszticitás. fMRI kísérletsorozatunkkal vizsgáltuk a beszédhangok kategorizációjáért felelıs neurális hálózatot és annak plaszticitását kategorizációs tanulás során. Eredményeink fontos új ismeretekkel szolgáltak az adaptív és hatékony beszédfeldolgozás folyamatainak megértéshez. Klinikai kutatások • DTI hımérsékletmérés. Elvégeztük a korábban kifejlesztett hımérsékletmérési metódus in-vivo validációját, ennek során megállapítottuk, hogy a módszer alkalmas az agykamrai folyadékterek hımérsékletének nagy pontosságú mérésére felnıttekben. A validáció során sikerült az agyvíz áramlásáról szerzett ismeretek felhasználásával a módszer mintavételezési idejét jelentısen csökkenteni. Az eljárás újszülötteken való alkalmazásához a mintavételi szekvenciák továbbfejlesztését tervezzük. • Mőtét elıtti tervezés fMRI-vel. A korábbiakban kidolgozott térképezési paradigmák validációját elvégeztük egészséges önkénteseken, mely során megállapítottuk a gyakorlatban optimális adatrögzítési idıtartamot, valamint az optimális feldolgozási paramétereket. Megállapítottuk, hogy az általunk alkalmazott négy különbözı nyelvi paradigma kombinációja már 6 blokk ismétlése esetén alkalmas a nyelvi lateralizáció megállapítására, továbbá a Broca terület funkcionális alegységeinek szétválasztására. Az egyes paradigmák kereszt-validációja válogatott betegcsoportokon folyamatban van. • MR-alapú térfogatmérési módszerek. Az irodalmi adatok alapján elkezdtük a különféle agyi képletek egységes rendszerben történı térfogati és alaktani elemzésére alkalmas metodika kidolgozását.

14

1. H-MR SPEKTROSZKÓPIA SZEREPE A HÜTİTT ASPHYXIÁS ÚJSZÜLÖTTEK AGYI METABOLIZMUSÁNAK VIZSGÁLATÁBAN Háttér: Az asphyxia az érett újszülöttek leggyakoribb (inc. 0,2-0,4%) és legsúlyosabb (mortalitás 15-20%) betegsége. Az asphyxia egy inhomogén betegségcsoport az inzultus idıpontjára (intrauterin, ill. intrapartum) és súlyosságára nézve. Terápiája nem megoldott, bár az un. hőtés (testhımérséklet 32-33°C 72 órán keresztül) a kimenetelt kb. 30%-kal javítja. Jelenleg minden asphyxián átesett újszülött ezt a terápiát kapja egységesen. Cél: 1. Vizsgálni, hogy van-e metaboliás változás az agyban a hőtés ellenére; 2. A különféle súlyosságú esetekben milyen fokú és idıtartamú ez az anyagcserezavar; 3. Milyen az MRSnek a diagnosztikus értéke; 4. el lehet-e különíteni az intrauterin asphyxiát az intrapartumtól? 5. Vizsgálni, melyik TE idı a legalkalmasabb a kóros eltérések diagnosztizálására? Eddigi eredmények: 1. A hőtés ellenére van metaboliás zavar, mely a súlyosság fokának megfelelıen mélyül és az inzultus után még napokon át romlik. Ez alátámasztja az un. Secunder Brain Injury elméletét. 2. Az MRS minden más módszernél érzékenyebben jelzi az asphyxiát. 3. Jelenleg még nem lehet egyértelmően elkülöníteni az iu. asphyxiát az intrapartumtól. 5. A TE 288 ms a leginformatívabb mérés. 2. A CYTOTOXIKUS OEDÉMA VIZSGÁLATA DWI ÉS DTI MÓDSZEREKKEL HÜTİTT, ASPHYXIÁS ÚJSZÜLÖTTEKEN Háttér: Az asphyxia az érett újszülöttek leggyakoribb (inc. 0,2-0,4%) és legsúlyosabb (mortalitás 15-20%) betegsége. Az asphyxia egy inhomogén betegségcsoport az inzultus idıpontjára (intrauterin, ill. intrapartum) és súlyosságára nézve. Terápiája nem megoldott, bár az un. hőtés (testhımérséklet 32-33°C 72 órán keresztül) a kimenetelt kb. 30%-kal javítja. Jelenleg minden asphyxián átesett újszülött ezt a terápiát kapja egységesen. Cél: 1. Vizsgálni, hogy milyen cytotoxikus változások vannak asphyxia után; 2. Mikor jelennek ezek meg; 3. stacioner vagy progressív elváltozások-e ezek; 4. Milyen a DWI és a DTI senzitivitása, specificitása; 5. Milyen a tractografia minısége, jelentısége? Edigi eredmények: 1. A cytotoxikus oedema az érett újszülötteknél gyakran nem jelentkezik az inzultus utáni, ill. az elsı életórákban! Más mechanizmus, mint a felnıtteknél? Nem segít a terápiás ablakon belüli diagnosztikában. Ha kiterjedt cytotoxicus oedema van ez már a therápiás ablakon túli idıszak jele?; 2. Az elváltozások progresszívek és a thalamus felıl a cortex irányába való terjedést jeleznek; 3. A dinamikus jelleg magyarázza a korábbi közlemények látszólagos ellentmondásosságát: azt, hogy különbözı területek érintettségét írták le egyszeri és általában más-más idıpontbeli vizsgálatok kapcsán. 4. A DWI senzitivebbnek és specifikusabbnak tőnik, így sz.e. mindkét mérést el kell végezni. Project: TDKPSY06 A project alapvetı célkitőzése a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikáján folyó Tudományos Diákköri emóció kutatás támogatása. A kutatás fmRI komponesének támogatására részben az Öveges József grant-pályázaton támogatást nyert TDKPSY06 project keretében, részben pedig intézeti támogatás keretében került sor. A vizsgálat során az eddigiekben 15 egészséges kontroll személy és 11 transz-szexuális személy saját és idegen arckifejezésekre adott fMRI és neuropszichológiai válaszreakciónak rögzítése történt az ingereket kisérı emócionális válaszok agyi és neurokognitív mechanizmusainak vizsgálata céljából. A vizsgálat fMRI adatgyőjtési fázisának befejezésére várhatóan 2008 november végére kerül sor. Klinikai eredmények: Az elmúlt évben kb. 8400 vizsgálatot végeztünk, köztük kb. 600 MR Spektroszkópiát és 40 klinikai, preoperatív fMR-t.

15

Bio-info-nano-medicinális Számitástechnikai Központ Az elmúlt idıszakban kialakítottunk egy olyan számítástechnikai környezetet, amelyben igen különbözı típusú celluláris array processzorokat vizsgálunk. A cél annak felderítése, hogy az inherensen paralell mőködı architektúrák mely feladatosztályokra a leghatékonyabbak futási idı, disszipált teljesitmény és szilicium felület szempontjából. Így beszereztünk • Storm-1 SP16-G160 Stream processzort, amely egy 80 MAC (szorzó-összeadó) DSP rendszerbıl és egy 32 bites vezérlı processzorból áll. • IBM Cell BE rendszert , amely két QS21 kártyát tartalmaz kártyánként 2 cell processzor chipet tartalmaz, a rendszer számítási teljesitménye 1 Tflops. • Virtex V SX 50T FPGA (288 MAC egységgel) egy ML 506 kártyán, • Q-Eye 176*144 szenzor és analóg processzor array az Eye-RIS rendszerben Az utolsó három konfiguráción már különbözı komplex problémákat sikerült megoldanunk.

16

MTA-KOKI Vírustechnológiai Laboratórium Dr Sümegi Máté, Dr Nusser Zoltán Mőszaki fejlesztések: Az 2007 októberétıl – 2008 októberéig tartó idıszakban befejezıdtek a víruslabor konstrukciós munkálatai, illetve az erısáramú rendszer bıvítése, így az injektáló helységek beüzemelhetıvé váltak. A szövettenyésztı laboratórium teljes funkcionalitását a 2008. júliusában beszerzett ultracentrifuga üzembehelyezésével érte el. Mőködési feltételek megteremtése: A vírustechnológiai bázislabor biztonságos mőködtetésének érdekében a KOKI Igazgatósága életre hívott egy Vírus Biztonsági Bizottságot (VBB). A bizottság megalkotta és elfogadta a labor biztonságos mőködtetését és használati rendjét részletesen szabályozó Mőködési és Biztonsági Szabályzatot, amit a KOKI Igazgatósága 2007. novemberében ellenjegyzett. Ezek után a VBB elfogadott két Projektengedélyt, lehetıvé téve Dr. Borhegyi Zsolt és Dr. Sümegi Máté számára, hogy elkezdjék a kísérletes munkákat. A genetikailag módosított vírusok elvesztették fertızıképességüket és reprodukálóképességüket. Kísérletes eredmények: Dr. Borhegyi Zsolt az egyik injektáló helységben adenovirális GFP konstrukciókkal kezdett pályajelöléses kísérleteket, külsı forrásból származó vírusokkal. Az ultracentrifuga beüzemelése után, Dr. Sümegi Máté a szövetlaboratóriumban sikeresen elkezdte több lentivirális konstrukció termeltetését, melyeket in vitro és in vivo kísérletekben is sikeresen használtak fel HEK és idegsejtek transfektálására. Felhasználó bázis bıvítése: A SOTE intézetébıl egy, míg a KOKI-ból három potenciális felhasználó jelentkezett olyan igénnyel, hogy a közeljövıben használni kívánja a labor kapacitásait. Projektengedély benyújtása után a VBB rövid határidıvel azt elbírálja és pozitív bírálat esetén a labort használhatják kísérleteikre.

17

1. KUTATÁSI PROGRAM Központi idegrendszerre ható molekulák kiválasztására irányuló targetek kutatása genomikai és molekuláris patológiai módszerekkel (programvezetı: Dr. Ádám Veronika) Résztvevık: Semmelweis Egyetem Richter Gedeon Rt. A program célja: A programban a központi idegrendszert érintı megbetegedések új terápiás útjait kutatják. Az alkalmazott stratégia a sejtmőködés szempontjából olyan általános jelentıséggel birő célpontokat vizsgál, mint a mitokondriumok vagy az endoplazmás retikulum. A program másik célja gasztroprotekció és a szemikarbazid szenzitiv amin-oxidáz enzim vizsgálata.

18

1.1. Metabolikus és mitokondriális célpontok a neurodegenerációban (témavezetı: Dr. Ádám Veronika) Kutatásaink során a patológiás folyamatokban (neurodegeneráció, stroke) szerepet játszó, gyógyszerfejlesztés szempontjából célpontnak tekinthetı mitokondriális struktúrákat és mechanizmusokat vizsgáltunk. Az elmúlt évben vizsgálataink három fı területre koncentrálódtak. Vizsgáltuk a kalcium toxicitás mitokondriális patomechanizmusát, a citrát-köri alfaketoglutarát dehidrogenáz (α-KGDH) enzim gyökképzését és modelleztük a mitokondriális ATP/ADP cseretranszporter krízishelyzetében

(ANT)

szerepét

a

sejt

energetikai

1. A mitokondriumok által termelt reaktív oxigén származékok (ROS) nagymértékben hozzájárulnak a neuronális sejtkárosodáshoz akut (iszkémia-reperfúzió) ill. egyes krónikus (pl. Parkinson-kór) neurodegeneraív betegségekben. Ezekben a kórképekben a neurodegeneráció folyamatában kritikus jelenség az intracelluláris Ca2+ felhalmozódás. Kísérleteinkben tengerimalac agyi mitokondriumain vizsgáltuk a kalcium hatását a mitokondriális ROS termelésre. A mitokondriumokat különbözı légzési szubsztrátokkal energetizáltuk ATP, ADP valamint komplex gátlók jelenlétében. A ROS termelésben bekövetkezı változásokkal párhuzamosan mértük a mitokondriális NADH szintet, a membránpotenciált, a mitokondriumok duzzadását és a mitokondriumok permeabilitásának változását. Morfológiai vizsgálatokban elektronmikroszkópot alkalmaztunk. Eredményeink azt mutatták, hogy adenin nukleotidok és komplex gátlók hiányában 10 µM Ca2+ az I-es komplexen ható szubsztrátok esetén 21,8±1,6%-kal, szukcinát (a II komplex szubsztrátja) alkalmazásakor 86,5±1,8%-kal csökkentette a mitokondriális ROS képzést. Ugyanilyen koncentrációjú Ca2+ a mitokondriumok duzzadását okozta ill. a permeabilitási tranzíciós pórus nyitását indukálta, melyet a mitokondriumok depolarizációja is követett. A Ca2+ fenti hatásait ADP kivédte. Feltételezzük, hogy a Ca2+ hatására bekövetkezı csökkent H2O2 képzés oka a permeabilitási tranzíció miatt bekövetkezı depolarizáció és NAD(P)H vesztés. 2. Korábbi munkánkban kimutattuk, hogy a citromsav ciklus egyik enzime, az α-KGDH ROS képzését tudja katalizálni. A ROS képzést a Ca2+ aktiválja, a NAD gátolja, a NADH/NAD arány emelkedése pedig jelentısen fokozza. Az elmúlt évben végzett vizsgálatainkban az αKGDH enzimen történı gyökképzés mechanizmusát vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a gyökképzıdés az enzim harmadik alegységén, az úgynevezett E3 alegységen történik. Mind az enzim normál katalítikus aktivitása, mind az alfa-ketoglutaráttal (α-KG) kiváltott ROS képzés (az úgynevezett anterográd gyökképzésképzés) nagymértékben gátolható volt liponsavval. A liponsav az emelkedett NADH/NAD arány által kiváltott, patológiás szempontból jelentıs ROS képzést is képes volt gátolni. Eredményeink hozzájárulhatnak az iszkémia-reperfúzióban észlelt fokozott szabadgyöktermelés patomechanizmusának megértéséhez és befolyásolásához. Legutóbb a humán E3 enzim alegységet expresszáltuk.

