Moderiba 200 mg filmtabletta 200 mg ribavirint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 15 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Moderiba 200 mg filmtabletta Moderiba 400 mg filmtabletta Moderiba 600 mg filmtabletta 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Moderiba 200 mg filmtabletta 200 mg ribavirint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 15 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Moderiba 400 mg filmtabletta 400 mg ribavirint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 30 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Moderiba 600 mg filmtabletta 600 mg ribavirint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 45 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Moderiba 200 mg filmtabletta Bemetszés nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán „3RP” felirattal, a másik oldalán „200” felirattal ellátva. Moderiba 400 mg filmtabletta Bemetszés nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán „3RP” felirattal, a másik oldalán „400” felirattal ellátva. Moderiba 600 mg filmtabletta Bemetszés nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán „3RP” felirattal, a másik oldalán „600” felirattal ellátva. 4. 4.1

KLINIKAI JELLEMZŐK Terápiás javallatok

A Moderiba filmtabletta a krónikus hepatitis C kezelésére szolgál, és kizárólag alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban alkalmazható. A Moderiba filmtabletta monoterápiaként nem alkalmazható. A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban olyan felnőtt betegek számára javallt, akik szérum HCV-RNS pozitívak, beleértve a kompenzált cirrózisban szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont). Az alfa-2a peginterferonnal történő kombináció klinikailag stabil HIV-társfertőzésben szenvedő betegek számára is javasolt, beleértve azokat a betegeket is, akik kompenzált cirrózisban szenvednek (lásd 4.3 pont). A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal kombinálva olyan betegek terápiájára javallt, akik még nem részesültek kezelésben, vagy akiknél az OGYI/30072/2014 OGYI/30074/2014 OGYI/30076/2014

2

előzőleg önmagában adott, illetve ribavirinnel kombinált alfa-interferon (pegilált vagy nem-pegilált) kezelés sikertelen volt. Kérjük, vegye figyelembe az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírását a rendelésükre vonatkozó információ érdekében. 4.2

Adagolás és alkalmazás

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. Az alkalmazás módja A ribavirin filmtablettákat per os két részletben kell bevenni étkezés közben (reggel és este). A ribavirin teratogén hatása miatt a tablettákat nem szabad eltörni vagy szétmorzsolni. Adagolás A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban alkalmazható. A pontos dózis és a kezelés időtartama attól függ, hogy melyik interferon készítményt alkalmazzák. Kérjük, hogy a dózisra és a kezelés időtartamára vonatkozóan további információ érdekében vegye figyelembe az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírását is, attól függően, hogy a Moderiba filmtablettát melyik készítménnyel együtt fogják alkalmazni. Adagolás alfa-2a peginterferonnal kombinálva Alkalmazandó dózis Alfa-2a peginterferon oldatos injekcióval együtt adva a ribavirin ajánlott dózisa a vírus genotípusától és a beteg testtömegétől függ (lásd 1. táblázat). A kezelés időtartama Alfa-2a peginterferonnal történő kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. Azokat az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezelés előtti vírusterheléstől függetlenül 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezelést megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, és vírusterhelésük a kezelés kezdetekor alacsony (low viral load, LVL) (≤ 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek, és akik a kezelés 4. hetére HCV-RNS negatívvá válnak és a 24. hétig HCV-RNS negatívak maradnak. A 24 hetes kezelési időtartam azonban nagyobb relapszus-kockázattal járhat, mint a 48 hétig tartó kezelés (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását és további prognosztikus faktorokat, mint pl. a fibrózis fokát is figyelembe kell venni. Még nagyobb körültekintéssel kell mérlegelni a kezelés időtartamának lerövidítését az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek a kezdetben magas volt a vírusszáma (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezelés 4. hetére HCV-RNS negatívvá válnak, és a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradnak, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten hátrányos hatást gyakorolhat a tartós virológiai válaszra. Azokat a 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható - a kezelés előtti vírusterheléstől függetlenül - 24 hétig kell kezelésben részesíteni. A csak 16 hétig tartó kezelés megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben alacsony a vírusterhelés (LVL) (≤ 800 000 NE/ml) áll fenn, és 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak, és a 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaesés veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16 hetes kezelési időtartam esetén, mint 24 hetes

3

kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24 hetes standard kezelési időtartamtól való eltérés mérlegelésekor figyelembe kell venni a kombinációs kezelés tolerabilitását, és további klinikai és prognosztikus faktorokat, például a fibrózis mértékét. Nagyobb körültekintéssel kell mérlegelni a kezelés időtartamának a lerövidítését olyan 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszáma (HVL) (> 800 000 NE/ml), és a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten hátrányosan hathat a tartós virológiai válaszra (lásd 1. táblázat). Az 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekre vonatkozó adatok korlátozottak; ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezelés ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat A ribavirin ajánlott dózisa alfa-2a peginterferonnal kombinációban adva HCV-ben szenvedő betegeknek Genotípus 1-es genotípus LVL RVR*-rel 1-es genotípus HVL RVR*-rel 4-es genotípus RVR-rel* 1-es vagy 4-es genotípus RVR* nélkül

A ribavirin napi dózisa < 75kg = 1000 mg

A kezelés időtartama 24 vagy 48 hét

≥ 75kg = 1200 mg < 75kg = 1000 mg 48 hét ≥ 75kg = 1200 mg < 75kg = 1000 mg ≥ 75kg = 1200 mg < 75kg = 1000 mg

24 vagy 48 hét 48 hét

A 200/400/600mg-os filmtabletták száma 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 2-szer 600mg (1 reggel, 1 este) 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este)

≥ 75kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg(a) 16(a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) RVR** nélkül *RVR (rapid viral response): rapid vírusválasz (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten, és HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten **RVR: rapid vírusválasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL: ≤ 800 000 NE/ml; HVL: > 800 000 NE/ml (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (sustained virological response, SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis.

Figyelembe véve a kezelésre nem reagáló és a visszaeső betegek ismételt kezelésének szükségességét, nem ismert a kezdeti kezelés időtartamának 24 hétről 16 hétre történő csökkentésének végső klinikai hatása. Krónikus hepatitis C – korábban már kezelt betegek A ribavirin javasolt dózisa, 180 mikrogramm hetente egyszer adott alfa-2a peginterferonnal kombinálva <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg vagy 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg, genotípustól függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelést. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon- és ribavirin-kezelésre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezelése indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont).

4

HIV-HCV társfertőzés A ribavirin javasolt dózisa hetente egyszer adott 180 mikrogramm alfa-2a peginterferonnal kombinálva 48 héten át a következő: - 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegeknek: naponta 1000 mg - 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, 75 kg testtömegű betegeknek: naponta 1200 mg - nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknek naponta 800 mg adandó A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelést még nem vizsgálták megfelelően. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának valószínűsítése – korábban nem kezelt betegek Kimutatták, hogy a tartós válasz tekintetében prediktív a korai, 12. hétre bekövetkező virológiai válasz, ami a meghatározás szerint azt jelenti, hogy a vírusterhelés 2 log értékkel csökken, vagy a HCV-RNS szintje kimutathatatlanul alacsony lesz (lásd 2. táblázat). 2. táblázat A 12. hétig bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, ribavirin és peginterferon kombinációs terápia során Genotípus

1-es genotípus (N =569) 2-es és 3-as genotípus (N =96)

Nincs válasz a 12. hétig 102

Negatív Nincs tartós válasz 97

3

3

Pozitív Tartós válasz

Prediktív érték

Válasz a 12. hétig

95% (97/102) 100% (3/3)

467

271

93

81

Prediktív érték 58% (271/467) 87% (81/93)

Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg azoknál a HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiket alfa-2a peginterferon-monoterápiával vagy ribavirinnel kombinált terápiával kezeltek (100% [130/130]), illetve 98% [83/85]). Kombinációs terápiában részesülő 1-es genotípusú és 2/3-as genotípusú HCV – HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 45%-os (50/110) és 70%-os (59/84) pozitív prediktív értékeket figyeltek meg. A terápiás válasz és a válasz elmaradásának valószínűsítése – korábban már kezelt betegek A kezelésre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72 hetes ismételt kezelés során a 12. heti vírus-szuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48 hetes kezeléssel és 96% (324/339) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48 hetes kezeléssel és 57% (57/100) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Adagolás alfa-2a interferonnal kombinálva Alkalmazandó dózis Alfa-2a interferon oldatos injekcióval együtt adva a ribavirin ajánlott dózisa a beteg testtömegétől függ (lásd 3. táblázat). A kezelés időtartama Az alfa-2a interferonnal végzett kombinációs terápiával a betegeket legalább 6 hónapig kell kezelni. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknek 48 héten át kell kapniuk kombinációs terápiát. Az egyéb genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél a kezelés időtartamának 48 hétre történő meghosszabbítása egyéb prognosztikus faktorokon kell alapulnia (például magas kiindulási vírusterhelés, férfi nem, >40 éves kor és áthidaló fibrózis igazolt jelenléte).

