MODELL ALAPÚ VÉRCUKOR SZABÁLYOZÁSI PROTOKOLL KRITIKUS ÁLLAPOTÚ BETEGEK KEZELÉSÉRE Benyó Balázs*, Homlok József*, Illyés Attila**, Szabó-Némedi Noémi**, Geoffrey M. Shaw***, J. Geoffrey Chase*** *Irányítástechnika és Informatika Tanszék Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem
**Központi Aneszteziológiai és Intenzív Betegellátó Osztály, Pándy Kálmán Megyei Kórház ***Department of Mechanical Engineering, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand
Tartalom
Probléma
Módszerek
Szoros vércukor szabályozás Kihívások és követelmények Modell alapú megközelítés Kompartment modell a metabolikus rendszer leírására In-silico szimuláció STAR protokoll
Eredmények és folytatás
STAR protokoll értékelése Betegkezelési eredmények Kutatás folytatása
Probléma
Szoros vércukor szabályozás A vércukorszint normoglikémiás tartományban tartása inzulin adagolással és a táplálás szabályozásával Vércukor mérés
Inzulin és tápanyag
Szoros vércukor szabályozással a mortalitás 25-40%-al csökkenthető.
Probléma
Probléma: a szoros vércukor szabályozás megvalósítása nehéz
Összetett fiziológiai rendszer Egymástól lényegesen különböző, gyorsan változó állapotú betegek
Hipoglikémia – hiperglikémia
Kórosasan alacsony, ill. magas vércukorszint Normoglikémiás tartomány:
4,4 – 6 (8) mmol/l
Különböző mértékben és időtávon, de mindkettő negatív következményekkel jár
A hipoglikémia következményei: célszervkárosodások
Szív érintettség1 •
Csökkent perctérfogat, teljesítmény, myocardium kontraktilitás
Ér-történések1 •
Stroke, myocardium • infarctus, akut szívbetegség, kamrai arrhythmia
Halál1,2 1. Desouza CV, et al. Diabetes Care 2010;33(6):1389-1394 2. Boyle et al. South Med J 2007;100(2):183-194
KIR-történések2
Rohamok, görcsök, kóma
A hipoglikémia és a ventrikuláris arrithmia kapcsolata
Annett Stahn,et al., Diabetes Care Volume 37, February 2014
Követelmények Klinikai értékelés szempontjai Orvosok elvárásai a szabályozással kapcsolatban: Szigorú kontroll
Optimális szabályozás
Alkalmazhatóság Elvárások:
Egyszerű működési logika
Orvosilag elfogadható kezelési ajánlások, javaslatok nyújtása
Klinikai feltételek között lehessen alkalmazni, követelményekhez adaptálni
Felhasználóbarát funkcionalitás és megjelenés
• A vércukorszint stabil tartományban tartása
Legfontosabb a biztonság • Hypoglycaemia rövidebb idő alatt okoz életveszélyes állapotot, mint a hyperglycaemia Magas tápanyagbevitel
• Alacsony tápanyagbevitel hosszabb intenzív ápolási időt eredményez Mérés szám csökkentése • Ápolás egyszerűsítésével időt és pénzt tudunk megtakarítani
Modell alapú megközelítés A fiziológiai rendszer működésének leírása
Modell alapú megközelítés A fiziológiai rendszert leíró matematikai modell kidolgozása .
G p G G (t ) S I G (t )
Q (t ) 1 G Q (t )
min( d 2 P2 , Pmax ) EGP
.
Q n I ( I ( t ) Q ( t )) n c .