19

3. Laboratóriumunkban az ADP és ATP különbözı Mg2+-kötıképességét kihasználva egy olyan újszerő technikát fejlesztettünk ki, mellyel mérni tudjuk az ADP-ATP kicserélıdési hányadosát a mitokondriumban és így az adenin-nukleotid transzporter (ANT) aktivitást. Ezzel a technikával kimutattuk, hogy a mitokondriumok mátrixában a succinyl-CoA-szintetáz enzim mőködése által termelıdı ATP mennyiség felerısíti az ANT ATP-t kifelé pumpáló aktivitását. Azt is kimutattuk továbbá, hogy a mitokondriális légzési lánc blokkolásakor a szubsztrát-szintő foszforiláció terhére az ATP-szintáz mőködése megfordul és ATP-t kezd bontani a mitokondriális membránpotenciál olyan tartományban tartására, ami megelızi az ANT mőködésének megfordulását. A mitokondrium mátrixban zajló szubsztrát-szintő foszforiláció elejét veszi annak, hogy a mitokondrium csak egy soha ki nem merülı ATPforrás legyen a citoszol számára, megakadályozva így egy teljes energetikai krízist a sejtben. Eredményeink rámutattak a succinyl-CoA-szintetáz enzim azon egyedülálló képességére, amellyel nagy sebességő szubsztrát-szintő foszforilációt tud fenntartani a mitokondriális mátrixban. Ezen project keretében olyan alapvetı mitokondriális mechanizmusokat vizsgáltunk és írtunk le, melyekbıl fontos következtetéseket vonhatunk le számos, a populációban nagy gyakorisággal elıforduló megbetegedésre vonatkozóan, melyekben mitokondriális mőködészavart írtak le, pl. stroke és egyéb neurodegeneratív megbetegedések esetében. Az általunk kifejlesztett új metodikát szabadalmi eljárás alá vontuk (PCT, 2008. július 24.). Új módszert fejlesztettünk ki és közöltünk az „in situ”, a sejten belül elhelyezkedı mitokondriumok duzzadásának vizsgálatára.

20

1.2. Az endoplazmatikus retikulum stressz, a neuroprotekció molekuláris célpontja (témavezetı: Dr. Mandl József) Neurogén gyulladás és fájdalom gátlása szomatosztatin-analógokkal A szomatosztatin peptidhormon számos egyéb hatása mellett egér és patkány modellekben gátolja a neurogén gyulladásos reakciókat és fájdalomérzékelést, amelyben feltehetıleg a szomatosztatin 1-es és/vagy 4-es típusú receptorain zajló transzmissziónak van szerepe. A sokrétő biológiai hatás és a rendkívül rövid plazma-féléletidı alkalmatlanná teszi a hormont a neurogén gyullaás és fájdalom gyógyszeres kezelésére, ezért munkacsoportunk mesterséges szomatosztatin-analóg ciklikus peptideket állított elı, és ezek hatékonyságát tanulmányozta in vitro és in vivo kísérleti rendszerekben. Az in vitro mérések eredményei azt mutatták, hogy három vizsgált analóg (500 nM koncentrációban) rendkívül hatékonyan gátolja a neurogén gyulladás egyik fı mediátorának („calcitonin gene-related peptide”; CGRP) kiáramlását a stimulált idegsejtekbıl. A gátlás mértéke a leghatékonyabb oligopeptid esetében elérte a 70%-ot. Ezzel összhangban az in vitro kísérletek is alátámasztották, hogy a szomatosztatin-analóg molekulák jelentısen csökkentik az akut neurogén plazmafehérje-extravazációt, mint a neurogén gyulladás fontos indikátorát. A leghatékonyabb vegyülettel (100 µg/kg intraperitoneális dózisban alkalmazva) ebben a rendszerben 40% körüli gátló hatást értünk el. Sikerült tehát létrehoznunk egy új típusú hatóanyagcsoportot, amely az eddigiektıl eltérı mechanizmussal csökkenti a gyulladás és a fájdalom kialakulását, valamint egyedülállóan hatékony a neurogén gyulladás ellen. A hatóanyagok, illetve a hatás szabadalmi bejegyzése folyamatban van. Neuron-sejthalál gátlása ATP-mimetikumokkal A neurodegeneratív betegségekben a fehérjeaggregátumok képzıdése és az ubikvitinproteaszóma rendszer gátlása egymást erısítı folyamatok, melyek végül autonóm sejtelhalási folyamatokat aktiválnak. A proteaszóma-gátló bortezomibbal (PS-341, Velcade) kiváltott neuroblasztóma (SH-SY5Y) sejthalál tehát a neurodegeneratív betegségek patomechanizmusának tanulmányozására alkalmas kísérleti modell rendszer. Kimutattuk, hogy a kaszpázok mellett a c-Jun N-terminális kináz (JNK) is szerepet játszik az így indukált sejthalálban, ezért feltételeztük, hogy az érintett foszforilációs jelpálya gátlásával a sejtelhalás csökkenthetı, és ezáltal potenciálisan neuroprotektív hatóanyagok azonosítására nyílik lehetıség. A Vichem Kft. által kifejlesztett 156 ATP-mimetikus vegyület közül (10 µM koncenrációban alkalmazva) 14 mutatott jelentısebb protektív hatást a bortezomib által indukált sejthalállal szemben. További vizsgálataink azt mutatták, hogy a hatékony vegyületek többsége valóban JNK-gátló hatású, de a p38 MAPK gátlószerei szintén hasonló mértékő sejtvédı hatást fejtenek ki a bortezomibbal kezelt neuroblaszómákon. Sikerült tehát olyan új hatóanyagokat azonosítanunk, amelyek in vitro modellrendszerünkben foszforilációs jelpályák gátlása révén fejtik ki neuroprotektív hatásukat, és ezért várhatóan a neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek fejlesztéséhez szolgálhatnak kiinduló vegyületekként. A szabadalmi bejegyzéshez szükséges további vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak. A szabadalmat decemberben, még a pályázati idın belül benyújtjuk.

21

1.3. Centrális alfa-2B adrenoceptorokon ható vegyületek (témavezetı: Dr. Mátyus Péter) Résztvevık: 1. Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet (gyógyszerkémia, modellezés) teamvezetı: Prof. Mátyus Péter 2. Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet teamvezetı: Prof. Gyires Klára Eredmények 2.1. Gyógyszerkémia 2.1.1. Szintetikus eredmények 15 új vegyületet állítottunk elı (l. Függelék, 1. táblázat), valamennyi vegyület szerkezetét és tisztaságát igazoltuk analitikai módszerekkel. E vegyületeket biológiai vizsgálatra bocsátottuk: Prof. Bylund, Prof. Bousquet (receptorvizsgálatok), Prof. Gyires (in vivo vizsgálatok). Az Intézetben a projekt keretében létrehoztuk a Szerves Vegytani Intézeti Molekulabankot, számítógépes nyilvántartás, vonalkódos azonosítás, légkondicionált, önálló helyiségben, hőtött körülmények közötti mintatárolás, a vegyületek értékesítésébıl az Intézetnek 5,9 millió forint bevétele származott. 2.1.2. Molekula modellezés Mindhárom α2 adrenoceptor altípusnak a homológia modellezését és a modellekhez való liganddokkolást elvégeztük (Függelékben megadjuk a módszerleírást angol nyelven, mivel tervezett publikációnk részét képezi), és ez alapján lehetıség nyílt az altípusszelektivitás in silico vizsgálatára, különösen az α2C altípus esetében van remény e receptortípusra vonatkozó szelektivitást elérni. 2.2. Biológia Az in vitro vizsgálatokat a zárójelentésben fogjuk ismertetni, megjegyezzük, hogy az elızetes adatok alapján több vegyület is jelentıs affinitást mutat az α2 receptorokhoz. Az alábbi in vivo vizsgálatok történtek: - Carrageenan oedéma teszt patkányon - Randall-Selitto teszt patkányo A beszámolási idıszakban különösen az alábbi eredményeket tekintjük jelentısnek: I. Az α2A-adrenoceptor modell után elkészítettük és validáltuk az α2B- és α2C-adrenoceptor homológia modelljét is. Az α2A, α2B és α2C adrenoceptor modellünket felhasználva kvantitatívan is becsülni tudjuk agonista ligandumok α2A, B, C-affinitását, megfelelı pontossággal. II. A biológiai eredmények különösen figyelemre méltóak egy új, szabadalomképes kombinációra vonatkozóan. Hamarosan találmányi bejelentést kívánunk tenni. III. Szerves Vegytani Intézet Molekulabank létrehozása, 2008 folyamán az eddigi bevétel 5,9 millió forint.

22

1.4. Szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz inhibitor gyógyszerjelölt vegyület (témavezetı: Dr. Mátyus Péter) A jelentésben ismertetett munkában az alábbi szervezeti egységek vettek részt: 1. Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet teamvezetı: Prof. Mátyus Péter 2. Universität Wien, Institut für Pharmazeutische Chemie teamvezetı: Prof. Norbert Haider 3. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet teamvezetı: Prof. Magyar Kálmán 4. Biotie Therapies Corp., Finnország teamvezetı: Dr. Pihlavisto Marjo 5. Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet teamvezetı: Prof. Gyires Klára 6. MTA, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, Molekuláris Farmakológia Kutatócsoport teamvezetı: Dr. Sperlágh Beáta 7. University Cagliari, Istituto Farmaceutico Chimico teamvezetı: Prof. Anna Fadda 8. Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika teamvezetı: Dr. Németh János 9. Semmelweis Egyetem, II. Sz. Belgyógyászati Klinika teamvezetı: Dr. Somogyi Anikó Eredmények 2.1. Gyógyszerkémia E jelentési szakaszban mintegy 120 potenciális SSAO inhibitor, valamint mintegy 10 potenciális SSAO szubsztrátum vegyületet bocsátottunk biológiai vizsgálatra. Emellett MAOB vizsgálatra 15 vegyületet adtunk át (az SZV-számokat a Függelékben adjuk meg). Valamennyi vegyület szerkezetét és tisztaságát igazoltuk analitikai módszerekkel. Az Intézetben a projekt keretében létrehoztuk a Szerves Vegytani Intézeti Molekulabankot, számítógépes nyilvántartás, vonalkódos azonosítás, légkondicionált, önálló helyiségben, hőtött körülmények közötti mintatárolás, a vegyületek értékesítésébıl az Intézetnek 5,9 millió forint bevétele származott. 2.2. Biológia 2.2.1. SSAO gátlás Az Intézetbıl átadott vegyületek vizsgálata még folyamatban van. Részletes in vitro és in vivo vizsgálatok történtek egy gyógyszerként forgalomban levı vegyülettel új indikációra történı alkalmazhatóság céljából. Kedvezı eredményeink alapján kezdeményeztük a vegyület humán vizsgálatát. A hatósági engedély birtokában a klinikai vizsgálat meg is kezdıdött. Az új vegyületekre, illetve a második indikációra vonatkozóan is 1-1 találmányi bejelentést nyújtottunk be. Egyik új vegyületünkkel igen kedvezı biológiai hatása alapján krónikus gyulladásos modellen folytatódtak a részletes in vivo vizsgálatok. 2.2.2. SSAO szubsztrátszerő hatás Az SZV-486, SZV-1963, SZV-1979 jelő vegyületek patkány, humán, valamint egér adipocitákon kedvezı hatást mutattak. 23

2.2.3. MAO B gátlás Még nem fejezıdtek be az enzimgátló hatásra vonatkozó vizsgálatok. Az in vivo eredményekrıl Dr. Sperlágh Beáta számol be jelentésükben. Az SZV-558 vegyülettel figyelemre méltó és továbbfejlesztésre alkalmas eredményt kaptunk. 3. Összefoglalás Jelentıs, továbbfejlesztésre érdemes eredmények születtek e munka-ciklusban: I. SSAO-gátlók körében két találmányi bejelentést nyújtottunk be. II. Elindítottunk egy nagy fontosságú klinikai vizsgálatot. III. SSAO szubsztrátumok körében nemzetközi kooperációban jelentıs hatást figyeltek meg három vegyület esetében. További vizsgálatok folyamatban vannak. IV. MAO B gátlás és neuroprotekció szempontjából: a lead-vegyület SZV-558 MAO B gátló, neuroprotektív és nem toxikus az elıbbi hatásokhoz szükséges dózisokhoz képest. Parkinson betegség modelljének tekinthetı állatkísérletben is igazolódott jelentıs hatása. További származékok elıállítása (szintézis optimalizálással) folyamatban van. E csoportra vonatkozóan is találmányi bejelentést tervezünk. Iparjogvédelmi okokból e területrıl publikációt egyelıre nem nyújthatunk be. V. Szerves Vegytani Intézet Molekulabank létrehozása, 2008 folyamán az eddigi bevétel 5,9 millió forint.

24

2. KUTATÁSI PROGRAM Prediktív és preventív immungenomikai kutatások (programvezetı: Dr. Falus András) Résztvevık: Semmelweis Egyetem, Richter Gedeon Rt., Pázmány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Kar A program célja: A humán genom felderitésével megnyilt az út a betegségek genetikai hátterének tanulmányozásához. A program célja az immunrendszer olyan genomikai szinten tetten érhetı eltéréseinek azonositása, amelyek kapcsolatba hozhatáak a betegségek kialakulásával.

25

2.1. A hisztamin H4 receptorának genetikai, farmakogenomikai és bioinformatikai vizsgálata új vakcinálási eljárás kifejlesztésében (témavezetı: Dr. Falus András) A hH4R homológiamodelljén elvégzett virtuális szőrés során több mint 8.7 millió molekulából 255 vegyületet választottunk ki, amelyek H4 affinitását in vitro radioligandum kötıdési tesztekkel próbáltuk igazolni. Ezek közül az elızetes mérések alapján 26 mintánál tapasztaltunk szignifikáns H4 affinitást. Ezeket a mintákat késıbb HPLC-MS módszerrel vizsgáltuk és 16 esetben egyértelmően igazoltuk, hogy a vizsgált minta megfelel a beszállító cég által megadott szerkezeti képletnek. Megfelelı számú párhuzamos mérések elvégzésével pontosítottuk a 16 vegyület hisztamin leszorítási értékét (1. ábra), és a 60 % feletti leszorítást mutatók esetében, a kötıdési állandót (Ki) is meghatároztuk (2. ábra). A legérdekesebb molekulák kötıdési módját is tanulmányoztuk. A dokkolás során kialakult receptor-ligandum komplexek felhasználhatók a 16 vegyület továbbfejlesztésére. Ezt követıen az általunk azonosított H4 aktivitással rendelkezı molekulák szerkezetébıl kiindulva további 41 vegyületet rendeltünk meg a National Cancer Institute-ból (NCI). Ezek közül sikerült azonosítanunk egy újabb aktív vegyületcsaládot. A kutatócsoportunk által azonosított új H4 ligandumokat szabadalmaztattuk (bejelentés hivatali száma: P08 00278, a bejelentés napja: 2008. 05. 14). Terveink szerint a szabadalomban szereplı vegyületeket együttmőködı partner bevonásával fejlesztenénk tovább.