5

3. táblázat A ribavirin ajánlott dózisa alfa-2a interferonnal kombinációban A beteg testtömege (kg)

A ribavirin napi dózisa

A kezelés időtartama

A 200/400/600mg-os filmtabletták száma

<75

1000 mg

24 vagy 48 hét

2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este)

≥75

1200 mg

24 vagy 48 hét

2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este)

Dózismódosítás mellékhatások miatt Kérjük, az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírásában lévő további információkat vegye figyelembe arra vonatkozóan, hogy az egyes készítmények esetében hogyan kell a dózist módosítani és a kezelést abbahagyni. Ha súlyos mellékhatások vagy laboratóriumi eltérések alakulnak ki a ribavirin és alfa-2a peginterferonnal vagy a ribavirin és alfa-2a interferonnal történő kombinációs kezelés alatt, módosítani kell az egyes készítmények dózisát a mellékhatások megszűnéséig. Dózismódosítási útmutatókat dolgoztak ki a klinikai vizsgálatok során (lásd 4. táblázat Dózismódosítási útmutató a kezelés következtében fellépő anaemia kezelésére). Ha a mellékhatások a dózismódosítás után is fennállnak, lehet, hogy a ribavirin, vagy mind a ribavirin mind az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon kezelés abbahagyására is szükség lehet. 4. táblázat Dózismódosítási útmutató a kezelés következtében fellépő anaemia kezelésére Laboratóriumi Csak a ribavirin dózisát csökkentse Hagyja abba a ribavirin értékek 600 mg/napra, ha*: adását, ha**: <10 g/dl <8,5 g/dl Hemoglobinszint azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nincs szívbetegség ≥2 g/dl csökkenés a hemoglobinszintben <12 g/dl 4 hetes csökkentett Hemoglobinszint bármelyik 4 hetes periódus alatt a dózisú kezelés ellenére azoknál a betegeknél, kezelés folyamán (tartós akiknek az dóziscsökkentés) anamnézisében stabil szívbetegség szerepel * Azok a betegek, akiknél a ribavirin dózisát napi 600 mg-ra csökkentették, egy 200 mg-os tablettát kapnak reggel, és két 200 mg-os tablettát vagy egy 400 mg-os tablettát este. ** Ha a kóros eltérések megszűnnek, a ribavirin kezelés újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, mely tovább emelhető napi 800 mg-ra, ha a kezelőorvos ezt jónak látja. Magasabb dózisokra azonban nem ajánlatos visszatérni. Különleges betegcsoportok Alkalmazás vesekárosodás esetén: Az ajánlott ribavirin kezelési protokoll (a 75 kg testtömeg határértékre korrigálva) nagymértékben növeli a ribavirin plazmakoncentrációját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózismódosításra vonatkozó speciális ajánlásokhoz nincs elegendő adat a ribavirin biztonságosságáról, hatásosságáról és farmakokinetikájáról olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint >2 mg/dl, vagy a kreatinin-clearance értéke <50 ml/perc függetlenül attól, hogy hemodializálják-e vagy sem (lásd 5.2 pont). Ezen betegek esetében tehát a ribavirint csak nagyon indokolt esetben szabad alkalmazni. A terápiát rendkívüli óvatossággal kell elkezdeni (vagy folytatni,

6

ha a vesekárosodás a terápia során alakul ki), a hemoglobin koncentrációt pedig gondosan monitorozni kell, és ha szükséges, korrigálni kell az egész kezelési periódus alatt (lásd 4.4 pont). Alkalmazás májkárosodás esetén: a májfunkció nem befolyásolja a ribavirin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont), ezért nincs szükség a ribavirin dózismódosítására májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Az alfa-2a-peginterferon és az alfa-2a-interferon alkalmazása ellenjavallt dekompenzált cirrózisban és a súlyos májkárosodás egyéb eseteiben. Alkalmazás 65 évesnél idősebb betegeknél: az életkor valószínűleg nem befolyásolja jelentős mértékben a ribavirin farmakokinetikáját. A vesefunkciót azonban, ugyanúgy, mint fiatal betegek esetében, meg kell határozni a ribavirin adás megkezdése előtt. Alkalmazás 18 évesnél fiatalabb betegeknél: A ribavirin-kezelés nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak (< 18 év) számára, mivel nincs elég adat az alfa-2a peginterferonnal és az alfa-2a interferonnal történő kombináció biztonságosságára és a hatásosságára vonatkozóan. Gyermekeknél és serdülőknél (6-18 éves) alfa-2a peginterferonnal történő kombinációra vonatkozóan csak korlátozott számú biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). 4.3

Ellenjavallatok

Az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon ellenjavallatait lásd a két készítmény alkalmazási előírásaiban. -

4.4

ribavirinnel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; várandós nők (lásd 4.4 pont). A ribavirint tilos elkezdeni addig, amíg be nem bizonyosodik, hogy a közvetlenül a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt negatív; szoptató anyák (lásd 4.6 pont); már előzetesen is fennálló súlyos szívbetegség, beleértve az instabil vagy a kezeletlen szívbetegséget is, az előző 6 hónapban; súlyos májműködési zavar vagy dekompenzált májcirrózis; haemoglobinopathiák (pl. thalassemia, sarlósejtes vérszegénység); az alfa-2a peginterferon-kezelés megkezdése ellenjavallt cirrózisos és ≥ 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegeknél, kivéve, ha az indirekt hyperbilirubinaemia gyógyszerek, például atazanivir vagy indinavir következménye. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) zavarok: Súlyos KIR-i hatásokat, elsősorban depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet figyeltek meg egyes betegeknél ribavirin és alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon kombinációs kezelés során, sőt a kezelés befejezése után is, főleg a 6 hónapos követési periódus alatt. Egyéb KIR-i hatásokat, beleértve az agresszív magatartást is (amely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot és a mentális státus megváltozását is megfigyelték alfa-interferonokkal történő kezelés során. A betegeket szigorúan monitorozni kell, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Ilyen tünetek fellépése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelését is fontolóra kell venni. Ha a pszichiátriai tünetek folyamatosan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatokat észlelnek, javasolt a ribavirin és az alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal történő kezelést abbahagyni, és a beteget orvosi felügyelet alatt kell tartani, szükség estén pedig pszichiátriai kezelésben kell részesíteni.

7

Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek, vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, ribavirin és alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon kombinált kezelésben kell részesülniük, akkor azt csak abban az esetben szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő diagnosztizálása és egyénre szabott kezelése biztosított. Az alfa-2a peginterferonra és az alfa-2a interferonra vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket lásd a két készítmény alkalmazási előírásaiban. A krónikus hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő minden betegnél májbiopsziát végeztek a vizsgálatba történő bevonás előtt, de bizonyos esetekben (pl. 2-es vagy 3-as genotípusú betegeknél) szövettani igazolás nélkül is lehet kezelést végezni. Az érvényes kezelési ajánlásokat figyelembe véve kell eldönteni, hogy kell-e májbiopsziát végezni a kezelés megkezdése előtt. A normál ALAT (SGPT) értékkel rendelkező betegeknél általában a fibrózis lassabban alakul ki, mint a magasabb ALAT értékű betegeknél. Ezt mérlegelni kell egyéb olyan tényezőkkel együtt, mint pl. a HCV genotípus, az életkor, az extrahepatikus manifesztációk, a fertőzés átadásának kockázata stb., amelyek befolyásolhatják a döntést a kezelésre vonatkozóan. Teratogén kockázat (lásd 4.6 pont Termékenység, terhesség és szoptatás) A ribavirinnel történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen fel kell világosítania a beteget a ribavirin-kezelés teratogén kockázatáról; a hatékony és folyamatos fogamzásgátlás szükségességéről; arról az eshetőségről, hogy fogamzásgátló módszerek nem tökéletesen biztonságosak; és arról, hogy a ribavirin-kezelés alatt bekövetkezett terhességnek milyen következményei lehetnek. A terhesség laboratóriumi ellenőrzésére vonatkozóan lásd a Laboratóriumi vizsgálatok című részt. Karcinogenitás: a ribavirin mutagén hatású néhány in vivo és in vitro genotoxicitási tesztben, ezért a ribavirin potenciális karcinogén hatása nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Hemolízis és a kardiovaszkuláris rendszer: klinikai vizsgálatokban a hemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenése a 48 hetes, az 1000/1200 mg ribavirin alfa-2a peginterferonnal történő kombinációja mellett a betegek 15%-ában, alfa-2a interferonnal történő kombináció mellett a betegek 19%-ában következett be. Ha a 800 mg ribavirint 24 héten át adták peginterferonnal, a betegek 3%-ánál csökkent a hemoglobinszint 10 g/dl alá. Nőknél az anaemia kialakulásának kockázata nagyobb. Bár a ribavirinnek nincs direkt kardiovaszkuláris hatása, a ribavirinhez társuló anaemia a szívműködés romlását, vagy a koszorúér-betegség tüneteinek exacerbációját, vagy mindkettőt eredményezheti. Ezért a ribavirint kellő óvatossággal kell alkalmazni már fennálló szívbetegség esetén. A kardiális státuszt a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, és klinikailag monitorozni kell a terápia során; ha kardiális státuszt illetően bármilyen romlás következik be, a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus és/vagy megelőző vagy jelenleg is fennálló arrhyhtmia szerepel, szigorúan monitorozni kell. Már fennálló szívműködési zavarok esetén javasolt EKG-t készíteni a kezelés megkezdése előtt és a kezelés folyamán is. A szívritmuszavarok (elsősorban supraventricularis arrhythmiák) általában reagálnak a szokásos terápiára, de a kezelés abbahagyására is szükség lehet. Ribavirin és peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és a 7. hét között pancytopenia és csontvelő-szuppresszió előfordulásáról számoltak be a szakirodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV elleni virális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraindításakor sem (lásd 4.5 pont). Ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelésre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelésüket hematológiai nemkívánatos esemény miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a