I
n L I (t ) 1 I I (t )
b
CNS PN ( t )
VG Q (t ) 1 G Q (t )
n K I ( t ) n I ( I ( t ) Q ( t ))
u ex ( t ) VI
(1 x L )
u en ( G ) VI
Modell alapú megközelítés A modell alapján szimuláció, identifikáció stb. felhasználásával tervezzük meg és implementáljuk a terápiás módszert. . min( d 2 P2 , Pmax ) EGP b Q (t ) G. p G G ( t ) S I G ( t ) min( d 2 P2 , Pmax ) EGP b Q (t ) G p G G (t ) S I G (t ) 1 G Q (t ) VG 1 G Q (t ) VG . Q (t ) Q. n I ( I ( t ) Q ( t )) n c Q (t ) Q n I ( I ( t ) Q ( t )) n c 1 G Q ( t ) 1 G Q (t ) . u ex ( t ) n L I (t ) I. n L I ( t ) n K I ( t ) n I ( I ( t ) Q ( t )) u ex ( t ) (1 I 1 I I ( t ) n K I ( t ) n I ( I ( t ) Q ( t )) V I (1 1 I I (t ) VI
CNS PN ( t ) CNS PN ( t )
u en ( G ) x L ) u en ( G ) xL ) VI VI
ICING modell - részletek
Modell jellemzők:
Inzulin érzékenység (SI): beteg állapot jellemzése Klinikailag validált modell Az inzulin érzékenység (rezisztencia) korrelál az ún. clamp teszttel (r = 0.99) Kvantitatív mérőszám Intenzív osztály: SI-t óránkénti meghatározása .
Modell: vércukor háztartás leírása
G p G G (t ) S I G (t )
Q (t ) 1 G Q (t )
min( d 2 P2 , Pmax ) EGP
.
I
n L I (t ) 1 I I (t )
CNS
PN ( t )
VG
.
Q n I ( I ( t ) Q ( t )) n c
b
Q (t ) 1 G Q (t )
n K I ( t ) n I ( I ( t ) Q ( t ))
u ex ( t ) VI
(1 x L )
u en ( G ) VI
Módszerek: modell felhasználása Fiziológiai folyamat kompartment modell
In-silico szimulációs környezet
I
Beteg állapot-történetének meghatározása Különböző kezelési alternatívák Betegek veszélyeztetése nélkül lehet tesztelni új protokoll változatot
STAR protokoll: az állapotváltozás valószínűségi modellje alapján
G p G .G S I .G .
Több 10.000 órányi betegadat Inzulin szenzitivitás (SI) változást Glucose leíró valószínűség sűrűség függvény
Q 1 GQ
nI 1II
P ( t ) EGP
u ex ( t )
MAX
CNS
V G (t ) e
VI
( k I u ex ( t ))
IB
Q kQ kI
Insulin Brain
Insulin losses (liver, kidneys)
Blood Glucose
Effective insulin
ity itiv s en ns i l u Ins Liver Liver
Other cells
Plasma Insulin
Pancreas
Virtuális betegek G p G .G S I .G .
I
Q 1 GQ
nI 1II
P ( t ) EGP
u ex ( t )
MAX
V G (t ) e
VI
Q kQ kI
( k I u ex ( t ))
IB
CNS
In-silico szimuláció G p G .G S I .G .
I
Q 1 GQ
nI 1II
P ( t ) EGP
u ex ( t )
MAX
V G (t ) e
VI
Q kQ kI
( k I u ex ( t ))
IB
CNS
STAR értékelése in-silico szimulációval Jobb = Pontosabb szabályozás
60
Jobb teljesítmény STAR
50
Több időt töltenek a betegek a céltartományban:
STAR 2-hourly
Frequency of BG (%)
40
A kívánt céltartományban (4.48.0mmol/L) töltött idő 86.0% -ról 91.0%-ra nőtt.
Megnövekedett biztonság
30
Hipoglikémia valószínűsége közvetlenül kezelt: 20
0
A javulás legfontosabb területe – a SPRINT önmaga világelső volt…
SPRINT Clinical Data
10
0
2
4
6
8
10 BG [mmol/L]
12
Enyhe hipoglikémiában töltött idő (BG < 4.0mmol/L) csökkent legalább 67%-al
Súlyos hipoglikémia (BG < 2.2mmol/L) csökkent 14%-ról 6%-ra (2%-ra STAR 2-óra esetén).
14
16
18
20
Klinikai eredmények 60
Ígéretes kezdeti eredmények STAR Pilot Trial 10 patients 1,458 hours
50
10 beteg Christchurch-i kórház KAITO:
STAR Virtual Trial 371 patients 40,101 hours
Frequency of BG (%)
40
93.2% -ban a céltartományban
Kevesebb mint 1% BG < 4.0mmol/L
Egyetlen esetben sincs súlyos hipoglikémia
30
20
SPRINT Clinical Data 371 patients 39,841 hours
10
0
0
2
4
6
8
10 BG [mmol/L]
12
14
16
18
20
STAR protokoll
STAR:
Stochastic Targeted Control
Előnyök:
Betegenként állítható céltartomány Kockázatok közvetlen kezelése Számítógépes alkalmazás tabletre Egyszerű, felhasználóbarát kezelői felület
STAR: Visszacsatolt szabályozás Döntéstámogató rendszer
Mért beteg paraméterek
.
