BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE PATIËNT Ilomedine, 0,1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie Iloprost Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. - Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. - Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. WAARVOOR WORDT DIT MIDDEL GEBRUIKT? Iloprost, het werkzame bestanddeel van Ilomedine, heeft invloed op de bloedstolling (trombocytenaggregatie). Het maakt tevens de kleine bloedvaatjes open waardoor er betere doorbloeding van het getroffen deel van het lichaam kan plaatsvinden. Ilomedine wordt gebruikt voor de behandeling van de gevorderde vorm van de ziekte van Buerger (langdurige ontsteking van de bloedvaten van met name de benen waardoor de bloedvaten verstoppen en de doorbloeding ernstig wordt belemmerd) waarbij een andere vorm van behandeling niet (meer) mogelijk is. Ilomedine wordt ook gebruikt voor de behandeling van een ernstige vorm van langdurig belemmerde doorbloeding van één van de ledematen, in gevallen waarbij een andere manier van behandelen (dotteren, operatie) niet meer mogelijk is.
2. WANNEER MAG U DIT MIDDEL NIET GEBRUIKEN OF MOET U ER EXTRA VOORZICHTIG MEE ZIJN? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? U bent zwanger of u geeft borstvoeding. U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6. Overgevoeligheid kunt u herkennen aan jeuk, huiduitslag of een opgezwollen gezicht. U heeft een aandoening waarbij het gebruik van Ilomedine, door de invloed die het product op de bloedstolling heeft, de kans op bloedingen vergroot (bijvoorbeeld een maagzweer, letsel of een bloeding in de schedel). U heeft een ernstige aandoening van de kransslagaders van uw hart of angina pectoris (hartkramp, als gevolg van zuurstoftekort in de hartspier) die nog niet onder controle is. U heeft in de afgelopen 6 maanden een hartinfarct gehad. U heeft (langdurige) hartspierzwakte (decompensatio cordis). U heeft last van ernstige aritmieën (hartritmestoornissen) en deze spelen een rol in de vooruitzichten van het verloop van uw ziekte. Als er een vermoeden is dat de linker helft van uw hartspier verzwakt is (linksdecompensatie). Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? U heeft een lage bloeddruk in de slagaders; er moet dan worden gezorgd dat uw bloeddruk niet verder daalt. U bent hartpatiënt; u moet dan extra in de gaten worden gehouden. U heeft leverproblemen of ernstige nierproblemen. U heeft in de afgelopen 3 maanden een beroerte gehad of een andere onderbreking van de bloedtoevoer naar de hersenen. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Na toediening van Ilomedine moet u, in verband met bloeddrukdaling, voorzichtig vanuit een liggende positie overeind komen. Bij te snel opstaan uit liggende of zittende positie kan de bloeddruk dalen, wat gepaard kan gaan met duizeligheid. Raadpleeg uw arts indien één van de bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is, of dat in het verleden is geweest. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast Ilomedine nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Aangezien Ilomedine een bloeddrukverlagend effect heeft, moet u uw arts vertellen als u al middelen voor een verhoogde bloeddruk gebruikt (bijvoorbeeld bèta-blokkers, calcium-antagonisten, vaatverwijders of ACE-remmers). Deze middelen kunnen het bloeddrukverlagende effect van Ilomedine namelijk versterken. Ilomedine heeft ook een effect op de bloedstolling: het werkt bloedverdunnend. Daarom kan het gelijktijdige gebruik van Ilomedine en bloedverdunnende middelen (zoals bijvoorbeeld heparine en acenocoumarol) een verhoogde kans op bloedingen geven. Ook het gelijktijdige gebruik van Ilomedine en bepaalde pijnstillers met ook een ontstekingsremmende en koortswerende werking (zogenaamde NSAID’s, waaronder acetylsalicylzuur, het werkzame bestanddeel van een aspirine en ibuprofen) geeft een verhoogde kans op bloedingen. Deze groep pijnstillers werkt namelijk ook bloedverdunnend. Roken Gezien de aard van de aandoening waarvoor u Ilomedine krijgt toegediend, is het verstandig om te stoppen met roken. Uw arts zal u dit ook sterk adviseren. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, mag Ilomedine niet bij u worden gebruikt. Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd moet u voorkomen dat u zwanger wordt. Het is niet bekend of Ilomedine in de moedermelk wordt uitgescheiden bij vrouwen die met dit geneesmiddel worden behandeld. U mag tijdens behandeling met Ilomedine geen borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt/krijgt toegediend. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Niet van toepassing (ziekenhuisopname). 3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL? Ilomedine wordt toegediend door middel van een infuus in een ader; in het algemeen gedurende 6 uur per dag. De dosis wordt aangepast aan de patiënt. De behandeling kan vier weken duren. Tijdens de eerste 2 - 3 dagen wordt de voor u geschikte dosering bepaald. Bij het optreden van hoofdpijn, misselijkheid of ongewenste bloeddrukdaling, zal de dosering iets worden verlaagd. U mag Ilomedine niet drinken en het middel mag niet in contact komen met uw slijmvliezen. Als u Ilomedine op uw huid krijgt, moet de geraakte plek meteen worden gewassen met water of een zogenaamde fysiologische zoutoplossing. In het geval dat u merkt dat Ilomedine te sterk of juist te weinig werkt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Heeft u teveel van dit middel gebruikt? Er is geen specifiek middel dat bij een te hoge dosering van Ilomedine kan worden gebruikt. Als u te veel Ilomedine heeft gekregen, moet de infusie met Ilomedine worden gestopt en moeten klachten die u heeft als gevolg van de overdosering worden behandeld. Tevens kan er eventueel met een behandeling gericht op de ondersteuning van belangrijke lichaamsfuncties worden begonnen. Verschijnselen van overdosering kunnen zijn: sterke flush (plotselinge roodheid van gezicht en hals) ernstige hoofdpijn
pijn aan ledematen of rug misselijkheid of overgeven diarree bloeddrukdaling of bloeddrukstijging bradycardie (abnormaal vertraagde hartwerking) tachycardie (versnelde hartwerking)
4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De bijwerkingen die het vaakst zijn waargenomen bij patiënten die iloprost kregen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, blozen (plotselinge roodheid van gezicht en hals, flush), overmatig zweten (hyperhidrose) en maag-darmproblemen zoals misselijkheid en overgeven. De meest ernstige bijwerkingen van dit middel worden hieronder weergegeven. Deze bijwerkingen kunnen in ernstige gevallen levensbedreigend zijn en zelfs een dodelijke afloop hebben. Als één van deze bijwerkingen bij u optreedt, waarschuw dan direct uw arts of apotheker. beroerte/herseninfarct, ook wel hersenbloeding of herseninfarct genoemd (cerebrovasculair accident, CVA) hartinfarct een bloedprop in een longslagader, die kan leiden tot ademhalingsproblemen of pijn op de borst onvoldoende pompkracht van het hart (hartfalen) toevallen/stuipen (convulsies) verlaagde bloeddruk (hypotensie) versnelde hartslag (tachycardie) aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma) beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris) kortademigheid (dyspneu) ophoping van vocht in de longen (longoedeem) wat kan leiden tot ernstige ademhalingsproblemen of het ophoesten van bloed De mogelijke bijwerkingen staan hieronder weergegeven op basis van hoe vaak ze voor kunnen komen. Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) hoofdpijn blozen (plotselinge roodheid van gezicht en hals, flush) misselijkheid overgeven overmatig zweten (hyperhidrose). Vaak (kan voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) gebrek aan eetlust onverschilligheid/lusteloosheid (apathie) verwarde toestand duizeligheid/draaierigheid waarneming van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paresthesie)/kloppend gevoel/verhoogde gevoeligheid voor pijn of aanraking (hyperesthesie)/brandend gevoel rusteloosheid/opwinding, onrust (agitatie) sufheid (sedatie) slaperigheid versnelde hartslag (tachycardie) vertraagde hartslag (bradycardie) beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris) verlaagde bloeddruk (hypotensie) verhoogde bloeddruk (hypertensie) kortademigheid (dyspneu) diarree
buikklachten/buikpijn pijn in de kauw-/kaakspier, kaakkramp waardoor de mond niet goed kan worden geopend spierpijn/gewrichtspijn pijn koorts/verhoging gevoel van warmte zwakte/algemeen gevoel van ziek zijn (malaise) rillingen moeheid/vermoeidheid dorst reactie op de infusieplaats (roodheid van de huid, pijn, aderontsteking).