8

kezelés mellett dönt, akkor az ismételt kezelés előnyeinek és kockázatainak gondos mérlegelése szükséges. Heveny túlérzékenység: ha heveny túlérzékenységi reakció (pl. urticaria, angiooedema, bronchusgörcs, anaphylaxia) alakul ki, a ribavirin-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Átmeneti bőrkiütés nem indokolja a kezelés megszakítását. Májfunkció: azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés folyamán májelégtelenségre utaló jel alakul ki a kombinált ribavirin és alfa-2a peginterferon- vagy alfa-2a interferon-kezelés következtében, a kezelést abba kell hagyni. Ha az ALAT (SGPT) értékek emelkedése folyamatos és a dóziscsökkentés ellenére klinikailag jelentős szintet ér el, vagy ha emelkedett direkt bilirubinszinttel jár együtt, a kezelést abba kell hagyni. Vesekárosodás: Kóros veseműködésű betegeknél a látszólagos clearance csökkenése miatt a ribavirin farmakokinetikája megváltozik. Ezért ajánlott, hogy a vesefunkciót minden betegnél a ribavirin-kezelés megkezdése előtt, lehetőleg a kreatinin-clearance becslésével határozzák meg. Jelentős ribavirin plazmakoncentráció emelkedés észlelhető az ajánlott dózisok alkalmazásakor azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint >2 mg/dl, vagy a kreatinin-clearance <50 ml/perc. Nincs elegendő adat a ribavirin biztonságosságáról, hatásosságáról és farmakokinetikájáról ezen betegcsoportban ahhoz, hogy a speciális dózismódosításra vonatkozóan javaslatokat lehessen adni (lásd 5.2 pont). Az ilyen betegeknél nem szabad ribavirin-kezelést kezdeni (vagy folytatni, ha a vesefunkció romlása a kezelés alatt jelentkezett), akár dializálják őket, akár nem, kivéve, ha azt elengedhetetlennek tekintik. Rendkívüli gondosság szükséges. A kezelés folyamán a hemoglobinkoncentrációt állandóan monitorozni kell, és ha szükséges, korrekciót kell végezni (lásd 4.2 pont). Szemészeti elváltozások: A ribavirint alfa-interferonnal kombinációban alkalmazzák. Az alfa-interferonnal történő kombinációs kezelések során ritkán beszámoltak retinopathiáról, beleértve a retinabevérzést is, gyapottépésre hasonlító gócokról, papillaödémáról, opticus neuropathiáról és retina-artéria vagy véna elzáródásról, melyek látásvesztést eredményezhetnek. Minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Látásromlásról vagy látásvesztésről panaszkodó betegeket azonnali és teljes körű szemészeti kivizsgálásra kell küldeni. Azoknál a betegeknél, akiknek már előzőleg is voltak szemészeti problémái (pl. diabeteses vagy hypertoniás retinopathiája) rendszeres szemészeti vizsgálatokat kell végezni az alfa-interferonnal történő kombinációs terápia során. Az alfa-interferonnal történő kombinációs kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek új szemészeti problémák jelentkeznek vagy a meglevő szempanaszok romlanak. Transzplantáció: Az alfa-2a peginterferon- és a ribavirin-kezelés hatásossága és biztonságossága máj- és egyéb szervtranszplantált betegeknél nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott alfa-2a peginterferon-kezelés alatt máj- és vesegraft-kilökődést jelentettek. HIV/HCV társfertőzés: kérjük, vegye figyelembe a HCV-terápiával együtt alkalmazott megfelelő antiretrovirális készítmények alkalmazási előírását is, hogy megismerje és tudja kezelni ezen készítmények toxicitását. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel kombinációban vagy monoterápiában alkalmazott alfa-2a peginterferon toxikus hatásait. Az NR15961 vizsgálatban, amelyben a betegeket egyidejűleg kezelték sztavudinnel és interferon terápiával ribavirinnel vagy anélkül, a hasnyálmirigy-gyulladás és/vagy a laktát acidózis incidenciája 3% (12/398) volt. HIV-vel is fertőzött krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, akik „nagyon aktív antiretrovirális terápiát” (Highly Active Anti-Retroviral Therapy [HAART]) kapnak, nagyobb lehet a súlyos mellékhatások (pl. laktát acidózis; perifériás neuropathia; hasnyálmirigy-gyulladás) kockázata. HAART terápiában részesülő, társfertőzésben szenvedő, előrehaladott cirrózisos betegek esetében is nagymértékben nő a máj dekompenzáció és akár a halál kockázata, ha a beteg interferonnal kombinált ribavirin-kezelésben részesül. Társfertőzésben szenvedő cirrotikus betegeknél a máj dekompenzáció fokozott akkor, ha a kezelés kezdetekor a következő eltérések vannak jelen: emelkedett szérum

9

bilirubinszint, csökkent hemoglobinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz érték, vagy csökkent thrombocytaszám és didanozin (ddI)-kezelés. Ezért körültekintően kell eljárni, ha alfa-2a peginterferon- és ribavirin-kezeléssel egészítik ki a HAART terápiát (lásd 4.5 pont). Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködésre utaló jeleket és tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzést, a máj károsodott szintetizáló működését; pl. Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezeléssel kapcsolatos körülmények (pl. indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, és az nem feltétlenül a májműködés dekompenzációjának tulajdonítható. Az alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon plusz ribavirin kombinációs kezelést azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködésű betegek esetében. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt a mitokondriális toxicitás veszélye miatt (lásd 4.5 pont). Továbbá kerülni kell a ribavirin és sztavudin együttadását annak érdekében, hogy korlátozzák az átfedő mitokondriális toxicitás kockázatát. Laboratóriumi vizsgálatok: a kezelés megkezdése előtt minden betegnél a szokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat el kell végezni (teljes vérkép és minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, glükóz, szérum kreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav). Irányelvnek tekinthető, a kombinált ribavirin- és alfa-2a peginterferon- vagy alfa-2a interferon-kezelés megkezdése előtt elfogadható kiindulási értékek: Hemoglobinszint: ≥12 g/dl (nők) és ≥13 g/dl (férfiak) Thrombocytaszám: ≥90 000/mm3 Neutrophil granulocytaszám: ≥1500/mm3 Azon HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a CD4 sejtszám 200 sejt/µl alatti, a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan csak kevés adat áll rendelkezésre, ezért alacsony CD4 sejtszámú betegek esetében óvatosság szükséges. A laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében kell elvégezni, majd ezután rendszeresen, a klinikai állapotnak megfelelően. Fogamzóképes korban lévő nők: a nőbetegekkel havonta kell terhességi tesztet végeztetni a kezelés folyamán és 4 hónapig a kezelés befejezése után. A férfibetegek partnereivel is rutin terhességi tesztet kell végeztetni a kezelés során havonta és még 7 hónapig a kezelés befejezése után. A ribavirin-kezelés során a húgysavszint a hemolízis következtében emelkedhet, ezért az erre hajlamos betegeknél a köszvény kialakulását gondosan monitorozni kell. Dentalis és periodontalis betegségek: a ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak dentalis és periodontalis betegségekről, melyek a fogak elvesztéséhez vezethetnek. Ezenkívül tartós ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs kezelésben részesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra és a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeresen fogászati vizsgálaton kell részt venniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez bekövetkezne, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelést követően alaposan öblítsék ki a szájukat. Laktóz: Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt.

