PERANAN IMUNITAS PADA KANKER DAN INFEKSI Siti Boedina Kresno Bagian Patologi Klinik BFakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Kanker Dharmais la karta
BU
KTI KETERLI BATAN SISTE M IMUN PADA KANKER
Trlmor memperlihatkan transplantation-type antigen Tumo;disertai infiltrasi sel2 limfoid/ MNC Resistensithd tumor: T-cell dependent dan analog dg rdaksi homograft DeDresi sistem imun dihubungkan dengan dan mendahului perkembangan tumor Aktivitas karsinogen dan atau tumor fromoters menin!kat pada imunosupresi
Perlemuon lln-rioh Tohunon lmu Penyokii Dolom 2002
RUANG LINGKUP , TUMORIMUNOLOGI
.
. . .
Peigertian tentang: sifat antigenik (imunogenitas) sel2 yang mengalami transformasi Dampaklnunologik pertumbuhan kanker Respons
imi{
penderita thd kanker
Upaya modulasi sistem imun untuk
melawan kanker
PERBEDAAN SIFAT ANTIGENIK Karsinogen
Retrovirus
V
/A lt
/a\)l t(
V
V
t/
\1
Spontan/ endoqen
V
(
@ V
/ -.''--..\
I Imunogenik
tl
Imunogenik
Imunogenilas<
. 5pesifisitas berbeda . neoantig€n (virion, TTA) . virus sama - antigen sama . iml idiotip >>> . reaksisilang + . reaksi silanq -
152
PedemLron llmoh TohLrnon lmu Penyok I Dolom 2002
"#I'f,T[,[,#?]Jf
tE,_r
IMMUNE-SURVEILLANCE
Mekanisme respons imun
Pertumbuhan tumor?
Proteksi/ Penolakan?
Pade-n
'or i^
lar
,o,.
Do,om -oo
r53
CELLULAR MEDIATED IMMUNITY
,., .
INTERAKSI RESPON ANTI-TUMOR NON.SITOLITIK
RESPON ANTI-TUMOR
SITOLTTIK
-
Limfosit T-sitotoksik cD3.CD8* (TIL)
. .
'
TcR MHC-I
Natural Killer cells cD3-CD16+CD56* . non"MHC restricted
-
LAK
Limfosit T-helper Makrofag & PMN
.
IL-1r Cathepsin D, defensin
Cytokine . tL-2, 1L-4 . IFN-r, TNF
INDUKSI TUMOR-DESTRUCTIVE IMMUNE RESPONSE
tl
Tumor Ag
o
cytokiTel
0 cD4
Ih
ll
Anerqy
ll Tc activation
Tc & Th activation
Pcdemuon LmlohTohufon lm! Penvokl Dolom 2002
IVATURAL KILLER CELLS
.
MARKER . CD3-CD l6 + dan/ata u CD56+ . CD11/CD18, cD2s/ CD71 (aktif)
. AIOIVITAS SITOLITIK . adhesi (target cell binding) . aktivasi sel efektor (transduksi sinyal) . penglepasan sinyal lethal (lethal hit) . detachment & recycling
.
GANGGUAN AKTIVITAS SITOLITIK PD KANKER . korelasi negatif aktivitas sitolitik dg
stadium, residit risiko metastasis
KEGAGALAN IMMUNE SURVEILLANCE V
FAKTOR HOST . defek CD8+
. prostaglandin . sel T supresor
. imunotoleransi . genetik. haplotip tertentu
MHC
Perieffruon lmoh Tohunon lmu Penyokl Doom 2002
V
FAKTOR TUMOR
. perubahan
fenotip/
antigenic modulation . tumor tidak mengekspresi MHC,87, LFA-1, ICAM-1, TAP . produksi imunosupresor TGF-p . blocking factors
t55
DAMPAK PENGOBATAN KANKER PADA SISTEM IMUN i
.
]r.
l
PEMBEDAHAN
. supresi aktivitas sel NK HORMON STEROID
. supresi aktivitas sel NK
. RADIASI . limfopenia terutama sel T
. supresi sel NK . bergantung pada dosis & area radiasi
|
. srrosrarrxa
.