G p G G (t ) S I G (t )
Q (t ) 1 G Q (t )
min( d 2 P2 , Pmax ) EGP
Q n I ( I ( t ) Q ( t )) n c .
I
n L I (t ) 1 I I (t )
b
CNS PN ( t )
VG
.
Q (t ) 1 G Q (t )
n K I ( t ) n I ( I ( t ) Q ( t ))
u ex ( t ) VI
(1 x L )
u en ( G ) VI
Közvetlenül nem mérhető betegparaméterek meghatározása a döntéstámogatáshoz Inzulin szenzitivitás (SI)
Beteg kezelése
A nővér beállítja a javasolt értékeket a pumpákon
“Nurse-in-the-loop” típusú rendszer. Intenzív terápiában általánosan használt eszközökkel és általános célú számítástechnikai eszközzel megvalósítható.
Modell alkalmazása 5th, 25th, 50th (median), 75th, 95th percentile bounds for SI(t) variation based on current value
Sztochasztikus modell az SI becslésére
SI (határ)értékek
+ ismert inzulin bevitel
tnow tnow
tnow+(1-3)hr
tnow+(1-3)hr
95th 75th 50th 25th
95th 75th 50th 25th
BG [mg/dL]
Blood glucose 25th 50th 75th 95th
Patient response forecast can be recalculated for For a given feed+insulin different treatments
intevention an output BG distribution can be forecast using the model
Stochastic m bounds (5th Jósolt VC értékek: for insulin s A beteg várható reakciója! over next 1initially ide
Iterative process targets this th BG5forecast to the range we want:
5th
5th
= ...
Insulin sensitivity
Stochastic model shows the bounds (5th – 95th percentile) for insulin sensitivity variation over next 1-3 hours from the initially identified level
Insulin sensitivity
+
Rendszer modell
Blood glucose
= optimal treatment found! 5th
6.5
25th 50th
4.4
75th 95th
Time
For a given intevention distribution using the m
Modell alkalmazása 5th, 25th, 50th (median), 75th, 95th percentile bounds for SI(t) variation based on current value
Sztochasztikus modell az SI becslésére
SI (határ)értékek
+ ismert inzulin bevitel
tnow tnow
tnow+(1-3)hr
tnow+(1-3)hr
95th 75th 50th 25th
95th 75th 50th 25th
BG [mg/dL]
5th 25th 50th 75th 95th
A jósolt beteg választ ki tudjuk számolni különböző kezelési For a given feed+insulin opciókhoz
intevention an output BG distribution can be forecast using the model
Stochastic m bounds (5th Jósolt VC értékek: for insulin s A beteg várható reakciója! over next 1initially ide
Lépésenkénti közelítéssel beállítth juk a 5VC szintet a céltartományba :
5th
Blood glucose
= ...
Insulin sensitivity
Stochastic model shows the bounds (5th – 95th percentile) for insulin sensitivity variation over next 1-3 hours from the initially identified level
Insulin sensitivity
+
Rendszer modell
Blood glucose
= megtaláltuk az optimális kezelést! 5th
6.5
25th 50th
4.4
75th 95th
Time
For a given intevention distribution using the m
Eredmények
STAR Chch STAR Gyula Workload # VC mérések száma:
1531
1304
Mérés/nap:
15.26
13.0
7.01 [6.07 – 8.58] 65.74
6.50 [5.8 – 7.7] 76.0
11.50
7.25
% VC < 4.0 mmol/L
0.58
1.20
% VC < 2.2 mmol/L
0.0
0.04 1 (érkezéskor hypo)
Control performance VC median [IQR] (mmol/L): % VC céltartományban* % VC > 10 mmol/L Safety
# beteg < 2.2 mmol/L
0
Clinical interventions *4,4-8mmol/L
Median insulin (U/hr):
2
2.5
Median glucose (g/hr):
4.1
7.2
Vércukor szintek eloszlása (CDF) a két kórházban
Vércukor értékek összehasonlítása időszakonként
Vércukorszint [mmol/L]
Vércukorszint változása
Összefoglalás
Bizonyítottan sikeres protokoll szoros vércukor szabályozásra
Betegmodell alapú tanácsadó rendszer, mely rugalmasan állítható a beteg állapotához Biztonságos – kockázatok tudatos kezelése Kezelési idő ráfordítás kedvező, egyszerűen kezelhető számítógépes alkalmazás
Alkalmazható különböző betegpopulációkon, eltérő körülmények között
Új-Zéland
Magyarország
Department of Intensive Care, Christchurch Hospital + 4 további kórház Pándi Kálmán Kórház, KAITO – folyamatos használat 2013 óta, több mint 70 beteg Semmelweis Egyetem, Transzplantációs Klinika, I. sz. Sebészeti Klinika Miskolci Egyetemi Kórház – Újszülött Intenzív Pécs
Belgium
Liege: klinikai validáció: 12 beteg bevonásával
Folytatás
Betegcsoport specifikus modell kidolgozása
PLoS ONE 8(2): e57119.