10

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat végeztek a ribavirinnel, alfa-2a peginterferonnal, alfa-2b interferonnal és antacidokkal kombinációban. A ribavirin koncentrációk hasonlóak, ha önmagában adják vagy egyidejűleg alfa-2b interferonnal vagy alfa-2a peginterferonnal. A ribavirin-kezelés abbahagyása után bármilyen kölcsönhatás lehetősége akár 2 hónapig is fennállhat (5 felezési idő a ribavirinre vonatkozóan), mert hosszú a felezési ideje. Az emberi és patkány máj mikroszóma preparátumokon végzett in vitro vizsgálatok nem utaltak arra, hogy a ribavirin metabolizmusában a citokróm P450 enzimrendszer részt venne. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatok alapján nincs arra bizonyíték, hogy a ribavirin indukálná a májenzimeket, ezért kicsi a valószínűsége a P450 enzimen alapuló kölcsönhatásoknak. Antacid: a 600 mg ribavirin biohasznosulása csökkent, ha alumínium-, magnézium- és metikon-tartalmú antaciddal adták együtt; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehet, hogy a csökkent biohasznosulás az elhúzódó ribavirin tranzit vagy a módosult pH eredménye. Ezt a kölcsönhatást klinikailag nem tekintik jelentősnek. Nukleozid analógok: kimutatták, hogy a ribavirin in vitro gátolja a zidovudin és a sztavudin foszforilációját. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezek az in vitro eredmények azonban felvetik azt a lehetőséget, hogy a ribavirin és a zidovudin vagy a ribavirin és a sztavudin együttadása a HIV virémia fokozódásához vezet. Ezért javasolt a HIV RNS szintjének szigorú monitorozása, ha a ribavirin tablettákat együtt adják e két gyógyszer valamelyikével. Ha a HIV RNS szintek emelkednek, át kell gondolni a ribavirin és a reverz transzkriptáz-gátlók együttes adását. Didanozin (ddI): nem ajánlott a ribavirint és didanozint együtt adni. A didanozin vagy az aktív metabolitjának (dideoxiadenozin-5’-trifoszfát) expozíciója nő in vitro, ha a didanozint ribavirinnel együtt adják. Halálos kimenetelű májelégtelenség és perifériás neuropathia, hasnyálmirigy-gyulladás és tüneteket okozó hiperlaktacidémiáról /laktát acidózisról számoltak be ribavirinnel történő együttadás esetén. Azatioprin: a ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Ribavirin és alfa-2a peginterferon azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást annál a 47 HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegnél, akiknél a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, és zidovudin vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzésére egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. A nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét valószínűleg nem befolyásolja. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezelés részeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs ART-kezelés esetén a zidovudin helyettesítését meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel.

11

4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Preklinikai adatok: szignifikáns teratogén és/vagy embriotoxicitási potenciált mutattak ki a ribavirinnel kapcsolatosan minden olyan állatfajon, melyen az ajánlott humán dózisnál lényegesen kisebb dózisokkal elvégezték a megfelelő vizsgálatokat. A koponya, a szájpadlás, a szem, az állkapocs, a végtagok, a csontváz és a gastrointestinalis rendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások gyakorisága és súlyossága a ribavirin dózis emelésével nőtt. A magzatok és újszülöttek túlélése is csökkent. Nőbetegek: a ribavirint tilos adni várandós nőknek (lásd 4.3 és 4.4 pont). Rendkívüli módon ügyelni kell rá, hogy a nőbetegeknél elkerülhető legyen a terhesség. A ribavirin-kezelést tilos elkezdeni addig, amíg be nem bizonyosodik, hogy a közvetlenül a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt negatív. A fogamzásgátló módszerek egyike sem tekinthető teljesen megbízhatónak. Ezért különösen fontos, hogy a fogamzóképes nők egyidejűleg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak a kezelés során és még 4 hónapig a kezelés befejezése után; ezen idő alatt rutinszerűen havonta kell terhességi tesztet végezni. Ha ezalatt terhesség következik be, vagy a kezelés abbahagyása után 4 hónapon belül, a beteget fel kell világosítani arról, hogy a ribavirin-kezelés a magzatra nagyon jelentős teratogén kockázatot jelent. Férfibetegek és nő partnereik: rendkívüli elővigyázatosság szükséges, hogy a ribavirint szedő férfibetegek partnerei ne essenek teherbe. A ribavirin intracellulárisan felhalmozódik, és csak nagyon lassan ürül ki a szervezetből. Állatkísérletekben a ribavirin a klinikai dózisoknál kisebb adagokban is változásokat okozott az ondóban. Nem ismert, hogy a spermiumban lévő ribavirin gyakorol-e teratogén hatást a petesejt megtermékenyítésekor. Ezért a férfi betegeknek vagy fogamzóképes partnereiknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés folyamán és még 7 hónapig a kezelés befejezése után egyidejűleg hatásos fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. A kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Azokat a férfiakat, akiknek a partnere várandós, fel kell világosítani arról, hogy óvszert kell használniuk a ribavirin partnerbe jutásának minimálisra csökkentése érdekében. Szoptatás: nem ismert, hogy a ribavirin átjut-e az anyatejbe. Mivel fennáll annak a veszélye, hogy a szoptatott csecsemőkön mellékhatások jelentkeznek, a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni a szoptatást. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ribavirin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A ribavirinnel kombinációban alkalmazott alfa-2a peginterferonnak vagy az alfa-2a interferonnak azonban lehet hatása ezen képességekre. Kérjük, bővebb információért vegye figyelembe az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírását is. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A további nemkívánatos hatásokat lásd az alfa-2a peginterferon és az alfa-2a interferon alkalmazási előírásaiban is. Azok a mellékhatások, amelyeket a ribavirin és az alfa-2a interferon kombinációs adása során jelentettek, lényegében megegyeznek a ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs kezelés esetén jelentett mellékhatásokkal. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

12

Krónikus hepatitis C A 180 mikrogramm alfa-2a peginterferonnal kombinációban adott ribavirinnel észlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe és közepes súlyosságúak voltak. Ezek a kezelés abbahagyása nélkül uralhatók voltak. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin és alfa-2a peginterferon kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelésre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált alfa-2b interferon/ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72 hetes kezelést kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérések miatti ribavirin- és alfa-2a peginterferon-kezelés megszakításának gyakorisága a 48 hetes karok esetében 6% és 7%, a 72 hetes karok esetében 12% és 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a ribavirin- és alfa-2a peginterferon-kezelés megszakításának gyakorisága a 72 hetes karokon nagyobb volt (13% és 15%), mint a 48 hetes karokon (6% és 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált alfa-2b interferon/ribavirin-terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelésre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő és alacsony, 50 000/mm3 kiindulási vérlemezkeszámú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében észlelt hematológiai laboratóriumi eltérések között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm3 ANC-t) és thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C és HIV társfertőzés A HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél a csak alfa-2a peginterferonnal vagy ribavirinnel történő kombinált kezelés során észlelt mellékhatás profilok hasonlóak voltak a csak HCV-fertőzésben szenvedő betegeken megfigyeltekéhez. A ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápiában részesülő HIV-HCV betegeknél egyéb nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek ≥ 1% - ≤ 2%ánál: hiperlaktacidémia / laktát acidózis, influenza, tüdőgyulladás, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngealis fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia és chromaturia. Az alfa-2a peginterferon-kezelés azzal járt, hogy az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent, anélkül, hogy a CD4+ sejtek százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkenése reverzíbilis volt az adag csökkentésekor vagy a terápia abbahagyásakor. Az alfa-2a peginterferon alkalmazásának nem volt megfigyelhető hátrányos hatása a HIV virémia csökkenésére a terápia vagy az utánkövetés során. Csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre olyan társfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan, akiknek a CD4+ sejtszáma <200/µl (lásd az alfa-2a peginterferon alkalmazási előírását). Az 5. táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyeket a ribavirin és alfa-2a peginterferon, vagy alfa-2a interferon kombinációs kezelésben részesülő betegeknél jelentettek.