1. ábra. Az in vitro találatok leszorítási százalékainak eloszlása.

26

2. ábra. A [3H]hisztamin kötıdése a hH4R-ral stabilan transzfektált SK-N-MC sejtekhez a virtuális szőrés találatainak jelenlétében. Az in vitro találatok Ki értékei: találat1, 1.48 µM ± 0.11; találat2, 1.24 µM ± 0.33; találat3, 897 nM ± 77; találat8, 85 nM ± 34; találat9, 219 nM ± 44.

3. ábra. A találat10 kötıkonformációja a hH4R homológiamodelljének kötıhelyén. A Glu182 (5.46) aminosavval kialakított ionos kölcsönhatást sárga szaggatott vonallal jelöltük.

27

2.2. A középkorú egyének korai halálozásáért felelıs immungenetikai tényezık kimutatása (témavezetı: Dr. Füst György) A téma keretében vállalt négy feladat közül kettı (a.) Új a C4A és C4B gének abszolút számának meghatározására alkalmas, rövid idın belül sok minta vizsgálatára használható metodikák kidolgozása (2005) és b) A 21-hydroxiláz gén kódoló és egy promóter régiójának szekvenálása 50-50 C4B*Q0 genotípust hordozó és nem hordozó egyén DNS-ében (2006) már sikeresen befejezıdött, az eredmények is már közlésre kerültek, ill. közlés alatt állnak. 2008-ra a 2007-re vállalt és már ebben az évben sok lényeges megfigyelést eredményezı és részben már lejelentett (c) A C4 géneket magában foglaló RCCX modul egyéb fehérjéinek vizsgálata a C4B*Q0-t hordozó és nem hordozó egyénekben c. altéma befejezése és a 2008-ra vállalt d) Az eredmények szintetizálása, a cardiovascularis betegségek morbiditásával és mortalitásával kapcsolatos genotípus funkcionális jellemezése c. feladat teljesítése volt a cél, A C4 géneket magában foglaló RCCX modul vizsgálata 2008-ban ennek az altémának a keretében két fontos, már közlésre került új eredményt értünk el: a) Nemzetközi kollaboráció keretében kimutattuk, hogy az RCCX modul egy változatát (C4A*Q0) hordozó, a HLA-B8-at és –DR3-at magában foglaló un. 8.1 haplotípus felépítése jelentısen különbözik egyrészt a kaukázusinak megfelelı magyar, másrészt pedig az indiai populációban. A legjelentısebb eltérés az RCCX modulon belül jelentkezik: míg a kaukázusi 8.1. haplotípus C4A gént nem tartalmaz, addig az indiai variáns mindkét C4 génból (C4A, C4B) egy-egy kópiát foglal magában. Különbségeket találtunk egyéb a centrális MHC régióban talált allélakban (HSP70-2 1267A>G, TNFalpha -308G>A) is. A jelentıs különbségek ellenére mindkét változat hordozása magas kockázatot jelent mindkét populációban a szisztémás lupus erythematodessel (SLE) szemben. – b) A második vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az RCCX modul közelében az MHC centrális régiójában kódolt -308G>A TNFalpha promoter polimorfizmus ritka alléljének hordozása védı hatású a myeloma multiplexszel szemben: A 94 beteg és 141 életkorban és nemben illesztett kontroll egyén vizsgálata során azt találtuk, hogy szignifikánsan kevesebb myelomás beteg, mint kontroll hordozta a TNF -308A allélt (p=0.018) és a TNF-308A-LTA 252G haplotipust (p=0.025). Ez a különbség azonban csak a nık és az aránylag fiatalabbak (<69 éves) állt fenn. Az eredmények szintetizálása, a cardiovascularis betegségek morbiditásával és mortalitásával kapcsolatos genotípus funkcionális jellemezése Ennek a feladatnak a teljesítését nagymértékben megkönnyítette az a megtisztelı felkérés, amelyet ez év januárjában kaptunk. A Cytogenetics and Genome Research c. folyóirat elhatározta, hogy egy tematikus különszámot jelentet meg a kópia szám variációk és mutációk (Copy Number Variation and Mutation) tárgykörbıl. Ezt a megjelenést a mellett, hogy ilyen különszám még sohasem jelent meg az indokolja, hogy a Science 2007 decermber 21.-i számában megjelent összeállítás szerint a kópia szám polimorfizmusok klinikai jelentıségének leírása 2007. egyik tudományos áttörésének tekinthetı. Tekintve, hogy az általunk vizsgált C4A/C4B gének a kópia szám polimorfizmusok egyik legrégebben ismert példáját képezik, a mi csoportunkat is felkérték arra, hogy írjunk egy összefoglaló cikket kutatásainkról.

28

2.3. Farmakogenomika: Dokumentációs és biobank központ kialakítása a bırön is jelentkezı súlyos gyógyszer-mellékhatások regisztrálására, a prevenció kidolgozása céljából (témavezetı: Dr. Kárpáti Sarolta) A SE Bır-, Nemikórtani és Bıronkológiai Klinika és a Szentágothai János Egyetemi Tudásközpont Farmakogenomika munkacsoportja 2007 végére-2008 elejére létrehozta a projekt során a „Farmakogenomikai Adatbázist és Biobankot”. Kapcsolatokat alakítottunk ki a Pázmány Péter Tudományegyetem Informatikai Karával, az Állatorvosi Egyetem és az MTA közös Kutatóintézetével, a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézet Toxiokológiai Laboratóriumával, valamint az Rt. Europe Kht. kutatásban érdekelt KKV-val. Közös erıvel valamint a Roche Diagnosztikai Diviziójának segítségével közösen egy farmakogenomikai célú szolgáltatói – diagnosztikai de egyben kutatási célú - egység kialakítását körvonalaztuk. Együttmőködéseinket 2008-ban is bıvítettük: a SE Neurológiai Klinika ill. a Pszichiátriai Klinika kutatócsoportjaival körvonalaztunk projekteket. Az új multicentrikus laboratóriumi vizsgálatrendszerünk célja a farmakogenomikai genotipizálás és fenotipizálás közös kivitelezésével az egyéni metabolizációs faktorok meghatározása esetleges krónikus gyógyszerelés, vagy az ún. veszélyes – gyakran súlyos adverz reakciókat is provokáló – gyógyszerek felírása és a terápia megkezdése elıtt, különösen antiepiletipkumok ill. más tudatmódosító szerek esetében. Ezen tevékenység a Közép-Magyarországi, ill. Budapesti régióban egyedi és hiánypótló, fenti tevékenységet komplex módon végzı laboratórium-együttes kialakításának célját, az ez irányban végzett kutatást és diagnosztikai tevékenységet nemzetközi elemzésekben és értékelésekben is kiemelkedı fontosságúnak, a munkacsoport és a vezetı személyének felkészültségét kiválóan alkalmasnak minısítették. Az egyéni faktorok ismeretében így a betegnél az életet veszélyeztetı mellékhatások fellépésének rizikója nagyban csökken, amely mind a beteg, mind a terápiás döntést hozó orvos, mind pedig az egészségbiztosító számra hosszú távon elınyös. A vizsgálatok metodikáját tekintve elfogadott diagnosztikai rendszereken történnek, részint a SE Bırklinikájának Genetika Laboratóriumában Roche LightCycler 480 és Roche-Affymetrix Diagnosztikai Array rendszereken, amelyekre a kidolgozott rendszerek mind Európában (CE), mind Amerikában (FDA) diagnosztikai minısítéssel rendelkeznek. A fenotipizálás a Toxikológiai Laboratórium rutin diagnosztikára is alkalmas HPLC rendszerein történik. A vizsgálati rendszer kialakítása folyamatban van, a genotipizálás rendszerének kialakítása ill. a HPLC rendszerek beállítása 2007-tel kezdıdött és 2008 végére teljesen lezajlik. Az etikai és orvos-szakmai engedélyek beszerzése zajlik, jelenleg az országos hatáskörő ETT-TUKEB elé terjesztettük fel engedélykérésre a projektet, melynek döntésére – a projekt komplexitását tekintve - hosszabb ideje várunk. Az engedélyeztetés sikeres lezárásával a laboratóriumok diagnosztikai és kutatási célú munkája is megindulhat. Diagnosztikai céllal a CYP2D6, CYP2C8/9 és CYP2C18/19 génrendszerek valamint a NAT1/NAT2 gének által befolyásolt metabolizációs sebességet határozzuk meg. Ennek kiegészítéseként tervezzük a fenti rendszerekre számos további gén és géntermék (pl. CYP3A4/5, valamint az UTG1A4 enzimek) analízését is elvégezni, melyek kidolgozásában a Roche ill. a Rt. Europe Kht. lesz segítségünkre. Így önálló, egyedi termékek kidolgozására is lehetıségünk nyílik. Lehetıség lesz továbbá a Roche-Affymetrix AmpliChip Diagnosztikai rendszer szolgáltatásszerő használatára is..

29

A projekt aktív szakaszának megindulását követıen szakértık bevonásával igyekszünk meghatározni az optimális mőködési formát. Elızetes vizsgálataink, kereslet- és igényfelméréseink alapján a projekt által kínált lehetıségek kedvezı fogadtatást nyertek a betegek, ill. a terápiát meghatározó kezelıorvosok körében egyaránt. A vizsgálatok költségesek, azonban a jelenlegi kedvezı OEP finanszírozás lévén a projekt folyamatos fenntarthatósága biztosítható. A kurrens egészségpolitikai szemléletébe, amely a megelızést és a racionalizáláson alapuló költség-csökkentést fontosnak tartja a projekt célkitőzései beilleszthetıek. Az esetleges adverz gyógyszerreakciók okozta hospitalizációs költségek nagyban meghaladják a vizsgálat költségeit, így minden szempontból kedvezı lehet a projekt fogadtatása. A laboratóriumi vizsgálatok által kiadott eredmények pozitív hatással lesznek az egészségbiztosító, esetlegesen kialakuló magánpénztárak valamint a már létezı kiegészítı egészségpénztárak költségvetésére, így külön szerzıdések alapján is nyújtható klientúrájuknak a megvalósítandó szolgáltatás.

30

3. KUTATÁSI PROGRAM Megváltozott szöveti proliferáció: közös molekuláris targetek a népbetegségekben (programvezetı: Dr. Kopper László) Résztvevık: Semmelweis Egyetem, KPS Biotechnológiai Kft., 3DHistech Kft., Experimetria Kft., LasCor Kft. A program célja: Számos népbetegség hátterében a kórós szöveti proliferáció áll. Így a daganatos betegségekben a szív és érrendszeri betegségekben de az osteoporozisban is elképzelhetı, hogy hasonló molekuláris célpontok azonosíthatóak, amelyeknek terápiás jelentısége lehet. A program célja ilyen targetek azonosítása.

31

3.1. Proteaszóma és NF-κB jelrendszer, mint terápiás célpont a daganatgátlásban (témavezetı: Dr. Kopper László) Korábbi kísérleteinkben kimutattuk, hogy PS341 hatására a vastagbélrák sejtekben nem változik az NFkB által szabályozott apoptózis gátló fehérjék (Bcl-2, IAP, XIAP) expressziójának szintje, azonban ennek ellenére rendkívüli módon nıtt a sejtek érzékenysége TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) iránt. Kísérleti eredményeink arra utaltak, hogy az érzékenyítés hátterében a TRAIL/proteaszóma gátlószer kombinált kezelés során a Smac/Diablo fehérje citoplazmába történı kiáramlása áll. A projekt második a szakaszában siRNA technológiával validáltuk a Smac/Diablo-t mint terápiás célpontot. A Smac/Diablo a XIAP antiapoptotikus fehérje gátlásán keresztül fejti ki a hatását. A harmadik kutatási periódusban elkezdtük egy siRNA alapú génterápiás eljárás kidolgozását, aminek segítségével a XIAP expressziója csökkenthetı, ezáltal a proteaszóma gátlóknál specifikusabb hatásmechanizmusú kezelési eljárást alakíthatunk ki. Ezzel párhuzamosan tovább dolgoztunk a vállalt prediktív diagnosztikai eljárások kifejlesztésén is. Hat vastagbéltumor sejtvonalon vizsgálatuk a proteaszóma gátlók hatását és megfigyeltük hogy a proteaszóma gátlók iránti érzékenység és az apoptózis indukciójának dinamikája is összefüggést mutat a sejtvonalak p53 statusával. A TRAIL érzékenység azonban nem p53 függı, sıt a HT29 p53 mutáns sejteken bizonyítottuk, hogy a TRAIL és a bortezomib közötti szinregizmus sem függ a p53 statusztól és ennek a hatásmechanizmusa is megfelel a korábbi megfigyeléseinknek, mivel p53 mutáns sejtekben is kimutattuk a kombinált kezelés hatására létrejövı XIAP degradációt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a p53 mutáns vastagbélráksejtek relatív rezisztenciájára lehet számítani proteaszóma gátló monoterápiákkal szemben. Azonban a TRAIL és a proteaszóma gátlók kombinációja a p53 mutáns daganatokban is hatékony lehet. Az utolsó szakaszban megerısítettük azt a feltételezésünket, hogy a bortezomib érzékenység függ a sejtek p53 státuszától ugyanakkor a bortezomib és a TRAIL kombinált alkalmazásának sikeressége ettıl független. Kimutattuk, hogy az anti-apoptotikus IAP fehérjének, a XIAP-nak szerepe lehet a TRAIL-monoterápiával szembeni rezisztenciában ugyanakkor a magas XIAP expresszió fokozott bortezomib érzékenységgel párosult. Összefoglalva az eredményeket: sikerült kifejlesztenünk egy farmakodiagnosztikai eljárást, amely a TRAIL és bortezomib individualizált alkalmazását teszi lehetıvé vastagbélrákokban. A diagnosztikus eljárás iránt már érdeklıdést mutatott egy TRAIL-agonista terápiát fejlesztı japán gyógyszergyár és a bortezomibot forgalmazó nemzetközi gyógyszergyár is. A TRAIL prediktív diagnosztikájának vizsgálatát elvégeztük tüdırák sejtvonalakon is. Itt a vastagbélrákoktól eltérıen más gének molekuláris genetikai eltéréseihez köthetı a hatékonyság. Mivel ezeket az eredményeinket még nem publikáltuk és nem prezentáltuk semmilyen fórumon, lehetıség van a diagnosztikai eljárás szabadalmaztatására is, amelyet a Semmelweis Egyetem és a KPS kft. közösen fog benyújtani. Ezzel sikerült elérnünk a projekt elején tett legfontosabb vállalásunkat, a két diagnosztikus teszt kifejlesztését. Új vállalkozás indításáról azonban csak a szabadalmaztatási eljárás után, gazdasági racionalitás alapján foguk dönteni.