Soms (kan voorkomen bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers) bloedafwijking met als verschijnselen blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie) overgevoeligheid angst/depressie/waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties) toevallen/stuipen (convulsies) plotselinge bewusteloosheid (syncope) beven (tremor) migraine onscherp zien oogirritatie oogpijn hartinfarct onvoldoende pompkracht van het hart (hartfalen) stoornis in het hartritme (aritmie)/voortijdige samentrekking van het hart (extrasystole) beroerte/herseninfarct, ook wel hersenbloeding of herseninfarct genoemd (cerebrovasculair accident, CVA)/ bloedtekort in de hersenen door een vernauwd of afgesloten bloedvat (cerebrale ischemie) longembolie (ademhalingsproblemen of pijn in de borst bij het inademen, veroorzaakt door een bloedprop in de long) afsluiting van een ader in het onderbeen als gevolg van een bloedprop (diepe veneuze trombose) aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma) ademhalingsproblemen of het ophoesten van bloed, veroorzaakt door ophoping van vocht in de longen (longoedeem) diarree met bloed in de ontlasting (hemorragische diarree) bloeding van de anus (uw achterste) gestoorde spijsvertering met vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie) problemen met de stoelgang en een hevige krampachtige pijn in de buik tijdens het produceren van de ontlasting verstopping (obstipatie) oprispingen slikstoornis (dysfagie) droge mond/verandering in de smaak geelzucht (gele verkleuring van de huid of ogen) jeuk (pruritus) aanval van pijnlijke spierspasmen (tetanie)/spierspasmen verhoogde spierspanning (hypertonie) pijn in de nieren problemen met plassen en een hevige krampachtige pijn in de buik tijdens het plassen afwijkingen in de urine moeilijk of pijnlijk urineren (dysurie) urinewegaandoeningen. Zelden (kan voorkomen bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) een stoornis aan het evenwichtsorgaan hoesten endeldarmontsteking (proctitis).
Iloprost, het werkzame bestanddeel van Ilomedine, kan met name bij patiënten met aandoeningen van de kransslagaders een angina-pectorisaanval (beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst) uitlokken. Bij patiënten die gelijktijdig middelen krijgen die een bloedverdunnende (bij)werking hebben, is de kans op bloedingen verhoogd. Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U DIT MIDDEL? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Het ziekenhuispersoneel zal Ilomedine bewaren volgens de bewaarvoorschriften. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de ampul en op de buitenverpakking na ’EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. 6. INHOUD VAN DE VERPAKKING EN OVERIGE INFORMATIE Welke stoffen zitten er in dit middel? De werkzame stof in dit middel is iloprost. 1 milliliter waterige oplossing bevat 0,1 milligram iloprost (dit komt overeen met 0,134 milligram iloprost-tromethamine). De andere stoffen in dit middel zijn tromethamine, ethanol 96% (v/v), natriumchloride, zoutzuur 1N en water voor injecties. Hoe ziet Ilomedine eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Ilomedine is een zogenaamd concentraat voor oplossing voor infusie. Het concentraat wordt opgelost en door middel van een infuus aan u toegediend. De Ilomedine-oplossing voor het infuus moet dagelijks vers worden klaargemaakt. Ilomedine is verkrijgbaar in verpakkingen van 5 ampullen met 0,5 milliliter concentraat voor oplossing voor infusie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder/ompakker: Eureco-Pharma B.V. Boelewerf 2 2987 VD Ridderkerk Fabrikant: Berlimed S.A. Madrid Spanje In het register van geneesmiddelen ingeschreven onder: Ilomedine, 0,1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie RVG 118087//15696 L.v.H.: Oostenrijk Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in december 2015.