13

5. táblázat Mellékhatások, melyeket a ribavirin és alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon kombinációs kezelésben részesülő betegeknél jelentettek Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

≥ 1/10

≥ 1/100 <1/10 felső légúti fertőzés, bronchitis, oralis candidiasis, herpes simplex

≥ 1/1000 <1/100 alsó légúti fertőzés, pneumonia, húgyúti fertőzés, bőrinfekció

≥ 1/10 000 <1/1000 endocarditis, otitis externa

<1/10 000

pancytopenia

aplasticus anaemia

tiszta vörösvértestaplasia

anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis

idiopathiás vagy thrombotikus thrombocytopeniás purpura

vese - vagy májtranszplantátum kilökődése, VogtKoyanagiHaradabetegség

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek

malignus májdaganat anaemia, neutropenia

thrombocytopenia, lymphadenopathia sarcoidosis, thyreoiditis

Endokrin betegségek és tünetek Anyagcsere-, és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek

Nem ismert gyakoriság*

hypothyreosis, hyperthyreosis anorexia

depresszió, álmatlanság

diabetes

dehidráció

hangulatváltozások, emocionális zavarok, szorongás, agresszió, idegesség, libidó csökkenés

öngyilkossági gondolatok, hallucinációk düh

öngyilkosság, pszichotikus zavar

mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok

14

Szervrendszer

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

≥ 1/10

≥ 1/100 <1/10 memóriazavar, ájulás, gyengeség, migrén, hypaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízérzési zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás xerophthalmia vertigo, fülfájás

≥ 1/1000 <1/100 perifériás neuropathia

≥ 1/10 000 <1/1000 kóma, görcsrohamok, facialis paresis

<1/10 000

retinabevérzés

opticus neuropathia, papillaödéma, retinalis érbetegségek, retinopathia, corneafekély

látásvesztés

fejfájás, szédülés, koncentrációzavar

halláscsökkenés,

tachycardia, palpitáció, perifériás ödéma

kipirulás

hypertonia

myocardilas infarctus, pangásos szívelégtelenség, angina, supraventricularis tachycardia, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis agyvérzés

Nem ismert gyakoriság*

savós retinaleválás

15

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

≥ 1/10

≥ 1/100 <1/10 terhelési dyspnoe, orrvérzés, nasopharyngitis, melléküregnyálkahártya vérbőség, orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájüregifekélyek, fogínyvérzés, glossitis, stomatitis, flatulencia, székrekedés, szájszárazság

≥ 1/1000 <1/100 sípoló légzés

≥ 1/10 000 <1/1000 halálos kimenetelű interstitialis pneumonitis, tüdőembólia

<1/10 000

gastrointestinalis vérzés, cheilitis, gingvitis

ulcus pepticus, pancreatitis

májműködési zavar

májelégtelenség, cholangitis, zsírmáj

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

dyspnoe, köhögés

Emésztőrend szeri betegségek és tünetek

hasmenés, hányinger, hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer , valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság

myalgia, arthralgia

bőrkiütés, fokozott izzadás, psoriasis, urticaria, ekcéma, bőrelváltozások, fényérzékenység, éjszakai izzadás hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgászervi eredetű fájdalom, izomgörcsök

Nem ismert gyakoriság*

iszkémiás colitis, colitis ulcerosa

toxikus epidermalis necrolysis, StevensJohnson szindróma, angioödéma, erythema multiforme myositis

rhabdomyolysis

16

Szervrendszer

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

≥ 1/10

≥ 1/100 <1/10

≥ 1/1000 <1/100

≥ 1/10 000 <1/1000

<1/10 000

Nem ismert gyakoriság*

veseelégtelenség, nephrosis szindróma impotencia

láz, merevség, fájdalom, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás

mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, letargia, hőhullámok, szomjúság

Laboratóriu testtömegmi és egyéb csökkenés vizsgálatok eredményei Sérülés és gyógyszer mérgezés túladagolás *Forgalomba hozatalt követően tapasztalt nemkívánatos események Laboratóriumi értékek: a ribavirin és alfa-2a peginterferon, vagy ribavirin és alfa-2a interferon kombinációkkal végzett klinikai vizsgálatokban az esetek többségében a kóros laboratóriumi értékek dózismódosítással uralhatók voltak (lásd 4.2 pont). Az alfa-2a peginterferon és ribavirin kombinációs kezelés során a betegek 2%-ánál észleltek emelkedett ALAT (SGPT) értéket, ami dóziscsökkentéshez, vagy a kezelés abbahagyásához vezetett. A ribavirin-terápia dózislimitáló toxikus mellékhatása a hemolízis. A hemoglobinszint <10 g/dl-re való csökkenését a 48 hetes, 1000/1200 mg ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációval történő kezelés során a betegek 15%-ánál, 1000/1200 mg ribavirin és alfa-2a interferon kombinációval történő kezelés során és a betegek 19%-ánál figyelték meg. Ha 800 mg ribavirint adták kombináltan alfa-2a-peginterferonnal 24 hétig, a betegek 3%-ánál csökkent a hemoglobinszint 10 g/dl alá. Az esetek többségében a hemoglobinszint csökkenés a kezelési periódus elején következett be, és stabilizálódott a reticulocytaszám egyidejű, kompenzáló növekedésével. A legtöbb esetben az anaemia, a leukopenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1. fokozat). WHO 2. fokozatú laboratóriumi változásokat közöltek a hemoglobinszint (a betegek 4%-a), a leukocytaszám (a betegek 24%-a), és a thrombocytaszám (a betegek 2%-a) esetében. Mérsékelt neutropenia (abszolút neutrofilszám [ANC]: 0,749 - 0,5x109/l) a betegek 24%-ában (216/887), súlyos neutropenia (ANC: <0,5x109/l) a betegek 5%-ában (41/887) fordult elő a 48 hetes, 1000/1200 mg ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinált kezelés során. Hemolízissel társuló húgysav- és indirekt bilirubinszint emelkedést figyeltek meg néhány betegnél, akik a ribavirint alfa-2a peginterferon- vagy alfa-2a interferon-kezeléssel kombinálva kapták. Az

17

értékek a kezelés befejezése után 4 héttel visszatértek a kiindulási értékre. Ritka esetben (2/755) ez klinikai tünetekkel járt (heveny köszvény). HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, mint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia gyakrabban fordult elő HIV-HCV betegeken, az esetek többségében az állapot rendezhető volt a dózis módosításával és a növekedési faktorok alkalmazásával, és a kezelést csak ritkán kellett idő előtt abbahagyni. Az ANC 500 sejt/mm3 alá csökkenését az alfa-2a peginterferon-monoterápia mellett a betegek 13%-ában, kombinációs terápia során a betegek 11%-ában figyelték meg. A thrombocytaszám 50 000/mm3 alá csökkenése alfa-2a peginterferon-monoterápia mellett a betegek 10%-ában, kombinációs terápia során a betegek 8%-ában fordult elő. Anaemiát (hemoglobinszint <10 g/dl) alfa-2a peginterferon monoterápia mellett a betegek 7%-ában, kombinációs terápia során a betegek 14%-ában észleltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9

Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be ribavirin-túladagolás eseteiről. Hypocalcaemiát és hypomagnesaemiát figyeltek meg azoknál a személyeknél, akiknél a beadott adagok a maximális ajánlott adag négyszeresét kapták. Az ilyen esetek többségében a ribavirint intravénásan adták. A ribavirin nagy megoszlási térfogata miatt a ribavirin jelentős részét nem lehet hemodialízissel eltávolítani. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nukleozidok és nukleotidok (kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat) ATC kód: J05AB04 Hatásmechanizmus A ribavirin egy szintetikus nukleozid analóg, mely in vitro aktivitást mutat egyes RNS és DNS vírusok ellen. Nem ismert az a mechanizmus, mellyel a ribavirin az alfa-2a-peginterferonnal vagy az alfa-2a interferonnal kombinálva hatást fejt ki a HCV-re. A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek azoknál a terápiás választ mutató hepatitis C vírussal fertőzött betegeknél, akik 180 mikrogramm alfa-2a peginterferon-kezelést kaptak. A csökkenés első fázisa 24-36 órával az első alfa-2a peginterferon adag beadása után következik be, mely után a csökkenés második fázisa következik, és amely tovább folytatódik a következő 4-16 hét folyamán azoknál a betegeknél, akikben tartós válasz jött létre. A ribavirinnek nem volt szignifikáns hatása a kezdeti vírus-kinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin és pegilált alfa-2a interferon vagy ribavirin és alfa-interferon kombinációval kezeltek. A per os ribavirin készítményekkel végzett monoterápia hatását krónikus hepatitis C vírus okozta hepatitisben több klinikai vizsgálatban elemezték. E vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a ribavirinnek monoterápiában nincs hatása a hepatitis vírus (HCV-RNS) eliminációjára, és nem javítja a máj szövettani állapotát 6-12 hónapos kezelés és 6 hónapos követés után.