32

Személyre szabott kezelés molekuláris farmakodiagnosztika alapján:

TRAIL OR bortezomib XIAP+

p53 mt p53wt

XIAP-

bortezomib

TRAIL

TRAIL AND bortezomib

33

3.2. Megváltozott sejtproliferáció kissúlyú újszülöttek szervi károsodásaiban (témavezetık: Dr. Tulassay Tivadar, Dr. Vásárhelyi Barna) A koraszülöttek szövıdményeinek elırejelzésére kidolgozott, 94 gén listáját tartalmazó RNSalapú minichip szabadalmi bejelentése megtörtént. Ez a szabadalmaztatandó eszköz alkalmas arra, hogy igen kissúlyú koraszülötteknél a köldökzsinór vérbıl izolált CD4 és CD8 limfociták esetében kiválasztott gének expressziója alapján segíteni lehessen azoknak a veszélyeztetett betegeknek a felismerését, akiknél nagyobb a perinatális szövıdmények kockázata. A perinatális szövıdmények jelentıs hányada immunmediált. Funkcionális immunológiai vizsgálatok mellett elemeztük és összesítettük az immunválaszt meghatározó genetikai polimorfizmusok és a perinatális szövıdmények közötti kapcsolatot: lsd. alábbi ábra: A perinatális szövıdmények immunológiai vonatkozásainak vizsgálatára több áramlási citométeres módszert dolgoztunk ki, amivel lehetıség nyílt a regulátoros T sejtek és sejtes környezetük vizsgálatára. Módszereinkkel számos betegség – preeclampsia, asztmával szövıdött terhesség, gyermekkori asztma és rinitisz, krónikus gyulladásos bélbetegség – esetén is elemeztük a regulátoros T sejtek mőködését és jelentıségét. Eredményeinket jelenleg elemezzük. Áramlási citométeres vizsgálatok elemzésére kidolgozott eljárásunkat több hazai és nemzetközi konferencián bemutattuk. Az eredmények hasznosítására egy cég alapítását indítottuk meg. Üzleti tervet készítettünk, mely a Novatech.com3.0 üzleti terv országos versenyen 2. helyezést kapott; ezt 2008 októberében bemutattuk Isztambulban a regionális (Kelet- és Közép-Európai) döntın.

34

Kifejlesztettük a munkahelyi egészségügy területén áttörı jelentısséggel bíró softwarehardware kombinációt, a Softstepper® szolgáltatást. Ennek célja, hogy a munkahelyükön ülımunkát folytató alkalmazottak rendszeres mozgási lehetıséget kapjanak és mindez egy komplex, az egészséges életmód felé mutató tanácsadással egészülne ki. A Semmelweis Innovations Kft. segítségével kockázatelemzés, üzleti terv készült, jelenleg befektetıi tıke kutatása folyik.

Alkalmazott

Vállalat

Egészségterminál

Softstepper honlap

Aktivitás monitor & fitnesz eszközök.

Orvosi & fitnesz tanácsadó csoport

35

Felhasználók

Hardware

Szolgáltatások

3.3. Morfológiai és gén expressziós profilvizsgálatok keringési betegségekben és osteoporosisban (témavezetık: Dr. Tóth Miklós, Dr. Szabó András) Tematikus kísérleti munkánk a cukorbetegség a kálium ioncsatornák és a szív kontraktilis képességét vizsgálta korábbi munkáink folytatásaként. Kimutattuk, hogy cukorbeteg kutyák koszorúsereiben a kalcium aktíválta kálium csatorna mőködése up-regulálódik. Ez az endothelium mediálta mechanizmus a cukorbetegségben tapasztalható vazokonstriktor hajlamot ellensúlyozhatja. (Acta Physiol (oxf) 2008 194(1):35-43) Nyúlmodellben kimutattuk, hogy a cukorbetegség csökkenti a szív repolarizációs rezervjét, azáltal, hogy az I(Ks) ioncsatorna sőrüsége csökken. Ez megnöveli a hírtelen szívhalál kockázatát. (Acta Physiol (Oxf) 2008 192(3): 359-68) Szintén cukorbeteg modellben azt találtuk, hogy az angiotenzin II modulálja a Na/K-ATP-áz aktívitást, ami hozzájárulhat a cukorbetegségben tapasztalható vesekárosodáshoz. (J Physiol 2008 Sep 25 Epub) Végül azt találtuk, hogy a MAP-kinázok ellentétes szerepet játszhatnak a szívizomkontraktilitás szabályozásában, hiszen az ERK1/2 által közvetített pozitív inotróp hatást az egyidejő p38-MAPK aktívitéás ellensúlyozza. Ez azt jelenti, hogy az ERK1/2 aktívitás stimulálása egyidejő p38-MAPK gátlás mellett új terápuiás modalitás lehet (Circulation 2008 14:118: 1650-8).

A hírtelen szívhalál jóslására különösen alkalmas a repolarizációs zavarok korai kimutatása 12 elvezetéses EKG vizsgálattal. Olyan EKG hardware – software prototípusát fejlesztettük ki az Experimetria Kft-vel, és a Szegedi Tudományegyetem Farmakológiai Intézetével, amellyel egyszerően számolhatók a kívánt paraméterek. A készülék kicsi, szállítható, reményeink szerint a napi sportorvosi gyakorlatban is bevethetı lesz, akár pálya melletti mérésekhez. Tervezzük egyéb élettani paraméterek (hımérséklet, vérnyomás, CO2 koncentráció, etc) beépítését a mőszerbe, ami komplex élettani monitorozást tesz majd lehetıvé akár aktív sporttevékenység alatt is.

36

4. KUTATÁSI PROGRAM Alap és alkalmazott idegtudományi kutatások új típusú neuroprotektív hatású vegyületek felhasználására idegrendszeri kórképekben (programvezetı: Dr. Sperlágh Beáta) Résztvevık: Magyar Tudományos Akadémia Kisérleti Orvostudományi Kutató Intézete Richter Gedeon Rt. Páznány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Kar A program célja: A központi idegrendszeri kórképek gyógyitásának kutatása. Elsısorban a gátlás modulálását, az önerısitı szabadgyök képzıdést és a monoaminerg neurotranszmissziő kinálta lehetıségeket tanulmányozza a program.

37

4.1. Az epilepsziás és ischaemiás sejtpusztulás patomechanizmusa. Neuroprotekció a gátlás modulálásán keresztül. (témavezetı: Dr. Freund Tamás) - Megvizsgáltuk a dendritikus gátlósejtek szinkronizációjáért felelıs calretinin-tartalmú interneuronok funkcionális változásait temporális lebeny eredető epilepsziában szenvedı betegek mőtétileg eltávolított hippocampusában. Ez az interneuron kulcsszerepet játszik a gátlás hatékonyságának szabályozásában. Eredményeink szerint számuk jelentısen lecsökken már azokban a betegekben is, ahol principális sejtek jelentıs pusztulása nem figyelhetı meg. Feltételezhetjük, hogy kiemelt jelentıségő targetjei lennének egy citoprotektív terápiának, mert az epilepsziás mőködészavar egyik fı oka a dendritikus gátlás csökkenése, amit a calretinin-tartalmú interneuronok károsodása okozhat. Az eredményekbıl a kézirat elkészült (1-3 ábra). - Megvizsgáltuk a KCC2 expresszióját a hosszú túléléső pilocarpine-kezelt CD1 egerekben, és a membránfehérje denzitásának emelkedését találtuk a KCC2 immunfestett hippocampusban, hasonlóan a temporális lebeny eredető epilepsziában szenvedı betegek hippocampusában találtakhoz. A KCC2 idıbeni függésének vizsgálata bizonyította, hogy az emelkedés már a korai látens periódusban (1 nap után) is megfigyelhetı. Az akut periódus (pilocarpin kezelés után 1-2 h) vizsgálata is megkezdıdött, a mennyiségi különbségek kvantifikálásához beállítottuk a Western blot technikát. Az eredményekbıl posztert mutattukbe. 4-ér elfogásos modellben, ischemia okozta KCC2 expressziós mintázatbeli változások eredményeirıl cikk és poszter is készült. Erıs KCC2-expressziót találtunk elsısorban a gyrus dentatus str. molecularejában és a CA1 régió oriens rétegében hosszú túléléső állatokban. A KCC2 expressziós mintázatának idıbeli változását is vizsgáltuk. - A CB1 receptor expressziós mintázatának vizsgálatapilocarpin-iundukálta epilepszia modellben: A CB1 receptort mind gátló, mind serkentı sejtek expresszálják terminálisaikon, és a posztszinaptikus sejtek által felszabadított endocannabinoidok csökkentik a terminálisokból az adott transzmitter felszabadulását. A gátló rendszeren jelenlévı CB1 receptorok vizsgálata a receptort expresszáló gátló interneuronok sarjadzását mutatta hosszú túléléső állatokban. A CCK-tartalmú interneuronok nagyrészt megırzıdnek, dendritfamorfológiájuk nem változik jelentısen. Más sejtek nem kezdenek CB1 receptort expresszálni. Az expressziós mintázat idıbeni függésének viszgálata folyamatban van. Az eredményeket poszteren mutattuk be. - Richter Gedeon RT-vel kollaborációban, a preklinikai kutatások keretén belül próbálkoztunk reménybeli antiepileptikus hatású anyagok esetleges antiepileptikus tulajdonságának tesztelésével, melyek a cannabis-rendszerrel mőködhetnek együtt. A kísérletek ellentmondásosak voltak. Az egyik sorozatban szép neuroprotektív hatást találtunk, a másik sorozatban ugyanaz a szer prokonvulzívnak bizonyult. A kísérletek ismétlése sajnos a prokonvulzív hatást bizonyította, így ezen szerek vizsgálatát felfüggesztettük. Összegzés: A gátló rendszerben talált változások a GABAerg folyamatok eddig ismeretlen mechanizmusait tárták fel, amelyek ismerete elengedhetetlen feltétele neuroprotektív anyagok elıállításának, ami a vizsgálatok folytatását indokolja. A neuroprotektív anyagok kutatása más, elsısorban a cannabinoid rendszerben szerepet játszó anyagok bevonásával eredményes lehet.

38

1. ábra: A Calretinin-tartalmú sejtek száma lecsökken epilepsziás betegek agyából mőtétileg eltávolított hippocampusban. Camera lucida rajz, A: rövid post mortem idejő kontroll, C: epilepsziás, foltos sejtpusztulás a CA1 régióban, a sejtpusztulás csak kismértékő, nem szignifikáns D: scleroticus hippocampus, a sejtpusztulás szignifikáns

2. ábra: A Calretinin-tartalmú sejtek morfológiája megváltozik a rövid post mortem idejő (A) kontrollhoz képest a foltos és a sclerotikus típusban egyaránt (D,E). A sejtek dendritfája szegmentálódik, degenerálódik már azokban az esetekben is, ahol nincs szignifikáns sejtpusztulás (D).