defek imunitas selirler & humoral
STRATEGI PENGOBATAN KANKER PASIF & AKTIF BERKAITAN DENGAN RESPONS IMUN
Terapi pasif dengan antibodi anti-tumor Manipulasi sistem imun diharapkan dapat menghambat / mencegah penyebaran kanker Tujuan : Meningkatkan kemampuan sistem imux /meningkatkan fungsi sel T, NK dan/atau MQ Contoh: Pembuatan LAK cells Antibodi monoklonal Pengembangan vaksin-DNA
156
PerTemuon lmiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002
ADOPTIVE CELTULAR IMMUNOTHERAPY Lymphokine acivated kilter ceits (LAK) IL-2 + sel dengan aktjvitas LAK V Kombinasi IL-2 cii rr; u,eibagai sitokin lain (GtV-CSF, IFN.rr, IFN_;.,, TNF_n ) Genetic engineerirrr1
]_
Y
V
*
memasukkan gen yarjg ntenyandi sitokin ke dalam TIL a.l. gen IL-2. IL-A] IL-7, IFN/ TNF
DAMPAK CYTOKINE PADA TUMOR
Perlemuon llmoh Tohunon tmu penyokilDolom 2002 157
DAMPAK CYTOKINE LAIN THD TUMOR
DAMPAK
FAKTOR PENGARUH
Apoptosis >>
TNFSFl4
IFN-T;
bclz
Tamada
Supresi pertum buhan tumor
TL.24
(kel IL-10)
;'.t"s""i" --l-dk b";r"* 1"tt'asitt
pertumbuhan tung
tumor;
Apoptosis
>>
Kombinasi lResponsantirt-12,
su et at 2OO1
costimulato Invivogen - ry molekul 2002
GMCSF,IFN-Y
DAMPAK CYTOKINE LAIN PADA PERTUMBUHAN TUMOR CYTO
/
CHEMOKINE: '
IL-8
TUMORIGENESIS
ANTITUMOR
Stimulas-r angiogenesis
Ekspresi MMP-2 >> GRO- rr,p.1
Metastasis >> Autocrine growth factor Stimulasi angiogenesis
pF-4 & rP-10
Angiostatik
IL.12
Stimulasi IFN-l
Aktivasi NK Anqiostatik
Perlemlori lmah Toh!non m! PenyoklDo onr 2002
mAb-Ricin
conjueate
a.ti"..ro -,--\\'""'"',/
d"s
qr'rat1-'\<-N) - " L
\.enam ^ l) :') Pro-druqu ^).)
mAb_isorope
conrudate conjusate
MODIFIKASI ANTIBODI MONOKLONAT
AKTIVTTAS rMuNoToKSrN BL22 (ANTr_CD: PADA HAIRY CEtt TEUKEMIA BL22
T
a)_
LJ-
E
imunotorsinLf,l
pt38
^nti-cD22
cD22
r\ Nukleus
t
ADP-rEF2 Kreitman
\2OO1
Pedemuon llm oh Tohufon Lmu penyoki Do om 2002
Kematian sel
t59
ISS BASED VACCINE '
TCR/MHCIT
Licensing
Activation
CD4+
CO8+
.1!/.',/..
cD4o/cD4oL -JX
, A
-- \i
t,l cDsr l
latory DNA sequehce
Lrr. cho 2000
VEGFR-2 Pathway and Function
t60
PericmLron lmiohlahunon lmLr Penyokl Dalom 2002
Strategies for BlockinE VEGFR-2
Antibody to VEGF-A Blocks liqand bindiIq Blocks receptor activation
Antibodyto VEGFR-2 . Bloclis ligand bind ng .
Bldcks receptor actrvntioil
TKlto VEGFR-z
. BIocks recapior kinase
.clivalion and signatinq lmclofe Syst
VEGFR-2 Inhibitors Block Leukemia Growth by a Dual Mechanism
Perlemuon lmah lohunon lmu penyokii Dotom 2oO2
t6l
T
BIOLOGICAL SUBSTANCE Non-spegific active immu nothera py
KOMPOSISI BRM .. *Radix Salviae Milthiorrhizae ekstrak alkaloid : Tanshinone .i'
Fructus Lycii
ekstrak alkaloid Lycium Barbarum Polysaccha ride (LBP) .
.l Dangshen
ekstrak alkaloid
)62
Perle.nLraf moh Tohunon
mLr Penyokil
Doom 2002
DAMPAK PEMBERIAN LBP ( BRM I TERHADAP KADAR TNF-O bADA' MENCIT DG TUMOR S'-18O
2q0
TNf
-Jl
Pemberian LBp (mqlkq)
.LBP
= lycium barbarum potysaccharide
Penemuon lm oh Tohunon tmu penyokilDotom 2OO2
r63
DAMPAK TANSFITNONE ( BRM) TERHADAP PERTUMBUHAN HEPATOCARCINOMA H22 1 Gi o, a
go. 6
!0. 4 Ho. 2 Kontrol
Kontrol: 1.00
BRM
: 0.50
*
I
0.31 g 0,38 g
Tingkat penghambatan
I
xiujie 1996 50DA
DAMPAK BRM TERHADAP FUNGSI LTMFOSTT (3HTdR)
Binq5hens 1997
164
Pedemlof llmoh Tohunon llmu Penyokil Dolom 2002
DAMPAK BR-M-TERHADAP CTL DAN MAKROFAG
crl
i
9ingsheng 1997
rMuNDr+.Xgt[,.?[?*"rl3fro,f
ir..
ao 70 60 50
oa
'-- uo ,^,o. b, Llo, , , o-, o," p",o-l165
DAMPAK BRM TERHADAP PENINGKATAN JUMLAH LIMFOSIT DAN PENURUNAN KADAR AFP PADA KANKER HATI (n-30)x
Indikator Lesmana 2001
RINGKASAN V
Respons irDun terhadap kanker sangat kompleks, dibatasi oleh imunosupresi
V
Kegq(alan immune-surveillance disebabkan a,l oleh tldak diekspresikannya berbagai molekul pengenalan pada permukaan sel kanker dan penurunan fungsi sitolitik imunosit (terutama Tc, NK, Makrofag).
V
Respons imun terhadap kanker dapat ditransfer secara adoptif atau dibangkitkan/dimodulasi denga n
V Mengaktifkan CTL/ LAK cells/rekayasa genetik V Modifikasi antibodi monoklonal V DNA-vaksin
V Bioloqic ResDonse Modifier (BRM)
.
Pedemuon hiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002