Bijsluiter voor de beroepsgroep 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ilomedine, 0,1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml waterige oplossing bevat 0,134 mg iloprost-tromethamine, overeenkomend met 0,1 mg iloprost. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie Het concentraat is helder van kleur en vrij van deeltjes. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van het gevorderde stadium van thromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger) met ernstige ischemie in de extremiteit, in gevallen waarbij revascularisatie niet is geïndiceerd. Behandeling van ernstige, chronische ischemie in de extremiteiten (PAOD stadium III & IV volgens Fontaine) in gevallen waarbij reconstructieve vaatchirurgie of percutane transluminale angioplastiek niet meer mogelijk is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De toediening van Ilomedine dient slechts onder observatie in ziekenhuizen te geschieden, of poliklinisch, indien de kliniek over adequate faciliteiten beschikt. Bij vrouwen dient een zwangerschap te worden uitgesloten alvorens de behandeling wordt gestart. Ilomedine wordt na verdunning dagelijks gedurende 6 uur als intraveneuze infusie toegediend, via een perifere ader of een centraal-veneuze katheter, zoals beschreven in rubriek 6.6 ‘Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies’. De dosis wordt binnen een bereik van 0,5 tot 2,0 ng iloprost/kg lichaamsgewicht/minuut aangepast aan de individuele verdraagbaarheid. Teneinde de steriliteit te kunnen waarborgen dient de infusievloeistof dagelijks vers te worden bereid. De inhoud van de ampul moet grondig met het oplosmiddel worden vermengd. Gedurende de eerste 2-3 dagen wordt de individueel verdraagbare dosering bepaald. Bij het begin van de infusie en na elke dosisverhoging is controle van de bloeddruk en hartfrequentie noodzakelijk. De behandeling wordt gestart met een dusdanige infusiesnelheid dat gedurende 30 minuten 0,5 ng/kg/minuut wordt geleverd. De dosis moet dan met een interval van ongeveer 30 minuten in stappen van 0,5 ng/kg/minuut worden verhoogd tot maximaal 2,0 ng/kg/minuut. De exacte infusiesnelheid moet op basis van het lichaamsgewicht worden berekend zodat er een effectieve infusie binnen het bereik van 0,5 tot 2,0 ng/kg/minuut wordt gerealiseerd (zie de tabellen hieronder voor het gebruik van een infusiepomp of voor gebruik van een injector). Afhankelijk van het optreden van bijwerkingen zoals hoofdpijn, nausea of ongewenste bloeddrukdaling, moet de infusiesnelheid worden gereduceerd totdat een niveau met een verdraagbare dosering is bereikt. Indien de bijwerkingen ernstig van aard zijn, moet de toediening worden onderbroken. De behandeling dient - in het algemeen gedurende 4 weken - te worden voortgezet met de tijdens de eerste 2-3 dagen bepaalde verdraagbare dosis. Afhankelijk van de infusietechniek zijn er twee verschillende manieren voor het verdunnen van een ampul. Een van deze twee verdunningen is tien maal minder geconcentreerd dan de andere (0,2 µg/ml versus 2 µg/ml) en mag uitsluitend met behulp van een infusiepomp worden toegepast (bv. Infusomat®). In tegenstelling daarmee wordt de hoger geconcentreerde oplossing via een injector toegediend (bv. de Perfusor®), zie voor instructies voor gebruik en verwerking rubriek 6.6 ‘Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies’. Infusiesnelheden [ml/uur] voor verschillende doses voor gebruik van een infusiepomp Over het algemeen wordt de gebruiksklare infusieoplossing intraveneus toegediend via een infusiepomp (bv. Infusomat®). Raadpleeg voor instructies voor de verdunning voor gebruik in een infusiepomp rubriek 6.6 ‘Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies’. In geval van een Ilomedine-concentratie van 0,2 µg/ml moet de vereiste infusiesnelheid worden vastgesteld overeenkomstig het hieronder beschreven schema om een dosis binnen het bereik van 0,5 tot 2,0 ng/kg/minuut te realiseren.
De volgende tabel kan worden gebruikt voor het berekenen van de infusiesnelheid die overeenkomt met het individuele gewicht van de patiënt en de te infuseren dosis. Bepaal de juiste dosis zodat deze overeenkomt met het feitelijke lichaamsgewicht van de patiënt, stel daarna de infusiesnelheid in op de beoogde dosis in ng/kg/min. Dosis [ng/kg/min.] 0,5 1,0 Lichaamsgewicht [kg] 40 50 60 70 80 90 100 110
1,5
2,0
Infusiesnelheid 0,2 μg/ml oplossing [ml/uur] 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5
12 15 18 21 24 27 30 33
18,0 22,5 27,0 31,5 36,0 40,5 45,0 49,5
24 30 36 42 48 54 60 66
Infusiesnelheden [ml/uur] voor verschillende doses voor gebruik in een injector Er kan ook een injector met een injectiespuit van 50 ml (bv. de Perfusor®) worden gebruikt. Raadpleeg voor instructies voor de verdunning voor gebruik van een injector rubriek 6.6 ‘Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies’. In geval van een Ilomedine-concentratie van 2 µg/ml moet de vereiste infusiesnelheid worden vastgesteld overeenkomstig het hieronder vermelde schema om een dosis binnen het bereik van 0,5 tot 2,0 ng/kg/minuut te realiseren. De volgende tabel kan worden gebruikt voor het berekenen van de infusiesnelheid die overeenkomt met het individuele gewicht van de patiënt en de te infuseren dosis. Bepaal de juiste dosis zodat deze overeenkomt met het feitelijke lichaamsgewicht van de patiënt, stel daarna de infusiesnelheid in op de beoogde dosis in ng/kg/min