39

4.2. A monoamering transzmisszió és a ROS termelıdés szerepének vizsgálata a Rotenone indukált Parkinson modellben: úgy gyógyszercélpontok azonosítása és ismeretlen neuroprotektív vegyületek tesztelése (témavezetı: Dr. Sperlágh Beáta) Elvégeztük a Parkinson kór terápiájában jelenleg alkalmazott gyógyszerek összehasonlító vizsgálatát új gyógyszercélpontok kijelölése céljából. A vizsgált anyagok hatását patkány striatum szeleteken a nyugalmi és elektromos téringerlés, valamint a 100 µM H2O2 által kiváltott által kiváltott [3H]dopamin felszabadulásra, valamint a H2O2 hatására, a [3H]dopaminból képzıdı oxidatív metabolitok szintjére vizsgáltuk meg rotenon elıkezelést követıen, illetve annak hiányában. Saját laboratóriumunk és egyéb munkacsoportok korábbi vizsgálatai alapján, a dopaminból keletkezı oxidatív metabolitok, elsısorban a dopamin quinon (DAQ) további forrást jelenthetnek a toxikus szabadgyökképzıdés számára és ezáltal hozzájárulhatnak a nigrostriatális dopaminerg neuronok oxidatív károsodásához. Munkahipotéziskünk alapján tehát a Parkinson kórt a leghatékonyabban befolyásoló gyógyszereknek egyrészt (1) pótolni kell a kiesı dopaminerg neuronok fiziológiás funkcióját, ami elsısorban az elektromos ingerlés által kiváltott [3H]dopamin felszabadulást fokozásában, illetıleg helyreállításában nyilvánulhat meg ugyanakkor (2) gátolnia kell a kórós, oxidatív stressz által kiváltott [3H]dopamin felszabadulást és/vagy (3) gátolnia kell a dopaminból képzıdı toxikus metabolitok mennyiségét is. Eredményeink konklúziója, hogy a vizsgált antiparkinson szerek eltérı módon befolyásolták a fiziológiás, elektromos ingerlés által kiváltott [3H]dopamin felszabadulást, valamint az oxidatív stressz által kiváltott kóros dopamin kiáramlást és a dopaminból keletkezı kóros oxidatív metabolitok mennyiségét, amely alátámasztja azokat az adatokat, amely szerint e kétféle dopamin felszabadulás eltérı mechanizmussal valósul meg. Az L-DOPA és a bromokriptin, megerısítve a klinikai észleleteket, tüneti szinten hatékonyan képes dopamint mobilizálni, ugyanakkor a dopaminerg felszabadulás és metabolizmus oxidatív stressz hatására létrejövı kóros átalakulását nem képes megfékezni, így a neurodegeneráció progresszióját inkább elısegíti, mind gátolja. A MAO-B bénító l-deprenyl és a rasagiline – mindkét gyógyszerrıl ismert hogy a MAO-B gátlástól független, neuroprotektív tulajdonsága is van – bár a dopamin felszabadulás restitúciójában csak mérsékelt hatékonyságú szer, az oxidatív stressz hatására létrejövı kóros dopamin kiáramlás és a DAQ képzés meggátlása révén képes lehet a betegség progressziójának lassítására is. Áttörést jelentı elırehaladást azonban feltételezhetıen olyan új gyógyszerrel lehet elérni, amely mindhárom általunk vizsgált paramétert elınyös profilban befolyásolja. Felhasználva a fenti vizsgálatok során levont konklúziókat, folytattuk a Mátyus Péter által szintetizált MAO B bénító és feltételezetten neuroprotektív sajátsággal is rendelkezı vegyületcsalád (További információ l. a jelentés 1.4. pontja) vizsgálatát is. A fenti módszerekkel elvégzett, in vitro kísérletek kedvezı eredményeit követıen a következı lépés a hipotézist igazoló „proof of concept” vizsgálat volt: az in vitro kísérletekben leghatékonyabbnak bizonyuló vegyület, az SZV558 in vivo állatkísérletes Parkinson modellben történı hatékonyság vizsgálata. Kísérleteinkben az általánosan elfogadott i.p. MPTP által indukált szubakut Parkinson egérmodellt használtuk, és az SZV558 hatását a striatum szeletek HPLC-vel mért monoamin tartalmára, valamint az állatok túlélésére vizsgáltuk meg, az L-deprenyl, mint referenciaanyaggal történı összevetésben. Az alkalmazott kezelés (4x20 mg/kg MPTP i.p. C57/Bl6 egereken) jelentısen lecsökkentette a dopamin tartalmat a striatumban és számottevı mortalitással járt (1. ábra). Az SZV 558 (20 mg/kg i.p.) hatására a striatum dopamin szintjében az MPTP hatására beállt csökkenés lényegesen mérsékeltebb volt, és valamennyi kezelt állat életben maradt. Hasonló eredményt

40

értünk el azonos dózisban alkalmazott L-deprenyllel is. Mivel a Parkinson kór kezelésében elsısorban a per os kezelésnek lehet létjogosultsága, megvizsgáltuk az SZV 558 hatását orális (20 mg/kg) kezelés esetén is. Az SZV 558 per os adagolási móddal is hasonló protektív hatást mutatott mindkét vizsgált paraméter tekintetében, ami kiváló orális biológiai hozzáférhetıségre és CNS penetrációra utal. 900 800 DA (pmol/mg protein)

700

*

600

*

500 400 300 200 100

***

0 Control

MPTP

Deprenyl

SZV558

Control

MPTP

Deprenyl

SZV558

120

Survival rate (%)

100 80 60 40 20 0

1. ábra Az SZV 558 protektív hatása in vivo MPTP által indukált egér Parkinson modellben.

Folyamatban van emellett egy olyan in vitro szőrırendszer kidolgozása, amelynek segítségével nagyobb áteresztıképességgel tudjuk szőrni az alapvegyületek további szerkezeti variánsait, illetve további hazai és nemzetközi pályázati forrásokat és partnereket keresünk a szabadalmi bejelentéshez a még hiányzó vizsgálatok elvégzésére és a vegyületcsalád hasznosítására.

41

5. KUTATÁSI PROGRAM Info-bionika a medicinában (programvezetı: Dr. Roska Tamás) Résztvevık Pázmány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Kar Analogic Kft. Gödölle Szabadalmi és Ügyviteli Iroda IBM Hungary Kft. Morphologic Kft. MTA Kisérleti Orvostudományi Kutatóintézet MTA Pszichológiai Kutatóintézet Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet Philips Hungary Kft. Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinika A program célja: A program úttörı módon kíván hidat verni a biomedicinális kutatások és az információs technológia közé. A kutatás egyik ága a képalkotó és processzáló eljárásokat fejleszt, amelyek segítségével például a gyengén látók számára lehet speciális szemüvegeket készíteni. A program másik ága az epilepszia kutatás módszereit valamint bionikus interfészeket fejleszt.

42

5.1. Képalkotó-processzáló-diagnosztikai eszközök és eljárások (témavezetı: Dr. Roska Tamás) Bionikus szemüveg Célunk a vakok és gyengén látók számára olyan könnyő, fejen hordható illetve könnyen kézben tartható eszköz kidolgozása, amely az illetı személynek elıre definiált környezetben, de váratlan helyzetekben azonnali felismerési és tájékozódási tanácsokat ad. Elırehaladás 2008-ban: Összeállítottuk a bionikus szemüveg elsõ önálló, kísérleti prototípusát. Hazai és külföldi vakügyi szervezetek tanácsadóival illetve a felhasználók képviselõivel történt megbeszélések alapján meghatároztuk a prioritásokat a támogató funkciók terén. Továbbfejlesztettük a téridõbeli eseménydetekciós algoritmusokat a következõ területeken: gyalogátkelõhelydetekció, számfelismerés. Adaptív paramétertanulási módszert vezettünk be. Folyamatosan tovább bõvítettük a tesztadatbázist, és annotáltuk a benne található felvételeket. Új módon alkalmaztuk a vizuális figyelem-követõ modellt automatikus szitációosztályozásra, és analizáltuk a figyelmi térképek használhatóságát valóvilágbeli, zajos bemeneti videójelek esetén. Amblyopia projekt Célunk a tompalátás (amblyopia) korai gyermekkorban való szőrésére alkalmas számítógépes tesztrendszer kifejlesztése az amblyopia hátterét képezı kóros idegrendszeri folyamatok alaposabb megismerésén alapuló, a jelenleg alkalmazottnál hatékonyabb terápiás eljárás kidolgozása. Elırehaladás 2008-ban: Számítógépes tesztrendszer: Elkészült az interaktív számítógépes tesztrendszer elsı, mőködıképes verziója. Elvégeztünk egy szőrés sorozatot, melyben 3-5 éves óvodás gyerekek és kontroll felnıttek látását vizsgáltuk az általunk készített tesztrendszerrel. Az adatok feldolgozása és az eredmények összehasonlítása az ugyanazon tesztalanyok szokásos szemészeti vizsgálatokkal kapott eredményeivel az év végéig lezárul. Amblyopia hátterét képezı kóros idegrendszeri folyamatok: Pszichofizikai és EEG kísérleteinkkel kimutattuk, hogy az amblyop szem foveális területén kódolt vizuális információ esetén leromlik a zaj kiszőrésének hatékonysága, melyet jól tükröz a P220 eseményhez-kötött potenciál válaszkomponens. Eredményeink arra engednek következtetni, hogy az amblyopia során tapasztalható magasabb szintő vizuális tárgyfeldolgozási folyamatok zavarainak egyik oka az, hogy nem elég hatékony a vizuális zajkiszőrés. Echokardiográfiás képalkotás és elemzés Célunk a modern matrix fejes képalkotók képességeihez illeszkedı mintázat felismerı és diagnosztikai algoritmusok és szoftver kiadolgozása.

43

Elırehaladás 2008-ban: A Philips matrixfejes berendezésével kapott képek korrigálása az egy trancieveres algoritmusok továbbfejlesztésével illetve a processzáló algoritmusok implementálása különbözı celluláris hullám számitógépeken. Tapintó eszközök diagnosztikai alkalmazásának feltárása Célunk 3 dimenziós érzékelı taxeleket tartalmazó eszközök alkalmazásának feltárása tapintáseseményeken keresztül orvosi diagnosztikai célokra. Elırehaladás 2008-ban: A tapintó érzékelık kutatására, fejlesztésére és forgalmazására alapult Tactologic Kft. már önálló kisvállalkozásként mőködött egész évben, a programból forrásokat nem vett igénybe. Kiszélesítette a termékei palettáját: TactoPoint 1*1, TactoFlex 2*2, TactoPad 2*2, TactoPad 8*8 (www.tactologic.com). Ezeket a termékeket piaci forgalomba is hozta, külföldi kutatóintézeteknek adott el rendszereket. Az értékesítés két módozata van jelenleg: eladás vagy közös kutatási témákban való részvétel.

44

5.2. Bionikus interfészek (témavezetı: Dr. Karmos György) A több intézmény együttmőködésével folyó kutatások célja olyan egymásba illeszkedı vizsgálatok folytatása, melyek módszereket dolgoznak ki az epilepsziás folyamat neurális mechanizmusainak feltárására, a rohamok elırejelzésére és képesek a rohamok indulásának idıpontját on-line módon meghatározni, majd ezen jelzések alapján mőködésbe lépı kémiai és/vagy elektromos rohamgátlást életbe léptetni. Elırehaladás 2008-ban: Az epilepsziás aktivitás állatkísérletes modelljei A kémiai anyagok lokális adásával kiváltott hatások elemzésére a KOKI munkatársaival kidolgoztuk a kémiai anyag adására és rétegelvezetésekre alkalmas injektor multielektród rendszert, valamint egy állatkísérletes modellt, mellyel az injektor multielektród tulajdonságait vizsgálhatjuk. A módszer hatásosságát bicuculine lokális adásával bizonyítottuk. Az injektoros multielektródok segítségével a Nathan Kline Institute for Psychiatric Research és a Vanderbilt University nemzetközi együttmőködésében igazoltuk a majom hallókéreg multisensoros kapcsolatait. Az epilepsziás folyamat intrakortikális mechanizmusainak elemzése A 2007-ben beállított humán agyszelet módszerrel a beszámolási idıszakban 12 sikeres humán in vitro kísérletet végeztünk, beleértve két krónikusan klinikai és lamináris multielektródokkal implantált beteget is. Hippocampalis és/vagy neocorticalis szeleteken az intracelluláris elvezetés mellett mezıpotenciál és soksejt aktivitást (MUA) vezettünk el az in vitro kísérletek végzéséhez módosított lamináris multielektróddal. Az esetek kb. 90%-ában spontán epileptiform aktivitást vezettünk el a szeletekbıl, és három esetben epilepszás rohamot is kiváltottunk. Az epilepsziás mintázat létrehozásában mind a serkentı, mind a gátló mechanizmusok részt vesznek, mivel mind a serkentı glutamáterg, mind a gátló GABAerg rendszerek gátlása blokkolta a spontán aktivitást. A CSD analízis kimutatta, hogy a spontán corticalis interictalis aktivitás az esetek nagy többségében a neocortex felsı rétegeiben keletkezik. A supragranularisan kialakuló lokális áramokkal egyidejőleg a sejtek tüzelési aktivitása is megnı.

45

Idegsebészeti módszerek fejlesztése Az elmúlt évben az OITI-ban kialakított video-EEG monitorozó rendszerrel 2008-ban 82 beteget vizsgáltunk, intrakraniális elektródokat 3 beteg kapott. A keletkezett adatmennyiség 2,75 TByte, ennek 72%-a intrakraniális regisztrátumokból származik. Az adatokat minden munkacsoport számára elérhetıvé tettük egy „adatbank” létrehozásával, mely a Pázmány Péter Katolikus Egyetem ITK szerverparkjában található. Elkészült az egységes epilepszia idegsebészeti adatbázis szoftverje. Neuronavigációs módszert fejlesztettünk ki az intrakraniális elektródok beépítéséhez. Temporális lebeny epilepsziás aktivitás intraoperatív vizsgálata Intraoperatív elvezetésekben két multielektródás elvezetésekkel a subiculumban jelentkezı interiktális tüske (IIT) aktivitás két típusát tudtuk megkülönböztetni. Eloszlásuk összefüggést mutatott a hippocampus morfológiai károsodásának mértékével és magas frekvenciás oszcilláció jelentkezésével. A temporalis neocortex elektromos ingerlésével a subiculumban kiváltott válasz elemzése monoszinaptikus kapcsolatot bizonyított. Az epilepsziás roham elırejelzés vizsgálata 2008-ban az epilepsziás rohamok önhasonlóságának elemzése alapján kapott elızetes eredményeket statisztikailag verifikáltuk. Továbbá, vizsgálatainkat kiterjesztettük az epilepsziás elektromos agyi aktivitások multifraktál tulajdonságainak analízisére. A kapott eredmények alapján kijelenthetjük, hogy a rohamok alatt az intrakraniális EEG jelek önhasonló és multifraktál tulajdonsága szignifikánsan csökken az epilepszia típusától függetlenül. A rohamok elıtti preiktális szakaszokban viszont az epilepszia típusától függı fokozatos változásokat mutatnak a vizsgált mérıszámok. Ennek egyik lehetséges oka lehet, hogy feltételezésünk szerint az éberségi szint változása eltérı módon modulálja a rohamok bekövetkezésének valószínőségét különbözı típusú epilepsziákban. Feltételezésünket alátámasztja egy 10 fıs kontroll csoporton végzett elemzésünk, mely szerint a tesztelt mérıszámok variabilitása erıs korrelációt mutat az alvási stádiumok változásaival. A NREM4, NREM2 és REM állapotokra becsült értékek várható értéke szignifikánsan eltért. Megfigyeléseink szerint az agyi elektromos aktivitások monofraktál és multifraktál tulajdonságai hasznos információval szolgálhatnak az epilepsziás rohamok dinamikájának leírásában. A rohamok detektálására általános algoritmus fejleszthetı ki, még a rohamok elırejelzésére az epilepszia típusától függı eljárások lehetnek szükségesek. Cochleáris akusztikus protézisek Célunk a jelenleg használt cochleáris protézisek beszédfeldolgozási hatásfokának továbbfejlesztése a cochlea információ feldolgozási stratégiájának modellezésével.