18

Klinikai hatásosság és biztonságosság Alfa-2a peginterferonnal kombinációban adott ribavirin A válasz megjósolhatósága Kérjük, vegye figyelembe a 4.2 pontban a 2. táblázatot. Vizsgálati eredmények korábban nem kezelt betegekre A ribavirin és alfa-2a peginterferon kombináció hatásosságát és biztonságosságát két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (NV15801 és NV15942), összesen 2405 beteg bevonásával elemezték. A vizsgálatban interferonnal még nem kezelt, hepatitis C vírus okozta krónikus hepatitisben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegséget a detektálható szérum HCV-RNS szint, az emelkedett ALAT (SGPT) érték és a krónikus C hepatitis fertőzésnek megfelelő májbiopsziás vizsgálati eredmény alapján igazolták. Az NR15961 vizsgálatba csak HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeket vontak be (lásd 14. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabilizált HIV betegségük és átlagosan 500 sejt/µl körül volt a CD4 T-sejtszáma. Az NV15801 vizsgálat (1121 kezelt beteg) összehasonlította a 48 hetes alfa-2a peginterferon (180 mikrogramm hetente egyszer) és ribavirin (1000/1200 mg naponta) kombinációs kezelés és az alfa-2a peginterferon-monoterápia vagy alfa-2b interferon és ribavirin kombinációs terápia hatásosságát. Az alfa-2a peginterferon és ribavirin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az alfa-2b interferon és ribavirin kombináció, vagy mint az alfa-2a peginterferon-monoterápia. Az NV15942 vizsgálat (1284 kezelt beteg) összehasonlította a két különböző időtartamú kezelés (24 hetes és 48 hetes) és a két különböző ribavirin dózissal (800 mg és 1000/1200 mg) végzett kezelés hatásosságát. A csak HCV fertőzésben és a HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél a terápiás protokollokat, a terápia időtartamát és a vizsgálat eredményét a 6.,7., 8. és a 14. táblázat mutatja. A virológiai válasz kritériuma a következő volt: kimutathatatlan HCV-RNS a COBAS APLICORTM HCV teszt 2.0 változatával mérve (detektálási határ 100 kópia/ml, mely 50 nemzetközi egység/ml-rel egyenértékű) és a tartós válaszé, vagyis egy negatív minta körülbelül 6 hónappal a terápia befejezése után. 6. táblázat betegeket is)

Virológiai válasz a teljes populáción (beleértve a nem-cirrotikus és cirrotikus NV15942 vizsgálat ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

Válasz a kezelés végén Összesített tartós válasz

(N= 436) 48 hét 68% 63%

NV15801 vizsgálat ribavirin ribavirin 1000/1200 mg 1000/1200 mg és és alfa-2b interferon alfa-2a peginterferon 3 millió nemzetközi 180 μg egység (N= 453) (N= 444) 48 hét 48 hét 69% 52% 54%* 45%*

*A különbségre vonatkozó 95% CI: 3% - 16%; a p-érték =0,003 (stratifikált Cochran-MantelHaenszel teszt) A ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációval kezelt, csak HCV fertőzésben szenvedő betegek virológiai válasza, a HCV genotípus és a kezelés előtti vírusterhelés közötti kapcsolatot foglalja össze a 7. táblázat, míg a 8. táblázat a betegek virológiai válasza és a genotípus, a kezelés előtti vírusterhelés

19

és a 4. hétre adott rapid virológiai válasz közötti kapcsolatot foglalja össze. Az NV15942 vizsgálat eredményei adják az alapját a genotípuson, a kiindulási vírusterhelésen és a 4. hétre adott virológiai válaszon alapuló ajánlott kezelési módoknak (lásd az 1., a 7. és a 8. táblázatot). A kezelési protokollok közötti különbséget általában nem befolyásolta a cirrózis megléte vagy hiánya; ezért az ajánlott kezelés az 1-es, 2-es vagy 3-es HCV genotípus esetén független ettől a már a kezelés előtt fennálló paramétertől. 7. táblázat Tartós virológiai válasz ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápia után a genotípus és a kezelés előtti vírusterhelés alapján ribavirin 800 mg

NV15942 vizsgálat ribavirin ribavirin 800 mg 1000/1200 mg

NV15801 vizsgálat ribavirin ribavirin ribavirin 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg

és PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 hét 29% (29/101)

és PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 hét 42% (49/118)†

és PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 hét 41% (102/250)*

és PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 hét 52% (142/271)*†

és PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 hét 45% (134/298)

és Interferon alfa-2b 3 MIU 48 hét 36% (103/285)

Alacsony vírusterhelés

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53% (61/115)

44% (41/94)

Magas vírusterhelés 2/3-as genotípus

16% (8/50) 84% (81/96)

26% (12/47) 81% (117/144)

36% (69/190) 79% (78/99)

47% (87/186) 80% (123/153)

40% (73/182) 71% (100/140)

33% (62/189) 61% (88/145)

Alacsony vírusterhelés

85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76% (28/37)

65% (34/52)

Magas vírusterhelés

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70% (72/103)

58% (54/93)

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

1-es genotípus

4-es genotípus

Alacsony vírusterhelés: ≤ 800 000 NE/ml; Magas vírusterhelés: > 800 000 NE/ml * 1000/1200 mg + alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm, 48 héten át versus ribavirin 800 mg + alfa2a peginterferon 180 mikrogramm, 48 héten át: esélyhányados (95% CI) =1,52 (1,07- 2,17), p-érték = 0,020 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) †ribavirin 1000/1200 mg + alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm, 48 héten át versus ribavirin 1000/1200 mg+ alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm, 24 héten át: esélyhányados (95% CI) =2,12 (1,30-3,46), p-érték = 0,002 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) Az NV15942 és ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezelés időtartamának 24 hétre történő lehetséges rövidítése után a tartós virológiai válasz kialakulását értékelték 1-es és 4-es genotípusú fertőzés esetén olyan betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 8. táblázat).

20

8. táblázat Ribavirinnel kombinált alfa-2a peginterferon terápia után tartós virológiai válasz a 4. héten észlelt gyors virológiai válasz alapján 1-es és 4-es genotípusú HCV betegeknél NV15942 vizsgálat

1-es genotípus RVR Alacsony vírusterhelés Magas vírusterhelés 1-es genotípus, nincs RVR Alacsony vírusterhelés Magas vírusterhelés 4-es genotípus RVR 4-es genotípus, nincs RVR

ML17131 vizsgálat

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

24 hét

48 hét

24 hét

90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 24% (21/87)

92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 43% (95/220)

77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) -

27% (12/44) 21% (9/43) (5/6) (3/6)

50% (31/62) 41% (64/158) (5/5) (4/6)

92% (22/24) -

Alacsony vírusterhelés: ≤ 800 000 NE/ml; Magas vírusterhelés: > 800 000 NE/ml RVR: rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten A rendelkezésre álló adatok, bár korlátozott számúak, azt mutatják, hogy a kezelés időtartamának 24 hétre történő csökkentése a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd 9. táblázat). 9. táblázat betegeknél

Relapszus a kezelés végén virológiai választ mutató és rapid virológiai választ adó

NV15942 vizsgálat

1-es genotípus RVR Alacsony vírusterhelés Magas vírusterhelés 4-es genotípus RVR

NV15801 vizsgálat

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 μg

24 hét

48 hét

48 hét

6,7% (2/30) 3,8% (1/26) 25% (1/4)

4,3% (2/47) 0% (0/25) 9,1% (2/22)

0% (0/24) 0% (0/17) 0% (0/7)

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezelés időtartamának 16 hétre történő rövidítésének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal történő fertőzés esetén tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 10. táblázat).

21

A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mikrogramm alfa-2a peginterferont kapott szubkután hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, és véletlenszerűen 16- vagy 24 hetes kezelési csoportba sorolták őket. Összességében a 16 hetes kezelés során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezelés esetén (76%) (p < 0,0001). Egy retrospektív alcsoportelemzésben a 4. héten HCV-RNS negatívvá vált, és a kezelés kezdetekor kis vírusterhelésű betegeknél megvizsgálták a 16 hetes és a 24 hetes kezelés során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 10. táblázat). 10. táblázat Ribavirinnel kombinált alfa-2a peginterferon-kezelés után összesített virológiai válasz a 4. héten elért gyors virológiai válasz alapján 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél

2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Alacsony vírusterhelés Magas vírusterhelés

Ribavirin 800mg és alfa-2a peginterferon 180 μg 16 hét 65% (443/679)

NV17317 vizsgálat Ribavirin 800mg és alfa-2a peginterferon 180 μg 24 hét 76% (478/630)

-10,6% (-15,5%; -0,06%)

p<0,0001

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% (-12,8%; -3,7%)

p=0,0006

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% (-12%; 0,9%)

p=0,11

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% (-15,9%; -3,6%)

p=0,002

Kezelések közti különbség 95%-os CI

p-érték

Alacsony vírusterhelés: ≤ 800 000 NE/ml kiinduláskor Magas vírusterhelés: > 800 000 NE/ml kiinduláskor RVR: gyors vírusválasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. Az adatok arra utaltak, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 11. táblázat).

22

11. táblázat Virológiai relapszus a kezelés befejezése után 2-es vagy 3-as HCV genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél ribavirin 800mg és alfa-2a peginterferon 180μg 16 hét 2-es vagy 3-as genotípus RVR alacsony vírusterhelés magas vírusterhelés

NV17317 vizsgálat ribavirin 800mg és alfa-2a peginterferon 180μg 24 hét

Kezelések közti különbség 95%-os CI

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% (5,2%; 13,6%)

6% (10/155) 20% (57/284)

1% (2/141) 9% (21/245)

5% (0,6%; 10,3%) 11,5% (5,6%; 17,4%)

p-érték

p<0,0001 p=0,04 p=0,0002

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált alfa-2b interferon- és ribavirin-terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták:  alfa-2a peginterferon 360 mikrogramm /hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm /hét további 60 hétig  alfa-2a peginterferon 360 mikrogramm /hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm /hét további 36 hétig  alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm /hét 72 hétig  alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm /hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta az alfa-2a peginterferont. Minden kezelési kar egy 24 hetes kezelésmentes követési periódust tartalmazott. A kezelés időtartamának és az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval és összesített csoportanalízissel történő értékelése a tartós virológia válasz elérésének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72 hetes kezelési időtartamot jelölte meg. A tartós virológiai válaszban (SVR) a kezelés időtartama, a demográfiai adatok és a korábbi kezelésre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 12. táblázatban láthatóak.