Dosis [ng/kg/min.] 0,5 1,0 Lichaamsgewicht [kg] 40 50 60 70 80 90 100 110
1,5
2,0
Infusiesnelheid 2 μg/ml oplossing [ml/uur] 0,60 0,75 0,90 1,05 1,20 1,35 1,50 1,65
1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 3,3
1,80 2,25 2,70 3,15 3,60 4,05 4,50 4,95
2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 6,6
Een continue infusie gedurende verscheidene dagen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk ontwikkelen van tachyfylaxie van het effect op de trombocyten of vanwege een mogelijke reboundhyperaggregabiliteit van de trombocyten na het einde van de behandeling. Vooralsnog zijn er geen klinische complicaties in samenhang met deze verschijnselen gerapporteerd. Patiënten met nierfunctiestoornissen Bij patiënten met nierinsufficiëntie met noodzaak tot dialyse moet rekening worden gehouden met een verhoogde plasmaspiegel van iloprost. Bij deze patiënten is een vermindering van de dosis noodzakelijk door met de helft van de aanbevolen dosis te starten. Patiënten met leverfunctiestoornissen Bij patiënten met levercirrose moet rekening worden gehouden met een verhoogde plasmaspiegel van iloprost. Bij deze patiënten is een vermindering van de dosis noodzakelijk door met de helft van de aanbevolen dosis te starten.
Pediatrische patiënten Het gebruik bij kinderen en adolescenten is nauwelijks onderzocht. Er zijn enkele rapportages bekend. 4.3 Contra-indicaties - zwangerschap en lactatie - overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - aandoeningen waarbij het effect van iloprost op de trombocyten het risico op hemorragie (bijvoorbeeld bij floride ulcus pepticum, trauma of intracraniale bloedingen) kan vergroten - ernstige coronaire hartziekten of instabiele angina pectoris - myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden - acute of chronische decompensatio cordis (NYHA II-IV) - ernstige aritmieën - vermoede linksdecompensatie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen Bij patiënten bij wie snel een amputatie (bijvoorbeeld bij geïnfecteerd gangreen) vereist is, mag een operatie niet worden uitgesteld. De patiënt dient geadviseerd te worden om te stoppen met roken. De eliminatie van iloprost is verminderd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie en bij patiënten met nierfalen bij wie dialyse noodzakelijk is (zie rubriek 4.2 ‘Dosering en wijze van toediening’ en rubriek 5.2 ‘Farmacokinetische eigenschappen’). Bij patiënten met arteriële hypotensie dienen maatregelen genomen te worden ter voorkoming van een verdere daling van de bloeddruk. Hartpatiënten dienen nauwlettend geobserveerd te worden. Als patiënten na toediening van Ilomedine vanuit een liggende positie overeind komen, moet men rekening houden met het optreden van orthostatische hypotensie. Bij patiënten met een cerebrovasculaire gebeurtenis (bv. transient ischemic attack, beroerte) in de afgelopen 3 maanden moet een zorgvuldige analyse van de voor- en nadelen plaatsvinden (zie ook 4.3 ‘Contra-indicaties’). Bijzondere voorzorgsmaatregelen Een extravasale infusie van onverdunde Ilomedine kan leiden tot lokale veranderingen op de plaats van de injectie. Orale inname of contact met slijmvliezen moet beslist worden vermeden. Bij contact met de huid kan iloprost langdurig pijnloze erythemen veroorzaken. Derhalve dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om het contact met de huid te vermijden. Indien onverhoopt de vloeistof toch in contact komt met de huid, dient de plek direct te worden gewassen met veel water of met een fysiologische zoutoplossing. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Iloprost kan de bloeddrukverlagende werking van bèta-receptorblokkers, calciumantagonisten, vasodilatantia en ACE-remmers doen toenemen. Indien zich tijdens de therapie een significante bloeddrukdaling voordoet, kan deze gecorrigeerd worden door vermindering van de dosis iloprost. Omdat iloprost de trombocytenfunctie remt, kan gelijktijdig gebruik van anticoagulantia (zoals heparine, cumarine-anticoagulantia) of andere trombocytenaggregatieremmers (zoals acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, fosfodiësteraseremmers en nitraten bijv. molsidomine) het risico van bloedingen vergroten. Indien dit het geval is, dient de iloprost-infusie te worden beëindigd. Het vaatverwijdend effect van iloprost kon tijdens dierproeven worden afgezwakt indien de dieren met glucocorticoïden werden voorbehandeld. De remmende werking op de trombocytenaggregatie bleef echter onbeïnvloed. De betekenis van deze beïnvloeding voor de toepassing bij de mens is vooralsnog niet bekend.