46

Elırehaladás 2008-ban: A kutatásokat Harczos Tamás végezte a Fraunhofer-Gesellschaft Institut für Digitale Medientechnologie részlegével kialakított együttmőködés keretében. A cochleáris protézisek (CP) által másodpercenként leadott elektromos impulzusok száma (total pulse rate, TPR) fontos és alapvetı paraméter a páciensek beszédértése és komfortérzete szempontjából. Az „ideális pulzussebesség” függ az adott hangfeldolgozási stratégiától, a használt elektróda típusától. A beszámolási idıszakban rejtett Markov modell alapú CP-páciens modellt készítettünk a TPR beszédértésre gyakorolt hatásának becslésére. A tanítási folyamathoz egy körülbelül negyvenpercnyi – több beszélıtıl származó – felvételt számítottunk át baziláris membrán (BM) mozgássá. A tesztekhez másik hangfelvételeket alkalmaztunk, amelyek BMmozgássá számítása során a CP elektródáinak jelei által kialakuló mintázatokat (TPR: 120032000/s) használtuk. Az eredmények megerısítették azt a feltevést, hogy a beszédfelismerési képesség nagyban függ a pulzussebességtıl, de azzal nem egyenesen arányos, TPR optimum mutatkozik a 8-12 ezres tartományban. A modellel az egyes hangzók felismerésének valószínősége is megadható, ami az audiológusok segítségére lehet a CP-beállításoknál.

47

Együttmőködés az ipari partnerekkel A Richter Gedeon Nyrt. a gyógyszerfejlesztési programokban számos kiinduló molekulát bocsátott rendelkezésünkre. Részt vett 3 bázislabor (MRKK, Microarray, SNP) kialakításában. Mindezzel közel 200 millió Ft extra forrást vitt be a Tudásközpontba. A KPS Biotechnológiai és Egyészségügyi Szolgáltató Kft. biológiailag hatásos molekulák in vitro tesztelését végezte. A 3DHistech Kft. 3 dimenziós képalkotó eljárásokat fejlesztett. Az Analogic Kft. és a Morphologic Kft. számos prototípus (tapintásérzékelı, járórobot, Xenon V3 chip) kifejlesztésében vett részt. Együttmőködı partnereink közül az IBM Magyarország Kft. számos szoftware-t bocsájtott rendelkezésünkre. A Philips Magyarország Kft-vel közösen az MR Kutató Központ hivatalos Philips fejlesztı laborrá vált. A PMC 2002 Kft. és a Szinergia Tanácsadó Kft. stratégiai hatástanulmányokkal, elemzésekkel segítették hosszútávú terveink kialakítását. Az Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet az agyi elektródák klinikai tesztelését végezte. Az MTA Pszichológiai Kutató Intézete az agyi elektródák állatkísérletes vizsgálatában vett részt. A LasCor GmbH és a Kiss Kft. szívelektródák kifejlesztésében vett részt. Az Experimetria Kft.-vel 3 prototípust fejlesztettünk. A SeroScience Kft.-vel közösen gyógyhatású molekulát fejlesztettünk és szabadalmaztattunk. Szabadalmi ügyeinket a Gödölle, Kékes, Mészáros & Szabó Szabadalmi és Védjegy Iroda és a Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda intézte.

48

Oktatási és képzési program A Tudásközpont kiemelt feladatának tekinti az oktatást. A kutatási programokba TDK és PhD hallgatókat vonnak be a munkacsoportok. A Tudásközpont témavezetıi a mővelt tematikához kapcsolt PhD kurzusokat indítanak. Központilag 3 PhD kurzust indítottunk, kötelezıen választható kategóriában: Science és project management, Hazai és európai pályázati rendszereke, Iparjogvédelem kutatóknak. A központi kurzusokkal az a célunk, hogy a felnövekvı PhD hallgatók képesek legyenek felismerni a piacképes kutatási eredményt, és tudják, hogyan kell azt sikeres termékké alakítani. Reményeink szerint ezzel hozzájárulunk ahhoz a szemléletváltáshoz, ami közelíteni fogja az akadémiai és az ipari szférát. A kurzusokat minden szemeszterben meghirdetjük. A kurzusokhoz egyenként mintegy 100 oldalas jegyzet és mintegy 80 oldalnyi oktatási segédanyag készült, amit a hallgatók megkapnak. A jegyzeteket a kurzusok tapasztalatai alapján a szerzık minden szemeszterben javítják. A kurzusok felnıtt képzési akkreditációt is kaptak. Eddig összesen 513 hallgatót képeztünk. Különösen az iparjogvédelem területén merült fel a kutatócsoportok részérıl képzési igény. Ezért elıadássorozatot szerveztünk a csoportok számára igény szerint helyszíni lebonyolítással. Ehhez egy rövid oktatási anyag is készült írásos formában. Ennek a képzésnek az a célja, hogy a szabadalmaztatási stratégia elemeivel kerüljenek tisztába a kutatók. A rendszer nagyon rugalmas, már 1 jelentkezı esetén is igénybe vehetı és egy kutatócsoport a 4 év alatt bármikor igényelheti, vagyis amint felmerül az esetleg szabadalmaztatható ötlet, azonnal szabadalmi szakember tud tanácsot adni.

Kurzus megnevezése

Hallgató száma 2005

2006

2007

2008

Iparjogvédelem kutatóknak

19

47

62

32

Hazai és európai pályázati rendszerek

31

96

46

19

Science és projectmenedzsment

18

72

37

34

Összesen

68

215

145

85

513

Összesen

49

A Szentágothai János Tudásközpont 2005 – 2008. évben elért eredményei

2005-2008 vállalt

2005-2008 teljesített

%

Új technológia

5

10

200 %

Szabadalom

7

16

229 %

Prototípus

2

9

450 %

Publikáció

35

150

429 %

PhD-tézis

15

19

127 %

PhD-kurzus

3+9

3+8

92 %

Postdoc állás

15

15

100 %

Vállalkozás

4

8

200 %

Nemzetközi kapcsolat

20

19

95 %

Bázislaborok

0

9

Kongresszusok

20

16

MSc képzés

0

3

50

80 %

Szabadalmak, 2008. 1) An assay of adenine nucleotide translocase activity, PCT/2008/000089 2) JELÉRZÉKELİ ÉS szabadalmi beadvány)

FELDOLGOZÓ

RENDSZER

ÉS

ELJÁRÁS

(Magyar

3) SIGNAL SENSING AND PROCESSING SYSTEM AND METHOD (PTO szabadalmi beadvány) 4) RNS minichip veszélyeztetett koraszülöttek azonosítására: P0800036 5) Dihidralazin alkalmazása kezelésére, P08 00498

emelkedett

SSAO-szinttel

kapcsolatos

betegségek

6) Compounds for inhibiting semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and vascular adhesion protein-1 (VAP-1) and uses thereof for treatment and prevention of diseases, P08 00563. 7) Multiple N-Methylated Inflammation

Cyclic Hexapeptides

51

for Treatment of Neurogenic

Tudományos fokozatok, 2008 (szakdolgozat, PhD, MTA doktora) Tretter László MTA doktor Az oxidatív stressz bioenergetikája a központi idegrendszerben 2007 Karlócai Rita (szakdolgozat) 2-es típusú kálium-klorid kotranszporter expressziójának fokozódása pilocarpine-indukálta epilepszia modellben 2008 Fabó Dániel (PhD dolgozat és védés) Spontán és kiváltott kisülések tulajdonságai emberi subuculumban 2008 Kiszel Petra Genetikai polimorfizmus és haplotípus vizsgálatok különbözı humán modellrendszerekben 2008 Dr. Széplaki Gábor A komplemenrrendszer jelentıségének vizsgőlata az atherosclerosis eredető érbetegségek patogenezisében 2008 Várkondi Edit In vitro biológiai és biokémiai assay-k kifejlesztése racionális hatóanyagtervezés számára 2008 Nagy Vilmos Szemikarbazid-szenzitív aminoxidáz inhibitorok és diazinvázas policiklusok szintézise 2007 Neumayer Gábor Mono-és policiklusos diazinszármazékok szintézise 2007 Németh-Lernyei Ágnes Propenil-amin SSAO inhibitorok szintézise 2007 Karacs Kristóf Text recognition, event detection and some theoretical aspects of cellular wave computer architectures 2008 Hiller Dávid Gyors kvantitatív képfeldolgozási eljárások és biológiai képanalízis 2007

52

Fabó Dániel Properties of spontaneous and evoked discharges in the human subiculum. PhD thesis 2008 Nobilis András Az angiotenzin-konvertáz enzim (ACE) I/D és az angiotenzin II 1-es típusú receptor (AT1R) A1166C polimorfizmusainak összefüggése a perinatális adaptáció zavaraival kis születési súlyú koraszülötteknél 2008 Bokodi Géza Genetikai polimorfizmusok szerepe a bronchopulmonális dysplasia és a perinatális tüdıkárosodás kialakulásában 2007 Derzbach László Szelektin és ösztrogén-receptor génpolimorfizmusok jelentısége parinatális gyulladásban, praeeclampsiában 2007

53

Publikációk, 2008. Ambrus A, Torocsik B, Adam-Vizi V. Periplasmic cold expression and one-step purification of human dihydrolipoamide dehydrogenase. Protein Expr Purif. 2008 Sep 23. [Epub ahead of print] PMID: 18845259 Komary Z, Tretter L, Adam-Vizi V. H2O2 generation is decreased by calcium in isolated brain mitochondria. Biochim Biophys Acta. 2008 Jul-Aug;1777(7-8):800-7. Epub 2008 May 15. PMID: 18522799 Gerencser AA, Doczi J, Töröcsik B, Bossy-Wetzel E, Adam-Vizi V. Mitochondrial swelling measurement in situ by optimized spatial filtering: astrocyte-neuron differences. Biophys J. 2008 Sep;95(5):2583-98. Epub 2008 Apr 18. PMID: 18424491 Vajda S, Bartha K, Wilhelm I, Krizbai IA, Adam-Vizi V. Identification of protease-activated receptor-4 (PAR-4) in puromycin-purified brain capillary endothelial cells cultured on Matrigel. Neurochem Int. 2008 May;52(6):1234-9. Epub 2008 Jan 12. PMID: 18294734 Attila Ambrus, László Tretter and Vera Adam-Vizi Inhibition of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase-mediated reactive oxygen species generation by lipoic acid Beküldve a J. Neurochemistry c. folyóiratnak Christos Chinopoulos, Szilvia Vajda, Laszlo Csanady, Miklos Mandi, Katalin Mathe, and Vera Adam-Vizi A Novel Kinetic Assay of Mitochondrial ATP-ADP Exchange Rate Mediated by the ANT Beküldve a Biophys Journalnak. Kiss, R.; Noszál, B.; Rácz, Á.; Falus, A.; Erıs, D.; Keserő, G. M. Binding mode analysis and enrichment studies on homology models of the human histamine H4 receptor. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 1059-1070. Kiss, R.; Kiss, B.; Könczöl, Á.; Szalai, F.; Jelinek, I.; László, V.; Noszál, B.; Falus, A.; Keserő, G. M. Discovery of Novel Human Histamine H4 Receptor Ligands by Large-Scale Structure-based Virtual Screening. J. Med. Chem. 2008, 51, 3145-3153. Papp E.1, Rivera C.2, Kaila K.3,4 and Freund T. F.1* Relationship between neuronal vulnerability and potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2) immunoreactivity in hippocampus following transient forebrain ischemia. Neuroscience, 2008. 154:677-689 Anikó Ludányi1, Loránd Erıss2, Sándor Czirják2, János Vajda2, Péter Halász3, Masahiko Watanabe4, Miklós Palkovits5, Zsófia Maglóczky1, Tamás F. Freund1 and István Katona1

54

Down-regulation of the CB1 cannabinoid receptor and related molecular elements of the endocannabinoid system in epileptic human hippocampus J. of Neuroscience, 2008. 28:2976-2990 Dániel Fabó1,2, Zsófia Maglóczky3, Lucia Wittner1, Ágnes Pék1, Loránd Erıss4, Sándor Czirják4, János Vajda4, András Sólyom4, György Rásonyi2, Anna Szőcs2, Anna Kelemen2, Vera Juhos5, László Grand, Balázs Dombóvári, Péter Halász2, Tamás F. Freund3, Eric Halgren6, György Karmos1,7 and István Ulbert1,7 Properties of in vivo interictal spike generation in the human subiculum Brain, 2008. 131:485-499 Kinga Tóth1, Loránd Erıss2, János Vajda2, Péter Halász3, Tamás F. Freund1 and Zsófia Maglóczky1 Loss and Rearrengement of calretinin-containing interneurons in the epileptic human hippocampus (Benyújtás alatt) Blaskó B, Kolka R, Thorbjornsdottir P, Sigurdarson ST, Sigurdsson G, Rónai Z,SasváriSzékely M, Bödvarsson S, Thorgeirsson G, Prohászka Z, Kovács M, Füst G,Arason GJ. Low complement C4B gene copy number predicts short-term mortality after acute myocardial infarction. Int Immunol. 2008 Jan;20(1):31-7. Epub 2007 Nov 20. Kaur G, Kumar N, Szilagyi A, Blasko B, Fust G, Rajczy K, Pozsonyi E, Hosso A, Petranyi G, Tandon N, Mehra N.: Autoimmune-associated HLA-B8-DR3 haplotypes in Asian Indians are unique in C4 complement gene copy numbers and HSP-2 1267A/G. Hum Immunol. 2008 Sep;69(9):580-7. Epub 2008 Jul 25 Kádár K, Kovács M, Karádi I, Melegh B, Pocsai Z, Mikala G, Tordai A, Szilágyi A, Adány R, Füst G, Várkonyi J. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res. 2008 Oct;32(10):1499-504. Epub 2008 Apr 10. Szilágyi Á, Füst G: Disease Associations with the low copy number of the C4B gene encoding C4, the fourth component of complement Cytogenetics and Genome Research (közlésre elfogadva) Kató E., Lipták L., Shujaa N., Mátyus P., Gyires K., Rónai A.: Alpha 2B adrenoceptor agonist ST-91 antagonizes beta 2 adrenoceptor-mediated relaxation in rat mesenteric artery rings. Eur. J. Pharmacol., 580, 361-365 (2008)., (2007)IF 2.376 Dunkel P., Gelain A., Barlocco D., Haider N., Gyires K., Sperlágh B., Magyar K., Maccioni E., Fadda A., Mátyus P.: Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein 1: Recent developments concerning substrates and inhibitors of a promising therapeutic target. Curr. Med. Chem., 15, 1827-2839 (2008)., (2007)IF 4.944 István Tarnawa, Bence Farkas, Pál Kocsis and László Dézsi, Possible drug targets of neuronal hyperexcitability disorders - Relevance for stroke, Recent Advances and New Strategies in Stroke Research, 2008: 259-290; ISBN: 978-81-7895-385-4, Research Signpost, Editor: Franciska Erdö.