Táplálási protokollok finomítása
STAR hypothermiás betegek kezelése során
STAR alkalmazása újszülöttek kezelése során
STAR májátültetés alatti alkalmazása
A kutatásban részt vevő munkatársak és kutatási partnerek: Homlok József*, Illyés Attila**, Havas Attila**, Szabó Némedi Noémi**, Liam Fisk***, Geoffrey M. Shaw***, Prof. Geoff Chase*** *Irányítástechnika és Informatika Tanszék Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem **Központi Aneszteziológiai és Intenzív Betegellátó Osztály, Pándy Kálmán Megyei Kórház ***Department of Mechanical Engineering, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand
• • •
Kutatási projektek: FP7-PEOPLE-2012-IRSES: eTime – Engineering Technology-based Innovation in Medicine, Project number 318943 (Marie Curie Actions – International Research Staff Exchange Scheme – IRSES) OTKA K80266: Új módszerek kidolgozása az orvosi diagnosztika hatékonyságának növelésére TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR-2010-0002: Minőségorientált, összehangolt oktatási és K+F+I stratégia, valamint működési modell kidolgozása a Műegyetemen IKT-P1-T9: Modell alapú mérnöki módszerek kidolgozása orvosi és műszaki alkalmazásokhoz; BEK-P7-T5: Új módszerek kidolgozása élettani folyamatok vizsgálatához
Köszönöm a figyelmet! Kapcsolat:
[email protected]
STAR protokoll
STAR:
Stochastic Targeted Control
Előnyök:
Betegenként állítható céltartomány Kockázatok közvetlen kezelése Számítógépes alkalmazás tabletre Egyszerű, felhasználóbarát kezelői felület
STARTING A PATIENT ON STAR
Patient Data is entered into STAR, creating a new current patient
PATIENT OVERVIEW
Patient Name and Hospital ID
Last Blood Glucose Measurement Current Insulin Treatment Current Nutrition Treatment
CALCULATING A TREATMENT
Another Blood Glucose measurement is to be taken at the prescribed time
Having taken this Blood Glucose measurement press ‘Calculate Treatment’
ENTERING A BLOOD GLUCOSE MEASUREMENT Enter Blood Glucose measurement taken BG entered as ‘1’ ‘0’ ‘0’ - Key pad automatically inserts decimal place. Time displayed is current time, this can be edited
CALCULATED TREATMENT RECOMMENDATION
Historical BG plot is in RED Recommended Insulin and Nutrition treatments for the next hour
The BLUE bands show the 90% confidence interval for the patients future Blood Glucose
UPDATED INFORMATION The Patient Overview Screen has been updated
Last Blood Glucose Measurement
Current Nutrition Treatment
Current Insulin Treatment
STANDARD PROCEDURE The procedure is the same each time a Blood Glucose Measurement is taken
MULTIPLE TREATMENT OPTIONS If the patients Blood Glucose is lower than 8.0 mmol/L longer treatment options may be offered
The best treatment option is selected, based on the users discretion and perception of patient stability
The BLUE bands show the 90% confidence interval for future Blood Glucose for each treatment option
HYPOGLYCAEMIC EVENT
In the event of a low Blood Glucose event, a warning screen will appear
HYPOGLYCAEMIC EVENT
Insulin is to be turned off, and additional nutrition recommended
RESULTS
Very good glycemic control of a ‘difficult’ patient