Hoewel er geen klinisch onderzoek is verricht, bleek uit in vitro onderzoek waarin de remmende werking van iloprost op de activiteit van cytochroom P450-enzymen werd onderzocht dat er geen relevante remming van het metabolisme van het geneesmiddel via deze enzymen door iloprost hoeft te worden verwacht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Ilomedine mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap of tijdens de lactatieperiode (zie rubriek 4.3 ‘Contra-indicaties’). Zwangerschap Er zijn geen gedocumenteerde gegevens over het gebruik van iloprost tijdens de zwangerschap bij de mens. Dierexperimenteel onderzoek heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Ilomedine mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap. Borstvoeding Het is niet bekend of iloprost bij de mens in de melk wordt uitgescheiden. Bij de rat worden uiterst geringe hoeveelheden in de melk uitgescheiden. Tijdens behandeling met iloprost dient geen borstvoeding te worden gegeven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De bijwerkingen die het vaakst (≥10%) zijn waargenomen bij patiënten die iloprost kregen toegediend in klinische studies zijn hoofdpijn , flush, misselijkheid, braken en hyperhydrosis. Het is waarschijnlijk dat deze bijwerkingen optreden tijdens het titreren van de dosis aan het begin van de behandeling. Bij het reduceren van de dosis verdwijnen al deze bijwerkingen meestal snel. De ernstigste bijwerkingen bij patiënten die iloprost krijgen toegediend zijn cerebrovasculair accident, myocardinfarct, longembolie, hartfalen, convulsie, hypotensie tachycardie, astma, angina pectoris, dyspneu en pulmonair oedeem. Een andere groep van bijwerkingen is gerelateerd aan de lokale infusieplaatsreacties. Bijvoorbeeld, roodheid op de plaats van infusie en pijn op de plaats van infusie of een cutane vasodilatatie die een streepvormig erytheem boven de infusievene kan veroorzaken. Het overall veiligheidsprofiel van Ilomedine is gebaseerd op data uit post-marketing surveillance en op gepoolde klinische studiedata. De frequentie is gebaseerd op de cumulatieve database met 3325 patiënten die iloprost kregen toegediend in gecontroleerde of ongecontroleerde klinische studies of in een compassionate use programma, bij in het algemeen oudere en multimorbide patiënten met PAOD stadium III en IV of patiënten met TAO, zie de tabel voor details. Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm De bijwerkingen waargenomen bij Ilomedine zijn weergegeven in de onderstaande tabel. Ze zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen. De meest geschikte MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde bijwerking en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te omschrijven. De bijwerkingen uit klinische studies zijn gerangschikt volgens hun frequenties. De frequentiegroepen zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak ≥1/10, vaak ≥1/100 tot <1/10, soms ≥1/1.000 tot <1/100 en zelden ≥1/10.000 tot <1/1.000. Systeem / orgaanklassen (MedDRA ) Bloed en lymfesysteemaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
Soms
trombocytopenie
hypersensitiviteit verminderde eetlust
Zelden
Systeem / orgaanklassen (MedDRA )
Zeer vaak
Vaak
Soms
apathie,verwarde toestand duizeligheid/vertigo, paresthesie/kloppend gevoel/hyperesthesie/ brandend gevoel, rusteloosheid/onrust, sedatie, slaperigheid
angst, depressie, hallucinaties convulsie*, syncope, tremor, migraine,
Zelden
Stofwisselingstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoe ningen
hoofdpijn
Oogaandoeningen
onscherp zien, oogirritatie, oogpijn Stoornis aan het evenwic hts orgaan
Evenwichtsorgaanen ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoening en
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen Maagdarmstelselaan doeningen
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoenin gen Skeletspierstelselen Bindweefselaandoeningen Nier- en
flush
nausea, braken
tachycardie*, bradycardie, angina pectoris*
myocardinfarct*, hartfalen*, aritmie, extrasystole,
hypotensie*, hypertensie
cerebrovasculair accident*/cerebral e ischemie, longembolie*, diepe veneuze trombose
dyspneu*