55

Hedvig Bölcskei, Bence Farkas, Pál Kocsis and István Tarnawa, Recent advancements in antimigraine drug research: focus on attempts to decrease neuronal hyperexcitability, Recent Patents on CNS Drug Discovery- submitted for publication. G. Vásárhelyi, A. Kis, M. Ádám, Cs. Dücsı, I. Bársony, ”Tactile sensing arrays – design and processing,” Híradástechnika angol nyelvő különszám, 2008/1, vol. LXIII, pp. 22–27. Paffen, C.L.E., Verstraten, F.A.J. & Vidnyánszky, Z. (2008) Attention-based perceptual learning increases binocular rivalry suppression of irrelevant visual features Journal of Vision 8(4):25, 1-11. Anna Lázár, Zoltán Vidnyánszky, Tamás Roska, "Modeling stimulus-driven attentional selection in dynamic natural scenes," International Journal of Circuit Theory and Applications, 2008, DOI: 10.1002/cta.469. Bodor AL, Giber K, Rovo Z, Ulbert I, Acsady L Structural correlates of efficient GABAergic transmission in the basal ganglia-thalamus pathway. J NEUROSCI 28:(12) 3090-3102 (2008) Clemens Z, Mölle M, Erıss L, Barsi P, Halász P, Born J. Temporal coupling of parahippocampal ripples, sleep spindles and slow oscillations in humans. BRAIN.;130(Pt 11):2868-78. (2007) Fabó D. Properties of spontaneous and evoked discharges in the human subiculum. PhD thesis, 2008. Fabo D, Magloczky Z, Wittner L, Pek A, Eross L, Czirjak S, Vajda J, Solyom A, Rasonyi G, Szucs A, Kelemen A, Juhos V, Grand L, Dombovari B, Halasz P, Freund TF, Halgren E, Karmos G, Ulbert I. Properties of in vivo interictal spike generation in the human subiculum. BRAIN 131:(Pt 2) 485-499 (2008) Lakatos P, Karmos G, Mehta AD, Ulbert I, Schroeder CE Entrainment of neuronal oscillations as a mechanism of attentional selection. SCIENCE 320:(5872) 110-113 (2008) Szőcs A, Clemens Z, Jakus R, Rásonyi G, Fabó D, Holló A, Barcs G, Kelemen A, Janszky J. The risk of paradoxical levetiracetam effect is increased in mentally retarded patients. EPILEPSIA. Jul;49(7):1174-9. (2008) Pos Z, Wiener Z, Pocza P, Racz M, Toth S, Darvas Z, Molnar V, Hegyesi H, Falus A. Histamine suppresses fibulin-5 and insulin-like growth factor-II receptor expression in melanoma. Cancer Res. 2008; 68:1997-2005. Gilicze A, Kohalmi B, Pocza P, Keszei M, Jaeger J, Gorbe E, Papp Z, Toth S, Falus A, Wiener Z. HtrA1 is a novel mast cell serine protease of mice and men. Mol Immunol. 2007; 44: 2961-8. Wiener Z, Kohalmi B, Pocza P, Jeager J, Tolgyesi G, Toth S, Gorbe E, Papp Z, Falus A. TIM3 is expressed in melanoma cells and is upregulated in TGF-beta stimulated mast cells. J Invest Dermatol. 2007; 127:906-14.

56

Kis E, Szatmári T, Keszei M, Farkas R, Esik O, Lumniczky K, Falus A, Sáfrány G. Microarray analysis of radiation response genes in primary human fibroblasts. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66: 1506-14. Mamo S, Bodo S, Kobolak J, Polgar Z, Tolgyesi G, Dinnyes A. Gene expression profiles of vitrified in vivo derived 8-cell stage mouse embryos detected by high density oligonucleotide microarrays. Mol Reprod Dev. 2006; 73: 1380-92. Wiener Z, Pocza P, Racz M, Nagy G, Tolgyesi G, Molnar V, Jaeger J, Buzas E, Gorbe E, Papp Z, Rigo J, Falus A. IL-18 induces a marked gene expression profile change and increased Ccl1 (I-309) production in mouse mucosal mast cell homologs. Int Immunol. 2008, accepted. Á Fekete, E.S. Vizi, K.J. Kovács, B. Lendvai and T. Zelles (2007) Layer-specific differences in reactive oxygen species levels after oxygen-glucose deprivation in acute hippocampal slices. Free Rad Biol Med 44:1010-22. E. Milusheva, M. Baranyi, A. Kittel, A Fekete, T. Zelles, E. S. Vizi, B. Sperlágh (2008) Modulation of dopaminergic neurotransmission in rat striatum upon in vitro and in vivo diclofenac treatment J. Neurochem 105:360-8. Dunkel P, Gelain A, Barlocco D, Haider N, Gyires K, Sperlágh B, Magyar K, Maccioni E, Fadda A, Mátyus P, (2008) Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein 1: recent developments concerning substrates and inhibitors of a promising therapeutic target. Current Med Chem 15:1827-39. E. Milusheva, M. Baranyi, E. Kormos, E. S. Vizi and B. Sperlágh, The effect of antiparkinsonian drugs on oxidative stress induced pathological [3H]dopamine release after in vitro rotenone pretreatment in rat striatal slices. J. Neurochemistry (submitted) Róka A, Vásárhelyi B, Machay T, Azzopardi D, Szabó M: Elevated morphine concentrations in neonates treated with morphine and prolonged hypothermia for hypoxic ischaemic encephalopathy, Pediatrics 2008;121:e844-9 Kaposi AS, Veress G, Vásárhelyi B, Macardle P, Bailey S, Tulassay T, Treszl A. Cytometryacquired calcium-flux data analysis in activated lymphocytes. Cytometry A. 2008;73(3):24653 Dunai G, Vásárhelyi B, Szabó M, Hajdú J, Mészáros G, Tulassay T, Treszl A. Published genetic variants in retinopathy of prematurity: random forest analysis suggests a negligible contribution to risk and severity, Curr Eye Res, May;33(5):501-5. Aarnisalo J, Treszl A, Svec P, Marttila J, Öling V, Simell O, Knip M, Körner A, Madacsy L, Vasarhelyi B, Ilonen J, Hermann R Reduced CD4+T cell activation in children with type 1 diabetes carrying the PTPN22/Lyp 620Trp variant, J Autoimmun. 2008 Feb 23 Toldi G, Svec P, Vasarhelyi B, Meszaros G, Rigo J, Tulassay T, Treszl A: Decreased number of FoxP3-regulatory T cells in preeclampsia, Acta Obstetrica Gynecologica, in press

57

Bertalan R, Patocs A, Vasarhelyi B, Treszl A, Varga I, Szabo E, Tamas J, Toke J, Boyle B, Nobilis A, Rigo J Jr, Racz K. Association between birth weight in preterm neonates and the BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Jul;111(1-2):91-4 Pataricza J, Márton Z, Lengyel C, Tóth M, Papp JG, Varró A, Kun A Potassium channels sensitive to charybdotoxin and apamin regulate the tone of diabetic isolated canine coronary arteries Acta Physiol (Oxf) 2008 Sep;194(1):35-43 IF.: 1.602 Lengyel C, Virág L, Kovács PP, Kristóf A, Pacher P, Kocsis E, Koltay ZM, Nánási PP, Tóth M, Kecskeméti V, Papp JG, Varró A, Jost N Role of slow delayed rectifier K+-current in QT prolongation int he alloxan induced diabetic rat heart Acta Physiol (Oxf) 2008 Mar;192(3):359 IF.: 1.602 Szokodi I, Kerkela R, Kubin AM, Sármán B, Pikkarainen S, Kónyi A, Horváth IG, Papp L, Tóth M, Skloumal R, Ruskoaho H Functionalla opposing roles of extracellular signalregulated kinase ½ and p38 mitogen activated protein kinase int he regulation of cardiac contractility Circulation 2008 sep 29 8Epub ahead of print) IF.: 12.755 Fekete A, Rosta K, Prokai A, Degrell P, Ruzicska E, Tóth M, Vegh E, Ronai K, Rusai K, Somogyi a, Tulassay T, Szabo AJ, Ver A. Na/K ATP-ase is modulated by angiotensin II in diabetic rat kidney – another reason for diabetic nephropathy? J Physiol 2008 Sep 25. (Epub ahead of print) IF.: 4.58 Bánhegyi, Mandl, Csala: Redox-based endoplasmic reticulum dysfunction in neurological diseases. J. Neurochem. 107, 20-34, 2008 Mandl, Szarka, Bánhegyi: Vitamin C: update on physiology and pharmacology (közlésre benyújtva)

58

Kongresszusi részvételek, 2008. Karlócai, R., Tóth, K., Varga V., Juhász G., Freund, TF., Maglóczky, Z. (2008) Enhancment of potassium chloride cotransporter type 2 expression and its relation to recurrent seizures and cell loss in pilocarpine-induced epilepsy. IBRO IN Workshop "From synaptic transmission to seeing the brain in action" Debrecen, Hungary, 24-26 Jan., 2008. K. Tóth, R. Karlócai, M. Watanabe, T.F. Freund, Z. Maglóczky (2008) Enhancement of CB1 receptor immunoreactivity in pilocarpine-induced epilepsy in mice. 6th Forum of European Neuroscience, Geneva, 12-16 July, 2008. Karlócai R., Tóth K., Varga V., Juhász G., Freund TF., Maglóczky Zs. (2008) Upregulation of the expression of potassium chloride cotransporter type 2 and its relations to recurrent seizures and cell loss in pilocarpine-induced epilepsy. 6th Forum of European Neuroscience, Geneva, 12-16 July, 2008. Papp E. (1), Rivera C. (2), Kaila K. (3, 4) & Freund F. (2008) Relationship between neuronal vulnerability and potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2) immunoreactivity in hippocampus following transient forebrain ischemia. 6th Forum of European Neuroscience, Geneva, 12-16 July, 2008. D. Fabó, L. Erıss, Zs. Maglóczky, Gy. Rásonyi, P. Halász, TF. Freund, Gy. Karmos, I. Ulbert (2008). Analysis of evoked potentials in the human hippocampal formation elicited by electrical stimulation of the temporo-basal areas. 38th Meeting of the Society for Neuroscience, 2008, Washington Maglóczky Zs. (2008) Networks, neurons and plasticity: the anatomical approach (meghívott elıadó). EPICURE Minicourse, Study of the phenotype in experimental animal models of epilepsy, January 10th, 2008, Málta Maglóczky Zs. (2008) Reorganization of the Interneuronal Network in the Epileptic Human Hippocampus (meghívott elıadó) 8th European Congress on Epileptology, Berlin, 21-25th of September, 2008. Nagy K., Barti-Juhász H., Árvai K., Peták I., Kopper L. A TRAIL (TNF-related-apoptosis inducing ligand) és bortezomib felhasználása a vastagbélrák személyreszabott kezelésében. Magyar Gasztroenterológia Társaság 50. Kongresszusa, Tihany, 2008. Június 6-11. A. Kis, G. Vásárhelyi, “Developing system to detect and analyze spatio-temporal tactile events,” Proceedings of CNNA 2008, Santiago de Compostela G. Vásárhelyi, A. Kis, M. Adam, Cs. Ducso, I. Barsony, “Tactile Development System for Dynamic 3D Contact Force Mapping,” Proceedings of IEEE Sensors 2008, Lecce Kristóf Karacs, Anna Lázár, Róbert Wagner, Bence Bálint, Tamás Roska, Mihály Szuhaj, "Bionic Eyeglass: The First Prototype. A Personal Navigation Device for Visually Impaired A Review," in Proc. of First International Symposium on Applied Sciences in Biomedical and Communication Technologies, October 2008., Aalborg, Denmark

59

Körtvélyes J, Bankó É, Gál V, Domsa P, Németh J, Vidnyánszky Z (2008): Foveal and perifoveal information processing in amblyopia. Meeting of the Hungarian Association for Research in Vision and Ophthalmology, Szeged. Roska Tamás, Lázár Anna, Karacs Kristóf, Wagner Róbert, Bálint Bence, Szuhaj Mihály, "A bionic eyeglass for assisting blind and visually impaired people", First HARVO Symposium (Hungarian Association for Research in Vision and Ophtalmology), May 2008., Pécs, Hungary Csercsa R., Magony A., Dombovári B., Grand L., Fabó D., Entz L., Wittner L., Eröss L. and Ulbert I. Laminar properties of sleep slow oscillation in humans. FENS Forum 2008, Geneva, Switzerland. Entz L. , Fabó D., Eröss L., Halász P., Wittner L., Karmos G. and Ulbert I. Cortical electrical stimulation induced slow oscillation in different vigilance states in humans. FENS Forum 2008, Geneva, Switzerland. 047.11 Fabó D, Maglóczky Z, Eross L, Sólyom A, Czirják S, Rásonyi Halász P, Freund TF, Karmos G, Ulbert I. Analysis of evoked potentials in the human hippocampal formation elicited by electrical stimulation of the temporo-basal areas. SfN conference, 2008. november 15-19. Washington DC. Hangya B., Slézia A., Bokor H., Ulbert I., Varga V. and Acsády L. Burst identification in thalamocortical neurons by the means of hierarchical cluster analysis. FENS Forum 2008, Geneva, Switzerland. Z. Rovó, Á. L. Bodor, I. Ulbert, K. Giber, L. Acsády (2008) Drivers of the primate thalamus first order, higher order and basal ganglia recipient nuclei. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P75 A. Slézia, B. Hangya, I. Ulbert, H. Bokor, L. Acsády (2008) Influence of extrareticular GABAergic inhibition on higher order thalamic relays. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P77 Z. Somogyvári, I. Ulbert, P. Érdi (2008) Spatio-temporal spike dynamics: Localization of single cell currents based on extracellular potentials patterns. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P61 B. Weiss, Z. Vágó, R. Tetzlaff, T. Roska, „Long-Range Dependence of Long-Term Continuous Intracranial Electroencephalograms for Detection and Prediction of Epileptic Seizures,” in International Symposium on Nonlinear Theory and its Applications, 2008, pp. 704-707. B. Weiss, B. Hegedős, Z. Vágó, T. Roska, „Fractal spectra of intracranial electroencephalograms in different types of epilepsy,” in 19th International Conference BIOSIGNAL, 2008, ID 115, pp. 1-5. Wittner L., Vaci P. and Ulbert I. Patterns of sharp wave-ripple complexes in the rat hippocampus in vitro. FENS Forum 2008, Geneva, Switzerland.