23

12. táblázat 12. heti virológiai válasz (VR) és a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápiát követően alfa-2b peginterferon- és ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 360/180 vagy 180 g 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegeka (N = 876)

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 360/180 vagy 180 g 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknélb (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) — (3/4)

ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 360/180 vagy 180 g 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknélb (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7)

Összes 18% (157/876) Alacsony vírusterhelés 35% (56/159) Magas vírusterhelés 14% (97/686) 17% (140/846) 1/4 genotípus Alacsony vírusterhelés 35% (54/154) Magas vírusterhelés 13% (84/663) 58% (15/26) 2/3 genotípus Alacsony vírusterhelés (2/5) Magas vírusterhelés (11/19) Cirrózis státusza Cirrózisos 8% (19/239) (6/13) Nincs cirrózis 22% (137/633) 59% (51/87) A korábbi kezelésre adott legjobb virológiai válasz 28% (34/121) 2log10 csökkenés a 68% (15/22) HCV-RNS szintben 12% (39/323) <2log10 csökkenés a 64% (16/25) HCV-RNS szintben 19% (84/432) A legjobb korábbi válasz 49% (26/53) hiányzik Magas vírusterhelés: > 800 000 NE/m; Alacsony vírusterhelés: < 800 000 NE/ml;

(3/6) 34% (17/50)

(6/12) (5/14) 29% (9/31)

a: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzésből. b: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követési periódus végén, kezelésre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben és előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi alfa-interferon- vagy pegilált interferon-monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú alfa-2a peginterferont és naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20 hetes kezelést követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, és a kezelés vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezelési sémától függött (lásd 13. táblázat).

24

13. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezelési sémák szerint kezelésre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben

Korábbi kezelés Interferon Pegilált interferon Interferon + ribavirin Pegilált interferon + ribavirin

Ribavirin 1000/1200 mg és alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm 48 hét 27% (70/255) 34% (13/38) 13% (90/692) 11% (7/61)

HCV betegek normális ALAT (SGPT) értékekkel Az NR16071 vizsgálatban a normális ALAT (SGPT) értékekkel rendelkező betegek 180 mikrogramm/hét alfa-2a peginterferont és 800 mg/nap ribavirint kaptak random módon 24 vagy 48 hétig, melyet egy 24 hetes kezelés nélküli periódus követett. A kontroll csoport 72 hétig nem kapott kezelést. A vizsgálat kezelt csoportjaiban közölt SVR-ek hasonlóak voltak a megfelelő kezelési csoportokéhoz az NV15942 számú vizsgálatban. Gyermekek és serdülők A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzésben szenvedő gyermeket és serdülőt (6-18 éves) kezeltek subcutan adott 100 mikrogramm/m2 alfa-2a peginterferonnal hetente egyszer és 15 mg/ttkg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es és 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes és korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltérést a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzésben szenvedő felnőtt betegek kezelése során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedésre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegek A genotípustól és a kezelés előtti vírusterheléstől függő tartós virológiai válasz alfa-2a peginterferon és ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeken a 14. táblázatban látható.

25

14. táblázat A genotípustól és a kezelés előtti vírusterheléstől függő tartós virológiai válasz ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzésben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat

Összes beteg 1-es genotípus alacsony vírusterhelés magas vírusterhelés 2-3-as genotípus alacsony vírusterhelés magas vírusterhelés

alfa-2a interferon 3 MNE és ribavirin 800 mg 48 hét 12% (33/285)* 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59)

alfa-2a peginterferon 180 μg és placebo 48 hét 20% (58/286)* 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66)

alfa-2a peginterferon 180 μg és ribavirin 800 mg 48 hét 40% (116/289)* 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67)

Alacsony vírusterhelés: ≤800 000 NE/ml; magas vírusterhelés: > 800 000 NE/ml * alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm + ribavirin 800 mg versus alfa-2a interferon 3 MNE + ribavirin 800 mg: Esélyhányados (95%CI) =5,40 (3,42 - 8,24); p-érték = <0,0001 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) * alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm + ribavirin 800 mg versus alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm: Esélyhányados (95%CI) = 2,89 (1,9 - 4,32); p-érték = < 0,0001 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) * alfa-2a interferon 3 MNE + ribavirin 800 mg versus alfa-2a peginterferon 180 mikrogramm: Esélyhányados (95%CI) =0,53 (0,33 - 0,85-ig); p-érték = < 0,0084 (stratifikált Cochran-MantelHaenszel teszt) 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzésben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeléseket hasonlították össze: 180 mikrogramm alfa-2a peginterferon/hét és ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezésekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett, és nem mutatott jelentős különbséget az alfa-2a peginterferon + ribavirin kombinációs kezelés ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedését a nagyobb dózisú ribavirin-karon Alfa-2a interferonnal kombinációban adott ribavirin Az alfa-2a interferon-monoterápia és az alfa-2a interferon és per os ribavirin kombináció terápiás hatását hasonlították össze olyan naív (előzőleg még nem kezelt) és a korábbiakban már kezelt, de visszaesett betegeken, akiknek virológiailag, biokémiailag és szövettanilag igazolt krónikus hepatitis C vírusfertőzés által okozott hepatitise volt. Hat hónappal a kezelés befejezése után a tartós biokémiai és virológiai választ, valamint a szövettani képben bekövetkezett javulást elemezték. Visszaesett betegek esetében (M23136; N =99) a tartós virológiai és biokémiai válasz statisztikailag szignifikáns, 10-szeres növekedését figyelték meg (4%-ról 43%-ra; p <0,01). A kombinációs terápia előnyös voltát a HCV genotípusokhoz és a kiindulási vírusterheléshez viszonyított válaszarányok is tükrözték. A kombinációval kezelt csoportban és az interferon monoterápiás karban a tartós válasz aránya a HCV 1-es genotípusú betegeknél 28%, illetve 0%, a nem 1-es genotípusú betegeknél pedig 58%, illetve 8% volt. Ezenkívül a szövettani javulás alapján is a kombináció hatásosabb. A kedvező

26

eredményeket egy kis esetszámú vizsgálat is megerősítette (monoterápia vs. kombináció; 6% ill. 48%, p<0,04), melyben naív betegeket (N = 40) alfa-2a interferon (3 MNE hetente háromszor) és ribavirin kombinációval kezeltek. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A ribavirin gyorsan szívódik fel a ribavirin egyszeri per os adása után (tmax középértéke = 1-2 óra). A ribavirin átlagos terminális felezési ideje egyetlen ribavirin adag beadása után 140 és 160 óra között van. A ribavirinnel kapcsolatos irodalmi adatok azt mutatják, hogy a felszívódás nagymértékű, a radioaktívan jelölt adag körülbelül 10%-a a széklettel ürül. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 45%-65%-, ami a „first pass” metabolizmus eredményének tűnik. Közelítőleg lineáris összefüggés van a dózis és az AUCtf között egyszeri 200-1200 mg ribavirin dózis alkalmazása után. A ribavirin átlagos orális (per os adás utáni) clearance-e egyszeri 600 mg ribavirin beadása után 22-29 liter/óra. A megoszlási térfogat a ribavirin adása után körülbelül 4500 liter. A ribavirin nem kötődik a plazmafehérjékhez. Per os egyszeri ribavirin dózisok adását követően kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája nagy intra- és interindividuális variabilitást mutat (az intraindividuális variabilitás az AUC és a Cmax esetében egyaránt ≤25%), ami valószínűleg az extenzív „first pass” metabolizmusnak, valamint a vér-kompartmenten belüli és azon kívüli transzfernek a következménye. A nem-plazma kompartmentekben történő ribavirin transzportot kiterjedten vizsgálták vörösvértestekben. A hatóanyag transzportja elsősorban egy es-típusú kiegyensúlyozó nukleozid szállító révén valósul meg. Ez a típusú transzporter molekula gyakorlatilag minden sejttípusba jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirinkoncentráció aránya körülbelül 60:1; a teljes vérben lévő nagy mennyiségű ribavirin a vörösvértestekben van jelen ribavirin nukleotidok formájában. A ribavirin két úton metabolizálódik: 1) egy reverzíbilis foszforilációs úton és 2) egy lebomlási úton, amely deriboziláción és amid hidrolízisen keresztül egy triazol-karboxisav metabolitot eredményez. A ribavirin, illetve a triazol-karboxiamid és triazol-karboxilsav metabolitok egyaránt a vesén keresztül ürülnek. Többszöri dózis beadása után a ribavirin nagymértékben akkumulálódik a plazmában; az irodalmi adatok szerint az AUC12óra hatszor nagyobb többszöri dózis után, mint egyszeri dózis után. Napi kétszer 600 mg per os adása után az egyensúlyi állapot körülbelül 4 hét múlva alakult ki, az átlagos egyensúlyi plazmakoncentráció körülbelül 2200 ng/ml volt. Az adagolás abbahagyása után a felezési idő körülbelül 300 óra volt, ami valószínűleg a nem-plazma kompartmentből történő lassú eliminációt tükrözi. Az étkezés hatása: egyetlen 600 mg-os per os ribavirin dózis biohasznosulása nagy zsírtartalmú étkezés elfogyasztásakor nő. A ribavirin expozíció paraméterei, az AUC(0-192h) és a Cmax 42%-kal, illetve 66%-kal nőttek az éhezési állapothoz képest, ha a ribavirint nagy zsírtartalmú reggelivel vették be. Az ebből az egyszeri dózissal végzett vizsgálatból származó eredmények klinikai jelentősége nem ismert. A több alkalommal, étkezés alatt bevett ribavirin vérszintje hasonló volt az alfa-2a peginterferon- és ribavirin-, valamint az alfa-2b interferon- és ribavirin-kezelés után. Az optimális ribavirin plazmakoncentráció eléréséhez javasolt a ribavirint étkezés közben bevenni. Veseműködés: Normális vesefunkciójú betegekhez képest a ribavirin látszólagos clearance-e kb. 30%-kal lecsökken 50 ml/perc, ill. az alatti kreatinin-clearance esetén, beleértve a végstádiumú vesebetegség miatt hemodialízis alatt álló betegeket is. Egy kisebb vizsgálatot végeztek közepesen, ill. súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance ≤50 ml/perc), akik csökkentett napi ribavirin adagot kaptak (600 mg, ill. 400 mg) és azt találták, hogy a ribavirin plazmaexpozíciója (AUC) nagyobb volt ezeknél a betegeknél, mint a normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance >80 ml/perc), standard dózisú ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Végstádiumú vesebetegség miatt hemodialízis alatt álló és napi 200 mg ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél az átlagos ribavirin expozíció (AUC) kb. 80%-a volt a normális vesefunkciójú, standard dózisú (1000-1200 mg/nap)