astma*, pulmonair oedeem*
hoesten
diarree, abdominale klachten/abdominale pijn
hemorragische diarree, rectale bloeding, dyspepsie, rectale tenesmus, obstipatie, eructatie, dysfagie, droge mond, dysgeusie icterus
proctitis
hyperhydrosis
pruritus
masseterpijn, trismus, myalgie, artralgie
tetanie/ spierspasmen, hypertonie nierpijn, pijnlijke
Systeem / orgaanklassen (MedDRA )
Zeer vaak
Vaak
Urinewegaandoeningen
Soms
Zelden
blaaskrampen, urine abnormaliteit, dysurie, urinewegaandoeningen
pijn, koorts/toename van de lichaams-temperatuur, warmtesensatie, asthenie/malaise, rillingen, moeheid/vermoeidheid , dorst, reactie op de infusieplaats (erytheem, pijn, flebitis) *levensbedreigende en/of fatale gevallen zijn gemeld Algemene aandoeningen en Toedieningsplaatsstoornissen
Iloprost kan, in het bijzonder bij patiënten met coronaire vaataandoeningen een anginapectorisaanval uitlokken. Bij patiënten die gelijktijdig bloedplaatjesaggregatieremmers, heparine of anticoagulantia van het coumarine-type krijgen toegediend is het bloedingsrisico verhoogd. 4.9 Overdosering Symptomen Er kan een hypotensieve reactie worden verwacht, evenals hoofdpijn, 'flushing', misselijkheid, braken en diarree. Een stijging van de bloeddruk, bradycardie of tachycardie en pijn aan ledematen of rug is ook mogelijk. Therapie Er is geen specifiek antidotum bekend. Aanbevolen wordt een onderbreking van de toediening van iloprost, bewaking en het nemen van symptomatische maatregelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: thrombocytenaggregatieremmers met uitzondering van heparine. ATC-code: B01AC11 Iloprost is een synthetische prostacycline-analoog. De volgende farmacologische effecten zijn waargenomen: remming van de trombocytenaggregatie, -adhesie en “release-reactie” dilatatie van arteriolae en venulae toename van de capillaire dichtheid en vermindering van toegenomen vasculaire permeabiliteit veroorzaakt door mediatoren zoals serotonine en histamine in de microcirculatie stimulatie van endogene fibrinolyse anti-inflammatoire effecten zoals remming van leukocytadhesie na een endotheliale laesie en van leukocytaccumulatie in beschadigd weefsel en verminderde afgifte van tumornecrosefactor. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Distributie Reeds 10-20 minuten na het begin van een intraveneuze infusie wordt de steady-state plasmaspiegel bereikt. Er is een lineair verband tussen de infusiesnelheid en de steady-state plasmaspiegels. Bij een infusiesnelheid van 3 ng/kg/min wordt een plasmaspiegel van 135 ± 24 pg/ml bereikt. Na het beëindigen van de infusie daalt de iloprostconcentratie in het plasma zeer snel, als gevolg van de hoge metabole omzettingssnelheid.
De metabole klaring van de actieve stof uit het plasma bedraagt 20 ± 5 ml/kg/min. De eliminatiehalfwaardetijd is 30 minuten, waardoor reeds 2 uur na beëindigen van de infusie de plasmaconcentratie van iloprost tot minder dan 10% van de steady-state concentratie is gedaald. Interacties met andere farmaca op het niveau van de plasma-eiwitbinding zijn onwaarschijnlijk. De plasma-eiwitbinding (albumine) van iloprost bedraagt 60% en er worden slechts zeer lage plasmaconcentraties van vrij iloprost bereikt. Beïnvloeding van de biotransformatie van andere farmaca door iloprost is eveneens uiterst onwaarschijnlijk vanwege het type metabolisme en de lage absolute dosis van iloprost. Biotransformatie Iloprost wordt extensief gemetaboliseerd, voornamelijk door ß-oxidatie van de carboxylzijketen. De actieve substantie wordt niet onveranderd uitgescheiden. De belangrijkste metaboliet is tetranoriloprost, die als zodanig en in geconjugeerde vorm in 4 diastereo-isomeren in de urine wordt uitgescheiden. Tetranor-iloprost is niet farmacologisch actief, zoals in dierproeven is aangetoond. Eliminatie Bij proefpersonen met een normale nier- en leverfunctie wordt de afgifte van iloprost na intraveneuze infusie in de meeste gevallen gekenmerkt door een bifasisch profiel met gemiddelde halfwaardetijden van 3 tot 5 minuten en 15 tot 30 minuten. De totale klaring van iloprost is ongeveer 20 ml/min/kg, wat wijst op een extrahepatische bijdrage aan de omzetting