60

L. Wittner, I. Ulbert (2008) Patterns of sharp wave-ripple complexes in the rat hippocampus in vitro. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P96 B. Dombovári, L. Grand, L. Wittner, Gy. Karmos, I. Ulbert (2008) Comparison of auditory information processing in sleep and anesthesia. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P85 R. Csercsa, A. Magony, D. Fabó, L. Entz, L. Wittner, L. Erõss, I. Ulbert (2008) Special features of sleep slow oscillation in humans. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P84 L. Entz, D. Fabó, L. Erõss, P. Halász, L. Wittner, Gy. Karmos, I. Ulbert (2008) Effects of electrical stimulation on cortical activity different vigilance states in humans. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P41 D. Fabó, Zs. Maglóczky, L. Wittner, L. Erõss, P. Halász, T. F. Freund, I. Ulbert (2008) Properties of in vivo interictal spike generation in the human subiculum. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P103 L. Gerencsér, C. Mathias, Z. Vágó, B. Torma, B. Weiss, „Self-exciting point processes with applications in finance and medicine,” presented at the 18th International Symposium on Mathematical Theory of Networks and Systems, Blacksburg, Virginia, 2008. Z. Rovó, Á. L. Bodor, I. Ulbert, K. Giber, L. Acsády (2008) Drivers of the primate thalamus first order, higher order and basal ganglia recipient nuclei. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P75 A. Slézia, B. Hangya, I. Ulbert, H. Bokor, L. Acsády (2008) Influence of extrareticular GABAergic inhibition on higher order thalamic relays. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P77 Z. Somogyvári, I. Ulbert, P. Érdi (2008) Spatio-temporal spike dynamics: Localization of single cell currents based on extracellular potentials patterns. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P61 B. Weiss, Z. Vágó, R. Tetzlaff, P. Halász, T. Roska, „Comparison of self-similar properties of epileptic seizures of mesiotemporal/hippocampal and neocortical origin,” to be presented at the 8th European Congress on Epileptology, Berlin, Germany, 2008. L. Wittner, I. Ulbert (2008) Patterns of sharp wave-ripple complexes in the rat hippocampus in vitro. IBRO Workshop 2008. Debrecen, Hungary, P96 Sperlágh B, Zelena D, Papp Lilla, Kıfalvi Attila, Baranyi M, Haller J P2X receptors: A new therapeutic target in CNS diseases. 1st Hungarian-Singaporean Workshop on Drug Discovery and Biomaterials, Budapest, 2008.03.10.-2008.03.11. Fekete A., Ikemoto T., Franklin L., Vizi E.S., Lendvai B., Zelles T. (2007). Sources of a sodium surge-evoked intracellular calcium load in CA1 pyramidal neurons in acute hippocampal slices. Society for Neuroscience Abstracts, 493.4.

61

Á. Fekete, E.S. Vizi, K.J Kovács, B. Sperlágh, E. Milusheva, B. Lendvai, T. Zelles (2008). Functional imaging of different reactive oxygen species during pathological noxae in acute striatal and hippocampal slices. 6th FENS Forum of European Neuroscience, Geneva, July 12-16. T. Zelles, Á. Fekete, K.J. Kovács, B. Sperlágh, E. Milusheva, B. Lendvai, E.S. Vizi (2008). Fluorescent measurement of the levels of different ROS in acute striatal and hippocampal slices exposed to different pathological noxae. Society for Neuroscience Abstracts, 834.7. Baranyi M, Sperlagh B, Vizi ES. Analytical procedures to study neurochemical changes in an in vitro animal model of Parkinson’s disease. The 15th Symposium on Analytical and Environmental Problems. Szeged, 2008.09.22.-2008.09.22. Sperlagh B, Milusheva E, Baranyi M. Anti-Parkinson szerek L-DOPA, L-Deprenyl, Rasagiline és Trolox farmakológiai hatásai: Neurokémiai változások a Rotenone indukált Parkinson modellben. A Klinikai Farmakológiai Társaság és a MÉT LXXII. Vándorgyőlése Debrecen, 2008.06.04.-2008.06.06. Baranyi M, Sperlágh B. Simultaneous separation and quantization of neurotransmitters amino acids, monoamines and endocannabionids from in vitro supefusate of brain slices within a single high-performance liquid chromatography run using dansyl derivatization. 27th International Symposium on Chromatography, Münster. 2008.09.21.-2008.09.25. Sperlagh B, Milusheva E, Baranyi M, Kormos E. The effect of antiparkinsonian drugs on oxidative stress induced pathological [3H]dopamine release after in vitro rotenone pretreatment in rat striatal slices. 6th Forum of European Neuroscience, Geneva, 2008.07.12.2008.07.16.

62

Média megjelenések, 2008

Médium neve Duna TV MTV 1 Delta Hírtv Simonyi Károly Tudományos emlékülés (MTA) NapTV, Napkelte Hálózat TV PPKE ITK Duna TV: Prizma Duna TV: Prizma Duna TV: Prizma

Téma Portréfilm Ádám Veronikáról Oxidatív stressz Nık a tudományban, interjú Ádám Veronikával

Megjelenés ideje 2008 2008 tavasz 2008 tavasz

Sok magos processzor architektúrák A C4B gén alacsony kópiaszáma, mint a korai halálozásért felelıs egyik tényezı Infobionika az SZJT-ben A jövıt oktatjuk és kutatjuk (DVD a PPKE ITKról) Mozgással az egészségért Agyunk rejtett titkai Lovasterápia

2008. október

63

2008. október 2008 2008 2008. 04. 03. 2008. 04. 17. 2008. 05. 29.

A konzorciumban dolgozók neve, témája és munkaideje, 2008

Meghatározó személy (név) Tretter László Christos Chinopoulos Dóczi Judit Ádám Veronika Ambrus Attila Komáry Zsófia Vajda Szilvia Mandl József Csala Miklós Mátyus Péter Tóth Sarudy Éva Vajda Katalin Pázmány Tamás Károlyházy László Czompa Andrea Tapolcsányi Pál Balogh Balázs Kocsis Ákos Búsné Radics Noémi Szilágyi Réka Molnárné Czagány Krisztina Dunkel Petra Nagy Vilmos Zádori Zoltán Lendvai Attila Szalai Istvánné Rónai András Friedmann Tamás Falkai György Márky Árpád Gyires Klára Magyar Kálmán Elias Maccioni Norbert Haider Daniela Barlocco Falus András Szalay Csaba Füst György Blaskó Bernadett Kovács Margit Kiszel Petra Laki Judit Széplaki Gábor Prohászka Zoltán Szilágyi Ágnes Bánlaki Zsófia

Konzorciumi tag (sorszám) SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE

Feladatok (sorszám, munkaterv szerint) 1.1. 1.1. 1.1. 1.1. 1.1. 1.1. 1.1. 1.2. 1.2. 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4. 1.3-4. 2.1 2.1. 2.2. 2.2 2.2 2.2. 2.2. 2.2. 2.2. 2.2. 2.2.

64

Ráfordított idı (nap/2005-2008) 300 1000 280 180 300 320 290 300 700 400 800 280 400 750 600 620 750 500 660 620 670 620 600 760 640 790 500 600 200 700 260 200 100 100 100 500 800 600 800 640 600 600 620 600 400 250

Kádár Katalin Várkonyi Judit Kárpáti Sarolta Holland Katalin Blazsek Attila Kollár Katalin Peták István Nagy Katalain Jóri Balázs Kopper László Juhász Helga Mihalik Rudolf Lırinc András Pápay Judit Micsik Tamás Pintér Ferenc Tulassay Tivadar Vásárhelyi Barna Treszl András Cseh Áron Kaposi Ambrus Mészáros Gergı Toldi Gergely Nobilis András Szabó Miklós Szabó András Vannay Ádám Kozma Gergı Szebeni Bea Bernáth Mária Tóth Miklós Skoumal Réka Bedıcs Péter Breuer Tamás Csısz Tiborné Szokodi István Szebeni János Szendrei Eszter Patikás Attiláné Faragó Zsolt Freund Tamás Maglóczky Zsófia Tóth Kinga Ulbert István Papp Edit Katona István Erıss Loránd Ludányi Anikó Fabó Dániel Karlócai Rita Iványi Katalin Simon Emıke

SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI KOKI

2.2. 2.2. 2.3. 2.3. 2.3. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.1. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.2. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3 3.3 3.3 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 3.3. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1. 4.1.

65

250 250 500 600 640 400 700 800 500 500 200 300 300 300 250 250 350 700 700 250 260 280 250 250 300 500 800 800 620 680 550 820 620 500 700 600 360 700 700 700 400 850 850 630 300 300 320 320 300 300 300 300

Sperlágh Beáta Kittel Ágnes Baranyi Mária Körössy Zsuzsanna Roska Tamás Vetı István Karmos György Szomolányi Márta Prószéky Gábor Zarándy Ákos Bártfai István Csercsa Richárd Dombovári Balázs Erıss Lóránd Grand László Halász Péter Magony Andor Vágó Zsuzsanna Weiss Béla Wittner Luca

KOKI KOKI KOKI KOKI PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK PPKE-ITK

4.2. 4.2. 4.2. 4.2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2. 5.1-2.

66

600 770 760 770 500 560 660 600 700 600 680 250 270 280 300 300 280 250 300 300

Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók A pénzügyi jelentésben található adatok hozzávetıleges becslések. A tudásközpont pontos gazdasági adatait a konzorciumi tagok auditált pénzügyi beszámolói tartalmazzák. Bevétel Összesítı Részfeladat száma és címe 1.1 téma 1.2 téma 1.3 téma 1.4 téma 2.1 téma 2.2 téma 2.3 téma 3.1 téma 3.2 téma 3.3 téma 4.1 téma 4.2 téma 5.1 téma 5.2 téma Minden témát érintı FMRI, +labor gépek Richter 3D Histech Analogic KPS Morphologic Összesen:

Részfeladat Részfeladat támogatás saját forrás 12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,92.770.000,32.000.000,18.316.560,18.316.559,10.094.080,23.865.920,137.380.000,-

200.000,10.000,6.100.000,443.487.666,-

8.100.000,6.500.000,1.130.000,1.091.000,6.100.000,35.141.832,-

67

Részfeladat külsı Részfeladat bevétel összköltség 12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,92.770.000,32.000.000,18.316.560,18.316.559,10.094.080,23.865.920,137.380.000,-

Kiadások Összesítı Részfeladat száma és címe 1.1 téma 1.2 téma 1.3 téma 1.4 téma 2.1 téma 2.2 téma 2.3 téma 3.1 téma 3.2 téma 3.3 téma 4.1 téma 4.2 téma 5.1 téma 5.2 téma Minden témát érintı FMRI, +labor gépek Richter 3D Histech Analogic KPS Morphologic Összesen:

Részfeladat Részfeladat támogatás saját forrás 12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,92.770.000,32.000.000,18.316.560,18.316.559,10.094.080,23.865.920,137.380.000,-

200.000,10.000,6.100.000,438.133.119,-

8.100.000,6.500.000,1.130.000,1.091.000,6.100.000,22.921.000,-

68

Részfeladat külsı Részfeladat bevétel összköltség 12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,12.385.000,92.770.000,18.316.560,18.316.559,10.094.080,23.865.920,137.380.000,-

461.054.119,-

Rövidítések

ITK

Információs Technológiai Kar

MRKT

MR Kutatási tanács

MTA KOKI Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet NKTH

Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal

PI

Projekt Iroda

PPKE

Pázmány Péter Katolikus Egyetem

PT

Projekt Tanács

SE

Semmelweis Egyetem

TTI

Technológiai Transzfer Iroda

TTT

Tudományos és Technológiai Tanács

69

Elérhetıségek Project Iroda

Tulassay Tivadar A Tudásközpont igazgatója Cím: Telefon: Fax: Mobil: E-mail:

1085 Budapest, Üllıi út 26. 061-317-2400 061-317-2220 0630-950-5350 [email protected], [email protected]

Tóth Miklós A Tudásközpont operatív igazgatója Cím: Telefon: Fax: Mobil: E-mail:

1056 Budapest, Molnár u. 19. 061-266-0207 061-266-0207 0620-825-0501 [email protected]

Schwarcz Cs. Zsoltné A Tudásközpont gazdasági vezetıje Cím: Telefon: Fax: Mobil: E-mail:

1056 Budapest, Molnár utca 19. 061-266-7018 061-266-7018 0620-825-0504 [email protected]

Hegedős Eszter Irodavezetı, pr manager Cím: Telefon: Fax: Mobil: E-mail:

1056 Budapest, Molnár utca 19. 061-266-0207 061-266-0207 0620-825-0503 [email protected] [email protected]

70