27

ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél észlelt értéknek. A plazmában található ribavirin hemodialízissel kb. 50%-os extrakciós aránnyal távolítható el, azonban a ribavirin nagy megoszlási térfogata miatt a ribavirin jelentős részét nem lehet hemodialízissel eltávolítani a szervezetből. A vizsgálatban elemzett adagokkal kezelt közepesen, ill. súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél gyakrabban észleltek mellékhatásokat. Jelentős mértékben beszűkült vesefunkciójú betegeknél csökkenteni kell a ribavirin adagját, azonban a ribavirin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó elegendő adat hiányában az adag módosítására konkrét ajánlásokat nem lehet megfogalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májműködés: az egy dózisban adott ribavirin farmakokinetikája enyhe-, közepesen súlyos-, vagy súlyos májműködési zavar esetén (Child-Pugh klasszifikáció szerint A, B vagy C stádium mellett) hasonló a normál kontrollokéhoz. Alkalmazás időskorú betegeknél (>65 éves kor felett): Idős betegeknél nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Egy közölt populációs farmakokinetikai vizsgálatban azonban az életkor nem játszott kulcsszerepet a ribavirin kinetikájában. A meghatározó tényező a veseműködés. 18 éves kor alatti betegek: a ribavirin farmakokinetikai tulajdonságait nem értékelték teljes mértékben 18 éves kor alatti betegeknél. A ribavirin alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinálva csak 18 éves vagy ennél idősebb hepatitis C vírus által okozott krónikus hepatitisben szenvedő betegek kezelésére adható. Populáció-farmakokinetika: populáció-farmakokinetikai analízist végeztek öt klinikai vizsgálatból származó plazmakoncentráció értékek felhasználásával. Bár a testtömeg és a rassz statisztikailag szignifikáns kovariánsok voltak a clearance-modellben, csak a testtömeg hatása volt klinikailag szignifikáns. A clearance a testtömegtől függően nőtt, és a várakozásnak megfelelően 44 kg és 155 kg testtömeg között 17,7 és 24,8 l/óra közé esett. A kreatinin-clearance (még a 34 ml/perc sem) nem befolyásolta a ribavirin clearance-ét. Ondófolyadékba történő átvitel A ribavirin ondófolyadékba jutására vonatkozóan történt vizsgálat. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban kb. kétszer magasabb, mint a szérumban. Ennek ellenére a ribavirin becsült szisztémás expozíciója a kezelt beteg női partnerében a szexuális aktust követően is kifejezetten alacsony a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjához képest. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ribavirin embriotoxikus és/vagy teratogén hatású az ajánlott humán dózisnál jóval kisebb dózisokban is az összes olyan állatfajon, amelyen adekvát vizsgálatokat végeztek. A koponya, a szájpadlás, a szem, az állkapocs, a végtagok, a csontváz és a gastrointestinalis rendszer fejlődési rendellenességeit figyelték meg. A dózis növelésével a teratogén hatások előfordulási gyakorisága és súlyossága nőtt. A magzatok és az újszülöttek túlélése csökkent. Az állatokon (így kutyákon és majmokon is) végzett vizsgálatok szerint a ribavirin toxikus hatásainak elsődleges célpontjai a vörösvértestek. Az anaemia röviddel az adagolás megkezdése után fellép, de a kezelés abbahagyása után gyorsan rendeződik. Hipoplasztikus anaemiát csak patkányokon figyeltek meg a szubkrónikus vizsgálatban nagy, 160 mg/ttkg/nap adag mellett. Csökkent fehérvérsejtszám és/vagy lymphocytaszám következetesen előfordult rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt ribavirin dózis toxicitási vizsgálatokban, a szubkrónikus vizsgálatban a ribavirinnel kezelt majmokon csak átmenetileg fordult elő. Az ismételt dózissal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a thymus lymphoid depléciója és/vagy a lép thymusdependens régióinak (periarterioláris lymphoid burkok, fehér pulpa) és a mesenterialis nyirokcsomók depléciója következik be. Kutyáknál ismételt ribavirin dózisok adása után a duodenum intestinalis criptáinak a tágulása/nekrózisa fokozódott, illetve a vékonybél krónikus gyulladása és az ileum eróziója is előfordult.

28

Egereken végzett ismételt dózisos vizsgálatokban, amelyek célja a ribavirin-indukált tesztikuláris és ondó-elváltozásra gyakorolt hatások értékelése volt, az állatoknál a spermiumok kóros eltérései a humán dózisoknál jóval alacsonyabb dózisok esetén is előfordultak. A kezelés abbahagyása után a herékre gyakorolt toxikus hatás egy vagy két spermatogen ciklus alatt lényegében teljesen megszűnt. A genotoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a ribavirinnek van bizonyos fokú genotoxikus hatása is. Ribavirin hatás volt igazolható egy in vitro transzformáció tesztben. Genotoxikus hatást figyeltek meg az in vivo egér micronucleus tesztekben. Egy domináns letális teszt eredménye patkányokon negatív volt, ami arra utal, hogy ha mutációk következtek be patkányokban, ezeket a hím gaméták nem adták tovább. A ribavirin humán vonatkozásban potenciálisan karcinogén hatású. A ribavirin és alfa-2a peginterferon kombinációban adva nem váltott ki váratlan toxikus hatást majmoknál. A legfontosabb kezeléssel kapcsolatos eltérés a reverzíbilis, enyhe-közepes súlyosságú anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit az egyes anyagok önmagukban kiváltottak. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát Filmbevonat: poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum indigókármin alumínium lakk (E132) – 200 mg-os filmtablettánál Brilliant Blue FCF alumínium lakk (E133) – 400 mg-os filmtablettánál Brilliant Blue FCF alumínium lakk (E133) – 600 mg-os filmtablettánál karnaubaviasz 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év 6.4

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták gyermekbiztos, PP, csavaros kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.

29

Moderiba 200 mg filmtabletta: 168 db filmtabletta tartályban és dobozban. Moderiba 400 mg filmtabletta: 56 db filmtabletta tartályban és dobozban. Moderiba 600 mg filmtabletta: 56 db filmtabletta tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. A ribavirin teratogén veszélye miatt a filmtablettákat nem szabad kettétörni vagy szétmorzsolni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés:  (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft. Lechner Ödön fasor 7., 1095 Budapest Magyarország 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Moderiba 200 mg filmtabletta OGYI-T-22349/05

(168x)

Moderiba 400 mg filmtabletta OGYI-T-22349/06

(56x)

Moderiba 600 mg filmtabletta OGYI-T-22349/07 9.

(56x)

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 3. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2015. június 3.