van iloprost. Bij gezonde proefpersonen werd een massabalansonderzoek met 3H-iloprost uitgevoerd. Na intraveneuze infusie wordt 81% van de totale radioactiviteit teruggevonden, waarvan 68% in urine en 12% in feces. De eliminatie van de metabolieten uit het plasma en met de urine geschiedt bifasisch; berekende halfwaardetijden van ongeveer 2-5 uur (plasma) en 2-18 uur (urine). Kenmerken bij de patiënt Nierfunctiestoornis: In een onderzoek met intraveneuze infusie van iloprost is gebleken dat patiënten met terminale nierinsufficiëntie die intermitterende dialysebehandeling ondergaan een significant lagere klaring (gemiddelde klaring = 5 ± 2 ml/minuut/kg) hebben dan is waargenomen bij patiënten met nierfalen die geen intermitterende dialyse ondergaan (gemiddelde klaring = 18 ± 2 ml/minuut/kg). Leverfunctiestoornis: Omdat iloprost extensief in de lever wordt gemetaboliseerd, worden de plasmaspiegels van het geneesmiddel door veranderingen in de leverfunctie beïnvloed. In een intraveneus onderzoek werden van 8 patiënten met levercirrose resultaten verkregen. Naar schatting bedraagt de gemiddelde klaring van iloprost 10 ml/minuut/kg. Leeftijd en geslacht: Leeftijd en geslacht hebben geen klinische betekenis voor de farmacokinetiek van iloprost. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit het embryotoxiciteitsonderzoek bij ratten is gebleken dat de toediening van iloprost kan leiden tot het ontstaan van anomalieën van de tenen (verminderde groei of samengroeien van tenen) bij de foetus. Dit fenomeen is waarschijnlijk toe te schrijven aan hemodynamische veranderingen in de foeto-placentale circulatie. De aangeboren effecten die in ratten zijn gezien, zijn niet in konijnen en apen gezien. Bij proefdieren zijn geen verdere aanwijzingen gevonden voor een veiligheidsrisico voor de mens. Dit is gebaseerd op gegevens over toxiciteit na herhaalde toediening, genotoxiciteit en algemene farmacologie. Ook zijn toxicokinetische en biotransformatiestudies verricht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen tromethamine ethanol 96% (v/v) natriumchloride zoutzuur 1N water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen gegevens bekend over andere medicinale producten dan de producten die worden vermeld in rubriek 6.6 ‘Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies’.
6.3 Houdbaarheid Gebruik dit geneesmiddel niet meer na uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de ampul en op de buitenverpakking na ’EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 1 ml ampullen (glas type I, kleurloos) Verpakkingen met: 5 ampul à 0,5 ml concentraat voor infusievloeistof 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Ilomedine mag slechts na verdunning worden toegediend. In verband met het risico op farmaceutische onverenigbaarheden mogen er geen andere geneesmiddelen worden toegevoegd aan de bereide infusievloeistof. Teneinde de steriliteit te kunnen waarborgen dient de infusievloeistof dagelijks vers te worden bereid. Er dienen geschikte maatregelen genomen te worden om het contact met de huid te vermijden (zie rubriek 4.4 ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’). Instructies voor verdunning De inhoud van de ampul en het oplosmiddel moeten grondig worden vermengd. Verdunning van Ilomedine voor gebruik in een infusiepomp (0,2 µg/ml): Voor dit doel wordt de inhoud van een ampul van 0,5 ml Ilomedine (dat wil zeggen 50 µg) verdund met 250 ml steriele fysiologisch zoutoplossing of een 5% glucose-oplossing. Verdunning van Ilomedine voor gebruik in een injector (2 µg/ml): In dit geval wordt de inhoud van een ampul met 0,5 ml Ilomedine (te weten 50 µg) verdund met 25 ml steriele fysiologisch zoutoplossing of een 5% glucose-oplossing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder/ompakker: Eureco-Pharma B.V. Boelewerf 2 2987 VD Ridderkerk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In het register van geneesmiddelen ingeschreven onder: Ilomedine, 0,1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie RVG 118087//15696 L.v.H.: Oostenrijk
Deze informatie voor de beroepsgroepen is voor het laatst goedgekeurd in december 2015.
